DE69634004T2

DE69634004T2 - Verknüpfte polycyclische heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DE69634004T2
Application number: DE69634004T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Ushiku-shi SUGUMI; Jun Tsukuba-shi NIIJIMA; Yoshihiko Kotake; Toshimi Okada; Jun-Ichi Kamata; Kentaro Yoshimatsu; Takeshi Nagasu; Katsuji Tsukuba-shi NAKAMURA; Toshimitsu Uenaka; Atsumi Yamaguchi; Hiroshi Yoshino; Nozomu Koyanagi; Kyosuke Kito
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 2005-11-10
Anticipated expiration: 2016-06-01
Also published as: DE69634004D1; KR100399704B1; CN1067686C; MX9709254A; AU5845496A; KR19990022186A; NO975493D0; EP0831094A4; EP0831094A1; CN1185781A; EP0831094B1; HUP9802672A2; HUP9802672A3; ES2229272T3; ATE284401T1; US5952335A; NO310149B1; NZ308657A; NO975493L; AU703111B2

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft neue fusionierte (anellierte), polycyclische, heterocyclische Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben als Wirkstoff enthaltende medizinische Zusammensetzungen.
STAND DER TECHNIK
Die tricyclische Verbindung Amonafid[5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion] ist die bekannteste fusionierte, polycyclische, heterocyclische Antitumorverbindung mit einer cyclischen Imidoeinheit
in ihrem Molekül. Es wird jedoch berichtet, dass Amonafid eine starke Knochenmarktoxizität und eine schlechte Wirksamkeit in bisher durchgeführten klinischen Tests zeigt (Drugs Fut., 17, 832 (1992)). Als tetracyclische Verbindung wird Azonafid[2-[2'-(dimethylamino)ethyl]-1,2-dihydro-3H-dibenz(deh)-isochinolin-1,3-dion] berichtet, erhalten durch Umwandlung der Aminonaphthalineinheit von Amonafid zu Anthracen, um dadurch die Antitumorwirksamkeit in präklinischen Tests zu steigern (WO 92/00281).
Als fusionierte, tetracyclische, heterocyclische Antitumorsubstanzen mit Uracilstruktur, worin ein Stickstoffatom in die cyclische Imidoeinheit eingeführt wurde, waren 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]pyrimid[5,6,1-de]acridin-1,3,7-trion (Farmaco, 47, 1035 (1992)) und 2,3-Dihydro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H,7H-naphthylidino[3,2,1-ij]chinazolin-1,3,7(2H)-trion (J. Med. Chem. 37, 593 (1994)) bekannt. Jede dieser Verbindungen zeigte jedoch in präklinischen Tests nur eine schwache Antitumuraktivität. Es wurde weder über pentacyclische noch hexacyclische, fusionierte, heterocyclische Antitumorsubstanzen dieses Typs berichtet.
Die vorliegende Erfindung zielt auf die Bereitstellung neuer Verbindungen oder neuer fusionierter, pentacyclischer und hexacyclischer, heterocyclischer Derivate mit niedriger Toxizität und ausgezeichneter Antitumoraktivität ab. Die vorliegende Erfindung zielt auch auf die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindungen und auf diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende mezinische Zusammensetzungen ab.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Um die oben erwähnten Ziele zu erreichen haben die hiesigen Erfinder intensive Studien durchgeführt, um ausgezeichnete Antitumorsubstanzen zu entwickeln. Als Ergebnis haben sie erfolgreich herausgefunden, dass neue fusionierte, pentacyclische und hexacyclische, heterocyclische Verbindungen mit einer Uracilstruktur im Molekül ausgezeichnete Antitumoraktivität und niedrige Toxizität haben, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
Das heisst, die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I) oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze:
worin:
Ring A einen optional substituierten, monocyclischen, aromatischen Ring oder einen dicyclischen, fusionierten Ring, bei dem mindestens einer der Ringe ein aromatischer Ring ist, darstellt;
Ring B Pyrrol, 4H-1,4-Oxazin, 4H-1,4-Thiazin oder 4(1H)-Pyridon darstellt;
Ring C einen optional substituierten, monocyclischen oder dicyclischen, fusionierten, aromatischen Ring darstellt; und
Y eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -e-f (worin e C_1-6-Alkylen darstellt und f Amidino, Guanidino oder Amino, optional substituiert durch optional hydroxyliertes oder optional C_1-6-alkylaminiertes C_1-6-Alkyl darstellt) ist;
vorausgesetzt dass die Fälle, bei denen die Ringe A und C beide optional substituierte, monocyclische, aromatische Ringe sind, ausgeschlossen sind,
worin "optional substituiert" im Fall von Ring A 1 bis 3 Substituenten bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Halogeno, Nitro, optional hydroxyliertem oder C_1-6-alkylaminiertem C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyl, optional C_1-6-alkyliertem Carbamoyl und optional C_1-6-alkyliertem, C_1-6-acyliertem, arylsulfonyliertem oder C_1-6-alkylsulfonyliertem Amino, und worin "optional substituiert" im Fall von Ring C 1 bis 3 Substituenten bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogeno, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro und C_1-6-alkyliertem oder C_1-6-acyliertem Amino.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine medizinische Zusammensetzung, umfassend einen fusionierten polycyclischen Heterocyclus als das oben beschriebene Derivat in einer pharmakologisch wirksamen Dosis, oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze und pharmakologisch annehmbaren Träger.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines fusionierten, polycyclischen, heterocyclischen Derivats, wie oben beschrieben, in einer pharmazeutisch wirksamen Dosis zur Herstellung einer medizinischen Zusammensetzung zur Verhinderung (Vorbeugung gegen) oder Behandlung von Tumoren.
In der Definition des Rings A in der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet der Begriff "monocyclischer, aromatischer Ring" einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der optional zumindest ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält. Der Begriff "dicyclischer, fusionierter Ring, in dem zumindest einer der Ringe ein aromatischer Ring ist" bedeutet einen dicyclischen, fusionierten Ring, in dem jeder der Ringe ein 5- bis 8-gliedriger Ring ist, der optional zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und in dem zumindest einer der Ringe ein aromatischer Ring ist. Er kann 1 bis 3 Substituenten an den Ringen haben.
Beispiele des Rings A schliessen Benzol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol und die folgenden dicyclischen, fusionierten Ringe, die teilweise hydriert und an einem Schwefelatom, wenn darin enthalten, oxidiert sein können. Diese Ringe können mit dem Ring B an einer beliebigen, chemisch erlaubten Position anelliert sein.
Jeder der obigen Ringe kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen. Wenn er zwei oder mehr Substituenten besitzt, können diese Substituenten die gleichen oder verschiedene sein. Beispiele der Substituenten schliessen Hydroxy, Oxo, Cyano, Halogeno, Nitro, optional hydroxyliertes oder niederalkylaminiertes Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederacyl, optional niederalkyliertes Carbamoyl und optional niederalkyliertes, niederacyliertes, arylsulfonyliertes oder niederalkylsulfonyliertes Amino ein.
Der Begriff "monocyclischer oder dicyclischer, fusionierter, aromatischer Ring", wie in der Definition des Rings C verwendet, bedeutet einen monocyclischen oder dicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff- oder einen aromatischen Heteroring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält. Er kann 1 bis 3 Substituenten an den/dem Ring(en) haben.
Beispiele des Rings C schliessen Benzol, Pyridin, Pyrimidin, Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Indol und Chinazolin ein. Diese Ringe können mit dem Ring B an einer beliebigen, chemisch erlaubten Position anelliert sein.
Jeder der oben erwähnten Ringe kann 1 bis 3 Substituenten haben. Wenn er zwei oder mehr Substituenten hat, können diese Substituenten die gleichen oder verschiedene sein. Beispiele der Substituenten schliessen Halogeno, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und optional niederalkyliertes oder niederacyliertes Amino ein.
Der Begriff "Niederalkylgruppe", wie in der Definition der Substituenten der Ringe A und C und in der Definition von Y in der obigen allgemeinen Formel (I) verwendet, bedeutet eine lineare oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe. Deren Beispiele schliessen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl(amyl)-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-1-methylpropyl- und 1-Ethyl-2-methylpropyl-Gruppen ein. Unter diesen Gruppen können Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen als bevorzugt genannt werden, und Methyl- und Ethylgruppen sind unter allen am meisten bevorzugt.
Der Begriff "Niederalkylen", wie in der Definition von e in Y verwendet, bedeutet einen durch Eliminierung eines Wasserstoffatoms von der Niederalkylgruppe, wie oben definiert, erhaltenen Rest. Wenn eine Aminogruppe durch zwei Niederalkylgruppen in der Definition der optional durch die Ringe A und C getragenen Substituenten und von f in Y substituiert ist, können diese Alkylgruppen miteinander verbunden sein, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden.
Die Niederalkoxygruppe in der Definition der optional von den Ringen A und C getragenen Substituenten bedeutet die von den oben erwähnten Niederalkylgruppen abgeleiteten, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert-Butoxygruppen. Unter diesen Niederalkoxygruppen können Methoxy- und Ethoxygruppen als am meisten bevorzugt genannt werden. Das Halogenatom wird durch Fluor-, Chlor- und Bromatome veranschaulicht.
Beispiele der Niederacylgruppen schliessen solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- und Valerylgruppen, ein.
Der Begriff "arylsulfonyliertes oder niederalkylsulfonyliertes Amino", wie in der Definition der optional von Ring A getragenen Substituenten verwendet, bedeutet z. B, eine Aminogruppe, die optional p-toluolsulfonyliert, methylsulfonyliert oder ethylsulfonyliert ist.
Durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellte fusionierte, polycyclische, heterocyclische Derivate bilden manchmal Salze mit Säuren. Die Salze der Verbindungen (I) sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Beispiele der Säuresalze schliessen anorganische Säuresalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat usw., und organische Säuresalze, wie Acetat, Lactat, Succinat, Fumarat, Maleat, Citrat, Benzoat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat usw., ein.
Es ist unnötig zu sagen, dass die vorliegende Erfindung auch Hydrate dieser Verbindungen und deren optische Isomere, wenn es welche gibt, einschliesst. Obwohl die erfindungsgemässen Verbindungen potente Antitumoraktivität zeigen, sind auch Verbindungen, die Antitumoraktivität zeigen, wenn sie in vivo metabolisiert, z. B. oxidiert, reduziert, hydrolysiert oder konjugiert, werden, darin eingeschlossen. Ausserdem schliesst die vorliegende Erfindung Verbindungen ein, die in der Lage sind, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bilden, wenn sie in vivo metabolisiert, z. B. oxidiert, reduziert oder hydrolysiert, werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) können durch vielfältige Verfahren hergestellt werden. Nun werden typische Beispiele dieser Herstellungsverfahren beschrieben.
(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (II)
worin die Ringe Aa bzw. Ca einen optional geschützten Ring A bzw. C darstellen, der Ring Ba ein 4H-1,4-Oxazin, 4H-1,4-Thiazin, 4(1H)-Pyridon oder Pyrrol darstellt; fa ein optional geschütztes f darstellt, und e die gleiche Bedeutung hat, wie oben definiert,
mit einer Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (III):
worin D und E gleich oder verschieden sind und jeweils eine austretende Gruppe (Abgangsgruppe) darstellen,
hergestellt werden.
Diese Reaktion wird gewöhnlich durch Lösen der Verbindung (II) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, unter Zugabe von 2 bis 3 Äquivalenten Natriumhydrid und dann Zugabe der Verbindung (III) bewirkt.
Beispiele der Verbindung (III) schliessen Phosgen, Ethylchlorcarbonat und N,N'-Carbonyldiimidazol ein. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von –50 bis 150°C durchgeführt.
Wenn das so erhaltene Produkt an der Amino- oder Hydroxylgruppe usw. geschützt ist, kann es durch ein herkömmliches Verfahren, wie die Behandlung mit einer Säure oder einer Base oder durch katalytische Reduktion, deblockiert (entschützt) werden, um dadurch die gewünschte Verbindung (I) zu ergeben.
(2) Eine Verbindung (I) kann durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (IV):
worin der Ring Ab einen dicyclischen, fusionierten Ring darstellt, in dem zumindest einer der Ringe ein aromatischer Ring ist und der eine Niederacyl- oder Oxogruppe optional zusammen mit (einem) optional geschützten Substituenten aufweist; der Ring Bb Pyrrol, 4H-1,4-Oxazin oder 4H-1,4-Thiazin darstellt; der Ring Cb einen monocyclischen, aromatischen Ring optional mit (einem) optional geschützten Substituenten darstellt; und Y wie oben definiert ist, mit einem Carbonyl-Reduktionsmittel hergestellt werden.
Die Reduktion kann unter Verwendung eines herkömmlich zur Reduktion von Carbonylgruppen eingesetzten Verfahrens bewirkt werden. Bevorzugte Beispiele eines solchen Verfahrens schliessen katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-Kohle, und Reduktion mit einem Boran/Pyridin-Komplex oder Natriumborcyanohydrid ein.
Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung der in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Ausgangsverbindungen (II) beschrieben. Die Ausgangsverbindungen (II) schliessen bekannte und neue Verbindungen ein. Die neuen Verbindungen können durch Anwendung oder Kombination von Verfahren zur Synthese bekannter Verbindungen, über die bereits berichtet wurde, hergestellt werden. HERSTELLUNGSVERFAHREN (1)
worin der Ring Ac einen optional substituierten, nicht-aromatischen, monocyclischen Ring oder einen dicyclischen, fusionierten Ring darstellt, in dem beide Ringe nicht-aromatisch sind; der Ring Ad einen Ring darstellt, der durch vollständiges oder teilweises Dehydrieren des Rings Ac gebildet wird; und der Ring Ca, e und fa jeweils wie oben definiert sind.
Die durch die allgemeine Formel (IX) dargestellte Verbindung kann durch Anwendung von z. B. dem Fischer-Verfahren zur Synthese von Indol oder dem Borsche-Verfahren zur Synthese von Tetrahydrocarbazol (Org. Syn. IV, 884 (1963)) hergestellt werden. Sie kann nämlich durch Erwärmen eines durch die Formel (VII) dargestellten cyclischen Ketons und einer o-hydrazinoaromatischen Carbonsäure in Essigsäure oder Ameisensäure oder in einem neutralen Lösungsmittel, wie Ethanol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Zinkchlorid, erhalten werden. Wenn der Ring Ac in Verbindung (IX) ein optional substituierter, dicyclischer, fusionierter Ring ist, in dem nur einer der Ringe ein aromatischer Ring ist, kann er mit einer durch die allgemeine Formel (VI) dargestellten Verbindung fusioniert werden, um dadurch die gewünschte Verbindung (IIa) zu ergeben. Die Verbindung (X) kann durch teilweises oder vollständiges Dehydrieren des nicht-aromatischen Rings in der Verbindung (IX) mit einem Dehydrierungsmittel hergestellt werden. Als Dehydrierungsmittel können z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Chloranil oder Palladium/Kohle verwendet werden. Die Umsetzung kann gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bewirkt werden. Wenn der Ring Ac ein dicyclischer, fusionierter Ring ist, in dem beide Ringe nicht-aromatisch sind, ist es selektiv auch möglich, einen dieser Ringe durch zweckmässige Auswahl der Art und Menge an Reagens, der Reaktionsbedingungen usw. zu dehydrieren. Die gewünschte Verbindung (IIa) kann durch Anellieren der so erhaltenen Verbindung (X) mit der Verbindung (VI) hergestellt werden. Das Anellieren kann z. B. durch das Säurechloridverfahren, das Aktivesterverfahren oder das gemischte Säureanhydridverfahren oder unter Verwendung von Anellierungsmitteln, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Diphenylphosphorylazid, durchgeführt werden. HERSTELLUNGSVERFAHREN (2)
worin der Ring Ae einen optional substituierten, monocyclischen, aromatischen Ring oder einen dicyclischen, fusionierten Ring bedeutet, in dem zumindest der den Substituenten -G-H tragende Ring ein aromatischer Ring ist; G ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; K und L jeweils eine Abgangsgruppe darstellen; R eine Niederalkylgruppe darstellt; und der Ring Ca, e und fa jeweils wie oben definiert sind.
Die durch die allgemeine Formel (XIII) dargestellte Verbindung kann durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) hergestellt werden. Nitro bzw. Halogeno können als bevorzugte Beispiele der Abgangsgruppen K und L in der Verbindung (XII) genannt werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen dieser Verbindungen, optional in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Natriumacetat oder Natriumhydroxid, bewirkt werden. Die gewünschte Verbindung (IIb) kann durch Hydrolyse eines Esters der Verbindung (XIII) mit einer Lauge in die Verbindung (XIV), und dann Anellieren dieser Verbindung mit der Verbindung (VI) auf dieselbe Weise wie derjenigen des Herstellungsverfahrens (1) hergestellt werden.
Wenn die erfindungsgemässe Verbindung als Medikament verwendet werden soll, kann sie oral oder parenteral verabreicht werden. Obwohl die Dosis nicht besonders beschränkt ist, sondern in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome, dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht und der Empfindlichkeit des Patienten, der Methode, der Zeit und dem Intervall der Verabreichung, den Eigenschaften, der Art und den Wirkstoffen des medizinischen Präparats usw. variiert, kann sie gewöhnlich an einen Erwachsenen in einer täglichen Dosis von 1 bis 3.000 mg, bevorzugt etwa 10 bis 2.000 mg und noch bevorzugter 20 bis 1.000 mg in ein bis drei Portionen pro Tag verabreicht werden.
Um ein festes Präparat zur oralen Verabreichung herzustellen, wird der Wirkstoff mit Füllstoffen und, falls nötig, Bindemitteln, Aufschlussmitteln, Gleitmitteln, Färbemitteln, Korrigenzien usw. gemischt, und die erhaltene Mischung wird auf herkömmliche Weise zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Granulaten, feinen Subtillaes, Stäuben, Kapseln usw. verarbeitet.
Als Füllstoffe können z. B. Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid verwendet werden. Als Bindemittel können z. B. Polyvinylalkohol, Ethylcellulose, Methylcellulose, Akazia, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose verwendet werden. Als Gleitmittel können z. B. Magnesiumstearat, Talk und Silica verwendet werden. Als Färbemittel können pharmazeutisch annehmbare verwendet werden. Als Korrigenzien können z. B. Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Pfefferminzöl, Borneokampher und gepulverte Zimtrinde verwendet werden. Es unnötig zu erwähnen, dass diese Tabletten oder Granulate, falls nötig, mit Zucker, Gelatine usw. beschichtet sein können.
Um Injektionen herzustellen, wird der Wirkstoff, falls nötig, mit pH-Regulatoren, Puffern, Suspendiermitteln, Solubilisierungsmitteln, Stabilisatoren, isotonisch machenden Mitteln, Konservierungsstoffen usw. vermischt, und die erhaltene Mischung wird auf herkömmliche Weise zu intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektionen verarbeitet. Dann können diese Präparate auf herkömmliche Weise, falls nötig, gefriergetrocknet werden.
Als Suspendiermittel können z. B. Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Akazia, gepulvertes Tragacanth, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat verwendet werden.
Als Solubilisierungsmittel können z. B. Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl, Polysorbat 80, Nikotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und Castoröl-Fettsäureethylester verwendet werden.
Als Stabilisatoren können z. B. Natriumsulfit und Natriummetasulfit verwendet werden. Als Konservierungsstoffe können z. B. Methylparahydroxybenzoat, Ethylparahydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorkresol verwendet werden.
Als nächstes werden pharmakologische experimentelle Beispiele angegeben, um die Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen zu veranschaulichen.
EXPERIMENTELLES BEISPIEL 1
In vitro-Antitumortest an P388-Zellen (Maus-Leukämiezellen)
P388-Zellen, suspendiert in RPMI1640-Medium (hergestellt von Sanko Junyaku), enthaltend 10% Kälberfötusserum, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 5 × 10^–5 M Mercaptoethanol und 1 mM Natriumpyruvat, wurden in eine 96-Well-Mikroplatte mit U-Boden in einem Verhältnis von 1,25 × 10³ Zellen (0,1 ml) pro Well pipettiert und in einem Inkubator, enthaltend 5% Kohlendioxid, bei 37°C 1 Tag inkubiert.
Die erfindungsgemässe Verbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, um eine Konzentration von 10^–2 M zu ergeben, und dann mit 10% Kälberfötusserum enthaltendem RPMI1640-Kulturmedium verdünnt, um eine Konzentration von 10^–4 oder 10^–5 M zu ergeben. Indem man diese Konzentration als maximales Niveau nimmt, wurde eine 3-fache Serienverdünnung unter Verwendung des 10 Kälberfötusserum enthaltenden RPMI1640-Kulturmediums bewirkt. Dann wurden diese Verdünnungen zu der P388-Inkubationsplatte, wie oben beschrieben, in einem Verhältnis von 0,1 ml pro Well zugegeben, gefolgt von 3-tägiger Inkubation in einem Inkubator, enthaltend 5 Kohlendioxid bei 37°C.
Nach Beendigung der Inkubation wurden 0,05 ml/Well einer 3,3 mg/ml-Lösung von MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)- 2,5-diphenyltetrazoliumbromid] zugegeben und die Inkubation wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Mikroplatte wurde zentrifugiert und der Überstand wurde von jedem Well abgezogen. Dann wurde das so gebildete Formazan in 0,1 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die bei 540 nm mit einem Mikroplattenleser gelesene Absorption wurde als Anzeige der lebenden Zellenzahl genommen. Gemäss der folgenden Formel wurde das Hemmverhältnis berechnet, und die 50%-ige Hemmkonzentration (IC₅₀) der Testverbindung wurde bestimmt.
worin T die Absorption eines die Testverbindung enthaltenden Wells bedeutet und C bedeutet die Absorption eines keine Testverbindung enthaltenden Wells.
Tabelle 1 fasst die so erhaltenen IC₅₀-Daten zusammen.
TABELLE 1 In vitro-Antitumortest an P388-Zellen
EXPERIMENTELLES BEISPIEL 2
In vivo-Antitumortest an M5076 (Mausretikulumzellsarkom)
M5076-Zellen (1 × 10⁶/Tier) wurden subkutan in den Seitenbereich jeder BDF1-Maus (6 bis 7 Wochen alt, weiblich) transplantiert. Eine erfindungsgemässe Verbindung wurde in einer 5%-igen Lösung von Glucose gelöst. Ab dem Folgetag der Transplantation wurde die Lösung den Tieren einmal täglich gemäss jedem Zeitplan intraperitoneal verabreicht. Andererseits wurde der Kontrollgruppe eine 5%-ige Lösung von Glucose verabreicht. Die Kontrollgruppe hatte 10 Tiere, während jede Kontrollgruppe 5 Tiere hatte.
Am 21. Tag nach der Transplantation wurden die Tumore herausgenommen und gewogen. Das Hemmverhältnis der Tumormultiplikation einer jeden Testgruppe zur Kontrollgruppe wurde gemäss der folgenden Formel bestimmt:
worin T das durchschnittliche Tumorgewicht der Testgruppe bedeutet; und C das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontrollgruppe bedeutet.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse dieses Experiments.
TABELLE 2 In vivo-Antitumortest an M5076
EXPERIMENTELLES BEISPIEL 3
In vivo-Antitumortest an MX-1 (menschlicher Brustkrebs)
MX-1-Tumorstücke (etwa 1 mm³) wurde subkutan in die Seitenteile jeder nackten Maus (BALB/C·nu/nu, 6 bis 7 Wochen, weiblich) transplantiert. Eine erfindungsgemässe Verbindung wurde in einer 5%-igen Glucoselösung gelöst. Wenn das Tumorvolumen 50 mm³ erreicht hatte (etwa am 10. Tag nach der Transplantation) wurde die Lösung der Verbindung den Tieren einmal täglich gemäss jedem Zeitplan intraperitoneal verabreicht. Andererseits wurde der Kontrollgruppe eine 5%-ige Glucoselösung verabreicht. Die Kontrollgruppe hatte 10 Tiere, während jede Testgruppe 5 Tiere hatte.
Am 22. Tag nach der Transplantation wurden die Tumore herausgenommen und gewogen. Das Hemmverhältnis der Tumormultiplikation jeder Testgruppe zur Kontrollgruppe wurde gemäss der folgenden Formel bestimmt:
worin T das durchschnittliche Tumorgewicht der Testgruppe bedeutet; und C das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontrollgruppe bedeutet.
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse dieses Experiments.
TABELLE 3 In vivo-Antitumortest an M5076
Wie diese experimentellen Daten klar zeigen, haben die erfindungsgemässen Verbindungen ausgezeichnete Antitumorwirkungen und sind daher als Antitumormittel nützlich.
BEISPIEL
Nun werden Herstellungsbeispiele, die die Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen zeigen, und Beispiele, die typische Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen betreffen, angegeben. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 5,6-Dihydro-7H-benzo[c]carbazol-8-carbonsäure
Eine Lösung von 5,00 g (34,2 mmol) β-Tetralon in Essigsäure (10 ml) wurde in eine Suspension von 7,05 g (37,4 mmol) 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid in Essigsäure (40 ml) bei 80°C getropft, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden und 45 Minuten erwärmt. Nach Zurückbringen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben, und das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 5,2 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,91–3,06 (m, 4H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20–7,27 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,29 (s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 7H-Benzo[c]carbazol-8-carbonsäure
3,29 g (14,3 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon wurden zu einer Suspension von 2,97 g (11,3 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 in Benzol (200 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 50 Minuten gerührt und dann unter Rückfluss 3 Stunden und 20 Minuten erwärmt. Nach Zurückbringen auf Raumtemperatur wurde das so gebildete Präzipitat durch Filtration aufgenommen und aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 2,76 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1H) 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 8,00–8,07 (m, 3H), 8,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H), 13,22 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxamid
2,52 g (15,5 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurden zu einer Lösung von 1,89 g (7,25 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 in Dimethylformamid (60 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 45 Minuten gerührt. Dann wurden 5,0 ml (45,5 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden und 40 Minuten gerührt. Nach Konzentration wurde sie durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert, um dadurch 2,47 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,33 (s, 6H), 2,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 7,16 (br-s, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46–7,50 (m, 1H), 7,65–7,73 (m, 3H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,94 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 3-Acetyl-7H-benzo[c]carbazol-8-carbonsäures
1,17 ml (12,4 mmol) Essigsäureanhydrid wurden zu einer Suspension von 5,1 g (38 mmol) Aluminiumchlorid in Dichlormethan (300 ml) bei 0°C zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Als nächstes wurden 2,16 g (8,28 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei derselben Temperatur 4 Stunden und 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit einer Mischung von Chloroform mit Ethanol extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 1,45 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,62 (s, 3H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,9, 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 12,01 (s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 3-Acetyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl]-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxamid
291 mg (1,80 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurden zu einer Lösung von 247 mg (0,815 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 4 in Dimethylformamid (7 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Nach Zurückbringen auf Raumtemperatur wurde die erhaltene Mischung etwa 2 Stunden gerührt. Als nächstes wurden 0,45 ml (4,1 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und bei Raumtemperatur etwa 12 Stunden gerührt. Nach Extraktion durch Zugabe von Wasser und Chloroform wurde die organische Schicht aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 140 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,29 (s, 6H), 2,53–2,61 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,52 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,79–8,83 (m, 2H), 8,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 12,17 (s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 3,4,5,8-Tetrahydronaphthalin-1,6(2H,7H)-dion
6,8 g (38,2 mmol) 1,2,3,4,5,8-Hexahydro-1-oxo-6-methoxynaphthalin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 5 ml 1 N Salzsäure wurden hinzugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration wurde eine kleine Menge einer Mischung von n-Hexan mit Ethylacetat (1 : 1) hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde in einem Trockeneis/Ether-Bad gekühlt. Das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen und mit einer kleinen Menge an n-Hexan gewaschen, um dadurch 4,8 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
2,01–2,11 (m, 2H), 2,30–2,37 (m, 2H), 2,45–2,51 (m, 4H), 2,68–2,76 (m, 2H), 3,05 (s, 2H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 4-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-benzo[c]carbazol-8-carbonsäure
5,4 g (28,6 mmol) 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid und 4,7 g (34,3 mmol) Zinkchlorid wurden zu 300 ml Eisessig zugegeben. Unter Rühren bei etwa 85°C wurden 4,7 g (28,6 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 6 über etwa 5 Minuten hinzugegeben. Dann wurde die erhaltene Mischung bei derselben Temperatur etwa 2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur zurückgebracht und das Präzipitat durch Filtration wiedergewonnen. Nach Konzentration des Filtrats wurde Wasser hinzugegeben, und das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen. Diese Präzipitate wurden vereinigt, getrocknet und dann in etwa 500 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 6,5 g (28,6 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde etwa 30 Minuten gerührt. Nach Konzentration wurden etwa 50 ml Ethanol hinzugegeben, und das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen, um dadurch 3,4 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,17–2,29 (m, 2H), 2,63–2,70 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H), 13,33 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxamid
3,4 g (12,2 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 7 wurden zu 120 ml Dimethylformamid gegeben und gerührt. Als nächstes wurde eine Lösung von 3,0 g (18,5 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol in Dimethylformamid (30 ml) hinzugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurden 3,2 g (36,3 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin hinzugegeben. Nach einer zusätzlichen Stunde Rühren bei derselben Temperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert, und Ethylacetat wurde hinzugegeben. Dann wurde sie aufeinanderfolgend mit verdünntem wässrigen Ammoniak und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert, um dadurch 4,3 g der Titelverbindung zu ergeben.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 350 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
2,30–2,40 (m + s, 2H + 6H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,74–2,79 (m, 2H), 3,56–3,66 (m, 4H), 7,21 (br-s, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 10,91 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 2,3-Dihydro-3-oxo-1H,6H-cyclopenta[c]carbazol-7-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen von 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-inden-1,5(6H)-dion, das aus 2,3,4,7-Tetrahydro-5-methoxy-1H-inden-1-on nach dem gleichen Verfahren wie dem von Herstellungsbeispiel 6 synthetisiert worden war, auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 266 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,70–2,82 (m, 2H), 3,52–3,62 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,95 (s, 1H), 13,37 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 2,3-Dihydro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-oxo-1H,6H-cyclopenta[c]carbazol-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 9 nach demselben Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 8 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 336 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
2,34 (s, 6H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85–2,91 (m, 2H), 3,58–3,66 (m, 4H), 7,18 (br-s, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,95 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-carbazol-1-carboxylat
Eine Lösung von 28 ml (0,270 mol) Cyclohexanon in Essigsäure (100 ml) wurde in eine Suspension von 52 g (0,276 mol) 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid in Essigsäure (500 ml) bei 100°C getropft, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 6 Stunden erwärmt. Nach Zurückbringen auf Raumtemperatur wurde 1% Wasser hinzugegeben, und das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um dadurch 43 g eines Pulvers zu ergeben. Dieses Pulver wurde dann in 500 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 37,5 ml (0,602 mol) Methyliodid und 41,4 g (0,300 mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss 2 Stunden erwärmt. Nach Zurückbringen auf Raumtemperatur wurde die unlösliche Materie abfiltriert. Nach Konzentration des Filtrats wurde Wasser hinzugegeben, und das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen, um dadurch 45,7 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1,85–1,97 (m, 4H), 2,70–2,74 (m, 2H), 2,76–2,80 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65–7,68 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,1, 7,6 Hz, 1H), 9,39 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 Methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-9H-carbazol-1-carboxylat
45,7 g (0,199 mol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 11 wurden in einer Mischung von Tetrahydrofuran (500 ml) mit Wasser (50 ml) gelöst. In die erhaltene Lösung wurde eine Lösung von 90,8 g (0,400 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in Tetrahydrofuran (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre unter Eiskühlung zugetropft.
Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 1% einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung hinzugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Dann wurde die organische Schicht aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 39,7 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,10–2,17 (m, 2H), 2,44–2,48 (m, 2H), 3,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 11,79 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 Methyl-5-hydroxy-9H-carbazol-1-carboxylat
39,1 g (0,161 mol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 12 wurden in Diphenylether (150 ml) suspendiert. Nach Zugabe von 10 g 10% Palladium-Kohle wurde die erhaltene Mischung unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden erwärmt. Nach Abkühlenlassen wurden die so ausgefällten Kristalle und Palladium-Kohle durch Filtration wiedergewonnen und mit Hexan gewaschen. Dann wurde die wiedergewonnene Mischung in heissem Tetrahydrofuran gelöst, und Palladium-Kohle wurde abfiltriert. Nach Konzentration wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 34,7 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
4,03 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 0,6, 7,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 0,6, 7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 8,46–8,50 (m, 1H), 9,93 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 [1-Methoxycarbonyl-9H-carbazol-5-yl]oxyessigsäure
34,8 g (0,144 mol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 13 wurden in Aceton (550 ml) gelöst. Nach Zugabe von 68,5 ml (0,432 mol) Benzylbromacetat, 64,8 g (0,432 mol) Natriumiodid und 29,8 g (0,216 mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde die erhaltene Mischung unter Rückfluss 60 Stunden erwärmt. Nach Abkühlenlassen wurde das so gebildete Präzipitat abfiltriert, gefolgt von Konzentration. Dann wurde es durch Zugabe von Ethylacetat und Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde n-Hexan zugegeben, um denselben zu verfestigen. Dann wurde er durch Filtration wiedergewonnen und aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 40,7 g des Benzylesters der Titelverbindung zu ergeben. Dieses Produkt wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran (600 ml) und Methanol (500 ml) suspendiert. Als nächstes wurden 12 g 10 Palladium-Kohle hinzugegeben, und das Produkt wurde unter Atmosphärendruck bei Normaltemperatur hydriert, um dadurch 29,4 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm):
4,02 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 0,6, 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 1H), 7,26 (dd, J = 0,6, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 10,87 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 2,3-Dihydro-3-oxo-6H-furo[3,2-c]carbazol-7-carbonsäure
29,4 g (0,098 mol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 14 wurden in Toluol (500 ml) suspendiert. Nach Zugabe von 36 ml (0,494 mol) Thionylchlorid wurde die erhaltene Mischung unter Rückfluss erwärmt, bis sie homogen wurde. Nach Konzentration wurde sie durch Zugabe von 500 ml Dichlormethan gelöst, und 32,1 g (0,240 mol) Aluminiumchlorid wurden während Rühren unter Eiskühlung portionsweise hinzugegeben. Dann wurde sie auf Raumtemperatur zurückgebracht und über Nacht gerührt, und dann wurde Eiswasser unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur wurde sie konzentriert, und verdünnte Salzsäure wurde hinzugegeben. Das Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen, aufeinanderfolgend mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet, um dadurch 26,5 g eines Pulvers zu ergeben. Das gesamte Pulver wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran (350 ml) mit Methanol (250 ml) gelöst, und dann wurden 750 ml einer entgasten wässrigen 0,2 N Natriumhydroxidlösung in einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Nach Hydrolysieren des Esters bei 50°C wurden 20 ml konzentriert Salzsäure hinzugegeben. Dann wurde sie mit einer Mischung von Ethylacetat mit Tetrahydrofuran extrahiert, und die organische Schicht wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 11,4 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
5,00 (s, 2H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 8,29–8,32 (m, 1H), 12,10 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 N-[2-(Allylmethylamino)ethyl]-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxamid
Ausgehend von 0,5 g (1,79 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 7 und 0,53 g (7,15 mmol) N-Methylethylendiamin wurden 0,49 g N-[2-Methylamino)ethyl]-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxamid durch dasselbe Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 8 erhalten. 0,49 g (1,46 mmol) dieses Produkts, 0,25 g (1,74 mmol) Allylbromid und 0,23 g (1,78 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und bei 55°C etwa 5 Stunden gerührt. Nach Abkühlenlassen wurde es mit Ethylacetat verdünnt, aufeinanderfolgend mit verdünntem wässrigen Ammoniak und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt, um dadurch 0,24 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
2,28–2,40 (m + s, 2H + 3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73–2,80 (m, 2H), 3,11–3,17 (m, 2H), 3,56–3,68 (m, 4H), 5,17–5,29 (m, 2H), 5,82–5,97 (m, 1H), 7,24 (br-s, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 10,88 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 5-[1-Allylmethylamino)ethyl]-12,13-dihydro-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6,10(5H,11H)-trione
Ausgehend von 0,24 g (0,64 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 16 wurden 0,23 g der Titelverbindung durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, wobei die Vorgehensweise betreffend das Hydrochlorid weggelassen wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
2,32–2,42 (m + s), 2H + 3H), 2,73–2,84 (m, 4H), 3,10–3,15 (m, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,08–5,22 (m, 2H), 5,74–5,90 (m, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 Methyl-6-methyl-9H-carbazol-1-carboxylat
Eine Suspension von 2,0 g (10,6 mmol) 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid in Essigsäure (20 ml) wurde langsam unter Rühren gekocht, und 1,2 ml (9,8 mmol) 4-Methylcyclohexanon wurden hinzugetropft. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 8 Stunden erwärmt und dann abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wurde das so gebildete Präzipitat durch Filtration wiedergewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um dadurch 1,96 g 6-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-carbazol-1-carbonsäure zu ergeben. Dieses Produkt wurde in Aceton (50 ml) gelöst, und 2,1 ml (34 mmol) Methyliodid und 2,35 g (17 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss unter Rühren 2 Stunden erwärmt, dann abkühlen gelassen und mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. So wurden 1,49 g Methyl-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-carbazol-1-carboxylat erhalten. Dieses Produkt wurde in Diphenylether (10 ml) suspendiert, und 890 mg 10% Palladium-Kohle wurden hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde erwärmt. Nach Abkühlenlassen wurde sie durch Zugabe von Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Nach Zugabe von n-Hexan wurden die so gebildeten Kristalle durch Filtration wiedergewonnen, um dadurch 1,26 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
2,54 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27–7,31 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87–7,90 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H), 8,21–8,25 (m, 1H), 9,82 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 Methyl-6-formyl-9H-carbazol-1-carboxylat
1,8 g (10 mmol) N-Bromsuccinimid und 220 mg (1,3 mmol) α,α'-Azobisisobutyronitril wurden zu einer Lösung von 1,2 g (5 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 18 in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) gegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss unter Rühren 1 Stunde erwärmt. Nach Abkühlenlassen wurde die Mischung konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 1,13 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
4,05 (s, 3H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 8,32–8,36 (m, 1H), 8,62–8,64 (m, 1H), 10,12 (s, 1H), 10,23 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 Methyl-1,2-dihydro-1-oxo-7H-pyrido[4,3-c]carbazol-8-carboxylat
2,6 g (25 mmol) Malonsäure und 0,3 ml Piperidin wurden zu einer Lösung von 2,0 g (7,9 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 19 in Pyridin (80 ml) zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde in einem Bad bei 80°C 1 Stunde gerührt. Dann wurden 2,6 g (25 mmol) Malonsäure unter Erwärmen und Rühren über 1 Stunde hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss eine zusätzliche Stunde erwärmt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktionsmischung in konzentrierte Salzsäure-Eis gegossen, und das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um dadurch 1,8 g 3-(1-Methoxycarbonyl-9H-carbazol-6-yl)acrylsäure zu ergeben. Die erhaltene Verbindung wurde in Aceton (70 ml) gelöst, und 2 ml Triethylamin wurden hinzugegeben. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 0,64 ml (6,7 mmol) Ethylchlorformiat hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurde eine Lösung von 870 mg (12 mmol) Natriumazid (90%) in 20 ml Wasser unter Eiskühlung und Rühren hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt und dann in Eis gegossen. Das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen. Das Präzipitat wurde zusammen mit 3 ml Tributylamin zu Diphenylether (20 ml) gegeben und auf 260°C erwärmt. Nach Abkühlenlassen wurde Hexan hinzugegeben, und das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen und aufeinanderfolgend mit n-Hexan und Ethanol gewaschen, um dadurch 1,39 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
4,01 (s, 3H), 6,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,18–7,24 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,13 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 11,36–11,42 (m, 1H), 11,93 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 Methyl-7H-pyrido[4,3-c]carbazol-8-carboxylat
10 ml Phosphoroxychlorid wurden zu 1,19 g (4 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 20 gegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. 3 Stunden danach wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Dann wurde sie mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 390 mg Methyl-1-chlor-7H-pyrido[4,3-c]carbazol-8-carboxylat zu ergeben. Dieses Produkt wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran mit Methanol gelöst, und 1 ml Triethylamin wurden hinzugegeben. Dann wurde in Gegenwart von Palladium-Kohle Hydrierung unter Atmosphärendruck bei Normaltemperatur bewirkt, um dadurch 300 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
4,04 (s, 3H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,22 (s, 1H), 12,11 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 10-Nitro-7H-benzo[c]phenothiazin-8-carbonsäure
5 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,7 g (9,73 mmol) 2-Amino-1-naphthalinthion in Ethanol (30 ml) gegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Zu dieser Mischung wurden 2,54 g (9,76 mmol) Methyl-2-chlor-3,5-dinitrobenzoat gegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde erwärmt. Zu dieser Mischung wurden 10 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 40 ml Ethanol zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss zusätzliche 10 Stunden erwärmt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur zurückgebracht und konzentriert. Nach Zugabe von Wasser wurde 1 N Salzsäure langsam unter Rühren hinzugegeben, um dadurch den pH-Wert auf etwa 1 zu regulieren. Das Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen und aufeinanderfolgend mit Ethanol und Methanol gewaschen, um dadurch 1,14 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,37 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-10-nitro-7H-benzo[c]phenothiazin-8-carboxamid
10 ml Phosphortrichlorid und 2 ml Dimethylformamid wurden aufeinanderfolgend zu einer Suspension von 1,82 g (5,39 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 22 in Chloroform (60 ml) bei 0°C zugegeben. Dann wurde sie langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht und über Nacht gerührt. Nach vollständigem Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Mischung unter reduziertem Druck wurden 30 ml Dichlormethan zum Rückstand zugegeben. Während Rühren bei 0°C wurde eine Lösung von 5 ml N,N-Dimethylethylendiamin in Dichlormethan (30 ml) in die Mischung getropft. Dann wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht und bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt. Als nächstes wurden Wasser und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde gerührt und durch Celite filtriert, um dadurch die unlösliche Materie daraus zu entfernen. Die organische Schicht wurde aufgenommen, aufeinanderfolgend mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockene konzentriert und aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 956 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,20 (s, 6H), 2,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (br-s, 1H), 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,50 (br-s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 3-(4-Methylbenzolsulfonamido)-7H-benzo[c]carbazol-8-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen von 5,6-Dihydro-3-(4-methylbenzolsulfonamido)-7H-benzo[c]carbazol carbonsäure, die durch Erwärmen von 6-(4-Methylbenzolsulfonamido)-2-tetralon und 2-Hydrazinobenzoesäurehydrochlorid in Xylol unter Rückfluss auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,26 (s, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (dt, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H), 11,76 (s, 1H)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 Ethyl-13H-benz[6,7]indolo[2,3-c]chinolin-12-carboxylat
Eine Suspension von 4,24 g (22,5 mmol) 1-Naphthylhydrazinhydrochlorid in Essigsäure (35 ml) wurde langsam gekocht, und eine Lösung von 3,4 g (20,6 mmol) 2-Nitrophenylacetaldehyd in Essigsäure (15 ml) wurde unter Rühren hinzugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die erhaltene Mischung unter Rückfluss 1 Stunde erwärmt. Dann wurden ferner 20 ml einer Mischung von 1 N Salzsäure mit Essigsäure hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss eine zusätzliche Stunde erwärmt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Zugabe von Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 1,91 g (Ausbeute: 32%) 7-(2-Nitrophenyl)benz[g]indol zu ergeben. Dann wurde das erhaltene Produkt in Ethylacetat (60 ml) gelöst, und 200 mg Platin(IV)oxid wurden hinzugegeben. Die katalytische Reduktion wurde unter Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bewirkt, um dadurch 1,7 g (Ausbeute: 99%) 7-(2-Aminophenyl)benz[g]indol zu ergeben.
Anschliessend wurden 20 ml Ethanol zu 540 mg (2,1 mmol) 7-(2-Aminophenyl)benz[g]indol und 260 mg (2,5 mmol) (polymerem) Ethylglyoxylat zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 8 Stunden erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 380 mg (Ausbeute: 53%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1,64 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,74 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,63–7,77 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70–7,85 (m, 1H), 8,06 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H), 10,98 (br-s, 1H)
BEISPIEL 1 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
457 mg (10,5 mmol) Natriumhydrid (55% ölig) wurden zu einer Lösung von 1,44 g der Verbindung von Herstellungsbeispiel 3 in Dimethylformamid (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 50 Minuten gerührt. Dann wurde 1 ml (10,5 mmol) Ethylchlorformiat bei 0°C hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Präzipitat durch Filtration wiedergewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde es in einer Mischung von Dichlormethan mit Methanol gelöst, und die unlösliche Materie wurde abfiltriert. Nach Konzentration wurden Ethanol und konzentrierte Salzsäure aufeinanderfolgend hinzugegeben. Das so gebildete Hydrochlorid wurde durch Filtration wiedergewonnen und aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 1,24 g der Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: 254 bis 255°C (umkristallisiert aus Ethanol)
FAB-Massenspektrometrie m/z: 358 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,90 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 3,49 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,70 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₁₉N₃O₂·HCl·H₂O
berechnet: C 64,15 H 5,38 N 10,20
gefunden: 64,38 5,05 10,22
BEISPIEL 2 11-Acetyl-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
13,2 mg (0,549 mmol) Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 105 mg (0,282 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 5 in Dimethylformamid (2,5 ml) bei 0°C zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde und 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurden 53,6 μl (0,564 mmol) Ethylchlorformiat bei 0°C hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde und 20 Minuten gerührt. Nach Extraktion durch Zugabe von Wasser und Chloroform wurde die organische Schicht aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt und in sein Hydrochlorid unter Verwendung von 1 N Salzsäure (Ethanol) umgewandelt, um dadurch 106 mg der Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: gefärbt ab etwa 240°C und zersetzt bei etwa 250 bis 254°C
FAB-Massenspektrometrie m/z: 400 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,78 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,48–3,54 (m, 2H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 2,3, 9,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,87–8,91 (m, 2H), 9,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,88 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₄H₂₁N₃O₃·HCl·H₂O
berechnet: C 63,50 H 5,33 N 9,26
gefunden: 63,42 5,04 9,16
BEISPIEL 3 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-11-(1-hydroxyethyl)-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
21 μl (0,168 mmol) eines Boran/Pyridin-Komplexes (etwa 8 M) wurden zu einer Suspension von 84 mg (0,211 mmol) einer durch Umwandlung der Verbindung von Beispiel 2 in ihre freie Base hergestellten Verbindung in Essigsäure (1,5 ml) zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei 70°C 3 Stunden gerührt. Dann wurde sie durch Zugabe von 1 N Salzsäure bei Raumtemperatur angesäuert, 1 Minute gerührt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Als nächstes wurde sie durch Zugabe einer Mischung von Dichlormethan mit Ethanol extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt und unter Verwendung von 1 N Salzsäure in sein Hydrochlorid umgewandelt, um dadurch 44 mg der Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: 247~248°C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Ethanol)
FAB-Massenspektrometrie m/z: 402 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1,50 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,95–5,05 (m, 1H), 5,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08–8,15 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,90 (br-s)
Elementaranalyse: als C₂₄H₂₄N₃O₃Cl
berechnet: C 65,82 H 5,52 N 9,60
gefunden: 65,49 5,53 9,49
BEISPIEL 4 12,13-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6,10(5H,11H)-trion-hydrochlorid
Eine Lösung von 4,9 g (14 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 8 in Dimethylformamid (70 ml) wurde in eine Suspension von 0,9 g (37,5 mmol) Natriumhydrid in Dimethylformamid (30 ml) bei Raumtemperatur getropft, und die erhaltene Mischung wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurden 2,5 g (23 mmol) Ethylchlorformiat unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. 15 Minuten danach wurde Ethylacetat hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde aufeinanderfolgend mit verdünntem wässrigen Ammoniak und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration wurde Methanol hinzugegeben, und Kristalle wurden durch Filtration wiedergewonnen. Dann wurden diese Kristalle in Methanol suspendiert und durch Zugabe von 1 N Salzsäure unter Rühren angesäuert. Nach Rühren bei Raumtemperatur und Konzentration wurde Ethanol hinzugegeben, und das so gebildete Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen, um dadurch 4,3 g der Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: gefärbt ab etwa 250°C, allmählich zersetzt ab etwa 260°C und schnell zersetzt bei etwa 273 bis 275°C
FAB-Massenspektrometrie m/z: 376 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,22–2,36 (m, 2H), 2,72–2,80 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 3,44–3,54 (m, 2H), 3,54–3,60 (m, 2H), 4,38–4,46 (m, 2H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 9,52 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₂₁N₃O₃·HCl·1H₂O
berechnet: C 61,47 H 5,63 N 9,77
gefunden: 61,47 5,57 9,77
BEISPIEL 5 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-10-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydro-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion
0,5 g (1,2 mmol) der Verbindung von Beispiel 4 wurden in einer Mischung von Wasser (50 ml) mit Methanol (25 ml) gelöst, und 1,2 ml 1 N Salzsäure wurden hinzugegeben. Als nächstes wurde in Gegenwart von Palladium-Kohle unter einem Wasserstoffdruck von etwa 4,5 kg/cm² Hydrierung bewirkt. Nach Bestätigung der Vervollständigung der Reaktion durch Dünnschichtchromatografie wurde der Katalysator abfiltriert, und der Rückstand wurde auf etwa 2/3 konzentriert. Nach Zugabe von 50 ml Wasser und 5 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak wurde die erhaltene Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 0,35 g der Titelverbindung zu ergeben.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 378 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1,92–2,30 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06–3,32 (m, 2H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,95 (br-t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₂₃N₃O₃·1H₂O
berechnet: C 66,82 H 6,37 N 10,63
gefunden: 67,10 6,03 10,34
BEISPIEL 6 (+)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-10-hydroxy-10,11,12,13-tetrahydro-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion
Die Verbindung von Beispiel 5 wurde mit einer optischen Trennungssäule (Chiralcel OD, hergestellt von Daicel; eluiert mit n-Hexan/2-Propanol (7 : 3–6 : 4)) getrennt. Die früher eluierte Fraktion wurde zur Trockene konzentriert, um dadurch die Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: 160~162°C
FAB-Massenspektrometrie m/z: 378 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1,90–2,30 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04–3,31 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,95 (br-t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₂₃N₃O₃·0,75H₂O
berechnet: C 67,59 H 6,32 N 10,75
gefunden: 67,34 5,93 10,48
Rotationswinkel [α]_D ²⁷: +9,8° (C = 1,0, CHCl₃)
BEISPIEL 7 11,12-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl-4H,10H-cyclopenta[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6,10(5H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 10 nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: gefärbt ab etwa 255°C und allmählich zersetzt ab etwa 265°C
FAB-Massenspektrometrie m/z: 362 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,83–2,94 (m, 8H), 3,45 (br-s, 2H), 3,64 (br-t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42 (br-t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 9,44 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₁H₁₉N₃O₃·HCl·0,75H₂O
berechnet: C 61,31 H 5,27 N 10,21
gefunden: 61,17 5,04 10,16
BEISPIEL 8 8-[2-(Dimethylamino)ethyl]-7H-furo[3,2-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-3,7,9(2H,8H)-trion-hydrochlorid
590 mg (2,2 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 15 wurden in Dimethylformamid (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von 720 mg (4,4 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurden 0,97 ml (8,8 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin weiter hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, gefolgt von Konzentration. Zum Rückstand wurde Wasser hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 250 mg 2,3-Dihydro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-oxo-6H-furo[3,2-c]carbazol-7-carboxamid zu ergeben. Dieses Produkt wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 60 mg (1,5 mmol) Natriumhydrid (ölig 60%) wurde die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 0,145 ml (1,5 mmol) Ethylchlorformiat unter Eiskühlung wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 1 N Salzsäure angesäuert. Nach Konzentration wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt. Dann wurde sie in Ethanol (20 ml) suspendiert. Nach Zugabe von 1 ml 1 N Salzsäure und Rühren wurden Kristalle durch Filtration wiedergewonnen, um dadurch 175 ml der Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: gefärbt ab etwa 240°C und zersetzt ab etwa 270 bis 273°C
FAB-Massenspektrometrie m/z: 364 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (br-s, 6H), 3,42–3,50 (m, 2H), 4,39–4,45 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,78 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,43 (dd „ J = 0,8, 7,7 Hz, 1H), 9,62 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₀H₁₇N₃O₃·HCl·0,15H₂O
berechnet: C 59,68 H 4,58 N 10,44
gefunden: 59,64 4,49 10,33
BEISPIEL 9 2,3-Dihydro-8-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-7H-furo[3,2-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-7,9(8H)-dion
105,5 mg (0,29 mmol) der Verbindung von Beispiel 8 wurden in Essigsäure (1 ml) gelöst. Dann wurden 36 μl eines 8 M Boran/Pyridin-Komplexes unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 4,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 30 μl eines 8 M Boran/Pyridin-Komplexes wurde die erhaltene Mischung weiter über Nacht gerührt und konzentriert. Dann wurde sie durch Zugabe von Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde aus Ethanol/Diisopropylether umkristallisiert, um dadurch 22,6 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,24 (s, 6H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,56 (dd, J = 2,8, 10,0 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 6,8, 10,0 Hz, 1H), 5,43–5,49 (m, 1H), 5,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,61–7,67 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H)
BEISPIEL 10 12,13-Dihydro-5-[2-(methylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6,10(5H,11H)-trion-hydrochlorid
0,23 g (0,57 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 17 und 95 mg (0,1 mmol) Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (95 mg, 0,1 mmol) wurden in 20 ml einer Mischung aus Acetonitril mit Wasser (84 : 16) gelöst. Dann wurde die erhaltene Mischung in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, um dadurch das Lösungsmittel abzudestillieren, während eine Mischung von Acetonitril mit Wasser (84 : 16) hinzugetropft wurde, um das Volumen der Mischung auf einem konstanten Niveau zu halten. Nach Fortsetzung dieses Vorgangs für etwa 3 Stunden wurde das Verschwinden der Ausgangsverbindungen durch Dünnschichtchromatografie bestätigt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf etwa 1/4 konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, aufeinanderfolgend mit verdünntem wässrigen Ammoniak und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt und dann durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 4 in sein Hydrochlorid umgewandelt, um dadurch 0,1 g der Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: gefärbt ab etwa 250°C, allmählich zersetzt ab etwa 260°C und schnell zersetzt ab etwa 267 bis 269°C
FAB-Massenspektrometrie m/z: 362 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆·D₂O) δ (ppm):
2,24–2,34 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,76 (br-t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (br-t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,56 (br-t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,36 (br-t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₁H₁₉N₃O₃·HCl·0,2H₂O
berechnet: C 62,83 H 5,12 N 10,47
gefunden: 62,78 5,09 10,36
BEISPIEL 11 12,13-Dihydro-5-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6,10(5H,11H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen der Verbindung von Herstellungsbeispiel 7 mit 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin durch dieselben Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 8 und Beispiel 4 erhalten.
Schmelzpunkt: gefärbt ab etwa 235°C und allmählich zersetzt ab etwa 260°C
FAB-Massenspektrometrie m/z: 402 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1,86 (br-s, 2H), 2,01 (br-s, 2H), 2,23–2,32 (m, 2H), 2,71–2,79 (m, 2H), 3,15 (br-s, 2H), 3,46–3,74 (br-t + m, J = 6,0 Hz, 4H + 2H), 4,40 (br-t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,10 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₄H₂₃N₃O₃·HCl·1,5H₂O
berechnet: C 62,00 H 5,85 N 9,04
gefunden: 62,27 5,49 9,03
BEISPIEL 12 5-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-4H-benzo[c]-pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen der Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 mit 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin durch dieselben Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 3 und Beispiel 1 erhalten.
FRB-Massenspektrometrie m/z: 384 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1,78–1,92 (m, 2H), 1,94–2,06 (m, 2H), 3,08–3,22 (m, 2H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,60–3,79 (m, 2H), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,29 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₄H₂₁N₃O₃·HCl·H₂O
berechnet: C 65,83 H 5,52 N 9,60
gefunden: 66,04 5,57 9,53
BEISPIEL 13 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-nitro-1H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]phenothiazin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
Eine Lösung von 200 mg (0,49 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 23 in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 0,5 ml Triethylamin und 200 μl (2,09 mmol) Ethylchlorformiat wurden aufeinanderfolgend hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert und durch Zugabe von Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 104 mg der freien Base der Titelverbindung zu ergeben. Als nächstes wurde dieses Produkt in Methanol suspendiert und konzentrierte Salzsäure wurde unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde die erhaltene Mischung zur Trockene konzentriert, um dadurch die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,90 (s, 6H), 3,49 (br-s, 2H), 4,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,49–8,52 (m, 1H), 8,59–8,62 (m, 1H), 9,72 (br-s, 1H)
BEISPIEL 14 2-[2-Dimethylamino)ethyl]-1H-pyrimido[5,6,1-jk]thieno[3,2-a]carbazol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen und 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,92 (br-s, 6H), 3,44–3,57 (m, 2H), 4,44–4,51 (m, 2H), 7,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,53 (br-s, 1H)
BEISPIEL 15 2,3-Dihydro-9-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H,8H-pyrano[3,2-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,8,10(9H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 2 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 378 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,88 (s, 6H), 2,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,46 (br-s, 2H), 4,40 (br-t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,68 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₁H₁₉N₃O₄·HCl·1,25H₂O
berechnet: C 57,80 H 5,20 N 9,63
gefunden: 57,99 5,07 9,69
BEISPIEL 16 9-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4H,8H-pyrano[3,2-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,8,10(9H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 2 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 376 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (s, 6H), 3,46 (br-s, 2H), 4,43 (br-t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 9,52 (br-s, 1H)
BEISPIEL 17 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-furo[3,2-a]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan und 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,91 (br-s, 6H), 3,40–3,55 (m, 2H), 4,41–4,51 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,46 (br-s, 1H)
BEISPIEL 18 2-[2-Dimethylamino)ethyl]-1H-benzo[a]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von α-Tetralon und 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (s, 6H), 3,49 (br-s, 2H), 4,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,64–7,71 (m, 2H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11–8,18 (m, 3H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,59 (br-s, 1H), 9,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₁₉N₃O₂·HCl·0,2H₂O
berechnet: C 66,48 H 5,17 N 10,57
gefunden: 66,47 5,20 10,51
BEISPIEL 19 5-[3-(Dimethylamino)propyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(4H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen der Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 und Beispiel 1 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 372 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,03–2,13 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 3,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,69 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₃H₂₁N₃O₂·HCl·0,3H₂O
berechnet: C 66,84 H 5,51 N 10,17
gefunden: 66,75 5,45 10,03
BEISPIEL 20 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H,11H-indeno[1',2':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinazolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 2-Indanon und 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm):
3,02 (s, 6H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,50 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,28 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 7,56–7,59 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76–7,79 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H)
BEISPIEL 21 7-[2-(Dimethylamino]ethyl]-6H,1H-benzo[a]pyrimido[5,6,1-de]acridin-6,8,14(7H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,91 (br-s, 6H), 3,50–3,56 (m, 2H), 4,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 7,64–7,69 (m, 1H), 7,77–7,82 (m, 1H), 7,87–7,92 (m, 1H), 7,98–8,03 (m, 1H), 8,37–8,40 (m, 1H), 8,43–8,46 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 0,5, 8,8 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,81 (dd, J = 0,7, 8,6 Hz, 1H), 10,04 (br-s, 1H)
BEISPIEL 22 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-11-methoxy-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 6-Methoxy-β-tetralon und 2-Hydrazinobenzoesäurehydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 24 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,93 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 3,47–3,54 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,39–4,45 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8, 14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,6 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₃H₂₁N₃O3·HCl·1,5H₂O
berechnet: C 61,26 H 5,59 N 9,32
gefunden: 61,08 5,46 9,40
BEISPIEL 23 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-10-methoxy-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 5-Methoxy-β-tetralon und 2-Hydrazinobenzoesäurehydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (s, 6H), 3,44–3,51 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,40 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 3,4, 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,0, 8,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,93 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·1,3H₂O
berechnet: C 61,76 H 5,54 N 9,40
gefunden: 61,89 5,32 9,45
BEISPIEL 24 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-benzo[b]pyrimido[1,6,5-lm]4-azacarbazol-1,3(2H)-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,90 (s, 6H), 3,47–3,55 (m, 2H), 4,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86–7,95 (m, 3H), 8,36–8,44 (m, 3H), 9,24–9,29 (m, 1H), 10,41 (br-s, 1H)
BEISPIEL 25 1,2-Dihydro-9-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H,8H-pyrano[3,4-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,8,10(9H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (s, 6H), 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 7,6, 1H), 9,82 (br-s, 1H)
BEISPIEL 26 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-12-methoxy-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 7-Methoxy-β-tetralon und 2-Hydrazinobenzoesäurehydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,85 (br-s, 6H), 3,35–3,46 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,39 (br-s, 2H), 7,32 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,09–8,19 (m, 3H), 8,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,25 (br-s, 1H)
BEISPIEL 27 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-nitro-1H-benzo[b]pyrimido[5,6,1-kl]phenoxazin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
304 mg (1,91 mmol) 3-Amino-2-naphthol, 477 mg (1,81 mmol) Methyl-2-chlor-3,5-dinitrobenzoat und 178 mg (2,17 mmol) Natriumacetat wurden in einer Mischung aus Wasser (5 ml) mit Ethanol (10 ml) suspendiert und unter Rückfluss 7 Stunden erwärmt. Nach Zugabe von 3 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss zusätzliche 2,5 Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur zurückgebracht. Nach Zugabe von 10 ml 1 N Salzsäure wurde das so gebildete Präzipitat durch Filtration wiedergewonnen und aufeinanderfolgend mit Wasser, 1 N Salzsäure und Ethanol gewaschen, um dadurch 430 mg 3-Nitro-12H-benzo[b]phenoxazin-1-carbonsäure zu ergeben. Dann wurde dieses Produkt nach denselben Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 23 und Beispiel 13 behandelt, um dadurch die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (s, 6H), 3,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,82 (br-s, 1H)
BEISPIEL 28 2-Chlor-5-(2-(dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von β-Tetralon und 5-Chlor-2-hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (br-s, 6H), 3,39–3,53 (m, 2H), 4,38–4,48 (m, 2H), 7,68–7,75 (m, 1H), 7,81–7,89 (m, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,46 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₁₈N₃O₂Cl·HCl·1,75H₂O
berechnet: C 57,46 H 4,93 N 9,14
gefunden: 57,65 4,57 8,76
BEISPIEL 29 9-[2-(Dimethylamino)ethyl]-8H-pyrido[4,3-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-1,8,10(2H,9H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch Verseifen eines Esters der Verbindung von Herstellungsbeispiel 20 und Wiederholen der Vorgehensweisen von Herstellungsbeispiel 3 und Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,90 (br-s, 6H), 3,43–3,53 (m, 2H), 4,40–4,46 (m, 2H), 6,80–6,83 (m, 1H), 7,34–7,38 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 0,9, 7,9 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,52 (br-s, 1H), 9,91 (dd, J = 0,9, 7,9 Hz, 1H), 11,67–11,71 (m, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₁H₁₈N₄O₃·HCl·1,3H₂O
berechnet: C 58,08 H 5,01 N 12,90
gefunden: 57,94 4,78 12,72
BEISPIEL 30 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4H-chino[4',3'-4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinazolin-4,6(5H)-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach demselben Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 2 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 359 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ (ppm):
2,94 (s; 6H), 3,54 (br-t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (br-t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91–7,99 (m, 2H), 8,30–8,37 (m, 2H), 8,89–8,95 (m, 1H), 9,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₁H₁₈N₄O₂·2HCl·0,5H₂O
berechnet: C 57,28 H 4,81 N 12,72
gefunden: 57,28 4,97 12,60
BEISPIEL 31 5-Amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-benzo[b]pyrimido[5,6,1-k1]phenoxazin-1,3(2H)-dion-dihydrochlorid
268 mg (0,641 mmol) der freien Base der Verbindung von Beispiel 27 wurden in Essigsäure (10 ml) gelöst, und 10 Palladium-Kohle wurden hinzugegeben. Dann wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre eine katalytische Reduktion bewirkt. Nach Abfiltrieren von Palladium-Kohle durch Celite wurde das Filtrat konzentriert. Als nächstes wurden Wasser und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen, mit Wasser gewaschen und in Methanol suspendiert. Nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur gerührt. So wurde sie zu einer homogenen Lösung umgewandelt, und dann wurde ein Präzipitat gebildet. Das Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen, um dadurch 179 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (s, 6H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,38–7,48 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,65 (br-s, 1H)
BEISPIEL 32 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-13-methoxy-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 8-Methoxy-β-tetralon und 2-Hydrazinobenzoesäurehydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,91 (br-s, 6H), 3,40–3,53 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,40–4,49 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72–7,79 (m, 2H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,35 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·0,65H₂O
berechnet: C 63,42 H 5,39 N 9,65
gefunden: 63,31 5,14 9,68
BEISPIEL 33 9-[2-(Dimethylamino)ethyl]-8H-pyrido[4,3-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-8,10(9H)-dion-dihydrochlorid
300 mg (1,1 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 21 wurden in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (10 ml) mit Methanol (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 5 ml 1 N Natriumhydroxid wurde die erhaltene Mischung unter Rückfluss 1 Stunde erwärmt. Dann wurde auf herkömmliche Weise isolierte 7H-Pyrido[4,3-c]carbazol-8-carbonsäure in Dimethylformamid (40 ml) gelöst, und 360 mg (2,2 mmol N,N'-Carbonyldiimidazol wurden hinzugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,48 ml (4,4 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach Konzentration wurde sie durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgenommen, aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 250 mg N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-7H-pyrido[4,3-c]carbazol-8- carboxamid zu ergeben. Dann wurde dieses Produkt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt und behandelt, um dadurch 110 mg der Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: gefärbt ab etwa 270°C und zersetzt ab etwa 279°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89–2,93 (m, 6H), 3,49–3,54 (m, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40–8,44 (m, 2H), 8,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,10 (br-s, 1H), 10,44 (s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₁H₁₈N₄O₂·2HCl·2H₂O
berechnet: C 53,97 H 5,18 N 11,99
gefunden: 54,11 4,99 11,99
BEISPIEL 34 5-[4-(Dimethylamino)butyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen der Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 mit N,N-Dimethyl-1,4-butandiamin nach denselben Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 3 und Beispiel 1 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 386 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1,68–1,85 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 3,09 (br-t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,10 (br-t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,64–7,70 (m, 1H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79–7,85 (m, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16–8,24 (m, 2H), 8,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,99 (br-s, 1H).
Elementaranalyse: als C₂₄H₂₃N₃O₂·HCl·0,5H₂O
berechnet: C 66,89 H 5,85 N 9,75
gefunden: 66,54 5,71 9,66
BEISPIEL 35 11-Cyano-5-[2-(dimethylamino)ethyl]4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,93 (s, 6H), 3,48–3,55 (m, 2H), 4,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
BEISPIEL 36 9-[2-(Dimethylamino)ethyl]-8H-pyrido[2,3-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-8,10(9H)-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,92 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,46–3,58 (m, 2H), 4,41–4,51 (m, 2H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 4,8, 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 0,8, 4,8 Hz, 1H), 9,47 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 9,86 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₁H₁₈N₄O₂·2HCl·0,75H₂O
berechnet: C 56,70 H 4,87 N 12,59
gefunden: 56,78 4,82 12,36
BEISPIEL 37 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-nitro-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von β-Tetralon und 5-Nitro-2-hydrazinobenzoesäure ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (s, 6H), 3,44–3,52 (m, 2H), 4,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,75 (br-s, 1H)
BEISPIEL 38 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-methyl-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von β-Tetralon und 2-Hydrazino-5-methylbenzoesäure-hydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,71 (s, 3H), 2,90 (br-s, 6H), 3,38–3,55 (m, 2H), 4,39–4,46 (m, 2H), 7,66–7,72 (m, 1H), 7,81–7,88 (m, 1H), 7,97–8,00 (m, 1H), 8,18–8,23 (m, 1H), 8,22–8,27 (m, 1H), 8,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,88–8,95 (m, 2H)
Elementaranalyse: als C₂₃H₂₁N₃O₂·HCl·1,5H₂O
berechnet: C 63,52 H 5,79 N 9,66
gefunden: 63,63 5,48 9,70
BEISPIEL 39 1,2-Dihydro-9-[2-(dimethylamino)ethyl]-8H-pyrido[3,4-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,8,10(3H,9H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,88 (br-s, 6H), 3,37–3,52 (m, 2H), 3,50–3,64 (m, 4H), 4,36–4,44 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (br-s, 1H), 8,15 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₀N₄O₃·HCl·H₂O
berechnet: C 58,54 H 4,38 N 13,00
gefunden: 58,50 5,49 12,77
BEISPIEL 40 8-[2-(Dimethylamino)ethyl]-7H-1,3-dioxolo[4,5-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-7,9(8H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,90 (br-s, 6H), 3,42–3,49 (m, 2H), 4,36–4,42 (m, 2H), 6,35 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 7,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H), 9,35 (br-s, 1H)
BEISPIEL 41 11-Brom-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 6-Brom-β-tetralon und 2-Hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 436 ([M + H]⁺), 438 ([M + 2 + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,90 (s, 6H), 3,48 (br-s, 2H), 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,74 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₁₈N₃O₂Br·HCl·0,6H₂O
berechnet: C 54,64 H 4,21 N 8,69
gefunden: 54,36 3,94 8,56
BEISPIEL 42 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-benzo[b]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 358 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,90 (br-s, 6H), 3,39–3,53 (m, 2H), 4,37–4,48 (m, 2H), 7,60–7,70 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,16–8,20 (m, 1H), 8,21–8,26 (m, 1H), 8,66 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,93 (s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₁₉N₃O₂·HCl
berechnet: C 67,09 H 5,12 N 10,67
gefunden: 66,94 5,22 10,65
BEISPIEL 43 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-10,11,12,13-tetrahydro-4H-benzo[b]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 4 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 362 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1,79–2,01 (m, 4H), 2,89 (s, 6H), 2,90 (br-t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24 (br-t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,46 (br-t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,39 (br-t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 9,74 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₂₃N₃O₂·HCl·0,75H₂O
berechnet: C 64,23 H 6,25 N 10,21
gefunden: 64,35 6,20 10,15
BEISPIEL 44 12,13-Dihydro-11,11-dimethyl-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6,10(5H,10H)-trion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1,20 (s, 6H), 2,13 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 3,43 (br-s, 2H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 10,08 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₄H₂₅N₃O₃·HCl·H₂O
berechnet: C 62,94 H 6,16 N 9,18
gefunden: 63,06 6,27 9,14
BEISPIEL 45 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von β-Tetralon und 2-Hydrazino-5-methoxybenzoesäure-hydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweisen der Herstellungsbeispiele 1, 2 und 3 und Beispiel 2 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (br-s, 6H), 3,40–3,52 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63–7,70 (m, 1H), 7,76–7,85 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 0,4, 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 0,4, 8,4 Hz, 1H), 9,57 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·H₂O
berechnet: C 62,51 H 5,47 N 9,51
gefunden: 62,44 5,22 9,48
BEISPIEL 46 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-11-hydroxy-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Verbindung von Beispiel 22 wurde unter Rückfluss in 47% Bromwasserstoffsäure erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter Verwendung von Palladium-Kohle als Katalysator katalytisch reduziert. Das erhaltene Produkt wurde durch ein herkömmliches Verfahren in das Hydrochlorid umgewandelt, um dadurch die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,92 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 3,48 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,36–7,42 (m, 2H), 7,73 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,60 (br-s, 1H), 10,01 (br-s, 1H)
BEISPIEL 47 2-Amino-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-k]carbazol-4,6(5H)-dion-dihydrochlorid
Die Verbindung von Beispiel 37 wurde in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators bei Normaltemperatur unter Atmosphärendruck hydriert, um dadurch die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (d, J = 4,1 Hz, 6H), 3,44–3,51 (m, 2H), 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,94 (br-s, 1H)
BEISPIEL 48 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-11-(4-methylbenzolsulfonamido)-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Verbindung von Herstellungsbeispiel 24 wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt, um dadurch N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-(4-methylbenzolsulfonamido)-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxamid zu ergeben. Dann wurde dieses Produkt mit Natriumhydrid und Ethylchlorformiat in Dimethylformamid unter Eiskühlung umgesetzt, um dadurch 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-11-(N-ethoxycarbonyl-4-methylbenzolsulfonamido)-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion zu ergeben. Als nächstes wurde dieses Produkt mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung in einer Mischung aus Methanol mit Tetrahydrofuran (1 : 1) behandelt und dann auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, gefolgt von Umkristallisieren aus Ethanol, um dadurch die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,28 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 3,48 (br-s, 2H), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70–7,78 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,56 (br-s, 1H), 10,68 (s, 1H)
BEISPIEL 49 11-Amino-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-dihydrochlorid
341 mg (0,648 mmol) der freien Base der Verbindung von Beispiel 48 und 419 mg (4,45 mmol) Phenol wurden unter Rückfluss in 47%-iger Bromwasserstoffsäure (15 ml) 9 Stunden und 30 Minuten erwärmt und dann auf Raumtemperatur zurückgebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht. Als nächstes wurde die erhaltene Mischung durch Zugabe von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um dadurch 141 mg der freien Base der Titelverbindung zu ergeben. Dann wurde diese freie Base auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, um dadurch die Titelverbindung zu ergeben.
(Freie Base) 1H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,22 (s, 6H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,50–5,53 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
BEISPIEL 50 11-Acetamido-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
4 ml Triethylamin und 2 ml Essigsäureanhydrid wurden aufeinanderfolgend zu einer Suspension von 141 mg (0,379 mmol) der freien Base der Verbindung von Beispiel 49 in Dichlormethan (20 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben, und das Rühren wurde 16 Stunden fortgesetzt. Nach Konzentration wurden 30 ml Methanol zum Rückstand hinzugegeben. Als nächstes wurde die erhaltene Mischung durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht. Das Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene feste Materie wurde in Ethanol suspendiert, und konzentrierte Salzsäure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach weiterer Zugabe von Methanol und Dichlormethan wurde das Rühren fortgesetzt. Nach Konzentration wurde Ethanol hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur zurückgebracht. Das Präzipitat wurde durch Filtration wiedergewonnen, um dadurch 148 mg der Titelverbindung zu ergeben.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 415 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,13 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,44–3,52 (m, 2H), 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 8,06–8,14 (m, 2H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,60 (br-s, 1H), 10,35 (s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₄H₂₂N₄O₃·HCl·0,6H₂O
berechnet: C 62,43 H 5,28 N 12,13
gefunden: 62,54 5,03 11,82
BEISPIEL 51 5-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
(Freie Base) ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
2,20 (s, 6H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,56–8,61 (m, 2H), 8,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₅H₂₆N₄O₂·2HCl·0,8H₂O
berechnet: C 59,83 H 5,78 N 11,17
gefunden: 59,83 6,02 11,16
BEISPIEL 52 5-(2-[N-(2-(Hydroxyethyl)-N-methylamino]ethyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,93 (s, 3H), 3,14–3,67 (m, 4H), 3,71–3,80 (m, 2H), 4,40–4,49 (m, 2H), 5,33–5,39 (m, 1H), 7,64–7,70 (m, 1H), 7,73–7,86 (m, 2H), 8,10–8,26 (m, 3H), 8,59–8,65 (m, 1H), 8,83–8,89 (m, 1H), 9,00–9,04 (m, 1H), 9,60 (br-s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·1,1H₂O
berechnet: C 62,26 H 5,25 N 9,47
gefunden: 62,08 5,55 9,47
BEISPIEL 53 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-hydroxy-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem die Verbindung von Beispiel 45 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 behandelt wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,89 (br-s, 6H), 3,39–3,54 (m, 2H), 4,32–4,46 (m, 2H), 7,53–7,56 (m, 1H), 7,65–7,71 (m, 1H), 7,81–7,87 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35–8,39 (m, 1H), 8,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,29–9,39 (br, 1H), 10,25 (s, 1H)
Elementaranalyse: als C₂₂H₁₉N₃O₃·HCl·H₂O
berechnet: C 61,76 H 5,18 N 9,82
gefunden: 61,92 4,90 9,84
BEISPIEL 54 2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-methoxy-1H-benzo[a]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man von 5-Methoxy-1-tetralon und 2-Hydrazinobenzoesäurehydrochlorid ausgeht und die Vorgehensweise von Beispiel 18 wiederholt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,92 (s, 6H), 3,46–3,55 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,42–4,46 (m, 2H), 7, 16 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,34–8,44 (m, 2H), 8,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,78 (br-s, 1H)
BEISPIEL 55 9-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-8H-pyrido[2,3-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-8,10(9H)-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 36 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ (ppm):
1,84–1,94 (m, 2H), 2,01–2,13 (m, 2H), 3,13–3,25 (m, 2H), 3,57–3,64 (m, 2H), 3,65–3,74 (m, 2H), 4,43–4,49 (m, 2H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,12 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 9,40–9,45 (m, 1H)
BEISPIEL 56 9-[2-Dimethylamino)ethyl]-13-fluor-8H-pyrido[2,3-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-8,10(9H)-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 36 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,92 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,47–3,55 (m, 2H), 4,41–4,47 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,10–9,14 (m, 1H), 9,25–9,31 (m, 1H)
BEISPIEL 57 9-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-methyl-8H-pyrido[2,3-c]pyrimido[5,6,1-jk]carbazol-8,10(9H)-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 36 erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ (ppm):
2,93 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,51–3,57 (m, 2H), 4,44–4,50 (m, 2H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H)
BEISPIEL 58 7-[2-(Dimethylamino)ethyl]-6H-benzo[c,i]pyrimido[1,6,5-lm]-β-carbolin-6,8(7H)-dion
1,06 g (3,1 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 25 wurden in einer Mischung aus Methanol (20 ml) mit Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Nach Zugabe einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde die erhaltene Mischung unter Rückfluss 1 Stunde erwärmt und dann abkühlen gelassen. Als nächstes wurde eine wässrige 1 N-Lösung von Salzsäure (10 ml) hinzugegeben, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde N,N-Dimethylformamid (50 ml) zugegeben. Ferner wurden 770 mg (4 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid, 540 mg (4 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,4 ml (3,7 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das so gebildete Präzipitat wurde mit Ethanol gewaschen und durch Filtration wiedergewonnen, um dadurch 660 mg eines Zwischenprodukts (Ausbeute: 55%) zu ergeben.
100 mg (0,26 mmol) dieses Zwischenprodukts wurden in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, und 22 mg (0,55 mmol) Natriumhydrid (ölig 60%) wurden unter einem Stickstoffgasstrom hinzugegeben. Nach 1 Stunde Rühren der erhaltenen Mischung wurden 0,046 ml (0,6 mmol) Methylchlorformiat bei Raumtemperatur hinzugegeben. Dann wurde die Mischung sofort mit 1 N Salzsäure angesäuert und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um dadurch 25 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 24%) zu ergeben.
FAB-Massenspektrometrie m/z: 409 ([M + H]⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
2,39 (s, 6H), 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,66–7,78 (m, 2H), 7,85–7,93 (m, 2H), 8,01–8,07 (m, 2H), 8,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,57–8,63 (m, 1H), 8,73–8,79 (m, 1H), 9,74 (dd, J = 0,7, 8,6 Hz, 1H)

Claims

Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I), oder deren pharmakologisch annehmbare Salze:
worin: Ring A einen optional substituierten, monocyclischen, aromatischen Ring oder einen dicyclischen, fusionierten Ring, bei dem mindestens einer der Ringe ein aromatischer Ring ist, darstellt; Ring B Pyrrol, 4H-1,4-Oxazin, 4H-1,4-Thiazin oder 4(1H)-Pyridon darstellt; Ring C einen optional substituierten, monocyclischen oder dicyclischen, fusionierten, aromatischen Ring darstellt; und Y eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -e-f (worin e C_1-6-Alkylen darstellt und f Amidino, Guanidino oder Amino, optional substituiert durch optional hydroxyliertes oder optional C_1-6-alkylaminiertes C_1-6-Alkyl darstellt) ist; vorausgesetzt dass die Fälle, bei denen die Ringe A und C beide optional substituierte, monocyclische, aromatische Ringe sind, ausgeschlossen sind, worin "optional substituiert" im Fall von Ring A 1 bis 3 Substituenten bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Halogeno, Nitro, optional hydroxyliertem oder C_1-6-alkylaminiertem C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Acyl, optional C_1-6-alkyliertem Carbamoyl und optional C_1-6-alkyliertem, C_1-6-acyliertem, arylsulfonyliertem oder C_1-6-alkylsulfonyliertem Amino, und worin "optional substituiert" im Fall von Ring C 1 bis 3 Substituenten bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogeno, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro und C_1-6-alkyliertem oder C_1-6-acyliertem Amino.
Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A Naphthalin, Inden, Benzocyclohepten oder Benzocycloocten ist, das in einem Ring optional substituiert und optional hydriert ist, oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A Chinolin, Isochinolin, 4H-1-Benzopyran, 1H-2-Benzopyran, 1,3-Benzodioxol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, Indol oder Isoindol ist, optional substituiert und optional hydriert in einem Ring und an den Ring D am Benzolringanteil davon fusioniert, oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A ein optional substituiertes Tetralin oder Indan ist und an den Ring B am Benzolringanteil davon fusioniert ist, oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A ein Oxo-substituiertes Tetralin oder Indan ist und an den Ring B am Benzolringanteil davon fusioniert ist, oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A ein optional substituiertes Chroman, Isochroman, Tetrahydrobenzofuran oder Tetrahydroisobenzofuran ist und an den Ring B am Benzolringanteil davon fusioniert ist, oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring B ein Pyrrol ist, oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring C ein optional substituiertes Benzol ist, oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin f in der Definition von Y ein C_1-6-Alkyl-substituiertes Amino ist, oder pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmakologisch annehmbare Salze davon, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (II)
worin die Ringe Aa und Ca jeweils einen optional geschützten Ring A und C, wie in Anspruch 1 beschrieben, darstellen, der Ring Ba ein Pyrrol, 4H-1,4-Oxazin, 4H-1,4-Thiazin oder 4(1H)-Pyridon darstellt; fa ein optional geschütztes f darstellt, wie in Anspruch 1 beschrieben, und e die gleiche Bedeutung hat wie in Anspruch 1 definiert, mit einer Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (III)
worin D und E gleich oder verschieden sind und jeweils eine austretende Gruppe darstellen, und Eliminieren der Schutzgruppe(n), sofern vorhanden, von dem so erhaltenen Erzeugnis.
Antitumormittel, enthaltend als aktiven Bestandteil ein fusioniertes, polycyclisches, heterocyclisches Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder pharmakologisch annehmbare Salze davon
Medizinische Zusammensetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Dosierung des fusionierten, polycyclischen, heterocyclischen Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder pharmakologisch annehmbare Salze davon und pharmakologisch annehmbare Träger.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht oder pharmakologisch annehmbare Salze davon in einer pharmakologisch wirksamen Dosierung zur Herstellung einer medizinischen Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren.