DE4034687C2 - Isoindolderivate und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Antitumor-Mittel - Google Patents

Isoindolderivate und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Antitumor-Mittel

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit starker Antitumor-Aktivität, nämlich spezielle Isoindolderivate der allgemeinen Formel (1) bzw. (2) wie im folgenden gezeigt, oder Salze derselben.
Es sind verschiedene Isoindolderivate bekannt; es sind jedoch keine Isoindolderivate bekannt, bei denen eine Gruppe der allgemeinen Formel
wobei Y eine Verknüpfung oder einer Niederalkylengruppe bedeutet und Z für ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel
(worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder sub­ stituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stick­ stoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe steht, an die 2- und 3- oder 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts oder an die 1- und 2- oder 2- und 3-Positionen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden ist.
Die Chemotherapie auf dem onkologischen Gebiet ist in den letzten Jahrzehnten bis zu einem Ausmaß verbessert worden, daß gewisse Krebsarten, wie Leukämie und dergl., mit nur einem chemotherapeutischen Mittel mit hoher Heilungsrate heilbar sind. Jedoch ist die Heilungsrate bei Krebs der inneren Organe, wie Darm, Magen, Lunge und dergl., die derzeit als wichtigstes Ziel für die Chemotherapie angesehen werden, sehr gering. Dieses Problem gilt es nun als wichtigste und eiligste Angele­ genheit für die Menschheit zu lösen. Die Wider­ standsfähigkeit von Tumorzellen gegenüber chemothera­ peutischen Mitteln und die Toxizitäten der chemothera­ peutischen Mittel gegenüber normalen Zellen stellen ebenfalls schwerwiegende Probleme dar. Unter diesen Um­ ständen ist die Entwicklung neuer Antitumor-Arzneimit­ tel stark gefragt, welche die Nachteile der derzeit verwendeten Antitumor-Medikamente überwinden.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben umfangrei­ che Untersuchungen an Verbindungen mit Antitumor-Akti­ vität und niedriger Toxizität durchgeführt, um die oben erwähnten Probleme zu lösen. Als Ergebnis wurde gefun­ den, daß Isoindolderivate der allgemeinen Formel (1) bzw. (2) die im folgenden gezeigt wird, die obigen Probleme über­ winden können.
Erfindungsgemäß wird ein Isoindolderivat der allgemei­ nen Formel (1) oder (2) oder ein Salz desselben zur Verfügung gestellt:
wobei R1 für mindestens eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Hydroxyl-, C2-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkyl-, C1-C5-Alkoxy-, Benzyl­ oxy, unsubstituierten oder Piperidino-substituierten Piperidinocarbonyloxy-, Morpho­ linocarbonyloxy-, Pyridylcarbonyloxy-Gruppen oder wobei zwei R1-Gruppen mitein­ ander verbunden sein können unter Bildung einer -O-CH2-O-Gruppe; G für ein Sauerstoffatom steht oder für eine Gruppe der Formel S(=O)n (wobei n für 0 oder 2 steht) oder NR2, wobei R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5-Alkyl-Gruppe, eine C1-C5-Alkanoyl-Gruppe oder eine C1-C5-Alkyl-substituierte Carbamoyl-Gruppe steht; R3 für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt unter Wasserstoff- und Halogenatomen, Hydroxyl-Gruppe, unsubstituierten oder C1-C5-Alkoxy-, Di-C1-C5-Al­ kylamino- oder Halogen-substituierten C1-C5-Alkyl-, C1-C5-Alkoxy-, C1-C5-Alkylthio-, C2-C5-Alkenyl-, unsubstituierten oder C1-C5-Alkyl-substituierten C3-C6-Cycloalkyl-, unsubstituierten oder Halogen-substituierten Phenyl-, Pyridyl- und substituierten oder C1-C5-Alkoxy- oder Hydroxyl-substituierten Phenyloxy-Gruppen; R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, unsubstituierte oder Hydroxyl­ substituierte C1-C5-Alkyl-Gruppen stehen oder miteinander verbunden sein können unter Bildung einer Piperidino-Gruppe oder einer unsubstituierten oder C1-C5-Alkyl­ substituierten Piperadinyl- oder Morpholino-Gruppe, mit der Maßgabe, daß R1 an eines oder beide der mit Sternen gekennzeichneten zwei Kohlenstoffatome in der Formel (1) gebunden ist und R3 an eines oder beide der mit Pfeilen gekennzeichne­ ten zwei Kohlenstoffatome in der Formel (1) gebunden ist,
wobei R1, R4 und R5 wie oben definiert sind und R3 für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt unter Wasserstoffatomen und C1-C5-Alkylgruppen, mit der Maß­ gabe, daß dann, wenn beide der mit Pfeilen gekennzeichneten zwei Kohlenstoff­ atome in der Formel (2) durch R3 substituiert sind, mindestens ein R3 Methyl ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß R1 an eines oder beide der mit Sternchen gekenn­ zeichneten zwei Kohlenstoffatome der Formel (2) gebunden ist und R3 an eines oder beide der mit Pfeilen gekennzeichneten zwei Kohlenstoffatome der Formel (2) gebunden ist. Entsprechend steht -Y-Z erfindungsgemäß für
wobei R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben.
Der Kürze wegen wird im Folgenden das Symbol "-V-Z" gebraucht, wobei Z für
steht.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Ver­ bindungen sowie deren Verwendung als Antitumor-Mittel.
In der vorliegenden Anmeldung haben die nachstehenden Ausdrücke die folgende Bedeutung, sofern nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-5-Alkylgruppe bedeutet eine Gruppe wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder Pentyl; eine C25-Alkenylgruppe bedeutet eine Gruppe wie Vinyl, Allyl, oder Butenyl, eine C1-5-Alkylengruppe bedeutet eine Gruppe, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen oder 1-Methyltri­ methylen; "Arylgruppe" bedeutet eine Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylgruppe; der Ausdruck "Acylgruppe" bezeichnet eine C1-6-Alkanoylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl oder Hexanoyl, oder eine Aroylgruppe, wie Benzoyl, Toluoyl oder Naphthoyl; "Acyloxygruppe" bedeutet eine Acyl-O-Gruppe; eine C3-6-Cy­ cloalkylgruppe bedeutet eine Gruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; "C1-5-Alkoxygruppe" bedeuten eine C1-5-Alkyl-O-Gruppe; "C1-5-Alkylthiogruppe" bezeichnet eine C1-5-Alkyl-S-Gruppe; "Aralkylgruppe" bedeutet eine Aryl-C1-5-Alkylgruppe; der Ausdruck "Di-C1-5-Alkylamino­ gruppe" bedeutet eine
Falls jedes von R1, R3, R4 oder R5 eine Hydroxylgruppe auf­ weist, kann sie mit einer üblicherweise bekannten Schutzgruppe geschützt sein.
Die Gruppe der Formel
vereinfacht als Gruppe
im folgenden wiedergegeben, ist an die 2- und 3- oder 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts oder an die 1- und 2- oder 2- und 3-Positionen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden; sie umfaßt folgende Gruppen:
wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n die vorstehenden Bedeutun­ gen besitzen.
Die Schutzgruppen der geschützten Amino-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen umfassen gewöhnlich verwendete Schutzgruppen und speziell diejenigen, die von Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, publi­ ziert durch John Wiley & Sons, Inc., (1981), und in der japanischen Patentanmeldung 52 755/85 u.ä. be­ schrieben sind.
Die Salze der Isoindolderivate der allgemeinen Formel (1) können herkömmliche Salze an basischen Gruppen, wie Aminogruppen, oder an sauren Gruppen, wie Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, sein.
Die Salze an der basischen Gruppe umfassen beispielswei­ se Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Ameisen­ säure, Citronensäure, Trichloressigsäure und Trifluor­ essigsäure; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methan­ sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure; usw., sowie die Salze an sauren Gruppen einschließlich der Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium; Ammoniumsalze; Salze mit stick­ stoffhaltigen, organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Di­ cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phen­ ethylamin, 1-Ephenamin und N,N-Dibenzylethylendiamin; usw.
Darüber hinaus können das Isoindolderivat der allgemein­ nen Formel (1) oder (2) und ein Salz desselben ein inneres Salz bilden.
Falls das Isoindolderivat der allgemeinen Formel (1) oder (2) oder sein Salz Isomere hat (z. B. optische Isomere, geo­ metrische Isomere, tautomere Isomere, um­ faßt die vorliegende Erfindung alle diese Isomere. Fer­ ner schließt die vorliegende Erfindung auch Hydrate, Solvate und verschiedene Kristallformen davon ein.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der er­ findungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Die Isoindolderivate der allgemeinen Formel (1) oder (2) und ihre Salze können nach an sich bekannten Verfahren oder zweckentsprechenden Kombinationen derselben, z. B. gemäß den folgenden Herstellungswegen, hergestellt werden.
Herstellungsverfahren 1
Herstellungsverfahren 2
Herstellungsverfahren 3
Herstellungsverfahren 4
Herstellungsverfahren 5
Herstellungsverfahren 6
Herstellungsverfahren 7
Dabei haben jeweils in dem durch den Anspruch 1 festgelegten Rahmen R1, R2, R3, G, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung, G1 steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NR2, wobei R2 wie vorstehend definiert ist;
R2a bedeutet eine Gruppe, wie bei der Definition von R2 er­ wähnt;
R6b steht für die bei der Definition von R6 angegebene unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, wie im Folgenden beschrieben;
R12-O- bzw. R10-CO-O- stehen für eine Gruppe der Bedeutung von R1, soweit Oxygruppen betroffen sind;
X gibt ein Halogen­ atom wieder; die durch H-Z wiedergegebene Verbindung ist ein Amin oder cyclisches Amin der Formel
wobei R4 und R5 wie vorstehend definiert sind,
D bedeutet eine entfernbare Gruppe; und die gestrichelte Linie bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen.
Das Trialkylamin und das cyclische Amin stellen ein zur Bildung der für Z erläuterten Trialkylammoniogruppe befähigtes Trialkylamin bzw. ein zur Bildung der für Z erläuterten cyclischen Ammoniogruppe befähigtes cyclisches Amin dar.
Die entfernbare Gruppe bei der Definiton von D umfaßt Halogenatome, Acyloxygruppen, Arylsulfonyloxy­ gruppen, Niederalkoxysulfonyloxygruppen und dergl., die im allgemeinen als entfernbare Gruppen bekannt sind.
Die Substituenten von R2a, R6b, R10, R11 und R11a umfassen die für R1 bis R5 erwähnten.
Im folgenden wird eine eingehendere Erläuterung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäß dem vorerwähnten Herstellungsweg gegeben.
Herstellungsverfahren 1
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen, z. B. dem auf den Seiten 973-975 in Organic Syntheses, Col. Band V, beschriebenen Verfahren oder einem ähnlichen Verfahren.
Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und dergl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Falls die Verbindung der allgemeinen Formel (3) ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure ist, kann die obige Umsetzung in Gegenwart einer Base erfolgen.
Die gegebenenfalls bei der obigen Umsetzung verwendete Base umfaßt z. B. anorganische Basen, wie Alkali­ hydrogencarbonate, Alkalicarbonate, Alkalihydroxide und dergl.; organische Basen, wie Triethylamin, Tripropy­ lamin, Tributylamin und dergl.; etc.
Die zu verwendende Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (3) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (2), und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 6,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (2).
Bei Verwendung der Base ist deren Menge mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemei­ nen Formel (2).
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 20-150°C während 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) mit einem Halogenierungsmittel, wie Tetrabromkohlenstoff-Triphenylphosphin oder dergl. in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Phosphate, wie Triethylphosphat und dergl.; Pyridin; etc. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die zu verwendende Menge an Halogenierungsmittel ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1a), und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (1a).
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Reaktion bei 0 bis 60°C während 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 3
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1c) kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (1b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; aromatische Kohlen­ wasserstoffe, wie Toluol, Xylol und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dime­ thylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Phosphoramide, wie Hexamethylphosphoramid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; etc. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden. Sie können auch als Lösungsmittel für die Verbindung der allgemeinen Formel (4) dienen.
Die zu verwendende Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (4) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1b).
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; die Reaktion kann jedoch bei 10 bis 130°C während 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 4
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1e) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1d) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. die bei Herstellungsverfahren 3 erwähnten Lösungsmit­ tel.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base bewirkt werden. Die Base, die bei der Reaktion verwen­ det werden kann, umfaßt z. B. die oben bei Herstellungsverfahren 1 erwähnten Basen, Natriumhydrid und dergl.
Die zu verwendende Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (5) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1d), und beträgt bevorzugt 1,0 bis 3 Mol/Mol Verbindung der allgemei­ nen Formel (1d).
Falls eine Base verwendet wird, kann ihre Menge mindestens äquimolar sein, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1d).
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 10 bis 140°C während 10 Minuten bis 48 Stunden bewirkt werden.
Herstellungsverfahren 5
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (1f) und (1g).
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1f) oder (1g) kann erhalten werden durch Oxidieren einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (6) oder (7) (Dehydrogenierung). Diese Umsetzungen erfolgen nach per se bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der Methode, wie sie auf Seiten 844-860 oder 1088-1092 von Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), herausgegeben von Chemical Society of Japan, veröffentlicht von Maruzen K. K., Band 15 [I-2] beschrieben wird, oder nach einem ähnlichen Verfahren.
Speziell kann die obige Oxidationsreaktion unter Verwendung eines Dehydrogenierungsmittels, wie Palladi­ um-auf-Kohle, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon oder dergl.; bewirkt werden.
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; und falls Palladium-auf-Kohle eingesetzt wird, kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Cymol, Decalin, Cumol, Diphenylether oder dergl.; bei 150 bis 260°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.
Falls 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon verwendet wird, wird es in einer Menge von mindestens 2 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (6) oder (7) eingesetzt, und die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, tert-Butylbenzol, Dichlorbenzol oder dergl.; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloro­ form, Methylenchlorid oder dergl.; einer organischen Säure, wie Essigsäure oder dergl.; einem Alkohol, wie tert.-Butylalkohol oder dergl.; bei 10 bis 180°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.
Und die Verbindung der allgemeinen Formel (1g) kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (7) mit einem Halogen, z. B. Brom, Chlor oder dergl.
Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlen­ stoff, Chloroform, Methylenchlorid und dergl. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die zu verwendende Menge an Halogen beträgt mindestens 2 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (7).
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 6
Die Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der allgemei­ nen Formel (8) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungs­ mittels erhalten werden. Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylfor­ mamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl; Phosphoramide, wie Hexamethylphosphoramid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Pyridin; und dergl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann auch als Lösungsmittel verwen­ det werden.
Die zu verwendende Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (3) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (8), und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 20 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (8).
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 50 bis 150°C während 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 7
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1i) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1h) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Das bei dieser Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebi­ ges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. die oben bei Herstellungsverfahren 2 erwähnten Lösungsmittel.
Die obige Reaktion kann auch in Anwesenheit einer Base bewirkt werden, und die Base umfaßt z. B. organi­ sche Basen, wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Pyridin und dergl.
Falls die Verbindung der allgemeinen Formel (10) der obigen Reaktion unterworfen wird, kann die Umsetzung in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, Dibutylzinndiacetat oder dergl. bewirkt werden.
Die verwendete Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (9) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1h), und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 10 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (1h).
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Reaktion bei 20 bis 150°C während 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Wenn die oben erwähnten Verbindungen Salze bilden können, können die Salze verwendet werden, und die obige Erläuterung bezüglich des Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann angewandt werden.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (2), (6), (7) und (8) erläutert, bei denen es sich um die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung handelt.
Diese Verbindungen können nach per se bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinatio­ nen hergestellt werden, z. B. gemäß den folgenden Herstellungswegen.
Herstellungsverfahren c
Herstellungsverfahren g
Herstellungsverfahren h
Dabei haben jeweils in den durch den Anspruch 1 vorgegebenen Rahmen R1, R2, R3, G und D die vorstehenden Bedeutungen; R2b steht für ein Wasserstoffatom oder die bei der Definition von R2 erwähnte unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe; R2c steht für die bei der Definition von R2 genannte unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl- oder Aralkylgruppe; R3a gibt ein Wasserstoffatom oder die bei der Definition von R3 erwähnte unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppe wieder; R6 steht für eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder für eine Gruppe der Formel -Y-Z, wobei Y und Z wie vorste­ hend definiert sind; R6a bedeutet eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe; R7 steht für eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe; R8 und R13 stehen für Wasserstoffatome, unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppen; R9 stellt ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppe oder eine ungeschützte oder geschützte Hydroxyl- oder Carboxylgruppe dar; G2 bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom oder eine Gruppe der Formel NR2b, wobei R2b wie vorstehend definiert ist; G3 steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und m steht für 1 oder 2.
Die Substituenten von R2b, R2c, R3a, R6, R6a, R7, R8, R9 und R13 umfassen diejenigen, die bei den Definitionen von R1 bis R5 erwähnt sind.
Die reaktiven Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel (26) umfassen symmetrische Säureanhydri­ de, gemischte Säureanhydride, Säurehalogenide, aktive Amide und dergl.
Im folgenden wird eine genauere Erläuterung von Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemei­ nen Formeln (2), (6) [einschließlich (13)], (7) [einschließlich (19), (38) und (62)] und (8) [einschließlich (40), (52), (63) und (64)] gemäß den vorstehend angegebenen Herstellungswegen gegeben.
Herstellungsverfahren a Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (13), (15), (16), (19), (21) und (22)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (13) umgesetzt; eine Verbindung der allge­ meinen Formel (14) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) oder (16) umgesetzt; eine Verbindung der allgemeinen Formel (17) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (19) umge­ setzt; und eine Verbindung der allgemeinen Formel (17) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) oder (22) umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen als "Fisher's Indol Synthese" bezeichnet und wird z. B. gemäß dem Verfahren durchgeführt, das auf den Seiten 1957-1960 von Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), herausgegeben von Chemical Society of Japan, publiziert von Maruzen K. K., Band 14 [IV], beschrieben ist, oder gemäß einem ähnlichen Verfahren.
Herstellungsverfahren b Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (38) und (39)
Zunächst wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) durch Umsetzung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (23) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) (Sulfonylierung) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) und nachfolgende Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (26) und n-Butyllithium erhalten.
Bei den obigen Reaktionen kann das reaktive Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel (26) durch eine Verbindung der Formel R8-CN, worin R8 wie vorstehend definiert ist oder für N,N-Dimethylformamid steht, ersetzt werden.
Anschließend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) (Wittig-Reaktion) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) unter­ zogen, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (25) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) und n-Butyllithium umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (29) zu erhalten, und dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (29) einer Dehydrierung unterzogen, um eine Verbindung der allgemei­ nen Formel (31) zu erhalten.
Nachfolgend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (31) einer Behandlung zur Entfernung der Schutz­ gruppe (Entfernung der Sulfonylgruppe) unterzogen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (32) zu erhalten.
Nebenbei bemerkt, kann in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (25), (27), (29) und (31) die Gruppe der Formel -SO2R7, wobei R7 wie vorstehend definiert ist, durch eine Schutzgruppe ersetzt werden, wie sie üblicherweise als Schutzgruppe für die iminogruppe des Indolrings, eine Alkylgruppe oder dergl. eingesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (27) und (29) können einer Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) und einer Dehydrierungsreaktion nach Entfernung der Schutzgruppe unterworfen werden.
Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (32) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (33) umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (34) zu erhalten, in der eine R2c (wobei R2c wie oben definiert ist)-Gruppe an dem Stickstoffatom des Indolrings eingeführt wird.
Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (32) oder (34) mit Maleinsäureanhydrid und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel (35) umgesetzt oder einer Reaktion mit einer Verbindung der allgemei­ nen Formel (36) unterworfen (Diels-Alder-Reaktion), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (38) zu erhalten.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (39) kann auch erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (32) oder (34) der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (37) unterwirft (Diels-Alder-Reaktion).
Wird die Gruppe der Formel -SO2R7, in der R7 wie oben definiert ist, der Verbindung der allgemeinen Formel (31) durch eine Alkoxymethylgruppe, wie Methoxymethyl oder eine Aralkylgruppe, wie Benzyl ersetzt, bei denen es sich um einige Beispiele von Schutzgruppen handelt, die gewöhnlich als Schutzgruppe für die Iminogruppe des Indolrings verwendet werden, oder ist die Iminogruppe des Indolrings eine Alkyliminogruppe, so kann die Verbindung der allgemeinen Formel (31) als solche einer Reaktion mit Maleinsäureanhydrid und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel (35) unterworfen werden oder einer Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (36) oder (37) unterzogen werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (38) oder (39) zu erhalten, ohne in die Verbindung der allgemeinen Formel (32) oder (34) umgewandelt zu werden.
Jede der oben erwähnten Reaktionen kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden; sie kann jedoch nach einer Methode erfolgen, wie sie z. B. in J. Org. Chem Band 38, Seiten 3324-3330 (1973); J. Org. Chem Band 49, Seiten 5006-5008 (1984); J. Org. Chem Band 36, Seiten 1759-1764 (1965); Organic Reactions, Band 14, Kapitel 3, Synthesis, Seiten 461-462 (1981) beschrieben wird.
Herstellungsverfahren c Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (40), (41) und (42)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (40), (41) oder (42) kann erhalten werden durch Oxidieren der Verbindung der allgemeinen Formel (13), (15), (16), (19), (21), (22), (38), (39) oder (62) (Dehydrogenierung). Diese Reaktionen erfolgen nach per se bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Band 15 [I-2], Seiten 844-860 oder 1088-1092, beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode.
Und die Verbindung der allgemeinen Formel (40), (41) oder (42) kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (19), (21), (22), (38), (39) oder (62) mit einem Halogen, z. B. Brom oder Chlor.
Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlen­ stoff, Chloroform oder Methylenchlorid. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Die zu verwendende Menge an Halogen beträgt mindestens 2 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (19), (21), (22), (38), (39) oder (62).
Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren d Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (49) und (52)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (46) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (43) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) oder durch Umsetzen einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (44) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (45). Diese Reaktion erfolgt nach per se bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der in Organic Reactions, Band 14, Kapitel 3, beschriebenen Methode oder nach einer ähnlichen Methode.
Nachfolgend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (46) mit Maleinsäureanhydrid umgesetzt, gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (35a), oder eine Verbindung der allgemei­ nen Formel (46) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (36a) umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (50) zu erhalten.
Um eine Verbindung der allgemeinen Formel (46) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (37) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (47) umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der in Organic Reactions, Band 4, Kapitel 1 und 2, beschriebenen Methoder oder nach einer ähnlichen Methode.
Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (47) oder (50) einer Oxidation unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (48) oder (51) unterworfen (Dehydrogenierung).
Diese Reaktionen erfolgen nach per se bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinatio­ nen, z. B. gemäß der Methode, beschrieben in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Band 15 [I-2], Seiten 844-860 oder 1088-1092, oder einer ähnlichen Methode.
Ferner wird die Verbindung der allgemeinen Formel (48) oder (51) einer Reaktion mit Triphenylphosphin unterworfen, um eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (49) oder (52) zu erhalten.
Diese Reaktion werden nach an sich bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen durchgeführt, z. B. gemäß der von J. I. G. Cadogan, "Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Acade­ mic Press, New York (1979), Seite 272, beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode.
Herstellungsverfahren e Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (57)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (53) wird einer Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (54) in Anwesenheit von Bortrifluorid unterworfen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (55) zu erhalten. Diese Reaktion wird nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen durchge­ führt, z. B. nach der in Chem. Ber., Band 97, Seiten 667-681 (1964), beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode.
Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (55) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (56) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (57) umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen, z. B. gemäß der in J. Chem. Soc Perkin Trans. I, Seiten 2505-2508 (1985), beschriebenen Methode oder nach einem ähnlichen Verfahren.
Herstellungsverfahren f Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (62)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (59) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (58) mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel (26) und n-Butyllithium.
Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (59) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) umgesetzt (Wittig-Reaktion), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (61) zu erhalten, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (58) wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel (28) und n-Butyllithi­ um umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (60) zu erhalten. Daran schließt sich eine Dehydrie­ rung an, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (61) zu erhalten.
Nachfolgend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (61) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (36) umgesetzt (Diels-Alder-Reaktion), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (62) zu erhalten.
Jede der obigen Reaktionen kann auf an sich bekannte Weise oder geeigneten Kombinationen bewirkt werden und kann auch nach der Methode erfolgen, die z. B. in An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, John Wiley & Sons, Inc, Seiten 216-224, in Australian Journal of Chemistry, Band 26, Seiten 1093-1109 (1973) und Band 28, Seiten 1059-1081 (1975); in Organic Reactions, Band 14, Kapitel 3, o. ä. beschrieben ist.
Herstellungsverfahren g
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (64) kann durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (63) erhalten werden. Diese Reaktion erfolgt nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen, z. B. gemäß der in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Band 14 [III], Seiten 1749-1752 und 1760-1761, beschriebenen Methode oder nach einer ähnlichen Methode.
Herstellungsverfahren h
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemei­ nen Formel (40), (41), (42), (49), (52), (57) oder (64) hydrolisiert und dann das Produkt mit Essigsäureanhydrid oder dergl. dehydratisiert. Diese Umsetzung kann nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen erfolgen, z. B. nach der in Organic Syntheses Col. Band II, Seiten 457-458, und Col. Band I, Seite 410, beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode.
Wenn die oben erläuterten Ausgangsmaterialien, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) bis (64), ihre Salze bilden können, können die Salze an ihrer Stelle verwendet werden, und hier gilt die Erläuterung bezüglich des Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (1).
Die so erhaltene Verbindung gemäß der Erfindung [allgemeine Formel (1)] und die so erhaltenen Ausgangs­ verbindungen können in andere Verbindungen überführt werden, die im Rahmen der gleichen allgemeinen Formeln liegen, indem man sie per se bekannten Reaktionen unterzieht, wie Oxidation, Reduktion, Umlagerung, Substitution, Acylierung, Halogenierung, Alkylierung, Imid-Austausch, Quaternisierung, Abspaltung der Schutz­ gruppen, Dehydratisierung und Hydrolyse oder zweckentsprechenden Kombinationen davon.
Falls die erfindungsgemäße Verbindung [allgemeine Formel (1)] und die Ausgangsverbindungen in den obigen Herstellungsverfahren Isomere aufweisen (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere oder tautomere Isomere), können alle diese Isomeren verwendet werden sowie auch Solvate, Hydrate und alle Kristallformen der Verbindungen.
Falls die erfindungsgemäße Verbindung [allgemeine Formel (1)] und die Ausgangsverbindungen in den obigen Herstellungsverfahren Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen aufweisen, können diese Gruppen zuvor mit einer Schutzgruppe geschützt werden, und nach der Reaktion kann die Schutzgruppe erforderlichenfalls nach einem per se bekannten Verfahren entfernt werden.
Nach Beendigung der Reaktion können die Reaktionsgemische so, wie sie sind, ohne weitere Isolierung verwendet werden.
Die so erhaltene, erfindungsgemäße Verbindung [allgemeine Formel (1)] und die erhaltenen Ausgangsverbin­ dungen können nach einem üblichen Verfahren, wie Extraktion, Säulenchromatographie, Destillation oder Umkri­ stallisation isoliert und gereinigt werden.
Falls die erfindungsgemäße Verbindung [allgemeine Formel (17)] als Arzneimittel verwendet wird, kann die Verbindung oral oder parenteral so, wie sie ist, oder im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv, wie einem Streckmittel, Träger oder Verdünnungsmittel in Form von Tabletten, Kapseln, Granu­ laten, Pulvern, Injektionen oder Suppositorien verabreicht werden. Die Dosis an Verbindung beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 500 mg/Erwachsener/Tag, und diese Dosis der Verbindung wird in einer Portion oder in mehreren Portionen verabreicht. Jedoch kann die Dosis in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und den Symptomen des Patienten ausgewählt werden.
Als nächstes werden die pharmakologischen Aktivitäten der repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfin­ dung erläutert. Die Testverbindungen werden in Tabelle 1a und 1b aufgeführt In den Tabellen bedeuten die Zahlen in den Spalten für R1 und R3 jeweils eine Substitutionsstelle des Substituenten im Carbazol-Skelett, im 1H-Benzofuro[3,2-e]-isoindol-Skelett oder im 1H-[1]Benzothie­ no[3,2-e]-isoindol-Skelett.
Die in Tabelle 1a und 1b gewählten Abkürzungen haben folgende Bedeutung: Me = Methylgruppe, Et = Ethylgruppe, Pr = n-Propylgruppe, i-Pr = Isopropylgruppe, Bu = n-Butyl­ gruppe, t-Bu = tert-Butylgruppe, Ph = Phenylgruppe, Ac = Acetylgruppe.
In den Tabellen 1a und 1b beziehen sich R1, R2, R3, G, Y und Z auf die jeweiligen Substituenten in der folgenden Formel für die Testverbindungen:
Tabelle 1a
Tabelle 1b
A. Antitumor-Effekt a) HeLa S-3-Zellwachstumsinhibierungstest
Eine Testverbindung wird zweckentsprechend mit einem flüssigen Medium (minimum essential medium, enthaltend 10% fäkales Kälberserum) verdünnt. Die resultierende Flüssigkeit wird in jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung gegossen. Dann werden HeLa S-3-Zellen mit dem gleichen flüssigen Medium verdünnt, so daß die Zellkonzentration 2 × 104 Zellen/ml beträgt Die resultierende Flüssigkeit wird in jede Vertiefung der obigen Platte in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung gegossen. Die resultierende Platte wird 4 Tage in einem CO2-Gas-Inkubator bei 37°C belassen, um die Inkuba­ tion zu bewirken. Nach der Inkubation wird die überstehende Flüssigkeit in jeder Vertiefung entfernt und die Fixierung erfolgt während 10 Minuten durch Ethanol. Die fixierten Zellen werden mit Giemsa's Färbelösung angefärbt, um die minimale Wachstumsinhibierungskonzentration (MIC) der Testverbindung für die HeLa S-3-Zellen zu bestimmen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
HeLa S-3-Zellwachstumsinhibierungstest
b) Effekt auf L-1210 Ascites-Tumor
1 × 105 L-1210-Zellen werden intraperitoneal auf Mäuse (CDF1-Stamm) in Gruppen von 6 Tieren (männliche, 5 Wochen alt, Gewicht = etwa 25 g) am Tag 0 transplantiert. Eine in wäßriger 5%iger Glucoselösung gelöste Testverbindung wird der Testgruppe der obigen Mäuse zweimal am Tag 1 und am Tag 2 intraperitoneal verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich die wäßrige 5%ige Glucoselösung. Nebenbei bemerkt erfolgte die 25 mg/kg Verabreichung der Testverbindung Nr. 30 nur einmal am Tag 1. Man untersuchte a) die durch­ schnittlichen Überlebenstage bei der Testgruppe und b) die durchschnittlichen Überlebenstage bei der Kontroll­ gruppe. Die Prüfungsperiode für die Überlebenstage betrug 30 Tage. Aus a) und b) wird eine Verlängerung der Überlebenszeit [T/C (%)] unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
T/C(%) = (a/b) × 100.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
c) Effekt auf Ehrlich Carcinoma solidum
5 × 106 Ehrlich-Zellen werden auf Mäuse (ddY-Stamm) in Gruppen von 7 Tieren (männlich, 5 Wochen alt, Gewicht = etwa 25 g) subkutan in die linke Leiste am Tag 0 transplantiert. Eine in wäßriger 5%iger Glucoselö­ sung gelöste Testverbindung wird an die Testgruppe der obigen Mäuse intravenös zweimal am Tag 1 und am Tag 5 in den Schwanz verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich die wäßrige 5%ige Glucoselösung verabreicht. Nebenbei bemerkt, wurde die Testverbindung Nr. 1 täglich während sechs aufeinanderfolgender Tage vom Tag 1 bis zum Tag 6 verabreicht, und die Testverbindungen Nr. 31, 32 und 61 wurden nur einmal am Tag 1 verabreicht. Am Tag 10 wurden die Tiere getötet und (a) auf das durchschnittliche Tumorgewicht der Testgruppe und (b) auf das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontrollgruppe untersucht. Aus (a) und (b) berechnet man T/C (%) unter Verwendung der folgenden Gleichung:
T/C(%) = (a/b) × 100.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
B. Akuter Toxizitätstest bei der Maus
Verbindung Nr. 23 (70 mg/kg) oder Verbindung Nr. 28 (100 mg/kg), jeweils gelöst in einer wäßrigen 5%igen Glucoselösung, wurde einmal intravenös in den Schwanz von Mäusen (ddy-Stamm) in Gruppen von 6 Tieren (männlich, 4 Wochen alt) verabreicht. Es wurde kein Todesfall beobachtet.
Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (1) ausgezeichnete Antitumor-Aktivität und niedrige Toxizität aufweist.
Die Erfindung wird in näheren Einzelheiten in den folgenden Referenzbeispielen, Beispielen und Herstellungs­ beispielen beschrieben, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt sein soll.
Bei der Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60, Art 7734, hergestellt von Merck, als Säulenfüllstoff verwendet. In allen Fällen wird das Mischungsverhältnis der Elutionsmittel durch das Volumen ausgedrückt. In den Tabellen beziehen sich die Zahlen in den Spalten für R1 und R3 jeweils auf eine Substitutionsstelle des Substituenten im Benzolring, im Indol-Skelett oder Carbazol-Skelett; die Zahlen in jeder allgemeinen Formel beziehen sich auf eine Substitutionsstelle des Substituenten im Benzolring; in allen Beispielen und Tabellen bezieht sich der jeweilige in Klammer in der Spalte "Schmelzpunkt" aufgeführte Name des Lösungsmittels auf ein Lösungsmittel für die Umkristallisation.
Die gewählten Abkürzungen haben folgende Bedeutung: Me = Methylgruppe, Et = Ethylgruppe, Pr = n-Propylgruppe, i-Pr = Isopropylgruppe, Bu = n-Butylgruppe, t-Bu = tert-Butylgruppe, Ac = Acetylgruppe, Ph = Phenylgruppe, IPA = Isopropylalkohol, nPA = n-Propylalkohol, AcOEt = Ethylacetat, Et2O = Diethyl­ ether.
Referenzbeispiel 1 (1) N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid und N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid
Zu 7 ml wasserfreiem Ethanol gibt man 510 mg N-Benzyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboximid, 490 mg konz. Schwefelsäure und 220 mg Phenylhydrazin. Die Mischung wird 2 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser. Das resultierende Gemisch wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1) gereinigt, wobei man zwei Fraktio­ nen erhält. Die zuerst erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält 190 mg (Ausbeute 29%) N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahy­ drocarbazol-3,4-dicarboximid in Form farbloser Nadeln. Die später erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird aus Isopropylalko­ hol umkristallisiert; man erhält 120 mg (Ausbeute 18%) N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid in Form farbloser Nadeln.
N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 3370, 1765, 1695
N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 3370, 1765, 1690.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten.
In Tabelle 5 beziehen sich R1 und R2 auf die entsprechenden Substituenten in der durch die folgende Formel dargestellten Verbindung.
Tabelle 5
(2)N-Benzylcarbazol-3,4-dicarboximid
150 mg N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu die­ ser Lösung gibt man 220 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Dann gibt man 20 ml Methylenchlorid und 10 ml einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlö­ sung zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 120 mg (Ausbeute 81%) N-Benzyl-carbazol-3,4-dicarboximid in Form orangefarbener Nadeln.
IR(KBr)cm-1: 3300, 1755, 1650.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhalten.
R1 und R2 in Tabelle 6 und R1 in Tabelle 7 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden.
Tabelle 6
Tabelle 7
(3) 9-Acetylcarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
Zu 330 mg N-Benzylcarbazol-3,4-dicarboximid gibt man 5 ml Dioxan und 1,0 ml einer wäßrigen 5N Natrium­ hydroxidlösung. Die Mischung wird 30 min refluxiert und mit 3,0 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei gibt man 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchlo­ ridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 3,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung 30 min refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen; man erhält 220 mg (Ausbeute 78%) 9-Acetylcarbazol- 3,4-dicarbonsäureanhydrid als hellgelbe Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1830, 1760, 1710.
Auf die gleiche Weise werden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 8 beziehen sich R1 und R2 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 8
Referenzbeispiel 2 (1) Diethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat
Zu 20 ml Ethanol gibt man 2,66 g Diethyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboxylat, 2,45 g konz. Schwefelsäure und 1,08 g Phenylhydrazin. Die Mischung wird 2 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser. Die Mischung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbo­ natlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchlo­ ridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 1,87 g (Ausbeute 59%) Diethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat in Form farbloser Nadeln.
IR(KBr) cm-1: 3390, 1720.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen erhalten. In Tabelle 9 bezieht sich R1 auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der allgemeinen Formel:
Tabelle 9
(2) Diethylcarbazol-2,3-dicarboxylat
Zu 6 g Diphenylether gibt man 630 mg Diethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat und 320 mg 5% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wird 10 min in einem Stickstoffstrom refluxiert und dann auf Raumtempera­ tur abgekühlt. Dazu gibt man 20 ml Chloroform und entfernt unlösliches Material durch Filtration. Das Filtrat wird einer Destillation unter vermindertem Druck zur Entfernung des Chloroforms unterworfen. Man vermischt das resultierende, ölige Material mit 20 ml n-Hexan und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit 5 ml n-Hexan gewaschen und getrocknet; man erhält 470 mg farblose Kristalle. Die farblosen Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert, und man erhält 360 mg (Ausbeute 58%) Diethylcarbazol-2,3-dicarboxylat in Form farbloser Nadeln.
IR(KBr) cm-1: 3280, 1720, 1690.
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.
Diethyl-6-fluorcarbazol-2,3-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3260, 1710, 1685;
Diethyl-6-methoxycarbazol-2,3-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3250, 1720, 1685.
(3) Diethyl-6-chlorcarbazol-2,3-dicarboxylat
Anstelle von N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid wird Diethyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro­ carbazol-2,3-dicarboxylat der gleichen Reaktion wie in Referenzbeispiel 1(3) unterzogen, um Diethyl-6-chlor­ carbazol-2,3-dicarboxylat als farblose Kristalle zu erhalten.
IR(KBr) cm-1: 3270, 1705, 1690.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 10 bezieht sich R1 auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 10
Referenzbeispiel 3 (1) Dimethyl-1-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat
Zu 10 ml Essigsäure gibt man 320 mg Cyclohexanon, 500 mg Zinkchlorid und 800 mg 2-Chlor-4,5-bis-(me­ thoxy-carbonyl)-phenylhydrazin-hydrochlorid. Die Mischung wird 6 h refluxiert, worauf die Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure, wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung und wäßriger, gesättig­ ter Natriumhydrogencarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 1/0 bis 40/1) gereinigt; man erhält 270 mg (Ausbeute 31%) Dimethyl-1-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat als farblose Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 3350, 1740, 1690.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.
In Tabelle 11 beziehen sich R1 und R3 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 11
(2) Dimethyl-1-chlorcarbazol-3,4-dicarboxylat
Zu 5 ml o-Dichlorbenzol gibt man 50 mg Dimethyl-1-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat und 80 mg DDQ. Die Mischung wird 1 h refluxiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 1/0 bis 20/1); man erhält 40 mg (Ausbeute 81%) Dimethyl-1-chlorcarbazol-3,4-dicarboxylat als farblose Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 3360, 1725, 1685.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 12 beziehen sich R1 und R3 auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 12
Referenzbeispiel 4 9-Acetylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid
Man gibt 20 in Ethanol und 4,2 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxidlösung zu 650 mg Diethylcarbazol- 2,3-dicarboxylat. Das Gemisch wird 1 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 4 ml 3N Chlorwasserstoffsäure und engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser vermischt und das resultierende Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltenen Präzipitate werden durch Filtration gesammelt und in einem Exsikkator getrocknet, um 530 mg hellgelbes, amorphes Produkt zu erhalten. Das Produkt wird mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid vermischt. Die Mischung wird 30 min refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen; man erhält 480 mg (Ausbeute 82%) 9-Acetylcarba­ zol-2,3-dicarbonsäureanhydrid als hellgelbe Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1830, 1760, 1685.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 13 und 14 aufgeführten Verbindungen erhalten. R1 in Tabelle 13 und R1 und R3 in Tabelle 14 beziehen sich auf die jeweiligen Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:
Tabelle 13
Tabelle 14
Referenzbeispiel 5 (1) 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-methylindol
5,0 g 1-Methylindol werden in 30 in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man tropfenweise 30 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung bei -30°C innerhalb von 5 min unter Rühren. Das Gemisch wird 30 min bei 0°C gerührt und dann tropfenweise während 10 min bei der gleichen Temperatur mit 4,2 ml Aceton versetzt. Die resultierende Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmit­ tel: Toluol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1) und dann aus n-Hexan umkristallisiert; man erhält 3,25 g (Ausbeute 45%) 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-methylindol als farblose Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 3300, 1460, 1370, 1350.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2-(1-Hydroxy-1-phenylethyl)1-tosylindol
IR(KBr) cm-1: 3500, 1590, 1440, 1345;
2-[-Hydroxy-1-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-1-phenylsulfonylindol
IR(KBr) cm-1: 3500, 1580, 1550, 1460, 1440.
(2) 2-Isopropenyl-1-methylindol
4,0 g 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-methylindol werden in 80 ml Toluol gelöst. Dazu gibt man 200 mg p-To­ luolsulfonsäure-monohydrat. Die Mischung wird 2 h azeotrop refluxiert. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättig­ ter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Toluol = 1/0 bis 20/1); man erhält 850 mg (Ausbeute 24%) 2-Isopropenyl-1-methylindol als hellgelbes, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1625, 1605, 1460.
(3) Die in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie unter (2) oder (1) und (2) oben erhalten.
In Tabelle 15 beziehen sich R1, R2, R8 und R9 auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 15
Referenzbeispiel 6 1-Benzyl-2-(1-phenylvinyl)indol
2,0 ml 5N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 20 ml Dioxan werden zu 1,0 g 2-(1-Phenylvinyl)-1-tosylindol gegeben. Die Mischung wird 10 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 50 ml Ethylacetat und wäscht die resultierende Mischung mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 5 ml Methanol vermischt. Eine kleine Menge des resultierenden, unlöslichen Materials wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 450 mg hellgelbes, öliges Material erhält. Das ölige Material wird in 20 ml Aceton gelöst. Dazu gibt man 350 mg Kaliumhydroxid (Reinheit: 90%) und 0,37 ml Benzylbromid. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 70 ml Toluol zu der Mischung und entfernt unlösliches Material durch Filtration. Das Filtrat wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Toluol = 10/1); man erhält 590 mg (Ausbeute 71%) 1-Benzyl-2-(1-phenylvinyl)-indol als hellgelbes, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1600, 1570, 1490, 1450.
Referenzbeispiel 7 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-indol
In 30 ml Ethanol löst man 2,5 g 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-1-phenylsulfonylindol und gibt dazu 20 ml wäßrige 5N Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird 20 h refluxiert und das Lösungsmittel durch Destilla­ ion unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 1,5 g 2-[1-(2.4-Dichlorphenyl)-vinyl]-indol als hellgelbes, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 3450, 1610, 1580.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen erhalten.
In Tabelle 16 beziehen sich R1, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der allgemeinen Formel:
Tabelle 16
Referenzbeispiel 8 (1) N-Benzyl-1-methyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
850 mg 2-Isopropenyl-1-methylindol und 980 mg N-Benzylmaleimid werden 30 min bei 110°C gerührt. Der resultierende Feststoff wird aus 10 ml Ethanol umkristallisiert; man erhält 1,22 g (Ausbeute 69%) N-Ben­ zyl-1-methyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid als farblose Nadeln.
IR(KBr) cm-1: 1770, 1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 17 gezeigten Verbindungen erhalten. In Tabelle 17 beziehen sich R2, R8 und R9 auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 17
(2) N-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
Man gibt 7 ml Xylol zu einem Gemisch von 1,5 g 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-indol und 1,0 g N-Phenylma­ leimid. Das resultierende Gemisch wird 1 h refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter verminder­ tem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält 1,2 g (Ausbeute 50%) N-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-3,4-dicarboximid als farblose Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 3350, 1770, 1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 18 beziehen sich R1, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 18
(3) N-Phenyl-2,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
4,11 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspen­ diert. Zu der Suspension gibt man tropfenweise innerhalb 1 min unter Rühren und unter Eiskühlung 7,6 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 5-Methoxyindol-2-carboxaldehyd, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, inner­ halb 1 min bei der gleichen Temperatur versetzt. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und gibt 100 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zu. Die resultierende Mischung wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewa­ schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 990 mg N-Phenylmaleimid und 10 ml Xylol vermischt und die Mischung 1 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 10/1). Nach Umkristallisation aus Toluol gewinnt man 610 mg (Ausbeute 28%) N-Phenyl-26-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro­ carbazol-3,4-dicarboximid als farblose Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 3400, 1775, 1710.
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
N-Phenyl-2-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 3380, 1770, 1705.
(4) Die in Tabelle 19 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten.
In Tabelle 19 beziehen sich R1, R2, R6a, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 19
(5) N-Benzyl-1-phenylcarbazol-3,4-dicarboximid
220 mg N-Benzyl-9-benzyl-1-phenylcarbazol-3,4-dicarboximid werden in 30 ml Benzol gelöst. Dazu gibt man 240 mg wasserfreies Aluminiumchlorid. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 140 mg (Ausbeute 78%) N-Benzyl-1-phenylcarbazol- 3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 3440, 1760, 1690.
(6) Die in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(4) erhalten.
In Tabelle 20 beziehen sich R1, R2, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 20
Referenzbeispiel 9 (1) 1-Nitro-2-(1,3-pentadienyl)-benzol
10 g o-Nitrozimtaldehy werden in 150 ml Benzol gelöst. Dazu gibt man 25 g Ethyltriphenylphosphoniumbro­ mid und 150 in einer 5N wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man gewinnt 10,4 g (Ausbeute 98%) 1-Nitro-2-(1,3-pentadienyl)-benzol als hellgelbes, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1600, 1510, 1340.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 21 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 21 bezieht sich R9 auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 21
(2)1-(3-Methyl-1,3-pentadienyl)-2-nitrobenzol
20,3 g Ethyltriphenylphosphoniumjodid werden in 160 ml Diethylether suspendiert. Dazu gibt man innerhalb von 2 min unter Rühren bei 0°C tropfenweise 29,4 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung und rührt die Mi­ schung dann 1 h bei 20°C. Die bei 10-15°C gehaltene, resultierende, Mischung wird tropfenweise im Verlauf von 30 min mit einer Lösung von 8,4 g 4-(2-Nitrophenyl)-3-buten-2-on, gelöst in 40 ml Diethylether, versetzt. Die resultierende Mischung wird 3 h bei 20°C gerührt, dann werden 100 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 100 ml Diethylether extrahiert und der Extrakt wird mit der zuvor abgetrennten, organischen Schicht vereinigt. Die kombinierte Lösung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gerei­ nigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 5/1); man erhält 3,8 g (Ausbeute 42%) 1-(3-Methyl-1,3-pentadie­ nyl)-2-nitrobenzol als hellgelbes, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1620,1600,1510,1340.
(3) 1-(3-Methyl-1,3-butadienyl)-2-nitrobenzol)
5,0 ml Methacrolein werden in 100 ml Benzol gelöst. Dazu gibt man 31,5 g 2-Nitrobenzyltriphenylphosphoni­ umbromid und 100 ml einer wäßriger 5N Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man gewinnt 2,7 g 1-(3-Methyl-1,3-butadienyl)-2-nitrobenzol (mit einem Gehalt von etwa 2,2 g o-Nitrotoluol) als hellgelbes, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1600, 1520, 1340.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 22 beziehen sich R1, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 22
(4) N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid
Ein Gemisch von 5,0 g 1-Nitro-2-(1,3-pentadienyl)-benzol und 2,9 g Maleinsäureanhydrid wird 5 h bei 150°C gerührt. Dazu gibt man 150 ml Toluol und 3,2 ml Benzylamin. Die resultierende Mischung wird 2 h azeotrop refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Man gibt 150 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat= 1/0 bis 20/1); man erhält 3,0 g (Ausbeute 30%) N-Benzyl-3-me­ thyl-6-(2-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid in Form farbloser Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1770, 1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen erhalten.
In Tabelle 23 beziehen sich R1, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 23
(5) N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-phthalimid
Man gibt 30 ml Chlorbenzol zu einem Gemisch von 5,0 g N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahy­ drophthalimid und 7,0 g DDQ. Die Mischung wird 8 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 100 ml Ethylacetat. Die resultierende Mischung wird mit wäßriger 10%iger Kaliumcarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat 100/1 bis 80/1) und dann aus Ethanol umkristallisiert; man gewinnt 2,0 g (Ausbeute 40%) N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophe­ nyl)-phthalimid in Form hellgelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1760, 1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen erhalten.
In Tabelle 24 beziehen sich R1, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 24
(6) N-Benzyl-2-methylcarbazol-3,4-dicarboximid
30 ml o-Dichlorbenzol werden zu einem Gemisch von 2,0 g N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-phthalimid und 4,2 g Triphenylphosphin gegeben. Die Mischung wird 8 h refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmit­ tel: Toluol/Ethylacetat = 50/1) und anschließend aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 850 mg (Ausbeute 47%) N-Benzyl-2-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 3300, 1740, 1680.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 25 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 25 beziehen sich R1, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 25
(7) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(4) erhalten
9-Acetyl-2-methylcarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 1820, 1750, 1690;
9-Acetyl-2-phenylcarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 1820, 1750, 1670.
Referenzbeispiel 10 (1) 5-Methoxy-1-methoxymethyl-2-propionylindol
3,00 g 5-Methoxy-1-methoxymethylindol werden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dazu tropft man innerhalb von 5 min unter Rühren bei -30°C 11,0 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung und rührt die resultierende Mischung 30 min bei 0°C. Diese Lösung wird tropfenweise innerhalb von 30 min unter Rühren bei -60°C zu einer Lösung von 1,59 g Propionylchlorid, gelöst in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 min Raumtemperatur gerührt und dann in einer Portion zu 50 ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Man setzt 150 ml Ethylacetat zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1); man gewinnt 1,34 g (Ausbeute 35%) 5-Methoxy-1-methoxymethyl-2-propionylindol als hellgelbes, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1660.
(2) 2-(1-Buten-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol
2,13 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Dazu tropft man 4,0 ml einer 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung innerhalb 1 min unter Rühren bei 0°C. Die resultie­ rende Mischung wird 30 min bei 20°C gerührt. Zu dieser bei 25-30°C gehaltenen Lösung tropft man eine Lösung von 1,34 g 5-Methoxy-1-methoxymethyl-2-propionylindol, gelöst in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofu­ ran, innerhalb von 5 min zu. Das resultierende Gemisch wird 1 h bei 20°C gerührt und dann mit 75 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat= 10/1); man erhält 1,13 g (Ausbeute 85%) 2-(1-Buten-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethyl­ indol als farbloses, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1610, 1470, 1440, 1380.
(3) Die in Tabelle 26 gezeigten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) und (2) erhalten. In Tabelle 26 bezieht sich R3 auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 26
(4) N-(4-Methylphenyl)-1-ethyl-6-methoxy-9-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
Man gibt 5 ml Xylol zu einem Gemisch von 580 mg 2-(1-Buten-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol und 880 mg N-(4-Methylphenyl)-maleimid und refluxiert die Mischung 1,5 h. Das Lösungsmittel wird durch Destilla­ tion unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutions­ mittel: n-Hexan/Ethylacetat = 5/1 bis 2/1); man erhält 510 mg (Ausbeute 50%) N-(4-Methylphenyl)-1-ethyl- 6-methoxy-9-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in Form farbloser Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1775, 1705.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 27 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 27 bezieht sich R3 auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 27
(5) Die in Tabelle 28 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten.
In Tabelle 28 bezieht sich R3 auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 28
Referenzbeispiel 11
(1) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3(1) erhalten:
Dimethyl-1-6-dimethoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3200, 1735, 1705;
Dimethyl-6-benzyloxy-1-methylthio-5,6,7,8-tetrahydrncarbazol-3,4-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3350, 1740, 1690;
Dimethyl-6-methoxy-1-phenoxy-5,6,7,8-tetrahydrncarbazol-3,4-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3330, 1715;
6-Benzyloxy-1-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid (als Ausgangsmaterial wurde 4-Ethoxy-5-hy­ drazinophthalimid verwendet)
IR(KBr) cm-1: 3250, 1740, 1700.
(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3(2) erhalten:
Dimethyl-1,6-dimethoxycarbazol-3,4-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3320, 1735, 1695;
Dimethyl-6-benzyloxy-1-methylthiocarbazol-3,4-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3310, 1720, 1700;
Dimethyl-6-methoxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3330, 1715;
6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 3380, 3260, 1750, 1725, 1700.
Referenzbeispiel 12 Dimethyl-1-methylcarbazol-2,3-dicarboxylat
Indolessigsäure wird mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Bortrifluorid unter Bildung von 1-Methyl­ pyrano[3,4-b]indol-3-on umgesetzt. Das Produkt wird mit Dimethylacetylendicarboxylat umgesetzt, um Dime­ thyl-1-methylcarbazol-2,3-dicarboxylat zu erhalten.
IR(KBr) cm-1: 3310, 1730, 1690.
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten:
Dimethyl-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3360, 1705;
Dimethyl-6-methoxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboxylat
IR(KBr) cm-1: 3410, 1720.
Referenzbeispiel 13
(1) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 4 erhalten:
1,6-Dimethoxycarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid;
1-Methylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 3380, 1800, 1735;
1,4-Dimethylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 3360, 1810, 1735;
6-Methoxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 3360, 1810, 1735;
6-Benzyl-oxy-1-methylthiocarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 3270, 1820, 1750;
6-Methoxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 3270, 1825, 1760, 1740.
(2) Die folgende Verbindung wird unter Verwendung von 6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarboximid anstelle von N-Benzylcarbazol-3,4-dicarboximid auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(4) erhalten:
6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 3370, 1820, 1750.
Referenzbeispiel 14
(entfällt)
Referenzbeispiel 15
(1) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 5(1) und (2) erhalten:
2-[1-(Z4-Difluorphenyl)-vinyl]-5-methoxy-1-phenylsulfonylindol
IR(KBr) cm-1: 1600, 1495, 1465, 1440, 1425.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 7 erhalten:
2-[1-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-5-methoxyindol
IR(KBr) cm-1: 3430, 1615, 1589, 1490.
(3) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 8(2) erhalten:
N-Phenyl-1-(2,4-difluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm:-1: 3350, 170, 1700.
(4) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten:
N-Phenyl-1(2,4-difluorphenyl)-6-methoxy 49363 00070 552 001000280000000200012000285914925200040 0002004034687 00004 49244carbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 3320, 1755, 1700.
Referenzbeispiel 16 (1) 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-benzofuran
Man löst 1,00 g in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dazu tropft man innerhalb von 5 min unter Rühren bei 50°C 6,2 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann auf -50°C abgekühlt. Man gibt 0,94 ml Aceton zu und rührt die resultierende Mischung 30 min bei Raumtempera­ tur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 30 ml Cloroform und 10 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man gewinnt 1,50 g 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-benzofuran als farbloses, öliges Material.
(2) 2-Isopropenylbenzofuran
3,10 g 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-benzofuran werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man 2,22 g Methansulfonylchlorid und 3,92 g Triethylamin bei 0°C. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser, 1N Chlorwasserstoffsäure, wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man erhält 2,44 g (Ausbeute 88%) 2-Isopropenylbenzofuran als farbloses, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1450, 1260.
(3) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) und (2) erhalten:
2-Isopropenyl-1-benzothiophen
IR(KBr) cm-1: 1615, 1450, 1430;
2-Isopropenyl-5-methoxy-1-benzothiophen
IR(KBr) cm-1: 1605, 1585, 1460, 1440.
Referenzbeispiel 17 (1) 2-Benzofurancarbaldehyd
Man löst 2,18 g Benzofuran in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und tropft dann 12,3 ml einer 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung während 5 min unter Rühren bei -50°C zu. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann auf -60°C abgekühlt. Dazu gibt man 1,61 g N,N-Dimethylformamid und rührt die resultieren­ de Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylace tat = 20/1 bis 10/1); man erhält 1,70 g (Ausbeute 63%) 2-Benzofurancarbaldehyd als farbloses, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1680.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
2-(1-Benzothiophen)-carbaldehyd
IR(rein) cm-1: 1660.
(2) 2-Vinylbenzofuran
Zu 20 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 1,60 g 2-Benzofurancarbaldehyd und 4,90 g Methyltriphenylphos­ phoniumjodid. Unter Rühren und Eiskühlung setzt man 0,50 g 60%iges Natriumhydrid zu und rührt die Mi­ schung 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml n-Hexan versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan); man gewinnt 0,40 g (Ausbeute 25%) 2-Vinylbenzofuran als farbloses, öliges Material.
IR(rein) cm-1: 1540, 1440.
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
2-Vinyl-1-benzothiophen.
Referenzbeispiel 18 (1) 2-(4-Methylphenyl)-3a,4,10b,10c-tetrahydro-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion
Man gibt 10 ml Toluol zu einem Gemisch von 0,40 g 2-Vinylbenzofuran und 0,52 g N-(4-Methylphenyl)-malei­ mid und refluxiert die Mischung 3 h. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1); man erhält 0,45 g (Ausbeute 49%) 2-(4-Methylphenyl)-3a,4,10b,10c-tetrahydro-1H-benzofuro[3,2-e]-i­ soindol-1,3(2H)-dion als farblose Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1770, 1705.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 29 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 29 beziehen sich R1a, R3a, R und G auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 29
(2) 2-(4-Methylphenyl)-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion
Man gibt 15 ml o-Dichlorbenzol zu einer Mischung von 0,50 g 2-(4-Methylphenyl)-3a,4,10b,10c-tetrahy­ dro-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion und 0,75 g DDQ. Das Gemisch wird 4 h refluxiert. Das Reaktionsge­ misch wird mit 50 ml Chloroform vermischt. Die resultierende Mischung wird mit wäßriger 10%iger Natrium­ carbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; man gewinnt 0,18 g (Ausbeute 36%) 2-(4-Me­ thylphenyl)-1H-benzofuro-[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion als hellgelbe Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1760, 1710.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 30 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 30 beziehen sich R1a, R3a, R und G auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 30
Referenzbeispiel 19 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-6,6-dioxo-1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion
In 100 ml Chloroform löst man 0,27 g 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoin­ dol-1,3(2H)-dion und gibt dazu 0,32 g 80%ige m-Chlorperbenzoesäure.
Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewa­ schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und getrocknet; man gewinnt 0,27 g (Ausbeute 92%) hellbraunes 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-6,6-dioxo-1H-[1]benzothieno[3,2.e]isoin­ dol-1,3(2H)-dion.
IR(KBr) cm-1: 1770, 1705.
Referenzbeispiel 20 4-Methyldibenzofuran-1,2-dicarbonsäureanhydrid
5 ml Ethanol und 1,2 ml wäßrige 5N Natriumhydroxidlösung werden zu 200 mg 5-Methyl-2-(4-methylphe­ nyl)-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion gegeben und das Gemisch wird 30 min refluxiert. Dazu gibt man 1,2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Die resultierende Mischung wird 1 h refluxiert und dann auf Raumtempera­ tur abgekühlt. Dazu gibt man 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 2,0 ml Essigsäureanhydrid vermischt. Das Gemisch wird 30 min refluxiert und dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 140 mg (Ausbeute 91%) 4-Methyldibenzofuran-1,2-dicarbonsäureanhydrid als hellgelbe Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1820, 1770, 1720.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 31 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 31 beziehen sich R1a, R3a und G auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 31
Referenzbeispiel 21
(1) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10(1) und (2) erhalten:
2-(2-Dodeca-1,11-dienyl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol
IR(rein) cm-1: 1635, 1620, 1470, 1445;
2-[1-(2-Furyl)-vinyl]-5-methoxy-1-methoxymethylindol
IR(rein) cm-1: 1610, 1470, 1440.
(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10(4) erhalten:
N-Phenyl-1-(9-decenyl)-6-methoxy-9-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR(rein) cm-1: 1775, 1705;
N-(4-Methylphenyl)-1-(2-furyl)-6-methoxy-9-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 1775, 1705;
N-(4-Methylphenyl)-6-methoxy-2-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 1770, 1700.
(3) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten:
N-Phenyl-1(9-decenyl)-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 1745, 1700;
N-(4-Methylphenyl)-1-(2-furyl)-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 1760, 1705;
N-(4-Methylphenyl)-6-methoxy-2-(4-pyridyl)-carbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 1750, 1695.
Referenzbeispiel 22
(1) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3(1) erhalten:
Dimethyl-6-benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3(2) erhalten:
Dimethyl-6-benzyloxy-1(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarboxylat.
IR(KBr) cm-1: 3370, 1730, 1690.
(3) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 4 erhalten:
6-Benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR(KBr) cm-1: 3400, 1825, 1750.
Referenzbeispiel 23 (1) 2-(3,3-Dimethoxypropylen-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol
Unter Verwendung von 5-Methoxy-1-methoxymethylindol und Brenztraubensäurealdehyd wiederholt man das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 5(1) und (2) und gewinnt 2-(3,3-Dimethoxypropylen-2-yl)-5-me­ thoxy-1-methoxymethylindol.
IR(rein) cm-1: 1620, 1580, 1470, 1445.
Referenzbeispiel 24 (1) 1-Benzyl-2-isopropenyl-5-methoxyindol
8,95 g Magnesium werden in 160 ml wasserfreiem Diethylether suspendiert. Zu der Suspension gibt man tropfenweise 52,3 g Methyljodid innerhalb von 1 h unter Rühren und Refluxieren. Die resultierende Mischung wird 1 h am Rückfluß gehalten. Dazu tropft man eine Lösung von 38 g 1-Benzyl-2-ethoxycarbonyl-5-methoxyin­ dol, gelöst in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, während 40 min bei Raumtemperatur. Die resultierende Mischung wird 1 h refluxiert und dann unter Eiskühlung abgekühlt. Man gibt 400 ml Ethylacetat zu und versetzt die resultierende Mischung tropfenweise mit 300 ml Wasser während 1 min unter Rühren bei 0°C. Die erhaltene Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 190 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 29,8 g Triethylamin zu der Lösung und versetzt die resultierende Mischung tropfenweise mit 16,9 g Methansulfonylchlorid innerhalb von 20 min unter Rühren bei 0°C. Das resultierende Gemisch wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1N Chlorwas­ serstoffsäure, wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchlorid­ lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 26,8 g (Ausbeute 79%) 1-Benzyl-2-isopropenyl-5-methoxyindol in Form hellgelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1610, 1460, 1440, 1400.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10(4) erhalten:
N-Phenyl-9-benzyl-6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 1770, 1700.
(3) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-brommethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid
Man löst 1,35 g N-Phenyl-9-benzyl-6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in 40 ml Methylenchlorid und tropft innerhalb 30 min unter Rühren bei 0°C 1,92 g Brom zu. Die resultierende Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, wäßriger, gesättigter Natri­ umhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol) und aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 0,50 g (Ausbeute 28%) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-brommethyl- 6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1760, 1705.
(4) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid
Man löst 450 mg N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-brommethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid in 5 ml Me­ thylenchlorid und gibt dazu 0,5 ml einer 20%igen Dimethylamin-benzollösung. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die resultie­ rende Mischung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Pro­ panol umkristallisiert; man gewinnt 370 mg (Ausbeute 87%) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-dimethylaminome­ thyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1760, 1705.
(5) N-Phenyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid
350 mg N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid werden in 5 ml Anisol suspendiert. Die Suspension wird mit 410 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die resultie­ rende Mischung wird 120 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 20 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö­ sung versetzt. Die resultierende Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtration gesammelt und einer Extraktion mit vier 50 ml-Portionen Chloroform unterworfen. Der Extrakt wird mit wäßriger, gesattigter Natriumchloridlosung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsul­ fat getrocknet. Das Losungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Ruck stand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel. Chloroform), man erhalt 250 mg (Ausbeute 85%) N-Phenyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid als gelbes, amorphes Produkt.
IR(KBr) cm-1: 1760, 1705.
Beispiel 1 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid
Zu 109 ml Toluol gibt man 1,12 g 9-Acetylcarbazol-3,4-dicarbonsaureanhydrid und 1,06 g N,N-Dimethylethy­ lendiamin. Die Mischung wird 2 h azeotrop refluxiert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert, man erhalt 960 mg (Ausbeute 78%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid in Form hellgelber Nadeln, Fp. 198,4 bis 199,5° C.
IR(KBr) cm-1: 1750, 1695.
(2) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
Zu 10 ml Chloroform lost man 500 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid. In die Lösung leitet man unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas ein, bis die Lösung mit dem Gas gesättigt ist. Die resultierende Lösung wird 10 min unter Eiskühlung gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, man erhalt 450 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochliorid in Form gelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 3400, 3130, 1750, 1695.
(3) Die in Tabelle 32 und in Tabelle 33 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) oder unter (1) und (2) erhalten.
In Tabelle 32 beziehen sich R1, R3, Y und Z und R1 in Tabelle 33 auf die jeweiligen Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:
Die in Tabelle 34 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(4), 4, 8(6) oder 9(7) und Beispiel 1(1) oder Referenzbeispiel 1(4), 4, 8(6) oder 9(7) und Beispiel 1(1) und (2) erhalten.
In Tabelle 34 beziehen sich R1, R2, R3, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Beispiel 3 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid
In 10 ml N,N-Dimethylformamid löst man 380 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarbo­ ximid und setzt 45 mg 60%iges Natriumhydrid zu. Die Mischung wird 20 min bei 40°C gerührt und dann auf 20°C abgekühlt. Dazu gibt man 140 mg Dimethylsulfat und rührt die resultierende Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man gewinnt 200 mg (Ausbeute 50%) N-(2-Dimethylaminoet­ hyl)-6-methoxy-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle; Fp. 137,0-138,0°C.
IR(KBr) cm-1: 1755, 1695.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten.
N (2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 1750, 1695.
(3) Die in Tabelle 35 gezeigten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) oder (1) und (2) erhalten.
In Tabelle 35 bezieht sich R2 auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 35
Beispiel 4 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid
1,52 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 30 ml Chloroform suspendiert. Dazu gibt man 1,69 ml Ethan­ thiol und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Dazu tropft man innerhalb 1 min eine Lösung von 770 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid, gelöst in 100 ml Chloroform. Die Mi­ schung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat und 50 ml wäßriger, gesättigter Natriumhy­ drogencarbonatlösung vermischt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und das resultieren­ de, unlösliche Material durch Filtration entfernt. Das abgetrennte, unlösliche Material wird mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem zuvor abgetrennten Filtrat vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 0,49 g (Ausbeute 66%) N-(2-Dimethylaminoet­ hyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form orangefarbener Kristalle, Fp. < 260° C.
IR(KBr) cm-1: 3450, 1750, 1690.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlond
IR(KBr) cm-1: 3120, 1750, 1705.
(3) Die in Tabelle 36 und Tabelle 37 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) oder (1) und (2) erhalten.
In Tabelle 36 beziehen sich R1, R2, R3, Y und Z und in Tabelle 37 bezieht sich R1 auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:
Tabelle 37
Beispiel 5 (entfällt) Beispiel 6 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlor-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid
400 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlorcarbazol-3,4-dicarboximid, 50 mg 60%iges Natriumhydrid und 150 mg Dimethylsulfat werden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 3(1) unterzogen, um 250 mg (Ausbeute 60%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlor-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle zu erhal­ ten; Fp. 215,0-215,8°C (nPA).
IR(KBr) cm-1: 1750, 1685.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlor-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 1760,1700.
Beispiel 7 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7-dihydroxycarbazol-3,4-dicarboximid
Eine Mischung von 210 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7-dimethoxycarbazol-3,4-dicarboximid und 1,66 g Pyridinhydrochlorid wird in einem Kolben eingeschlossen und 2 h bei 200-210°C gerührt. Dann werden 150 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um das Gemisch aufzulösen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat auf pH 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättig­ ter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Diethylether ver­ mischt und die Mischung 10 min gerührt. Das resultierende, unlösliche Material wird durch Filtration gesammelt und aus n-Propanol umkristallisiert; man gewinnt 58 mg (Ausbeute 31%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7-dihy­ droxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle; Fp. < 260°C.
IR(KBr) cm-1: 3100, 1740, 1675.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7-dihydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 3180, 1750, 1700.
Beispiel 8 bis 10 (entfallen) Beispiel 11 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid und N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid
Man gibt 11,3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 12 ml Wasser zu 7,90 g N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-ami­ nophthalimid und kühlt die Mischung auf 0°C. Dazu tropft man innerhalb von 15 min unter Rühren eine Lösung von 2,34 g Natriumnitrit, gelöst in 5 ml Wasser. Die Mischung wird zu einem Gemisch von 21,3 g Natriumsulfit, 50 ml Wasser und 20 g Eis in einer Portion gegeben. Die resultierende Mischung wird auf 60°C erhitzt, 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäure vermischt und die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert.
Diese Verfahrensweise wird noch zweimal wiederholt, um Wasser zu entfernen.
Der Rückstand wird mit 130 ml Essigsäure und 6,64 g Cyclohexanon versetzt und die Mischung 2 h refluxiert. Während die Mischung noch heiß ist, wird das resultierende, unlösliche Material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmit­ tel: Chloroform/Methanol = 1/10 bis 10/1); man erhält zwei Fraktionen. Die zuerst erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert; man gewinnt 180 mg (Ausbeute 1,7%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Nadeln. Die später erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rück­ stand wird aus Toluol umkristallisiert und liefert 1,60 g (Ausbeute 15%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetra­ hydrocarbazol-2,3-dicarboximid in Form hellgelber Nadeln.
Auf gleiche Weise werde die folgenden Verbindungen erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid IR(KBr) cm-1: 1750, 1695;
N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid IR(KBr) cm-1: 1750, 1685.
(2) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid
3,6 g Diphenylether und 70 mg 10% Palladium-auf-Kohle werden zu 180 mg N-(2-Dimethylaminoet­ hyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid gegeben. Die Mischung wird 15 min in einem Stickstoffstrom refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 40 ml Chloroform und entfernt das resultie­ rende, unlösliche Material durch Filtration. Das Filtrat wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Chloroform gewaschen und mit 20 ml Chloroform vermischt. Die Mischung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydro­ gencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 100 mg (Ausbeute 56%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Nadeln.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit den physikalischen Eigenschaften (Schmelz­ punkt, IR) der in Beispiel 1(1) erhaltenen Verbindung identisch.
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-2,3-dicarboximid.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit den physikalischen Eigenschaften (Schmelz­ punkt, IR) der in Beispiel 1(3) erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 12 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-1-propylcarbazol-3,4-dicarboximid
Man gibt 1,0 ml N,N-Dimethylethylendiamin zu 300 mg N-(4-Methylphenyl)-6-methoxy-9-methoxyme­ thyl-1-propylcarbazol-3,4-dicarboximid. Die Mischung wird 30 min refluxiert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 15 ml Methanol und 1,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wird 30 min refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencar­ bonatlösung vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö­ sungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 180 mg (Ausbeute 67%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-1-propylcarba­ zol-3,4-dicarboximid in Form gelber Nadeln, Fp. 207,0-208, 3°C.
IR(KBr) cm-1: 1750, 1700
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-1-propylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 3180, 1750, 1700.
(3) die in Tabelle 38 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie unter (1) und (2) oben erhalten. In Tabelle 38 beziehen sich R1, R3, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Beispiel 13 (1) N-(2-Ethylmethylaminoethyl-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid
Man gibt 0,3 ml 37%iges Formalin und 3 ml Ameisensäure zu 140 mg N-(2-Ethylaminoethyl)-6-metho­ xy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid und refluxiert die Mischung während 1 h. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Metha­ nol = 50/1 bis 10/1); man erhält 50 mg (Ausbeute 34%) N-(2-Ethylmethylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcar­ bazo-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1750, 1690.
(1) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:
N-(2-Ethylmethylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid.
Beispiel 14 N-(2-Aminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
20 ml Ethanol und 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden zu 150 mg N-(2-Acetylaminoethyl)-6-metho­ xy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid gegeben. Die Mischung wird 15 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrock­ net; man erhält 100 mg (Ausbeute 68%) N-(2-Aminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hy­ drochlorid in Form gelber Kristalle; Fp. < 260°C.
IR(KBr) cm-1: 3200, 1745, 1680.
Beispiel 15
Die in Tabelle 39 und in Tabelle 40 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) erhalten.
R1, R3, Y und Z in Tabelle 39 sowie R1 und R3 in Tabelle 40 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:
Tabelle 39
Tabelle 40
Beispiel 16
(1) Die in Tabelle 41 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4(1) und (2) erhalten.
In Tabelle 41 beziehen sich R1, R3, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 41
(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4(1) und (2) erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboximid; Fp. < 260°C (nPA)
IR(KBr) cm-1: 3360, 1730, 1670;
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 3200, 1740, 1685.
Beispiel 17 (1) N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid
Man gibt 1,8 ml Ethanthiol und 0,47 ml Bortrifluorid-Diethylether-Komplex zu 180 mg N-(2-Diethylaminoet­ hyl)-6-benzyloxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 100 ml Ethylacetat und 50 ml wäßrige, gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 40/1 bis 10/1) gereinigt und nachfolgend aus Ethanol umkristallisiert; man gewinnt 26 mg (Ausbeute 18%) N-(2-Diethylaminoet­ hyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle; Fp. 226,1-227,5°C.
IR(KBr) cm-1: 3360, 1740, 1680.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten.
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 3150, 1750, 1700.
Beispiel 18 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-ethoxy-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid
Man löst in 10 ml Essigsäure 31 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarboxi­ mid und versetzt das Ganze mit 30 mg 5% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphä­ re bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Das resultierende, unlösliche Material wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 20 mg (Ausbeute 80%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-ethoxy-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form orangefarbener Kristalle, Fp. 259,8-261,3°C.
IR(KBr) cm-1: 3450, 1745, 1680.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-ethoxy-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 3450, 3220, 1750, 1695.
Beispiel 19 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid
520 mg 60%iges Natriumhydrid werden in 10 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Dazu gibt man tropfen­ weise eine Lösung von 0,87 ml Ethanthiol, gelöst in 5 ml N,N-Dimethylformamid, innerhalb 5 min unter Rühren bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 90 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-1-methoxymethylcarba­ zol-3,4-dicarboximid und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Drum entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Metha­ nol = 40/1 bis 20/1) gereinigt und aus n-Propanol umkristallisiert; man gewinnt 30 mg (Ausbeute 35%) N-(2-Di­ methylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle, Fp. 234,7-236,7°C.
IR(KBr) cm-1: 1755, 1700.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 3130, 1750, 1700.
Beispiel 20 (1) N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid
4,0 ml wäßrige 47%ige Bromwasserstoffsäure werden zu 80 mg N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6-methoxy­ carbazol-3,4-dicarboximid gegeben. Die Mischung wird 40 min refluxiert und dann mit 30 ml Wasser versetzt Die resultierende Mischung wird mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und liefert 35 mg (Ausbeute 45%) N-(2-Diethylaminoet. hyl)-1-ethyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle, Fp. 187,5-189,0°C.
IR(KBr) cm-1: 3310, 1750, 1685.
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:
N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 3250, 1750, 1700.
(3) Die in Tabelle 42 gezeigten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) und (2) erhalten.
In Tabelle 42 beziehen sich R1, R3, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 42
Beispiel 21 N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-(1-piperidylcarbonyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
In 8 ml Pyridin löst man 200 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid und gibt dazu 460 mg 1-Piperidylcarbonylchlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs­ mittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 10 ml Isopropylalko­ hol vermischt. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 180 mg (Ausbeute 62%) N-(2-Dimethylaminoet­ hyl)-6-(1piperidylcarbonyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid in Form gelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1750, 1700.
Die in Tabelle 43 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.
In Tabelle 43 beziehen sich R1 und R3 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 43
Beispiel 22 (1) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion
Zu 50 ml Toluol gibt man 140 mg 4-Methyldibenzofuran-1,2-dicarbonsäureanhydrid und 270 mg N,N-Dime­ thylethylendiamin. Die Mischung wird 2 h azeotrop refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 160 mg (Ausbeute 89%) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion in Form hellgelber Nadeln, Fp. 134,4-135,3°C.
IR(KBr) cm-1: 1760, 1700.
(2) 2-(2- Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
In 10 ml Chloroform löst man 150 mg 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H-benzofuro[3,2-e]iso­ indol-1,3(2H)-dion. Unter Eiskühlung wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeführt, bis die Lösung mit dem Gas gesättigt ist. Die resultierende Lösung wird 10 min unter Eiskühlung gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 140 mg (Ausbeute 84%) 2-(2-Dimethylaminoet­ hyl)-5-methyl-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid in Form hellgelber Kristalle.
IR(KBr) cm-1: 1755, 1695.
Die in Tabelle 44 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) und (2) erhalten. In Tabelle 44 beziehen sich R1, R3, G, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in dem Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 44
Beispiel 23 (1) 2-(2- Dimethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion
690 mg wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension gibt man 1,1 ml Ethandiol bei Raumtemperatur und rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur. Dazu tropft man innerhalb von 1 min eine Lösung von 380 mg 2-(2-Dimethylaminoethyl)-9-methoxy-5-me­ thyl-1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion, gelöst in 100 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die Mischung wird 30 min gerührt und das resultierende, unlösliche Material durch Filtration ent­ fernt. Das abgetrennte, unlösliche Material wird mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Wasch­ wässer werden vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlö­ sung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 340 mg (Ausbeute 93%) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion als gelbe Kristalle; Fp. 249,0-254,2°C.
IR(KBr) cm-1: 1760, 1690.
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
2-(2-Diethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion, Fp. 209,5-211,4°C (nPA)
IR(KBr) cm-1: 1760, 1700.
(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 22(2) erhalten:
2-(2-Dimethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 1760, 1700;
2-(2-Diethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 1760, 1705.
Beispiel 24 (entfällt) Beispiel 25
Die in Tabelle 45 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 12(1) und (2) erhalten.
In Tabelle 45 beziehen sich R1, R3, Y und Z auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Beispiel 26
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(1) und (2) erhalten:
N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-6-methoxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarboximid
IR(KBr) cm-1: 1755, 1695;
N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid,
Fp. 216,2-217,9°C
IR(KBr) cm-1: 1755, 1700.
Beispiel 27
Die in Tabelle 46 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4(1) und (2) erhalten.
In Tabelle 46 beziehen sich R1, R3, Y und Z auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Beispiel 28
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 18(1) und (2) erhalten:
N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-hydroxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid, Fp. < 260°C
IR(KBr) cm-1: 3430, 1750, 1685;
N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-hydroxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR(KBr) cm-1: 1755, 1700.
Herstellungsbeispiel 1
Man löst 1 g N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 23) in 500 ml wäßriger 5%iger Mannitlösung. Die resultierende Lösung wird einer sterilen Filtration unter Verwendung eines 0,22 µm-Filters unterworfen. Das Filtrat wird in eine Ampulle eingefüllt. Die Ampulle wird nach einem herkömmlichen Verfahren lyophilisiert, um eine Injektionsampulle zu erhalten.
Injektionsampullen für die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 24);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 42);
N-(2-Dimethylaminoethyl)1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 49);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclobutyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 59);
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 70).
Herstellungsbeispiel 2
5 g N-(2-DimethyIaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 23), 57,4 g Lactose, 25 g Maisstärke und 20 g kristalline Cellulose werden miteinander vermischt. Dazu gibt man eine Lösung von 2 g Hydroxypropylcellulose, gelöst in 18 ml Wasser. Die Mischung wird verknetet.
Das verknetete Produkt wird zur Erzielung eines Pulvers einem Granulierungsverfahren unterzogen, getrock­ net, mit 0,6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten formuliert (110 mg/Tablette).
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben zu den jeweiligen Tabletten formuliert:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 24);
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 42);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 49);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 59);
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 70).

Claims (17)

1. Isoindolderivate der allgemeinen Formeln (1) und (2) und Salze derselben
wobei in der allgemeinen Formel (1) R1 für mindestens eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Hydroxyl-, C2-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkyl-, C1-C5-Alkoxy-, Benzyl­ oxy, unsubstituierten oder Piperidino-substituierten Piperidinocarbonyloxy-, Morpho­ linocarbonyloxy-, Pyridylcarbonyloxy-Gruppen oder wobei zwei R1-Gruppen mitein­ ander verbunden sein können unter Bildung einer -O-CH2-O-Gruppe;
G für ein Sauerstoffatom steht oder für eine Gruppe der Formel S(=O)n (wobei n für 0 oder 2 steht) oder NR2, wobei R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5-Alkyl-Gruppe, eine C1-C5-Alkanoyl-Gruppe oder eine C1-C5-Alkyl-substituierte Carbamoyl-Gruppe steht;
R3 für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt unter Wasserstoff- und Halogenatomen, Hydroxyl-Gruppe, unsubstituierten oder C1-C5-Alkoxy-, Di-C1-C5-Al­ kylamino- oder Halogen-substituierten C1-C5-Alkyl-, C1-C5-Alkoxy-, C1-C5-Alkylthio-, C2-C5-Alkenyl-, unsubstituierten oder C1-C5-Alkyl-substituierten C3-C6-Cycloalkyl-, unsubstituierten oder Halogen-substituierten Phenyl-, Pyridyl- und unsubstituierten oder C1-C5-Alkoxy- oder Hydroxyl-substituierten Phenyloxy-Gruppen;
R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, unsubstituierte oder Hydroxyl- substituierte C1-C5-Alkyl-Gruppen stehen oder miteinander verbunden sein können unter Bildung einer Piperidino-Gruppe oder einer unsubstituierten oder C1-C5-Alkyl- substituierten Piperadinyl- oder Morpholino-Gruppe, mit der Maßgabe, daß R1 an eines oder beide der mit Sternen gekennzeichneten zwei Kohlenstoffatome in der Formel (1) gebunden ist und R3 an eines oder beide der mit Pfeilen gekennzeichne­ ten zwei Kohlenstoffatome in der Formel (1) gebunden ist,
wobei in dieser Formel R1, R4 und R5 wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind und
R3 für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt unter Wasserstoffatomen und C1-C5-Alkylgruppen, mit der Maß­ gabe, daß dann, wenn beide der mit Pfeilen gekennzeichneten zwei Kohlenstoff­ atome in der Formel (2) durch R3 substituiert sind, mindestens ein R3 Methyl ist, und
mit der weiteren Maßgabe, daß R1 an eines oder beide der mit Sternchen gekenn­ zeichneten zwei Kohlenstoffatome der Formel (2) gebunden ist und R3 an eines oder beide der mit Pfeilen gekennzeichneten zwei Kohlenstoffatome der Formel (2) gebunden ist.
2. Isoindolderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G für eine Gruppe der Formel NR2 steht, in der R2 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt.
3. Isoindolderivat nach Anspruch 2, der Formel (1) wobei R1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl C1-C5-Alkyl- oder Benzyloxygruppe steht oder wobei zwei R1 Gruppen aneinander gebunden sein können, um eine -O-CH2-O-Gruppe zu bilden; R3 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine unsubstituierte oder C1-5-Alkoxy-, Di-(C1-5-Al­ kylamino- oder Halogen-substituierte C1-5 Alkylgruppe, eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder C1-5-Alkoxy- oder Hydroxyl-substituierte Phenyloxygruppe steht oder von der Formel (2) dargestellt wird, wobei R1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, C1-5-Alkyl- oder Benzyloxygruppe steht oder wobei zwei R1-Gruppen aneinander gebunden sein können, um eine -O-CH2-O-Gruppe zu bilden; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe steht.
4. Isoindolderivat gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5-Alkyl- oder C1-5-Alkanoylgruppe steht.
5. N-(2-Ethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarb­ azol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträg­ liches Salz desselben.
6. N-[2-(Methylamino)-ethyl]-6-hydroxy-1-methylcarb­ azol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträg­ liches Salz desselben.
7. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarb­ azol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträg­ liches Salz desselben.
8. N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarb­ azol-)-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträg­ liches Salz desselben.
9. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydro­ xycarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
10. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclobutyl-E-hydroxy­ carbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch ver­ trägliches Salz desselben.
11. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-chlor-6-hydroxycarb­ azol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträg­ liches Salz desselben.
12. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-phenoxy­ carbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch ver­ trägliches Salz desselben.
13. N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
14. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-(2-methyl-cyclopropyl)-carbazol-3,4-di­ carboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
15. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-phenylcarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
16. Verfahren zur Herstellung eines in Anspruch 1 definierten Isoindolderivats oder eines Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1, R3 und G wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allge­ meinen Formel
    wobei R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) bzw. (2) zu erhalten;
  • (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1, R3 und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X für ein Halogenatom steht, mit einem Amin oder cyclischen Amin der folgenden allgemeinen Formel:
    wobei R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) bzw. (2) zu erhalten;
  • (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R2aD
    worin R2a für eine C1-C5-Alkylgruppe oder eine C1-C5-Alkanoylgruppe steht und D eine entfernbare Gruppe wiedergibt, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) zu erhalten;
  • (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, einer Oxidation unterzieht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) bzw. (2) zu erhalten,
  • (E) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin G1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NR2 wiedergibt (wobei R2 wie vorstehend definiert ist), die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen bedeutet und R1, R2, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, einer Oxidation unterzieht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) bzw. (2) zu erhalten;
  • (F) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R6b eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe wiedergibt und R1, R3 und G wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    wobei R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) bzw. (2) zu erhalten,
  • (G) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R3, R4 und R5 und G die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R10COX
    wobei R10CO für eine C1-C5-Alkanoylgruppe eine unsubstituierte oder Piperidino- substituierte Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Pyridylcarbonyl-Gruppe steht und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) bzw. (2) zu erhalten;
    und im Anschluß an die Stufen (A), (B), (C), (D), (E), (F) oder (G) erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.
17. Verwendung eines Isoindolderivats oder eines Salzes desselben, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Heilung eines Tumors.
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