DE4034687A1 - Neue isoindolderivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und antitumor-mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung mit starker Antitumor-Aktivität und insbesondere ein spezielles Isoindolderivat der allgemeinen Formel (I), wie im folgenden gezeigt, oder ein Salz desselben.

Es sind verschiedene Isoindolderivate bekannt; es sind jedoch keine Isoindolderivate bekannt, bei denen eine Gruppe der Formel

wobei Y eine Verknüpfung oder einer Niederalkylengruppe bedeutet und Z für ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel

(worin R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder sub­ stituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stick­ stoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniumgruppe steht, an die 2- und 3- oder 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts oder an die 1- und 2- oder 2- und 3-Positionen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden ist.

Die Chemotherapie auf dem onkologischen Gebiet ist in den letzten Jahrzehnten bis zu einem Ausmaß verbessert worden, daß gewisse Krebsarten, wie Leukämie und dergl., mit nur einem chemotherapeutischen Mittel mit hoher Heilungsrate heilbar sind. Jedoch ist die Heilungsrate bei Krebs der inneren Organe, wie Colon, Magen, Lunge und dergl., die derzeit als wichtigstes Ziel für die Chemotherapie angesehen werden, sehr gering. Dieses Problem gilt es nun als wichtigste und eiligste Angele­ genheit für die Menschheit zu lösen. Die Wider­ standsfähigkeit von Tumorzellen gegenüber chemothera­ peutischen Mitteln und die Toxizitäten der chemothera­ peutischen Mitteln gegenüber normalen Zellen stellen ebenfalls schwerwiegende Probleme dar. Unter diesen Um­ ständen ist die Entwicklung neuer Antitumor-Arzneimit­ tel stark gefragt, welche die Nachteile der derzeit verwendeten Antitumor-Medikamente überwinden.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben umfangrei­ che Untersuchungen an Verbindungen mit Antitumor-Akti­ vität und niedriger Toxizität durchgeführt, um die oben erwähnten Probleme zu lösen. Als Ergebnis wurde gefun­ den, daß Isoindolderivate der allgemeinen Formel (1), die im folgenden gezeigt wird, die obigen Probleme über­ winden können.

Erfindungsgemäß wird ein Isoindolderivat der allgemei­ nen Formel (1) oder ein Salz desselben zur Verfügung gestellt:

wobei R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens für eine Gruppe stehen, ausgewählt unter Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methy­ lendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten Niederalkyl-, Alkenyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyloxy- und heterocyclischen Grup­ pen; G ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel

(wobei n für 0, 1 oder 2 steht) oder

(wobei R² für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituier­ te oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppe steht) wiedergibt: Y eine Verknüpfung oder eine Niederalkylengruppe darstellt; Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel

(wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen stehen oder mit dem Stickstoff­ atom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe bedeutet; und die Gruppe der Formel

wobei Y und Z wie oben definiert sind, an die 2- und 3- oder 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts oder an die 1- und 2- oder 2- und 3-Positionen eines Dibenzo­ furan- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden ist. Fer­ ner schafft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung sowie ein Antitumor-Mittel mit einem Ge­ halt derselben.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Isoindolderivat, das nützlich ist als Medikament für Säugetiere, zu schaffen, das eine ausgezeichnete Antitumor-Aktivität und niedrige Toxizität aufweist.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der oben erwähnten Isoindol­ derivate.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Antitumor-Mit­ tel zu schaffen, das die oben erwähnten Isoindolderiva­ te enthält.

Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.

In der vorliegenden Anmeldung haben die nachstehenden Ausdrücke die folgende Bedeutung, sofern nicht anders angegeben.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom; "Niederalkylgruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso­ propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder dergl.; "Alkenylgruppe" bedeutet eine C_2-22-Alkenyl­ gruppe, wie Vinyl, Allyl, Butenyl, Decenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl oder dergl.; "Niederalkylen­ gruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylengruppe, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Penta­ methylen, 1-Methyltrimethylen oder dergl.; "Arylgruppe" bedeutet eine Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylgruppe; der Ausdruck "Acylgruppe" bezeichnet eine C_1-6-Alkanoyl­ gruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Iso­ butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl oder dergl., oder eine Aroylgruppe, wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl oder dergl.; "Acyloxygruppe" bedeutet eine Acyl-O-Gruppe; "Cycloalkylgruppe" bedeutet eine C_3-6- Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl oder dergl.; "Niederalkoxygruppe" bedeutet eine Niederalkyl-O-Gruppe; mit "Aryloxygruppe" ist eine Aryl-O-Gruppe bezeichnet; "Niederalkylthio­ gruppe" bezeichnet eine Niederalkyl-S-Gruppe; "Aralkyl­ gruppe" bedeutet eine Aryl-niederalkylgruppe; der Aus­ druck "Niederalkylaminogruppe" bedeutet eine Nieder­ alkyl-NH-Gruppe; der Ausdruck "Di-niederalkylamino­ gruppe" bedeutet eine

"Niederalkylsulfonyloxygruppe" bedeutet eine Niederalkyl-SO₃- Gruppe; "Arylsulfonyloxygruppe" bedeutet eine Aryl-SO₃- Gruppe; "Niederalkoxysulfonyloxygruppe" bedeutet eine Niederalkyl-O-SO₃-Gruppe; der Ausdruck "stickstoffhal­ tige, heterocyclische Gruppe" bedeutet eine 5- oder 6­ gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, wie Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder dergl.; und der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Hetero­ atom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, wie Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder dergl.; der Ausdruck "heterocyclische Carbonyloxygruppe" be­ zeichnet eine heterocyclische Ring-COO-Gruppe; "Tri­ alkylammoniogruppe" bedeutet eine Tri-C_1-4-alkylammonio­ gruppe, wie Trimethylammonio, Triethylammonio, Dimethyl­ ethylammonio, Diethylmethylammonio, Tri-n-propylammonio, Tributylammonio oder dergl.; und der Ausdruck "cycli­ sche Ammoniogruppe" bezeichnet eine cyclische Ammonio­ gruppe, wie Pyridinio, Pyridazinio, Pyrimidino, Pyrazi­ nio o. dergl.

Die Substituenten der substituierten Niederalkyl-, Alke­ nyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyloxy- oder heterocyclischen Gruppen bei den Definitionen von R¹ und R³; die Substituenten der substituierten Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppe bei den De­ finitionen von R²; die Substituenten der substituierten Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Aryl­ gruppe bei den Definitionen von R⁴ und R⁵ und die Sub­ stituenten der substituierten, stickstoffhaltigen, hete­ rocyclischen Gruppe, welche R⁴ und R⁵ mit dem Stickstoff­ atom, an das sie gebunden sind, bilden, umfassen Halogen­ atome, Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Di­ niederalkylaminogruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, ungeschützte oder geschützte Hydroxyl­ gruppen und heterocyclische Gruppen.

Falls jedes von R¹ bis R⁵ eine Hydroxylgruppe aufweist, kann sie mit einer üblicherweise bekannten Schutzgruppe geschützt sein.

Die Gruppe der Formel

wobei Y und Z wie vorstehend definiert sind, ist an die 2- und 3- oder 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts oder an die 1- und 2- oder 2- und 3-Positionen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden; sie umfaßt spe­ ziell folgende Gruppen:

wobei R¹, R², R³, Y, Z und n die vorstehenden Bedeutungen besitzen.

Die Schutzgruppen der geschützten Amino-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen umfassen gewöhnlich verwendete Schutzgruppen und speziell diejenigen, die von Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, publi­ ziert durch John Wiley & Sons, Inc., (1981), und in der japanischen Patentanmeldung 52 755/85 u. ä. be­ schrieben sind.

Die Salze der Isoindolderivate der allgemeinen Formel (1) können herkömmliche Salze an basischen Gruppen, wie Aminogruppen oder dergl., oder an sauren Gruppen, wie Hydroxyl- oder Carboxylgruppen oder dergl., sein.

Die Salze an der basischen Gruppe umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl., Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Ameisen­ säure, Citronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressig­ säure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methan­ sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergl.; usw., sowie die Salze an sauren Gruppen einschließlich der Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Ma­ gnesium und dergl.; Ammoniumsalze; Salze mit stick­ stoffhaltigen, organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dimethylamin, Di­ cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phen­ ethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin und drgl., usw.

Falls das Isoindolderivat der allgemeinen Formel (1) ein Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe in seinem Molekül aufweist, kann diese Gruppe ein Salz mit einem Halogenidanion, einem Niederalkylsulfonyloxy­ anion oder einem unsubstituierten oder Niederalkyl- oder Halogen-substituierten Arylsulfonyloxyanion oder dergl. bilden.

Darüber hinaus können das Isoindolderivat der allgemei­ nen Formel (1) und ein Salz desselben ein inneres Salz bilden.

Falls das Isoindolderivat der allgemeinen Formel (1) oder sein Salz Isomere hat (z. B. optische Isomere, geo­ metrische Isomere, tautomere Isomere und dergl.), um­ faßt die vorliegende Erfindung alle diese Isomere. Fer­ ner schließt die vorliegende Erfindung auch Hydrate, Solvate und verschiedene Kristallformen davon ein.

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der er­ findungsgemäßen Verbindungen erläutert.

Die Isoindolderivate der allgemeinen Formel (1) und ihre Salze können nach an sich bekannten Verfahren oder zweckentsprechenden Kombinationen derselben, z. B. gemäß den folgenden Herstellungswegen, hergestellt werden.

Dabei haben R¹, R², R³, G, Y und Z die vorstehend ange­ gebene Bedeutung, G¹ steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NR², wobei R² wie vorstehend definiert ist; R^2a bedeutet eine un­ substituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe, wie bei der Definition von R² erwähnt; R^6b steht für die bei der Definition von R⁶ angegebene unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, wie im folgenden beschrieben; R¹⁰ gibt eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Niederalkylamino-, Di-nieder­ alkylamino- oder heterocyclische Gruppe wieder; R¹ steht für eine unsubstituierte oder substituierte Niederal­ kyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Chlor­ sulfonylgruppe; R¹² bedeutet eine Gruppe der Formel R¹⁰-CO-, wobei R¹⁰ wie vorstehend definiert ist, oder der Formel R^11a-NHCO-, wobei R^11a ein Wasserstoffatom oder die bei der Definition von R¹¹ erwähnte, unsubsti­ tuierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl-, Cyc­ loalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe darstellt; X ein Halogenatom wiedergibt; die durch A wiedergegebene Ver­ bindung ist ein Amin oder cyclisches Amin der Formel

wobei R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, oder Trialkylamin; B steht für die gleiche Gruppe der Formel

wie bei der Definition von Z er­ wähnt, wobei in der Formel R⁴ und R⁵ wie vorstehend de­ finiert sind, oder für eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe; D bedeutet eine entfernbare Gruppe; und die gestrichelte Linie bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen.

Das Trialkylamin und das cyclische Amin stellen ein zur Bildung der für Z erläuterten Trialkylammoniogruppe be­ fähigtes Trialkylamin bzw. ein zur Bildung der für Z erläuterten cyclischen Ammoniogruppe befähigtes cycli­ sches Amin dar.

Die entfernbare Gruppe bei der Definiton von D umfaßt Halogenatome, Acyloxygruppen, Arylsulfonyloxygruppen, Niederalkoxysulfonyloxygruppen und dergl., die im allge­ meinen als entfernbare Gruppen bekannt sind.

Die Substituenten von R^2a, R^6b, R¹⁰, R¹¹ und R^11a um­ fassen die für R¹ bis R⁵ erwähnten.

Im folgenden wird eine eingehendere Erläuterung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der allgemei­ nen Formel (1) gemäß dem vorerwähnten Herstellungsweg gegeben.

Herstellungsverfahren 1

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) wird mit ei­ ner Verbindung der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen, z. B. dem auf den Seiten 973-975 in Organic Syntheses, Col. Band V, be­ schriebenen Verfahren oder einem ähnlichen Verfahren.

Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reak­ tion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. aro­ matische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloro­ form, Methylenchlorid, Dichlorethan und dergl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Falls die Verbindung der allgemeinen Formel (3) ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure ist, kann die obige Umsetzung in Gegenwart einer Base erfolgen.

Die gegebenenfalls bei der obigen Umsetzung verwendete Base umfaßt z. B. anorganische Basen, wie Alkalihydro­ gencarbonate, Alkalicarbonate, Alkalihydroxide und dergl.; organische Basen, wie Triethylamin, Tripropylamin, Tri­ butylamin und dergl.; etc.

Die zu verwendende Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (3) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (2), und beträgt vor­ zugsweise 1,0 bis 6,0 Mol/Mol Verbindung der allgemei­ nen Formel (2).

Bei Verwendung der Base ist deren Menge mindestens äqui­ molar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen For­ mel (2).

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 20-150°C während 10 Minu­ ten bis 10 Stunden durchgeführt werden.

Herstellungsverfahren 2

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b) kann erhal­ ten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (1a) mit einem Halogenierungsmittel, wie Tetrabromkohlenstoff-Triphenylphosphin oder dergl. in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propio­ nitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid und dergl.; Phosphate, wie Triethyl­ phosphat und dergl.; Pyridin; etc. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die zu verwendende Menge an Halogenierungsmittel ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1a), und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (1a).

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Reaktion bei 0 bis 60°C während 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.

Herstellungsverfahren 3

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1c) kann erhal­ ten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemei­ nen Formel (1b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungs­ mittels.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methy­ lenchlorid, Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Tetra­ hydrofuran, Dioxan und dergl.; aromatische Kohlenwasser­ stoffe, wie Toluol, Xylol und dergl.; Nitrile, wie Aceto­ nitril, Propionitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dime­ thylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Phosphor­ amide, wie Hexamethylphosphoramid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; etc. Diese Lösungsmit­ tel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehre­ ren eingesetzt werden. Sie können auch als Lösungsmittel für die Verbindung der allgemeinen Formel (4) dienen.

Die zu verwendende Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (4) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1b).

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; die Reaktion kann jedoch bei 10 bis 130°C während 30 Mi­ nuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Herstellungsverfahren 4

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1e) kann erhal­ ten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (1d) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lö­ sungsmittels.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Um­ setzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. die bei Herstellungsverfahren 3 erwähnten Lösungsmittel.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base bewirkt werden. Die Base, die bei der Reaktion verwendet werden kann, umfaßt z. B. die oben bei Herstellungsverfahren 1 erwähnten Basen, Natriumhydrid und dergl.

Die zu verwendende Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (5) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1d), und beträgt be­ vorzugt 1,0 bis 3 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (1d).

Falls eine Base verwendet wird, kann ihre Menge minde­ stens äquimolar sein, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1d).

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 10 bis 140°C während 10 Minuten bis 48 Stunden bewirkt werden.

Herstellungsverfahren 5 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge­ meinen Formeln (1f) und (1g)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1f) oder (1g) kann erhalten werden durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) oder (7) (Dehydrogenierung). Diese Umsetzungen erfolgen nach per se bekannten Ver­ fahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der Methode, wie sie auf Seiten 844-860 oder 1088-1092 von Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), herausgegeben von Chemical Society of Japan, veröffentlicht von Maruzen K. K., Band 15 [I-2] beschrieben wird, oder nach einem ähnlichen Verfah­ ren.

Speziell kann die obige Oxidationsreaktion unter Ver­ wendung eines Dehydrogenierungsmittels, wie Palladium- auf-Kohle, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3, 5,6-Tetrachlor-p-benzochinon oder dergl.; bewirkt werden.

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; und falls Palladium-auf-Kohle eingesetzt wird, kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Cymol, Decalin, Cumol, Diphenylether oder dergl.; bei 150 bis 260°C wäh­ rend 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Falls 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon oder 2,3,5, 6-Tetrachlor-p-benzochinon verwendet wird, wird es in einer Menge von mindestens 2 Mol/Mol Verbindung der all­ gemeinen Formel (6) oder (7) eingesetzt, und die Um­ setzung kann in einem Lösungsmittel, z. B. einem aromati­ schen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, tert.-Butylbenzol, Dichlorbenzol oder dergl.; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder dergl.; einer organischen Säure, wie Essigsäure oder dergl.; einem Alkohol, wie tert.- Butylalkohol oder dergl.; bei 10 bis 180°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Und die Verbindung der allgemeinen Formel (1g) kann er­ halten werden durch Umsetzung der Verbindung der allge­ meinen Formel (7) mit einem Halogen, z. B. Brom, Chlor oder dergl.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlen­ stoff, Chloroform, Methylenchlorid und dergl. Diese Lö­ sungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die zu verwendende Menge an Halogen beträgt mindestens 2 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (7).

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 0 bis 80°C während 10 Mi­ nuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Herstellungsverfahren 6

Die Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann eben­ falls durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels er­ halten werden. Das bei dieser Reaktion verwendete Lö­ sungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, so­ fern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid und dergl.; Phosphoramide, wie Hexa­ methylphosphoramid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethyl­ sulfoxid; Pyridin; und dergl. Diese Lösungsmittel kön­ nen allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren einge­ setzt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Die zu verwendende Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (3) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (8), und beträgt vor­ zugsweise 1,0 bis 20 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (8).

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 50 bis 150°C während 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.

Herstellungsverfahren 7

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1i) kann erhal­ ten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (1h) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) oder (10) in Gegenwart oder Abwesenheit ei­ nes Lösungsmittels. Das bei dieser Umsetzung zu verwen­ dende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beein­ flußt, und umfaßt z. B. die oben bei Herstellungsverfah­ ren 2 erwähnten Lösungsmittel.

Die obige Reaktion kann auch in Anwesenheit einer Base bewirkt werden, und die Base umfaßt z. B. organische Ba­ sen, wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Pyridin und dergl.

Falls die Verbindung der allgemeinen Formel (10) der obigen Reaktion unterworfen wird, kann die Umsetzung in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, Di­ butylzinndiacetat oder dergl. bewirkt werden.

Die verwendete Menge an Verbindung der allgemeinen For­ mel (9) oder (10) ist mindestens äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (1h), und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 10 Mol/Mol Verbindung der allge­ meinen Formel (1h).

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Reaktion bei 20 bis 150°C während 10 Mi­ nuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.

Wenn die oben erwähnten Verbindungen Salze bilden kön­ nen, können die Salze verwendet werden, und die obige Erläuterung bezüglich des Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann angewandt werden.

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der Ver­ bindungen der allgemeinen Formeln (2), (6), (7) und (8) erläutert, bei denen es sich um die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung handelt.

Diese Verbindungen können nach per se bekannten Verfah­ ren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen her­ gestellt werden, z. B. gemäß den folgenden Herstellungs­ wegen.

Dabei haben R¹, R², R³, G und D die vorstehenden Bedeu­ tungen; R^2b steht für ein Wasserstoffatom oder die bei der Definition von R² erwähnte unsubstituierte oder sub­ stituierte Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe; R^2c steht für die bei der Definition von R² genannte unsub­ stituierte oder substituierte Niederalkyl- oder Aral­ kylgruppe; R^3a gibt ein Wasserstoffatom oder die bei der Definition von R³ erwähnte unsubstituierte oder substi­ tuierte Niederalkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppe wieder; R⁶ steht für eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder für eine Gruppe der Formel -Y-Z, wobei Y und Z wie vorstehend definiert sind; R^6a bedeutet eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe; R⁷ steht für eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe; R⁸ und R¹³ ste­ hen für Wasserstoffatome, unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppen; R⁹ stellt ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substitu­ ierte Niederalkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppe oder eine ungeschützte oder geschützte Hydroxyl- oder Carboxyl­ gruppe dar; G² bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom oder eine Gruppe der Formel NR^2b, wobei R^2b wie vorstehend definiert ist; G³ steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und m steht für 1 oder 2.

Die Substituenten von R^2b, R^2c, R^3a, R⁶, R^6a, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹³ umfassen diejenigen, die bei den Definitionen von R¹ bis R⁵ erwähnt sind.

Die reaktiven Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel (26) umfassen symmetrische Säureanhydride, ge­ mischte Säureanhydride, Säurehalogenide, aktive Amide und dergl.

Im folgenden wird eine genauere Erläuterung von Verfah­ ren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (2), (6) [einschließlich (13)], (7) [einschließ­ lich (19), (38) und (62)] und (8) [einschließlich (40), (52), (63) und (64)] gemäß den vorstehend angegebenen Herstellungswegen gegeben.

Herstellungsverfahren a Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemei­ nen Formeln (13), (15), (16), (19), (21) und (22)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) wird mit ei­ ner Verbindung der allgemeinen Formel (12) unter Bil­ dung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (13) umgesetzt; eine Verbindung der allgemeinen Formel (14) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) unter Bildung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (15) oder (16) umgesetzt; eine Verbindung der allgemeinen Formel (17) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) unter Bildung einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (19) umgesetzt; und eine Verbindung der allgemeinen Formel (17) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) oder (22) umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen als "Fisher's Indol Synthese" bezeichnet und wird z. B. ge­ mäß dem Verfahren durchgeführt, das auf den Seiten 1957-1960 von Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), herausgegeben von Chemical Society of Japan, publiziert von Maruzen K.K., Band 14 [IV], be­ schrieben ist, oder gemäß einem ähnlichen Verfahren.

Herstellungsverfahren b Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (38) und (39)

Zunächst wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) (Sulfonylierung) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) und nachfolgende Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (26) und n-Butyllithium erhalten.

Bei den obigen Reaktionen kann das reaktive Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel (26) durch eine Verbindung der Formel R⁸-CN, worin R⁸ wie vorstehend definiert ist oder für N,N-Dimethylformamid steht, ersetzt werden.

Anschließend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (27) der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) (Wittig-Reaktion) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) unterzogen, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (25) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) und n-Butyllithium umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (29) zu erhalten, und dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (29) einer Dehydrierung unterzogen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (31) zu erhalten.

Nachfolgend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (31) einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe (Entfernung der Sulfonylgruppe) unterzogen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (32) zu erhalten.

Nebenbei bemerkt, kann in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (25), (27), (29) und (31) die Gruppe der Formel -SO₂R⁷, wobei R⁷ wie vorstehend definiert ist, durch eine Schutzgruppe ersetzt werden, wie sie üblicherweise als Schutzgruppe für die Iminogruppe des Indolrings, eine Alkylgruppe oder dergl. eingesetzt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (27) und (29) können einer Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) und einer Dehydrierungsreaktion nach Entfernung der Schutzgruppe unterworfen werden.

Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (32) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (33) umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (34) zu erhalten, in der eine R^2c(wobei R^2c wie oben definiert ist)-Gruppe an dem Stickstoffatom des Indolrings eingeführt wird.

Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (32) oder (34) mit Maleinsäureanhydrid und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel (35) umgesetzt oder einer Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (36) unterworfen (Diels-Alder-Reaktion), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (38) zu erhalten.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (39) kann auch erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (32) oder (34) der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (37) unterwirft (Diels-Alder-Reaktion).

Wird die Gruppe der Formel -SO₂R⁷, in der R⁷ wie oben definiert ist, der Verbindung der allgemeinen Formel (31) durch eine Alkoxymethylgruppe, wie Methoxymethyl oder dergl., oder eine Aralkylgruppe, wie Benzyl oder dergl. ersetzt, bei denen es sich um einige Beispiele von Schutzgruppen handelt, die gewöhnlich als Schutzgruppe für die Iminogruppe des Indolrings verwendet werden, oder ist die Iminogruppe des Indolrings eine Alkyliminogruppe, so kann die Verbindung der allgemeinen Formel (31) als solche einer Reaktion mit Maleinsäureanhydrid und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel (35) unterworfen werden oder einer Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (36) oder (37) unterzogen werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (38) oder (39) zu erhalten, ohne in die Verbindung der allgemeinen Formel (32) oder (34) umgewandelt zu werden.

Jede der oben erwähnten Reaktionen kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden; sie kann jedoch nach einer Methode erfolgen, wie sie z. B. in J.Org.Chem., Band 38, Seiten 3324-3330 (1973); J.Org.Chem., Band 49, Seiten 5006-5008 (1984); J.Org.Chem., Band 36, Seiten 1759-1764 (1965); Organic Reactions, Band 14, Kapitel 3, Synthesis, Seiten 461-462 (1981) oder dergl. beschrieben wird.

Herstellungsverfahren c Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (40), (41) und (42)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (40), (41) oder (42) kann erhalten werden durch Oxidieren der Verbindung der allgemeinen Formel (13), (15), (16), (19), (21), (22), (38), (39) oder (62) (Dehydrogenierung). Diese Reaktionen erfolgen nach per se bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Band 15 [I-2], Seiten 844-860 oder 1088-1092, beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode.

Und die Verbindung der allgemeinen Formel (40), (41) oder (42) kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (19), (21), (22), (38), (39) oder (62) mit einem Halogen, z. B. Brom, Chlor oder dergl.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid und dergl. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.

Die zu verwendende Menge an Halogen beträgt mindestens 2 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (19), (21), (22), (38), (39) oder (62).

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung bei 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Herstellungsverfahren d Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (49) und (52)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (46) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (43) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) oder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (44) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (45). Diese Reaktion erfolgt nach per se bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der in Organic Reactions, Band 14, Kapitel 3, beschriebenen Methode oder nach einer ähnlichen Methode.

Nachfolgend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (46) mit Maleinsäureanhydrid umgesetzt, gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (35a), oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (46) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (36a) umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (50) zu erhalten.

Um eine Verbindung der allgemeinen Formel (46) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (37) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (47) umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der in Organic Reactions, Band 4, Kapitel 1 und 2, beschriebenen Methoder oder nach einer ähnlichen Methode.

Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (47) oder (50) einer Oxidation unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (48) oder (51) unterworfen (Dehydrogenierung).

Diese Reaktionen erfolgen nach per se bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen, z. B. gemäß der Methode, beschrieben in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Band 15 [I-2], Seiten 844-860 oder 1088-1092, oder einer ähnlichen Methode.

Ferner wird die Verbindung der allgemeinen Formel (48) oder (51) einer Reaktion mit Triphenylphosphin unterworfen, um eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (49) oder (52) zu erhalten.

Diese Reaktion werden nach an sich bekannten Verfahren oder ihren zweckentsprechenden Kombinationen durchgeführt, z. B. gemäß der von J.I.G.Cadogan, "Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Academic Press, New York (1979), Seite 272, beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode.

Herstellungsverfahren e Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (57)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (53) wird einer Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (54) in Anwesenheit von Bortrifluorid unterworfen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (55) zu erhalten. Diese Reaktion wird nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen durchgeführt, z. B. nach der in Chem.Ber., Band 97, Seiten 667-681 (1964), beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode.

Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (55) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (56) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (57) umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen, z. B. gemäß der in J.Chem.Soc., Perkin Trans.I, Seiten 2505-2508 (1985), beschriebenen Methode oder nach einem ähnlichen Verfahren.

Herstellungsverfahren f Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (62)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (59) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (58) mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel (26) und n-Butyllithium.

Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (59) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) umgesetzt (Wittig-Reaktion), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (61) zu erhalten, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (58) wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel (28) und n-Butyllithium umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (60) zu erhalten. Daran schließt sich eine Dehydrierung an, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (61) zu erhalten.

Nachfolgend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (61) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (36) umgesetzt (Diels-Alder-Reaktion), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (62) zu erhalten.

Jede der obigen Reaktionen kann auf an sich bekannte Weise oder geeigneten Kombinationen bewirkt werden und kann auch nach der Methode erfolgen, die z. B. in An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Seiten 216-224, in Australian Journal of Chemistry, Band 26, Seiten 1093-1109 (1973) und Band 28, Seiten 1059-1081 (1975); in Organic Reactions, Band 14, Kapitel 3, o. ä. beschrieben ist.

Herstellungsverfahren g

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (64) kann durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (63) erhalten werden. Diese Reaktion erfolgt nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen, z. B. gemäß der in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Band 14 [III], Seiten 1749-1752 und 1760-1761, beschriebenen Methode oder nach einer ähnlichen Methode.

Herstellungsverfahren h

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (40), (41), (42), (49), (52), (57) oder (64) hydrolisiert und dann das Produkt mit Essigsäureanhydrid oder dergl. dehydratisiert.

Diese Umsetzung kann nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen erfolgen, z. B. nach der in Organic Syntheses Col.Band II, Seiten 457-458, und Col.Band I, Seite 410, beschriebenen Methode oder einer ähnlichen Methode.

Wenn die oben erläuterten Ausgangsmaterialien, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) bis (64), ihre Salze bilden können, können die Salze an ihrer Stelle verwendet werden, und hier gilt die Erläuterung bezüglich des Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (1).

Die so erhaltene Verbindung gemäß der Erfindung [allgemeine Formel (1)] und die so erhaltenen Ausgangsverbindungen können in andere Verbindungen überführt werden, die im Rahmen der gleichen allgemeinen Formeln liegen, indem man sie per se bekannten Reaktionen unterzieht, wie Oxidation, Reduktion, Umlagerung, Substitution, Acylierung, Halogenierung, Alkylierung, Imid-Austausch, Quaternisierung, Abspaltung der Schutzgruppen, Dehydratisierung und Hydrolyse oder zweckentsprechenden Kombinationen davon.

Falls die erfindungsgemäße Verbindung [allgemeine Formel (1)] und die Ausgangsverbindungen in den obigen Herstellungsverfahren Isomere aufweisen (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, tautomere Isomere und dergl.), können alle diese Isomeren verwendet werden sowie auch Solvate, Hydrate und alle Kristallformen der Verbindungen.

Falls die erfindungsgemäße Verbindung [allgemeine Formel (1)] und die Ausgangsverbindungen in den obigen Herstellungsverfahren Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen aufweisen, können diese Gruppen zuvor mit einer Schutzgruppe geschützt werden, und nach der Reaktion kann die Schutzgruppe erforderlichenfalls nach einem per se bekannten Verfahren entfernt werden.

Nach Beendigung der Reaktion können die Reaktionsgemische so, wie sie sind, ohne weitere Isolierung verwendet werden.

Die so erhaltene, erfindungsgemäße Verbindung [allgemeine Formel (1)] und die erhaltenen Ausgangsverbindungen können nach einem üblichen Verfahren, wie Extraktion, Säulenchromatographie, Destillation, Umkristallisation oder dergl., isoliert und gereinigt werden.

Falls die erfindungsgemäße Verbindung [allgemeine Formel (17)] als Arzneimittel verwendet wird, kann die Verbindung oral oder parenteral so, wie sie ist, oder im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv, wie einem Streckmittel, Träger, Verdünnungsmittel oder dergl. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Injektionen, Suppositorien oder dergl. verabreicht werden. Die Dosis an Verbindung beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 500 mg/Erwachsener/Tag, und diese Dosis der Verbindung wird in einer Portion oder in mehreren Portionen verabreicht. Jedoch kann die Dosis in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und den Symptomen des Patienten ausgewählt werden.

Als nächstes werden die pharmakologischen Aktivitäten der repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung erläutert. Die Testverbindungen werden in Tabelle 1a und 1b aufgeführt.

In den Tabellen bedeuten die Zahlen in den Spalten für R¹ und R³ jeweils eine Substitutionsstelle des Substituenten im Carbazol-Skelett, im 1H-Benzofuro[3,2-e]-isoindol-Skelett oder im 1H-[1]Benzothieno[3,2-e]-isoindol-Skelett.

Die in Tabelle 1a und 1b gewählten Abkürzungen haben folgende Bedeutung: Me = Methylgruppe, Et = Ethylgruppe, Pr = n-Propylgruppe, i-Pr = Isopropylgruppe, Bu = n-Butylgruppe, t-Bu = tert.-Butylgruppe, Ph = Phenylgruppe, Ac = Acetylgruppe.

In den Tabellen 1a und 1b beziehen sich R¹, R², R³, G, Y und Z auf die jeweiligen Substituenten in der folgenden Formel für die Testverbindungen:

A. Antitumor-Effekt a) HeLa S-3-Zellwachstumsinhibierungstest

Eine Testverbindung wird zweckentsprechend mit einem flüssigen Medium (minimum essential medium, enthaltend 10% fäkales Kälberserum) verdünnt. Die resultierende Flüssigkeit wird in jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung gegossen. Dann werden HeLa S-3-Zellen mit dem gleichen flüssigen Medium verdünnt, so daß die Zellkonzentration 2 × 10⁴ Zellen/ml beträgt. Die resultierende Flüssigkeit wird in jede Vertiefung der obigen Platte in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung gegossen. Die resultierende Platte wird 4 Tage in einem CO₂-Gas-Inkubator bei 37°C belassen, um die Inkubation zu bewirken. Nach der Inkubation wird die überstehende Flüssigkeit in jeder Vertiefung entfernt und die Fixierung erfolgt während 10 Minuten durch Ethanol. Die fixierten Zellen werden mit Giemsa's Färbelösung angefärbt, um die minimale Wachstumsinhibierungskonzentration (MIC) der Testverbindung für die HeLa S-3-Zellen zu bestimmen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

HeLa S-3-Zellwachstumsinhibierungstest
Testverbindung Nr.
MIC (µg/ml)
1
3.13
2	0.16
3	0.1
4	0.2
5	0.125
6	0.8
7	0.8
8	3.13
9	3.13
10	0.8
11	3.13
12	3.13
13	3.13
14	1.56
15	3.13
16	0.2
17	0.16
18	0.8
19	0.4
20	1.56
21	3.13
22	0.16
23	0.8
24	0.125
25	0.04
26	0.016
27	0.31
28	0.8
29	3.13
30	0.1
32	0.31
33	3.13
34	3.13
35	2.0
36	0.8
37	0.2
38	0.06
39	0.04
40	0.2
41	0.8
42	0.063
43	2.5
44	0.8
45	0.16
46	3.13
47	0.2
48	2.5
49	0.2
50	3.13
51	0.2
52	0.4
53	0.8
54	0.31
55	2.5
56	0.4
57	1.0
58	1.25
59	0.16
60	0.1

Testverbindung Nr.
MIC (µg/ml)
61
0.08
62	0.2
63	1.25
64	0.63
65	0.63
66	2.5
67	2.0
68	0.4
69	0.25
70	0.16
71	0.16
72	0.16
73	0.8
74	0.16
75	0.08
76	0.16
77	0.63
78	0.04
79	1.6
80	0.08
81	0.16
82	0.4
83	0.16
84	2.5
85	0.08
86	0.16
87	5.0
88	2.5
89	0.16
90	1.56
91	1.25
92	0.32
93	3.2
94	6.25
95	1.56
96	6.25
97	3.13
98	0.8
99	0.8
100	2.5

b) Effekt auf L-1210 Ascites-Tumor

1 × 10⁵ L-1210-Zellen werden intraperitoneal auf Mäuse (CDF₁-Stamm) in Gruppen von 6 Tieren (männliche, 5 Wochen alt, Gewicht = etwa 25 g) am Tag 0 transplantiert. Eine in wäßriger 5%iger Glucoselösung gelöste Testverbindung wird der Testgruppe der obigen Mäuse zweimal am Tag 1 und am Tag 2 intraperitoneal verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich die wäßrige 5%ige Glucoselösung. Nebenbei bemerkt erfolgte die 25 mg/kg Verabreichung der Testverbindung Nr. 30 nur einmal am Tag 1. Man untersuchte a) die durchschnittlichen Überlebenstage bei der Testgruppe und b) die durchschnittlichen Überlebenstage bei der Kontrollgruppe. Die Prüfungsperiode für die Überlebenstage betrug 30 Tage. Aus a) und b) wird eine Verlängerung der Überlebenszeit [T/C (%)] unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:

T/C (%) = (a/b) × 100.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

c) Effekt auf Ehrlich Carcinoma solidum

5 × 10⁶ Ehrlich-Zellen werden auf Mäuse (ddY-Stamm) in Gruppen von 7 Tieren (männlich, 5 Wochen alt, Gewicht = etwa 25 g) subkutan in die linke Leiste am Tag 0 transplantiert. Eine in wäßriger 5%iger Glucoselösung gelöste Testverbindung wird an die Testgruppe der obigen Mäuse intravenös zweimal am Tag 1 und am Tag 5 in den Schwanz verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich die wäßrige 5%ige Glucoselösung verabreicht. Nebenbei bemerkt, wurde die Testverbindung Nr. 1 täglich während sechs aufeinanderfolgender Tage vom Tag 1 bis zum Tag 6 verabreicht, und die Testverbindungen Nr. 31, 32 und 61 wurden nur einmal am Tag 1 verabreicht. Am Tag 10 wurden die Tiere getötet und (a) auf das durchschnittliche Tumorgewicht der Testgruppe und (b) auf das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontrollgruppe untersucht. Aus (a) und (b) berechnet man T/C (%) unter Verwendung der folgenden Gleichung:

T/C (%) = (a/b) × 100.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4

B. Akuter Toxizitätstest bei der Maus

Verbindung Nr. 23 (70 mg/kg) oder Verbindung Nr. 28 (100 mg/kg), jeweils gelöst in einer wäßrigen 5%igen Glucoselösung, wurde einmal intravenös in den Schwanz von Mäusen (ddy-Stamm) in Gruppen von 6 Tieren (männlich, 4 Wochen alt) verabreicht. Es wurde kein Todesfall beobachtet.

Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (1) ausgezeichnete Antitumor-Aktivität und niedrige Toxizität aufweist.

Die Erfindung wird in näheren Einzelheiten in den folgenden Referenzbeispielen, Beispielen und Herstellungsbeispielen beschrieben, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt sein soll.

Bei der Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60, Art. 7734, hergestellt von Merck, als Säulenfüllstoff verwendet. In allen Fällen wird das Mischungsverhältnis der Elutionsmittel durch das Volumen ausgedrückt.

In den Tabellen beziehen sich die Zahlen in den Spalten für R¹ und R³ jeweils auf eine Substitutionsstelle des Substituenten im Benzolring, im Indol-Skelett oder Carbazol-Skelett; die Zahlen in jeder allgemeinen Formel beziehen sich auf eine Substitutionsstelle des Substituenten im Benzolring; in allen Beispielen und Tabellen bezieht sich der jeweilige in Klammer in der Spalte "Schmelzpunkt" aufgeführte Name des Lösungsmittels auf ein Lösungsmittel für die Umkristallisation.

Die gewählten Abkürzungen haben folgende Bedeutung: Me = Methylgruppe, Et = Ethylgruppe, Pr = n-Propylgruppe, i-Pr = Isopropylgruppe, Bu = n-Butylgruppe, t-Bu = tert.-Butylgruppe, Ac = Acetylgruppe, Ph = Phenylgruppe, IPA = Isopropylalkohol, nPA = n-Propylalkohol, AcOEt = Ethylacetat, Et₂O = Diethylether.

Referenzbeispiel 1 (1) N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid und N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid

Zu 7 ml wasserfreiem Ethanol gibt man 510 mg N-Benzyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboximid, 490 mg konz. Schwefelsäure und 220 mg Phenylhydrazin. Die Mischung wird 2 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser. Das resultierende Gemisch wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1) gereinigt, wobei man zwei Fraktionen erhält. Die zuerst erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält 190 mg (Ausbeute 29%) N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in Form farbloser Nadeln. Die später erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält 120 mg (Ausbeute 18%) N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid in Form farbloser Nadeln.

N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 3370, 1765, 1695
N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 3370, 1765, 1690.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 5 beziehen sich R¹ und R² auf die entsprechenden Substituenten in der durch die folgende Formel dargestellten Verbindung.

(2) N-Benzyl-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid und N-Benzyl-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid

Zu 30 ml Essigsäure gibt man 1,54 g N-Benzyl-4-oxo-cyclohexan-1,2-dicarboximid, 3,0 g Zinkchlorid und 1,54 g 3,5-Dichlorphenylhydrazin-hydrochlorid. Die Mischung wird 2 h refluxiert und Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 150 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung, wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 30/1 bis 20/1); man erhielt 670 mg (Ausbeute 28%) N-Benzyl- 5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid [IR (KBr) cm^-1: 3320, 1770, 1675] und 400 mg (Ausbeute 17%) N-Benzyl-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid [IR (KBr) cm^-1: 3310, 1765, 1690], beide in Form farbloser Kristalle.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.

N-Benzyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 3350, 1760, 1680;
N-Benzyl-6-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximi-d
IR (KBr) cm^-1: 3320, 1765, 1690, 1680;
N-Benzyl-6-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximi-d
IR (KBr) cm^-1: 3300, 1765, 1700, 1685;

(3) N-Benzylcarbazol-3,4-dicarboximid

150 mg N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 220 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Dann gibt man 20 ml Methylenchlorid und 10 ml einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 120 mg (Ausbeute 81%) N-Benzyl-carbazol-3,4-dicarboximid in Form orangefarbener Nadeln.

IR (KBr) cm^-1: 3300, 1755, 1690.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhalten.

R¹ und R² in Tabelle 6 und R¹ in Tabelle 7 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden.

(4) 9-Acetylcarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid

Zu 330 mg N-Benzylcarbazol-3,4-dicarboximid gibt man 5 ml Dioxan und 1,0 ml einer wäßrigen 5N Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird 30 min refluxiert und mit 3,0 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei gibt man 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 3,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung 30 min refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen; man erhält 220 mg (Ausbeute 78%) 9-Acetylcarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid als hellgelbe Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1830, 1760, 1710.

Auf die gleiche Weise werden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 8 beziehen sich R¹ und R² auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(5) Auf gleiche Weise wie oben unter (4) wird die folgende Verbindung erhalten.

9-Acetyl-5,7-dichlorcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr) cm^-1: 1840, 1760, 1710.

(6) Bis-(9-acetylcarbazol-3,4,6-tricarbonsäureanhydrid)- anhydrid

Man gibt 2 ml Dioxan und 1,5 ml wäßrige 5N Natriumhydroxidlösung zu 300 mg N-Benzyl-6-ethoxycarbonylcarbazol- 3,4-dicarboximid und refluxiert die Mischung während 30 min. Dazu gibt man 3,0 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und refluxiert die resultierende Mischung während 1 h. Man gibt 20 ml Wasser zu und rührt anschließend 10 min unter Eiskühlung. Das resultierende, gelbe Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet; man erhält 220 mg gelbes Pulver. 5,0 ml Essigsäureanhydrid werden zu 100 mg des gelben Pulvers gegeben. Die Mischung wird 40 min refluxiert und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 ml Diisopropylether versetzt und das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 110 mg Bis-(9-acetylcarbazol-3,4-tricarbonsäureanhydrid)- anhydrid.

IR (KBr) cm^-1: 1835, 1805, 1760, 1715.

Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten.

Bis-(9-acetylcarbazol-2,3,6-tricarbonsäureanhydrid)- anhydrid
IR (KBr) cm^-1: 1840, 1810, 1770, 1720.

Referenzbeispiel 2 (1) Diethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat

Zu 20 ml Ethanol gibt man 2,66 g Diethyl-4-oxocyclohexan- 1,2-dicarboxylat, 2,45 g konz. Schwefelsäure und 1,08 g Phenylhydrazin. Die Mischung wird 2 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser. Die Mischung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 1,87 g (Ausbeute 59%) Diethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat in Form farbloser Nadeln.

IR (KBr) cm^-1: 3390, 1720.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen erhalten. In Tabelle 9 bezieht sich R¹ auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der allgemeinen Formel:

(2) Diethyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat

Zu 50 ml Essigsäure gibt man 2,4 g Diethyl-4-oxocyclohexan- 1,2-dicarboxylat, 3,0 g Zinkchlorid und 1,9 g 4- Nitrophenylhydrazin-hydrochlorid und refluxiert die Mischung 4 h. Dann wird Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung, wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält 750 mg (Ausbeute 21%) Diethyl-6- nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat in Form farbloser Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3330, 1705.

(3) Diethylcarbazol-2,3-dicarboxylat

Zu 6 g Diphenylether gibt man 630 mg Diethyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat und 320 mg 5% Palladium- auf-Kohle. Die Mischung wird 10 min in einem Stickstoffstrom refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 20 ml Chloroform und entfernt unlösliches Material durch Filtration. Das Filtrat wird einer Destillation unter vermindertem Druck zur Entfernung des Chloroforms unterworfen. Man vermischt das resultierende, ölige Material mit 20 ml n-Hexan und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit 5 ml n-Hexan gewaschen und getrocknet; man erhält 470 mg farblose Kristalle. Die farblosen Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert, und man erhält 360 mg (Ausbeute 58%) Diethylcarbazol-2,3-dicarboxylat in Form farbloser Nadeln.

IR (KBr) cm^-1: 3280, 1720, 1690.

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

Diethyl-6-fluorcarbazol-2,3-dicarboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3260, 1710, 1685;
Diethyl-6-methoxycarbazol-2,3-dicarboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3250, 1720, 1685.

(4) Diethyl-6-chlorcarbazol-2,3-dicarboxylat

Anstelle von N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4- dicarboximid wird Diethyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 2,3-dicarboxylat der gleichen Reaktion wie in Referenzbeispiel 1(3) unterzogen, um Diethyl-6-chlor- carbazol-2,3-dicarboxylat als farblose Kristalle zu erhalten.

IR (KBr) cm^-1: 3270, 1705, 1690.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 10 bezieht sich R¹ auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Referenzbeispiel 3 (1) Dimethyl-1-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat

Zu 10 ml Essigsäure gibt man 320 mg Cyclohexanon, 500 mg Zinkchlorid und 800 mg 2-Chlor-4,5-bis-(methoxy- carbonyl)-phenylhydrazin-hydrochlorid. Die Mischung wird 6 h refluxiert, worauf die Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure, wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung und wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 1/0 bis 40/1) gereinigt; man erhält 270 mg (Ausbeute 31%) Dimethyl-1-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4- dicarboxylat als farblose Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3350, 1740, 1690.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 11 beziehen sich R¹ und R³ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(2) Dimethyl-1-chlorcarbazol-3,4-dicarboxylat

Zu 5 ml o-Dichlorbenzol gibt man 50 mg Dimethyl-1-chlor- 5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat und 80 mg DDQ. Die Mischung wird 1 h refluxiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 1/0 bis 20/1); man erhält 40 mg (Ausbeute 81%) Dimethyl-1-chlorcarbazol-3,4- dicarboxylat als farblose Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3360, 1725, 1685.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 12 beziehen sich R¹ und R³ auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Referenzbeispiel 4 9-Acetylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid

Man gibt 20 ml Ethanol und 4,2 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxidlösung zu 650 mg Diethylcarbazol-2,3-dicarboxylat. Das Gemisch wird 1 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 4 ml 3N Chlorwasserstoffsäure und engt die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser vermischt und das resultierende Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltenen Präzipitate werden durch Filtration gesammelt und in einem Exsikkator getrocknet, um 530 mg hellgelbes, amorphes Produkt zu erhalten. Das Produkt wird mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid vermischt. Die Mischung wird 30 min refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen; man erhält 480 mg (Ausbeute 82%) 9-Acetylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid als hellgelbe Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1830, 1760, 1685.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 13 und 14 aufgeführten Verbindungen erhalten. R¹ in Tabelle 13 und R¹ und R³ in Tabelle 14 beziehen sich auf die jeweiligen Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:

Referenzbeispiel 5 (1) 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-methylindol

5,0 g 1-Methylindol werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man tropfenweise 30 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung bei -30°C innerhalb von 5 min unter Rühren. Das Gemisch wird 30 min bei 0°C gerührt und dann tropfenweise während 10 min bei der gleichen Temperatur mit 4,2 ml Aceton versetzt. Die resultierende Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1) und dann aus n- Hexan umkristallisiert; man erhält 3,25 g (Ausbeute 45%) 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-methylindol als farblose Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3300, 1460, 1370, 1350.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2-(1-Hydroxy-1-phenylethyl)-1-tosylindol
IR (KBr) cm^-1: 3500, 1590, 1440, 1345;
2-[1-Hydroxy-1-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-1-phenylsulfonylindol
IR (KBr) cm^-1: 3500, 1580, 1550, 1460, 1440.

(2) 2-Isopropenyl-1-methylindol

4,0 g 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-methylindol werden in 80 ml Toluol gelöst. Dazu gibt man 200 mg p-Toluolsulfonsäure- monohydrat. Die Mischung wird 2 h azeotrop refluxiert. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Toluol = 1/0 bis 20/1); man erhält 850 mg (Ausbeute 24%) 2-Isopropenyl- 1-methylindol als hellgelbes, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1625, 1605, 1460.

(3) Die in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie unter (2) oder (1) und (2) oben erhalten.

In Tabelle 15 beziehen sich R¹, R², R⁸ und R⁹ auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Referenzbeispiel 6 1-Benzyl-2-(1-phenylvinyl)indol

2,0 ml 5N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 20 ml Dioxan werden zu 1,0 g 2-(1-Phenylvinyl)-1-tosylindol gegeben. Die Mischung wird 10 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 50 ml Ethylacetat und wäscht die resultierende Mischung mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 5 ml Methanol vermischt. Eine kleine Menge des resultierenden, unlöslichen Materials wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 450 mg hellgelbes, öliges Material erhält. Das ölige Material wird in 20 ml Aceton gelöst. Dazu gibt man 350 mg Kaliumhydroxid (Reinheit: 90%) und 0,37 ml Benzylbromid. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 70 ml Toluol zu der Mischung und entfernt unlösliches Material durch Filtration. Das Filtrat wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/ Toluol = 10/1); man erhält 590 mg (Ausbeute 71%) 1-Benzyl- 2-(1-phenylvinyl)-indol als hellgelbes, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1600, 1570, 1490, 1450.

Referenzbeispiel 7 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-indol

In 30 ml Ethanol löst man 2,5 g 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)- vinyl]-1-phenylsulfonylindol und gibt dazu 20 ml wäßrige 5N Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird 20 h refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 1,5 g 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)- vinyl]-indol als hellgelbes, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 3450, 1610, 1580.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 16 beziehen sich R¹, R⁸ und R⁹ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der allgemeinen Formel;

Referenzbeispiel 8 (1) N-Benzyl-1-methyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 3,4-dicarboximid

850 mg 2-Isopropenyl-1-methylindol und 980 mg N-Benzylmaleimid werden 30 min bei 110°C gerührt. Der resultierende Feststoff wird aus 10 ml Ethanol umkristallisiert; man erhält 1,22 g (Ausbeute 69%) N-Benzyl-1-methyl- 9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid als farblose Nadeln.

IR (KBr) cm^-1: 1770, 1700.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 17 gezeigten Verbindungen erhalten. In Tabelle 17 beziehen sich R², R⁸ und R⁹ auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(2) N-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 3,4-dicarboximid

Man gibt 7 ml Xylol zu einem Gemisch von 1,5 g 2-[1- (2,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-indol und 1,0 g N-Phenylmaleimid. Das resultierende Gemisch wird 1 h refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält 1,2 g (Ausbeute 50%) N-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- carbazol-3,4-dicarboximid als farblose Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3350, 1770, 1700.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 18 beziehen sich R¹, R⁸ und R⁹ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(3) N-Phenyl-2,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 3,4-dicarboximid

4,11 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension gibt man tropfenweise innerhalb 1 min unter Rühren und unter Eiskühlung 7,6 ml 1,5 M n-Butyllithium- hexan-Lösung. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 5-Methoxyindol-2-carboxaldehyd, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, innerhalb 1 min bei der gleichen Temperatur versetzt. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und gibt 100 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zu. Die resultierende Mischung wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 990 mg N- Phenylmaleimid und 10 ml Xylol vermischt und die Mischung 1 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 10/1). Nach Umkristallisation aus Toluol gewinnt man 610 mg (Ausbeute 28%) N-Phenyl-2,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4- dicarboximid als farblose Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3400, 1775, 1710.

Die fol 75364 00070 552 001000280000000200012000285917525300040 0002004034687 00004 75245gende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:

N-Phenyl-2-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid

IR (KBr) cm^-1: 3380, 1770, 1705.

(4) Die in Tabelle 19 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten.

In Tabelle 19 beziehen sich R¹, R², R^6a, R⁸ und R⁹ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(5) N-Benzyl-1-phenylcarbazol-3,4-dicarboximid

220 mg N-Benzyl-9-benzyl-1-phenylcarbazol-3,4-dicarboximid werden in 30 ml Benzol gelöst. Dazu gibt man 240 mg wasserfreies Aluminiumchlorid. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 140 mg (Ausbeute 78%) N-Benzyl-1-phenylcarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3440, 1760, 1690.

(6) Die in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(4) erhalten.

In Tabelle 20 beziehen sich R¹, R², R⁸ und R⁹ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Referenzbeispiel 9 (1) 1-Nitro-2-(1,3-pentadienyl)-benzol

10 g o-Nitrozimtaldehy werden in 150 ml Benzol gelöst. Dazu gibt man 25 g Ethyltriphenylphosphoniumbromid und 150 ml einer 5N wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man gewinnt 10,4 g (Ausbeute 98%) 1-Nitro-2-(1,3-pentadienyl)-benzol als hellgelbes, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1600, 1510, 1340.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 21 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 21 bezieht sich R⁹ auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(2) 1-(3-Methyl-1,3-pentadienyl)-2-nitrobenzol

20,3 g Ethyltriphenylphosphoniumjodid werden in 160 ml Diethylether suspendiert. Dazu gibt man innerhalb von 2 min unter Rühren bei 0°C tropfenweise 29,4 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung und rührt die Mischung dann 1 h bei 20°C. Die bei 10-15°C gehaltene, resultierende, Mischung wird tropfenweise im Verlauf von 30 min mit einer Lösung von 8,4 g 4-(2-Nitrophenyl)-3-buten-2-on, gelöst in 40 ml Diethylether, versetzt. Die resultierende Mischung wird 3 h bei 20°C gerührt, dann werden 100 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 100 ml Diethylether extrahiert und der Extrakt wird mit der zuvor abgetrennten, organischen Schicht vereinigt. Die kombinierte Lösung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat=5/1); man erhält 3,8 g (Ausbeute 42%) 1-(3-Methyl-1,3-pentadienyl)-2-nitrobenzol als hellgelbes, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1620, 1600, 1510, 1340.

(3) 1-(3-Methyl-1,3-butadienyl)-2-nitrobenzol)

5,0 ml Methacrolein werden in 100 ml Benzol gelöst. Dazu gibt man 31,5 g 2-Nitrobenzyltriphenylphosphoniumbromid und 100 ml einer wäßriger 5N Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man gewinnt 2,7 g 1-(3-Methyl-1,3-butadienyl)-2-nitrobenzol (mit einem Gehalt von etwa 2,2 g o-Nitrotoluol) als hellgelbes, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1600, 1520, 1340.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 22 beziehen sich R¹, R⁸ und R⁹ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(4) N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid

Ein Gemisch von 5,0 g 1-Nitro-2-(1,3-pentadienyl)-benzol und 2,9 g Maleinsäureanhydrid wird 5 h bei 150°C gerührt. Dazu gibt man 150 ml Toluol und 3,2 ml Benzylamin. Die resultierende Mischung wird 2 h azeotrop refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Man gibt 150 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=1/0 bis 20/1); man erhält 3,0 g (Ausbeute 30%) N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid in Form farbloser Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1770, 1700.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 23 beziehen sich R¹, R⁸ und R⁹ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(5) N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-phthalimid

Man gibt 30 ml Chlorbenzol zu einem Gemisch von 5,0 g N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid und 7,0 g DDQ. Die Mischung wird 8 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 100 ml Ethylacetat. Die resultierende Mischung wird mit wäßriger 10%iger Kaliumcarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=100/1 bis 80/1) und dann aus Ethanol umkristallisiert; man gewinnt 2,0 g (Ausbeute 40%) N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-phthalimid in Form hellgelber Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1760, 1700.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 24 beziehen sich R¹, R⁸ und R⁹ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(6) N-Benzyl-2-methylcarbazol-3,4-dicarboximid

30 ml o-Dichlorbenzol werden zu einem Gemisch von 2,0 g N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-phthalimid und 4,2 g Triphenylphosphin gegeben. Die Mischung wird 8 h refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=50/1) und anschließend aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 850 mg (Ausbeute 47%) N-Benzyl-2-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3300, 1740, 1680.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 25 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 25 beziehen sich R¹, R⁸ und R⁹ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(7) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(4) erhalten.

9-Acetyl-2-methylcarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr) cm^-1: 1820, 1750, 1690;
9-Acetyl-2-phenylcarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr) cm^-1: 1820, 1750, 1670.

Referenzbeispiel 10 (1) 5-Methoxy-1-methoxymethyl-2-propionylindol

3,00 g 5-Methoxy-1-methoxymethylindol werden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dazu tropft man innerhalb von 5 min unter Rühren bei -30°C 11,0 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung und rührt die resultierende Mischung 30 min bei 0°C. Diese Lösung wird tropfenweise innerhalb von 30 min unter Rühren bei -60°C zu einer Lösung von 1,59 g Propionylchlorid, gelöst in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 min Raumtemperatur gerührt und dann in einer Portion zu 50 ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Man setzt 150 ml Ethylacetat zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=50/1); man gewinnt 1,34 g (Ausbeute 35%) 5-Methoxy-1-methoxymethyl-2-propionylindol als hellgelbes, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1660.

(2) 2-(1-Buten-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol

2,13 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Dazu tropft man 4,0 ml einer 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung innerhalb 1 min unter Rühren bei 0°C. Die resultierende Mischung wird 30 min bei 20°C gerührt. Zu dieser bei 25-30°C gehaltenen Lösung tropft man eine Lösung von 1,34 g 5-Methoxy-1-methoxymethyl-2-propionylindol, gelöst in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, innerhalb von 5 min zu. Das resultierende Gemisch wird 1 h bei 20°C gerührt und dann mit 75 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat=10/1); man erhält 1,13 g (Ausbeute 85%) 2-(1-Buten-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol als farbloses, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1610, 1470, 1440, 1380.

(3) Die in Tabelle 26 gezeigten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) und (2) erhalten. In Tabelle 26 bezieht sich R³ auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(4) N-(4-Methylphenyl)-1-ethyl-6-methoxy-9-methoxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid

Man gibt 5 ml Xylol zu einem Gemisch von 580 mg 2-(1- Buten-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol und 880 mg N-(4-Methylphenyl)-maleimid und refluxiert die Mischung 1,5 h. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat=5/1 bis 2/1); man erhält 510 mg (Ausbeute 50%) N-(4-Methylphenyl)-1-ethyl-6-methoxy-9- methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in Form farbloser Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1775, 1705.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 27 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 27 bezieht sich R³ auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(5) Die in Tabelle 28 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten.

In Tabelle 28 bezieht sich R³ auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Referenzbeispiel 11

(1) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3(1) erhalten:

Dimethyl-1,6-dimethoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3200, 1735, 1705;
Dimethyl-6-benzyloxy-1-methylthio-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dic-arboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3350, 1740, 1690;
Dimethyl-6-methoxy-1-phenoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarbox-ylat
IR (KBr) cm^-1: 3330, 1715;
6-Benzyloxy-1-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid (als Ausgangsmaterial wurde 4-Ethoxy-5-hydrazinophthalimid verwendet)
IR (KBr) cm^-1: 3250, 1740, 1700.

(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3(2) erhalten:

Dimethyl-1,6-dimethoxycarbazol-3,4-dicarboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3320, 1735, 1695;
Dimethyl-6-benzyloxy-1-methylthiocarbazol-3,4-dicarboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3310, 1720, 1700;
Dimethyl-6-methoxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3330, 1715;
6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 3380, 3260, 1750, 1725, 1700.

Referenzbeispiel 12 Dimethyl-1-methylcarbazol-2,3-dicarboxylat

Indolessigsäure wird mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Bortrifluorid unter Bildung von 1-Methyl-pyrano[3,4-b]indol-3-on umgesetzt. Das Produkt wird mit Dimethylacetylendicarboxylat umgesetzt, um Dimethyl-1-methylcarbazol-2,3-dicarboxylat zu erhalten.

IR (KBr) cm^-1: 3310, 1730, 1690.

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten:

Dimethyl-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3360, 1705;
Dimethyl-6-methoxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboxylat
IR (KBr) cm^-1: 3410, 1720.

Referenzbeispiel 13

(1) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 4 erhalten:

1,6-Dimethoxycarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid;
1-Methylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr) cm^-1: 3380, 1800, 1735;
1,4-Dimethylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr) cm^-1: 3360, 1810, 1735;
6-Methoxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr) cm^-1: 3360, 1810, 1735;
6-Benzyl-oxy-1-methylthiocarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr) cm^-1: 3270, 1820, 1750;
6-Methoxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid

IR (KBr) cm^-1: 3270, 1825, 1760, 1740

(2) Die folgende Verbindung wird unter Verwendung von 6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarboximid anstelle von N-Benzylcarbazol-3,4-dicarboximid auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(4) erhalten:

6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr) cm^-1: 3370, 1820, 1750.

Referenzbeispiel 14 (1) N-Phenyl-6-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxi-mid

Unter Verwendung von N-Phenyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboximid anstelle von N-Benzyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboximid und unter Verwendung von 4-Methoxy-2-methylphenylhydrazin-hydrochlorid anstelle von Phenylhydrazin wird das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 1(1) wiederholt, wobei man N-Phenyl-6-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxi-mid erhält.

IR (KBr) cm^-1: 3350, 1760, 1700.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten:

N-Phenyl-6-methoxy-8-methylcarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 3360, 1750, 1705.

Referenzbeispiel 15

(1) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 5(1) und (2) erhalten:

2-[1-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-5-methoxy-1-phenylsulfonylindol
IR (KBr) cm^-1: 1600, 1495, 1465, 1440, 1425.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 7 erhalten:

2-[1-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-5-methoxyindol
IR (KBr) cm^-1: 3430, 1615, 1580, 1490.

(3) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 8(2) erhalten:

N-Phenyl-1-(2,4-difluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxycarbazol--3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 3350, 170, 1700.

(4) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten:

N-Phenyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 3320, 1755, 1700.

Referenzbeispiel 16 (1) 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-benzofuran

Man löst 1,00 g in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dazu tropft man innerhalb von 5 min unter Rühren bei -50°C 6,2 ml 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann auf -50°C abgekühlt. Man gibt 0,94 ml Aceton zu und rührt die resultierende Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 30 ml Cloroform und 10 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man gewinnt 1,50 g 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-benzofuran als farbloses, öliges Material.

(2) 2-Isopropenylbenzofuran

3,10 g 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-benzofuran werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man 2,22 g Methansulfonylchlorid und 3,92 g Triethylamin bei 0°C. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser, 1N Chlorwasserstoffsäure, wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man erhält 2,44 g (Ausbeute 88%) 2-Isopropenylbenzofuran als frabloses, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1450, 1260.

(3) Die folgendenVerbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) und (2) erhalten:

2-Isopropenyl-1-benzothiophen
IR (KBr) cm^-1: 1615, 1450, 1430;
2-Isopropenyl-5-methoxy-1-benzothiophen
IR (KBr) cm^-1: 1605, 1585, 1460, 1440.

Referenzbeispiel 17 (1) 2-Benzofurancarbaldehyd

Man löst 2,18 g Benzofuran in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und tropft dann 12,3 ml einer 1,5 M n-Butyllithium-hexan-Lösung während 5 min unter Rühren bei -50°C zu. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann auf -60°C abgekühlt. Dazu gibt man 1,61 g N,N-Dimethylformamid und rührt die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat=20/1 bis 10/1); man erhält 1,70 g (Ausbeute 63%) 2-Benzofurancarbaldehyd als farbloses, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1680.

Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

2-(1-Benzothiophen)-carbaldehyd
IR (rein) cm^-1: 1660.

(2) 2-Vinylbenzofuran

Zu 20 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 1,60 g 2-Benzofurancarbaldehyd und 4,90 g Methyltriphenylphosphoniumjodid. Unter Rühren und Eiskühlung setzt man 0,50 g 60%iges Natriumhydrid zu und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml n-Hexan versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan); man gewinnt 0,40 g (Ausbeute 25%) 2-Vinylbenzofuran als farbloses, öliges Material.

IR (rein) cm^-1: 1540, 1440.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:

2-Vinyl-1-benzothiophen.

Referenzbeispiel 18 (1) 2-(4-Methylphenyl)-3a,4,10b,10c-tetrahydro-1H-benzofuro[3,2-e]isoind-ol-1,3(2H)-dion

Man gibt 10 ml Toluol zu einem Gemisch von 0,40 g 2-Vinylbenzofuran und 0,52 g N-(4-Methylphenyl)-maleimid und refluxiert die Mischung 3 h. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=50/1 bis 20/1); man erhält 0,45 g (Ausbeute 49%) 2-(4-Methyl­ phenyl)-3a,4,10b,10c-tetrahydro-1H-benzofuro[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)--dion als farblose Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1770, 1705.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 29 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 29 beziehen sich R^1a, R^3a, R und G auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(2) 2-(4-Methylphenyl)-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol- 1,3(2H)-dion

Man gibt 15 ml o-Dichlorbenzol zu einer Mischung von 0,50 g 2-(4-Methylphenyl)-3a,4,10b,10c-tetrahydro-1H- benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion und 0,75 g DDQ. Das Gemisch wird 4 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Chloroform vermischt. Die resultierende Mischung wird mit wäßriger 10%iger Natriumcarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; man gewinnt 0,18 g (Ausbeute 36%) 2-(4-Methylphenyl)-1H-benzofuro- [3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion als hellgelbe Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1760, 1710.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 30 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 30 beziehen sich R^1a, R^3a, R und G auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Referenzbeispiel 19 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-6,6-dioxo-1H-[1]benzothieno [3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion

In 100 ml Chloroform löst man 0,27 g 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)- 1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)- dion und gibt dazu 0,32 g 80%ige m-Chlorperbenzoesäure.

Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und getrocknet; man gewinnt 0,27 g (Ausbeute 92%) hellbraunes 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-6,6-dioxo- 1H-[1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion.

IR (KBr) cm^-1: 1770, 1705.

Referenzbeispiel 20 4-Methyldibenzofuran-1,2-dicarbonsäureanhydrid

5 ml Ethanol und 1,2 ml wäßrige 5N Natriumhydroxidlösung werden zu 200 mg 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1H- benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion gegeben und das Gemisch wird 30 min refluxiert. Dazu gibt man 1,2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Die resultierende Mischung wird 1 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 2,0 ml Essigsäureanhydrid vermischt. Das Gemisch wird 30 min refluxiert und dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 140 mg (Ausbeute 91%) 4-Methyldibenzofuran- 1,2-dicarbonsäureanhydrid als hellgelbe Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1820, 1770, 1720.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 31 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 31 beziehen sich R^1a, R^3a und G auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Referenzbeispiel 21

(1) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10(1) und (2) erhalten:

2-(2-Dodeca-1,11-dienyl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol
IR (rein) cm^-1: 1635, 1620, 1470, 1445;
2-[1-(2-Furyl)-vinyl]-5-methoxy-1-methoxymethylindol
IR (rein) cm^-1: 1610, 1470, 1440.

(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10(4) erhalten:

N-Phenyl-1-(9-decenyl)-6-methoxy-9-methoxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR (rein) cm^-1: 1775, 1705;
N-(4-Methylphenyl)-1-(2-furyl)-6-methoxy-9-methoxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1705;
N-(4-Methylphenyl)-6-methoxy-2-(4-pyridyl)-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1700.

(3) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(3) erhalten:

N-Phenyl-1-(9-decenyl)-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol- 3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1745, 1700;
N-(4-Methylphenyl)-1-(2-furyl)-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol- 3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1705;
N-(4-Methylphenyl)-6-methoxy-2-(4-pyridyl)-carbazol- 3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1750, 1695.

Referenzbeispiel 22

(1) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3(1) erhalten:

Dimethyl-6-benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-5,6,7,8- tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3(2) erhalten:

Dimethyl-6-benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol- 3,4-dicarboxylat.
IR (KBr) cm^-1: 3370, 1730, 1690.

(3) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 4 erhalten:

6-Benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarbonsäureanhydri-d
IR (KBr) cm^-1: 3400, 1825, 1750.

Referenzbeispiel 23 (1) 2-(3,3-Dimethoxypropylen-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol

Unter Verwendung von 5-Methoxy-1-methoxymethylindol und Brenztraubensäurealdehyd wiederholt man das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 5(1) und (2) und gewinnt 2-(3,3-Dimethoxypropylen-2-yl)-5-methoxy- 1-methoxymethylindol.

IR (rein) cm^-1: 1620, 1580, 1470, 1445.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10(4) und (5) erhalten:

N-Phenyl-1-dimethoxymethyl-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol- 3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1700.

Referenzbeispiel 24 N-Phenyl-1-formyl-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol- 3,4-dicarboximid

100 mg N-Phenyl-1-dimethoxymethyl-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol- 3,4-dicarboximid werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man unter Eiskühlung 1 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und rührt die Mischung 10 min bei 10°C. Die resultierende Mischung wird mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man gewinnt 70 mg (Ausbeute 77%) N-Phenyl-1- formyl-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1760, 1700, 1670.

Referenzbeispiel 25 N-Phenyl-6-methoxy-9-methoxymethyl-1-vinylcarbazol- 3,4-dicarboximid

150 mg N-Phenyl-1-formyl-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol- 3,4-dicarboximid und 220 mg Methyltriphenylphosphoniumjodid werden in N,N-Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 20 mg 60%iges Natriumhydrid unter Rühren und Eiskühlung. Die resultierende Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1); man erhält 130 mg (Ausbeute 87%) N-Phenyl- 6-methoxy-9-methoxymethyl-1-vinylcarbazol-3,4-dicarboximid.

IR (KBr) cm^-1: 1760, 1705.

Referenzbeispiel 26 (1) 1-Benzyl-2-isopropenyl-5-methoxyindol

8,95 g Magnesium werden in 160 ml wasserfreiem Diethylether suspendiert. Zu der Suspension gibt man tropfenweise 52,3 g Methyljodid innerhalb von 1 h unter Rühren und Refluxieren. Die resultierende Mischung wird 1 h am Rückfluß gehalten. Dazu tropft man eine Lösung von 38 g 1-Benzyl-2-ethoxycarbonyl-5-methoxyindol, gelöst in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, während 40 min bei Raumtemperatur. Die resultierende Mischung wird 1 h refluxiert und dann unter Eiskühlung abgekühlt. Man gibt 400 ml Ethylacetat zu und versetzt die resultierende Mischung tropfenweise mit 300 ml Wasser während 1 min unter Rühren bei 0°C. Die erhaltene Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 190 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 29,8 g Triethylamin zu der Lösung und versetzt die resultierende Mischung tropfenweise mit 16,9 g Methansulfonylchlorid innerhalb von 20 min unter Rühren bei 0°C. Das resultierende Gemisch wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure, wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 26,8 g (Ausbeute 79%) 1-Benzyl-2-isopropenyl-5-methoxyindol in Form hellgelber Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1610, 1460, 1440, 1400.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10(4) erhalten:

N-Phenyl-9-benzyl-6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1700.

(3) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-brommethyl-6-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid

Man löst 1,35 g N-Phenyl-9-benzyl-6-methoxy-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in 40 ml Methylenchlorid und tropft innerhalb 30 min unter Rühren bei 0°C 1,92 g Brom zu. Die resultierende Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktiongemisch wird mit Wasser, wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol) und aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 0,50 g (Ausbeute 28%) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-brommethyl- 6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1760, 1705.

(4) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6- methoxycarbazol-3,4-dicarboximid

Man löst 450 mg N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-brommethyl- 6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid in 5 ml Methylenchlorid und gibt dazu 0,5 ml einer 20%igen Dimethylamin- benzollösung. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die resultierende Mischung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man gewinnt 370 mg (Ausbeute 87%) N-Phenyl-9- benzyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 1760, 1705.

(5) N-Phenyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid

350 mg N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl- 6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid werden in 5 ml Anisol suspendiert. Die Suspension wird mit 410 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die resultierende Mischung wird 120 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 20 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die resultierende Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtration gesammelt und einer Extraktion mit vier 50 ml-Portionen Chloroform unterworfen. Der Extrakt wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform); man erhält 250 mg (Ausbeute 85%) N-Phenyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid als gelbes, amorphes Produkt.

IR (KBr) cm^-1: 1760, 1705.

Beispiel 1 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid

Zu 100 ml Toluol gibt man 1,12 g 9-Acetylcarbazol- 3,4-dicarbonsäureanhydrid und 1,06 g N,N-Dimethylethylendiamin. Die Mischung wird 2 h azeotrop refluxiert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 960 mg (Ausbeute 78%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4- dicarboximid in Form hellgelber Nadeln; Fp. 198,4 bis 199,5°C.

IR (KBr) cm^-1: 1750, 1695.

(2) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid- hydrochlorid

Zu 10 ml Chloroform löst man 500 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- carbazol-3,4-dicarboximid. In die Lösung leitet man unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas ein, bis die Lösung mit dem Gas gesättigt ist. Die resultierende Lösung wird 10 min unter Eiskühlung gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 450 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochliorid in Form gelber Kristalle.

IR (KBr) cm^-1: 3400, 3130, 1750, 1695.

(3) Die in Tabelle 32 und in Tabelle 33 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) oder unter (1) und (2) erhalten.

In Tabelle 32 beziehen sich R¹, R³, Y und Z und R¹ in Tabelle 33 auf die jeweiligen Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:

Beispiel 2

Die in Tabelle 34 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1(4), 4, 8(6) oder 9(7) und Beispiel 1(1) oder Referenzbeispiel 1(4), 4, 8(6) oder 9(7) und Beispiel 1(1) und (2) erhalten.

In Tabelle 34 beziehen sich R¹, R², R³, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Beispiel 3 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-9-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid

In 10 ml N,N-Dimethylformamid löst man 380 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid und setzt 45 mg 60%iges Natriumhydrid zu. Die Mischung wird 20 min bei 40°C gerührt und dann auf 20°C abgekühlt. Dazu gibt man 140 mg Dimethylsulfat und rührt die resultierende Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man gewinnt 200 mg (Ausbeute 50%) N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-methoxy-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle; Fp. 137,0-138,0°C.

IR (KBr) cm^-1: 1755, 1695.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten.

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-9-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm^-1: 1750, 1695.

(3) Die in Tabelle 35 gezeigten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) oder (1) und (2) erhalten.

In Tabelle 35 bezieht sich R² auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Beispiel 4 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid

1,52 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 30 ml Chloroform suspendiert. Dazu gibt man 1,69 ml Ethanthiol und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Dazu tropft man innerhalb 1 min eine Lösung von 770 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid, gelöst in 100 ml Chloroform. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat und 50 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und das resultierende, unlösliche Material durch Filtration entfernt. Das abgetrennte, unlösliche Material wird mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem zuvor abgetrennten Filtrat vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 0,49 g (Ausbeute 66%) N-(2- Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form orangefarbener Kristalle, Fp. <260°C.

IR (KBr) cm^-1: 3450, 1750, 1690.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid- hydrochlorid
IR (KBr) cm^-1: 3120, 1750, 1705.

(3) Die in Tabelle 36 und Tabelle 37 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) oder (1) und (2) erhalten.

In Tabelle 36 beziehen sich R¹, R², R³, Y und Z und in Tabelle 37 bezieht sich R¹ auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:

Beispiel 5 N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-carboxycarbazol-3,4-dicarboximid- hydrochlorid

Zu 15 ml Toluol gibt man 110 mg Bis-(9-acetylcarbazol- 3,4,6-tricarbonsäureanhydrid)-anhydrid und 130 mg N,N- Dimethylethylendiamin. Das Gemisch wird 2 h azeotrop refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende, unlösliche Material wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei man 0,15 g gelbe Kristalle erhält. Die Kristalle werden mit 3,0 ml 3N Chlorwasserstoffsäure und 3,0 ml Dioxan versetzt. Die Mischung wird 2 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit 3 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 90 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6- carboxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid in Form gelber Kristalle; Fp. <260°C.

IR (KBr) cm^-1: 3400, 3120, 1750, 1700.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-carboxycarbazol-2,3-dicarboximid- hydrochlorid; Fp. <260°C
IR (KBr) cm^-1: 3320, 1760, 1705.

Beispiel 6 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlor-9-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid

400 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlorcarbazol-3,4- dicarboximid, 50 mg 60%iges Natriumhydrid und 150 mg Dimethylsulfat werden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 3(1) unterzogen, um 250 mg (Ausbeute 60%) N-(2- Dimethylaminoethyl)-6-chlor-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle zu erhalten; Fp. 215,0-215,8°C (nPA).

IR (KBr) cm^-1: 1750, 1685.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlor-9-methylcarbazol-3,4- dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1700.

Beispiel 7 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7-dihydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid

Eine Mischung von 210 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7- dimethoxycarbazol-3,4-dicarboximid und 1,66 g Pyridinhydrochlorid wird in einem Kolben eingeschlossen und 2 h bei 200-210°C gerührt. Dann werden 150 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um das Gemisch aufzulösen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat auf pH 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Diethylether vermischt und die Mischung 10 min gerührt. Das resultierende, unlösliche Material wird durch Filtration gesammelt und aus n-Propanol umkristallisiert; man gewinnt 58 mg (Ausbeute 31%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7-dihydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle; Fp. <260°C.

IR (KBr) cm^-1: 3100, 1740, 1675.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7-dihydroxycarbazol-3,4-dicarboximid- hydrochlorid
IR (KBr) cm^-1: 3180, 1750, 1700.

Beispiel 8 N-(2-Trimethylammonioethyl)-6-chlorcarbazol-3,4-dicarboximid- jodid

In 10 ml N,N-Dimethylformamid löst man 200 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-chlorcarbazol-3,4-dicarboximid. Dazu gibt man 830 mg Methyljodid und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet; man gewinnt 220 mg (Ausbeute 78%) N-(2-Trimethylammonioethyl)-6-chlorcarbazol-3,4- dicarboximid-jodid in Form gelber Kristalle; Fp. <260°C.

IR (KBr) cm^-1: 3150, 1760, 1705.

Beispiel 9 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-aminocarbazol-3,4-dicarboximid

In 30 ml Methanol löst man 60 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-nitrocarbazol-3,4-dicarboximid und versetzt das Ganze mit 30 mg 5% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wird 5 h einer katalytischen Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unterzogen. Celite wird zugegeben und die resultierende Mischung filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether vermischt und die Mischung 10 min gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 30 mg (Ausbeute 55%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-amino- carbazol-3,4-dicarboximid in Form orangefarbener Kristalle; Fp. 216,7-217,9°C.

IR (KBr) cm^-1: 3460, 3360, 1745, 1680.

(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) oder (1) oben und Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-aminocarbazol-3,4-dicarboximid- hydrochlorid
IR (KBr) cm^-1: 3170, 1750, 1700;
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-aminocarbazol-2,3-dicarboximid- hydrochlorid
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1690.

Beispiel 10 (1) N-(2-Bromethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid

In 4,5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 450 mg N-(2- Hydroxyethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid und gibt dazu 1,06 g Kohlenstofftetrabromid und 840 mg Triphenylphosphin. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat vermischt. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und das resultierende, unlösliche Material durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird von dem Filtrat abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 230 mg (Ausbeute 42%) N-(2-Bromethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle; Fp. 221,3-223,7°C.

IR (KBr) cm^-1: 3360, 1750, 1685.

(2) N-(2-Pyridinioethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid- bromid

Man löst 30 mg N-(2-Bromethyl)-6-methoxycarbazol-3,4- dicarboximid in 1,5 ml Pyridin. Die Lösung wird 1 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 30 mg (Ausbeute 82%) N-(2-Pyridinioethyl)-6- methoxycarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle; Fp. <260°C.

IR (KBr) cm^-1: 1750, 1700.

Beispiel 11 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol- 3,4-dicarboximid und N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6, 7,8-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid

Man gibt 11,3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 12 ml Wasser zu 7,90 g N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-aminophthalimid und kühlt die Mischung auf 0°C. Dazu tropft man innerhalb von 15 min unter Rühren eine Lösung von 2,34 g Natriumnitrit, gelöst in 5 ml Wasser. Die Mischung wird zu einem Gemisch von 21,3 g Natriumsulfit, 50 ml Wasser und 20 g Eis in einer Portion gegeben. Die resultierende Mischung wird auf 60°C erhitzt, 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäure vermischt und die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Diese Verfahrensweise wird noch zweimal wiederholt, um Wasser zu entfernen.

Der Rückstand wird mit 130 ml Essigsäure und 6,64 g Cyclohexanon versetzt und die Mischung 2 h refluxiert. Während die Mischung noch heiß ist, wird das resultierende, unlösliche Material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 1/0 bis 10/1); man erhält zwei Fraktionen. Die zuerst erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert; man gewinnt 180 mg (Ausbeute 1,7%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6, 7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Nadeln. Die später erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert und liefert 1,60 g (Ausbeute 15%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6, 7,8-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid in Form hellgelber Nadeln.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol- 3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1750, 1695;
N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol- 2,3-dicarboximid
IR (KBr) cm^-1: 1750, 1685.

(2) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid

3,6 g Diphenylether und 70 mg 10% Palladium-auf-Kohle werden zu 180 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol- 3,4-dicarboximid gegeben. Die Mischung wird 15 min in einem Stickstoffstrom refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 40 ml Chloroform und entfernt das resultierende, unlösliche Material durch Filtration. Das Filtrat wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Chloroform gewaschen und mit 20 ml Chloroform vermischt. Die Mischung wird mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 100 mg (Ausbeute 56%) N- (2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Nadeln.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit den physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR) der in Beispiel 1(1) erhaltenen Verbindung identisch.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-2,3-dicarboximid.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit den physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR) der in Beispiel 1(3) erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 12 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-1-propylcarbazol- 3,4-dicarboximid

Man gibt 1,0 ml N,N-Dimethylethylendiamin zu 300 mg N-(4-Methylphenyl)-6-methoxy-9-methoxymethyl-1-propylcarbazol- 3,4-dicarboximid. Die Mischung wird 30 min refluxiert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 15 ml Methanol und 1,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wird 30 min refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 180 mg (Ausbeute 67%) N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-methoxy-1-propylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Nadeln, Fp. 207,0-208,3°C.

IR (KBr) cm⁻¹: 1750, 1700.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-1-propylcarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹: 3180, 1750, 1700.

(3) die in Tabelle 38 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie unter (1) und (2) oben erhalten.

In Tabelle 38 beziehen sich R¹, R³, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Beispiel 13 (1) N-(2-Ethylmethylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid

Man gibt 0,3 ml 37%iges Formalin und 3 ml Ameisensäure zu 140 mg N-(2-Ethylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid und refluxiert die Mischung während 1 h. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50/1 bis 10/1); man erhält 50 mg (Ausbeute 34%) N-(2-Ethylmethylaminoethyl)- 6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle.

IR (KBr) cm⁻¹: 1750, 1690.

(1) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Ethylmethylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid.

Beispiel 14 N-(2-Aminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid- hydrochlorid

20 ml Ethanol und 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden zu 150 mg N-(2-Acetylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid gegeben. Die Mischung wird 15 h refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet; man erhält 100 mg (Ausbeute 68%) N-(2-Aminoethyl)- 6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid in Form gelber Kristalle; Fp. < 260°C.

IR (KBr) cm⁻¹: 3200, 1745, 1680.

Beispiel 15

Die in Tabelle 39 und in Tabelle 40 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) erhalten.

R¹, R³, Y und Z in Tabelle 39 sowie R¹ und R³ in Tabelle 40 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:

Beispiel 16

(1) Die in Tabelle 41 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4(1) und (2) erhalten.

In Tabelle 41 beziehen sich R¹, R³, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4(1) und (2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1,4-dimethylcarbazol- 2,3-dicarboximid; Fp. < 260°C (nPA)
IR (KBr) cm⁻¹: 3360, 1730, 1670;
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1,4-dimethylcarbazol- 2,3-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹: 3200, 1740, 1685.

Beispiel 17 (1) N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid

Man gibt 1,8 ml Ethanthiol und 0,47 ml Bortrifluorid- Diethylether-Komplex zu 180 mg N-(2-Diethylaminoethyl)- 6-benzyloxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 100 ml Ethylacetat und 50 ml wäßrige, gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol = 40/1 bis 10/1) gereinigt und nachfolgend aus Ethanol umkristallisiert; man gewinnt 26 mg (Ausbeute 18%) N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1- methoxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle; Fp. 226,1-227,5°C.

IR (KBr) cm⁻¹: 3360, 1740, 1680.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten.

N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹: 3150, 1750, 1700.

Beispiel 18 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-ethoxy-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid

Man löst in 10 ml Essigsäure 31 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarboximid und versetzt das Ganze mit 30 mg 5% Palladium-auf- Kohle. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Das resultierende, unlösliche Material wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 20 mg (Ausbeute 80%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-ethoxy- 6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form orangefarbener Kristalle, Fp. 259,8-261,3°C.

IR (KBr) cm⁻¹: 3450, 1745, 1680.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-ethoxy-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹: 3450, 3220, 1750, 1695.

Beispiel 19 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxymethylcarbazol- 3,4-dicarboximid

520 mg 60%iges Natriumhydrid werden in 10 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,87 ml Ethanthiol, gelöst in 5 ml N,N- Dimethylformamid, innerhalb 5 min unter Rühren bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 90 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-methoxy-1-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 40/1 bis 20/1) gereinigt und aus n-Propanol umkristallisiert; man gewinnt 30 mg (Ausbeute 35%) N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-hydroxy-1-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle, Fp. 234,7-236,7°C.

IR (KBr) cm⁻¹: 1755, 1700.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxymethylcarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹: 3130, 1750, 1700.

Beispiel 20 (1) N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid

4,0 ml wäßrige 47%ige Bromwasserstoffsäure werden zu 80 mg N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid gegeben. Die Mischung wird 40 min refluxiert und dann mit 30 ml Wasser versetzt. Die resultierende Mischung wird mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und liefert 35 mg (Ausbeute 45%) N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6- hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid in Form gelber Kristalle, Fp. 187,5-189,0°C.

IR (KBr) cm⁻¹: 3310, 1750, 1685.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6-hydroxycarbazol-3,4- dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹: 3250, 1750, 1700.

(3) die in Tabelle 42 gezeigten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) und (2) erhalten. In Tabelle 42 beziehen sich R¹, R³, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Beispiel 21 N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-(1-piperidylcarbonyloxy)- carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid

In 8 ml Pyridin löst man 200 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid und gibt dazu 460 mg 1-Piperidylcarbonylchlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 10 ml Isopropylalkohol vermischt. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 180 mg (Ausbeute 62%) N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-(1-piperidylcarbonyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid- hydrochlorid in Form gelber Kristalle.

IR (KBr) cm⁻¹: 1750, 1700.

Die in Tabelle 43 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

In Tabelle 43 beziehen sich R¹ und R³ auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Beispiel 22 (1) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H-benzofuro[3,2- e]isoindol-1,3(2H)-dion

Zu 50 ml Toluol gibt man 140 mg 4-Methyldibenzofuran- 1,2-dicarbonsäureanhydrid und 270 mg N,N-Dimethylethylendiamin. Die Mischung wird 2 h azeotrop refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 160 mg (Ausbeute 89%) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H-benzofuro[3,2-e] isoindol-1,3(2H)-dion in Form hellgelber Nadeln, Fp. 134,4-135,3°C.

IR (KBr) cm⁻¹: 1760, 1700.

(2) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H-benzofuro [3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid

In 10 ml Chloroform löst man 150 mg 2-(2-Dimethylaminoethyl)- 5-methyl-1H-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)- dion. Unter Eiskühlung wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeführt, bis die Lösung mit dem Gas gesättigt ist. Die resultierende Lösung wird 10 min unter Eiskühlung gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 140 mg (Ausbeute 84%) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H- benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid in Form hellgelber Kristalle

IR (KBr) cm⁻¹: 1755, 1695.

Die in Tabelle 44 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben unter (1) und (2) erhalten. In Tabelle 44 beziehen sich R¹, R³, G, Y und Z auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Beispiel 23 (1) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H- [1]benzothieno[3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dion

690 mg wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension gibt man 1,1 ml Ethandiol bei Raumtemperatur und rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur. Dazu tropft man innerhalb von 1 min eine Lösung von 380 mg 2-(2- Dimethylaminoethyl)-9-methoxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2- e]isoindol-1,3(2H)-dion, gelöst in 100 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die Mischung wird 30 min gerührt und das resultierende, unlösliche Material durch Filtration entfernt. Das abgetrennte, unlösliche Material wird mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert; man erhält 340 mg (Ausbeute 93%) 2-(2- Dimethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2- e]isoindol-1,3(2H)-dion als gelbe Kristalle; Fp. 249,0-254,2°C.

IR (KBr) cm⁻¹: 1760, 1690.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:

2-(2-Diethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2- e]isoindol-1,3(2H)-dion, Fp. 209,5-211,4°C (nPA)
IR (KBr) cm⁻¹: 1760, 1700.

(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 22(2) erhalten:

2-(2-Dimethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2- e]isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹; 1760, 1700;
2-(2-Diethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]benzothieno[3,2- e]isoindol-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹: 1760, 1705.

Beispiel 24 (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-methyl-6-methylaminocarbonyloxy- 9-methylaminocarbonylcarbazol-3,4-dicarboximid

Zu 4 ml Pyridin gibt man 180 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- 6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid, 150 mg Methylisocyanat und 100 mg Dibutylzinndiacetat. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 5 ml Diethylether vermischt und die Mischung 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende, unlösliche Material wird durch Filtration gesammelt und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 40/1 bis 30/1); man gewinnt 80 mg (Ausbeute 33%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-methyl- 6-methylaminocarbonyloxy-9-methylaminocarbonylcarbazol- 3,4-dicarboximid in Form hellgelber Kristalle.

IR (KBr) cm⁻¹: 3330, 1750, 1700.

(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-methyl-6-methylaminocarbonyloxy- 9-methylaminocarbonylcarbazol-3,4-dicarboximid- hydrochlorid.

Beispiel 25

Die in Tabelle 45 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 12(1) und (2) erhalten.

In Tabelle 45 beziehen sich R¹, R³, Y und Z auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Beispiel 26

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(1) und (2) erhalten:
N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-6-methoxy-1-phenoxycarbazol- 3,4-dicarboximid
IR (KBr) cm⁻¹: 1755, 1695;
N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)- carbazol-3,4-dicarboximid, Fp. 216,2-217,9°C
IR (KBr) cm⁻¹: 1755, 1700.

Beispiel 27

Die in Tabelle 46 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4(1) und (2) erhalten.

In Tabelle 46 beziehen sich R¹, R³, Y und Z auf die jeweiligen Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:

Beispiel 28

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 18(1) und (2) erhalten:

N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-hydroxy-1-(4-methoxyphenyloxy)- carbazol-3,4-dicarboximid, Fp. < 260°C
IR (KBr) cm⁻¹: 3430, 1750, 1685;
N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-hydroxy-1-(4-methoxyphenyloxy)- carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr) cm⁻¹: 1755, 1700.

Beispiel 29

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 8 erhalten:

N-[2-(Trimethylammonio)-ethyl]-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid-jodid, Fp. < 260°C

IR (KBr) cm⁻¹: 3460, 3230, 1750, 1695.

Beispiel 30

(1) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 10(1) erhalten:

N-(2-Bromethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid, Fp. 246,9-249,3°C
IR (KBr) cm⁻¹: 3350, 1750, 1680.

(2) Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 10(2) erhalten:

N-(2-Pyridinioethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4- dicarboximid-bromid, Fp. < 260°C
IR (KBr) cm⁻¹: 1750, 1700;
N-[2-Bis-(2-hydroxyethyl)-aminoethyl]-6-methoxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid, Fp. 196,0-199,0°C
IR (KBr) cm⁻¹: 1740, 1685;
N-[2-(4-Methylpiperazinyl)-ethyl]-6-methoxy-1-methyl- carbazol-3,4-dicarboximid, Fp. < 260°C
IR (KBr) cm^-1: 1745, 1685.

Herstellungsbeispiel 1

Man löst 1 g N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 23) in 500 ml wäßriger 5%iger Mannitlösung. Die resultierende Lösung wird einer sterilen Filtration unter Verwendung eines 0,22 µm-Filters unterworfen. Das Filtrat wird in eine Ampulle eingefüllt. Die Ampulle wird nach einem herkömmlichen Verfahren lyophilisiert, um eine Injektionsampulle zu erhalten.

Injektionsampullen für die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben erhalten:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 24);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 42);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 49);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclobutyl-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 59);
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 70).

Herstellungsbeispiel 2

5 g N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4- dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 23), 57,4 g Lactose, 25 g Maisstärke und 20 g kristalline Cellulose werden miteinander vermischt. Dazu gibt man eine Lösung von 2 g Hydroxypropylcellulose, gelöst in 18 ml Wasser. Die Mischung wird verknetet.

Das verknetete Produkt wird zur Erzielung eines Pulvers einem Granulierungsverfahren unterzogen, getrocknet, mit 0,6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten formuliert (110 mg/Tablette).

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie oben zu den jeweiligen Tabletten formuliert:

N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 24);
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 42);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 49);
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 59);
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 70).

Claims (38)

1. Isoindolderivat der allgemeinen Formel (1) oder ein Salz desselben wobei R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens für ein Atom oder Gruppe stehen, ausgewählt unter Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methylendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten Niederalkyl-, Alkenyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyloxy- und heterocyclischen Gruppen; G ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel (wobei n für 0, 1 oder 2 steht) oder wobei R² für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppe steht) wiedergibt; Y eine Verknüpfung oder eine Niederalkylengruppe darstellt; Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe bedeutet; und die Gruppe der Formel wobei Y und Z wie oben definiert sind, an die 2- und 3- oder 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts oder an die 1- und 2- oder 2- und 3-Positionen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden ist.

2. Isoindolderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G für eine Gruppe der Formel NR² steht, in der R² die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt.

3. Isoindolderivat gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Formel dargestellt Gruppe, worin Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, an die 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts gebunden ist.

4. Isoindolderivate gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens für ein Atom oder eine Gruppe stehen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- oder Halogenatomen, Nitro- und Methylendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten Niederalkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen.

5. Isoindolderivat gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe steht.

6. Isoindolderivat gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine Niederalkylengruppe steht.

7. Isoindolderivat gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Halogenatom, eine ungeschützte Hydroxygruppe, eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe darstellt.

8. Isoindolderivat gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkylgruppen bedeuten oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe darstellt.

9. Isoindolderivat gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Formel dargestellte Gruppe, worin Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, an die 2- und 3-Positionen eines Carbazol- Skeletts gebunden ist.

10. Isoindolderivat gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methylengruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten Niederalkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen.

11. Isoindolderivat gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitrogruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten Niederalkylgruppen.

12. Isoindolderivat gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe steht.

13. Isoindolderivat gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom darstellt.

14. Isoindolderivat gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Niederalkylengruppe wiedergibt.

15. Isoindolderivat gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder eine Trialkylamino- oder cyclische Ammoniogruppe darstellt.

16. Isoindolderivat gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkylgruppen wiedergeben) darstellt.

17. Isoindolderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G für ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel S(=O)_n steht, worin n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

18. Isoindolderivat gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Formel dargestellte Gruppe, in der Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, an die 2- und 3-Positionen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden ist.

19. Isoindolderivat gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methylendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituieren Niederalkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen.

20. Isoindolderivat gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, ungeschützten oder geschützten Hydroxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten Niederalkylgruppen.

21. Isoindolderivat gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine Niederalkylengruppe steht.

22. Isoindolderivat gemäß einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) wiedergibt.

23. Isoindolderivate gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ und R⁵ jeweils für eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkylgruppe stehen.

24. N-(2-Ethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

25. N-[2-(Methylamino)-ethyl]-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

26. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

27. N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

28. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

29. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclobutyl-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

30. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-chlor-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

31. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

32. N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

33. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-(2-methyl­ cyclopropyl)-carbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

34. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-phenylcarbazol- 3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

35. Verfahren zur Herstellung eines Isoindolderivats der allgemeinen Formel (1) oder eines Salzes desselben: wobei R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens für ein Atom oder Gruppe stehen, ausgewählt unter Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methylendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten Niederalkyl-, Alkenyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyloxy- und heterocyclischen Gruppen; G ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel S(=O)_n (wobei n für 0, 1 oder 2 steht) oder NR² (wobei R² für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppe steht) wiedergibt; Y eine Verknüpfung oder eine Niederalkylengruppe darstellt; Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder ein Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe bedeutet; und die Gruppe der Formel wobei Y und Z wie oben definiert sind, an die 2- und 3- oder 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts oder an die 1- und 2- oder 2- und 3-Positionen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R³ und G wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH₂N-Y-Zwobei Y und Z wie vorstehend definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten, worin R¹, R³, G, Y und Z wie vorstehend definiert sind,
• (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei R¹, R³, G und Y die vorstehende Bedeutung haben, halogeniert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten, worin X für ein Halogenatom steht und R¹, R³, G und Y wie vorstehend definiert sind,
• (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R³, G, X und Y die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Trialkylamin oder einem Amin oder cyclischen Amin der folgenden allgemeinen Formel: wobei R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten, worin B für eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind), eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe steht und R¹, R³, G und Y wie oben angegebene Bedeutung haben,
• (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R³, Y und Z wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR^2aDworin R^2a für eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe steht und D eine entfernbare Gruppe wiedergibt, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten, worin R¹, R^2a, R³, Y und Z wie vorstehend definiert sind
• (E) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, Y und Z wie vorstehend definiert sind, einer Oxidation unterzieht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten, worin R¹, R², R³, Y und Z die obigen Bedeutungen besitzen,
• (F) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin G¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NR² wiedergibt (wobei R² wie vorstehend definiert ist), die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹, R³, Y und Z wie vorstehend definiert sind, einer Oxidation unterzieht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten, worin R¹, R³, G¹, Y und Z die vorstehende Bedeutung besitzen,
• (G) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R^6b eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe wiedergibt und R¹, R³ und G wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH₂N-Y-Zwobei Y und Z wie vorstehend definiert sind, umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten, worin R¹, R³, G, Y und Z die vorstehende Bedeutung besitzen, oder
• (H) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R³, G, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR¹⁰COXwobei R¹⁰ für eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Niederalkylamino-, Di-niederalkylamino- oder heterocyclische Gruppe steht und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR¹¹NCOworin R¹¹ für eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Chlorsulfonylgruppe steht, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten, worin R¹² für eine Gruppe der Formel R¹⁰CO- (wobei R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung besitzt) oder der Formel R^11aNHCO- (wobei R^11a ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet) steht und R³, G, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

und im Anschluß an die Stufen (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) oder (H) erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.

36. Antitumormittel, umfassend ein Isoindolderivat der allgemeinen Formel (1) oder ein Salz desselben wobei R¹ und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils mindestens für ein Atom oder Gruppe stehen, ausgewählt unter Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methylendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten Niederalkyl-, Alkenyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyloxy- und heterocyclischen Gruppen; G ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel S(=O)_n (wobei n für 0, 1 oder 2 steht) oder NR² (wobei R² für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppe steht) wiedergibt; Y eine Verknüpfung oder eine Niederalkylengruppe darstellt; Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel (wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bilden können) oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe bedeutet; und die Gruppe der Formel wobei Y und Z wie oben definiert sind, an die 2- und 3- oder 3- und 4-Positionen eines Carbazol-Skeletts oder an die 1- und 2- oder 2- und 3-Positionen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Skeletts gebunden ist.

37. Verwendung eines Isoindolderivats oder eines Salzes desselben, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Heilung eines Tumors.