CN101102765A - 通过翻译控制抑制vegf产生的活性物质四氢咔唑 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于抑制血管生成的方法、化合物和组合物。更确切地说，本发明涉及用于抑制VEGF产生的方法、化合物和组合物。

Description

通过翻译控制抑制VEGF产生的活性物质四氢咔唑

相关申请

根据35 U.S.C.§119，本申请要求2004年12月6日提交的美国临时申请No.60/633,738的优先权和利益，在本文中引入该申请的全文作为参考。根据35 U.S.C.§119，本申请要求2004年11月23日提交的美国临时申请No.60/629,889和2004年12月27日提交的美国临时申请No.60/639,283的优先权和利益。

技术领域

本发明涉及用于抑制血管生成的方法、化合物和组合物。特别是，本发明涉及用于抑制VEGF产生的方法、化合物和组合物。

背景技术

异常的血管生成在许多疾病的发病中起到了关键的作用，这些疾病包括恶性的、局部缺血的、炎症性的和免疫的病变(1，2)。这些病变中人所公知的是癌症、渗出性黄斑变性(exudative macular degeneration)和糖尿病性视网膜病(DR)，最后两种是在美国导致失明的首要原因(3，4)。在最近的十年，我们对血管生成的分子基础的理解已经显著成长。已经鉴别出刺激血管生成的许多细胞因子和生长因子，例如VEGF、FGF-2、PDGF、IGF-1、TGF、TNFα、G-CSF(5-7)。在这些生长因子中，血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中起到了核心作用(2)。

最初鉴别出也称作VEGF-A的VEGF具有导致血管渗透性以及增强血管内皮细胞增殖的能力(8-10)。VEGF由交替的(alternative)剪接而产生四个亚型的单基因编码(11)。所有的四个亚型共有同样通常长的且富含GC的5′-UTR，以及包括多个RNA稳定性决定子的3′-UTR。受体VEGFR-2(也称作KDR或Flk-1)和VEGFR-1(以前称作Flt1)识别VEGF的二聚物形式(12，13)。高度特异性的VEGFR-2受体被表达在上皮细胞上。结合到VEGFR-2受体的VEGF活化该受体的酪氨酸激酶活性，导致上皮细胞增殖、分化和原始血管的形成(14)。VEGFR-1通过充当诱饵或者通过压制通过VEGFR-2的信号传导途径来抑制生长(15)。

30年前，提出了抑制肿瘤血管发生可以是治疗癌症的有效途径(16)。接下来的研究证明了包括VEGF、FGFs、PDGF、TGF、EGF、IL-8、IL-6和血管生成素(angiopoietin)等的血管发生调节器与肿瘤生长和转移有关(17，18)。已经证明了VEGF及其受体在肿瘤血管发生中具有重要作用，特别是在肿瘤生长的早期阶段(19)。的确，VEGF表达的增长水平已经与初生肿瘤组织中的微血管密度相互关联(20)。而且，在事实上所有的常见实体瘤中均发现了VEGF转录物的增长水平(21)。一般而言，长有肿瘤的病人与那些无肿瘤的个体相比具有更高的VEGF水平，并且在血清/血浆中的高VEGF水平与预后不良有关(22)。与肿瘤血管生成中VEGF的作用一致，在裸鼠中VEGF无效的胚胎干细胞形成肿瘤的能力显著降低(23)。在肿瘤发生中涉及VEGF的直接根据是通过使用在植入裸鼠中的人体异种移植物中抗VEGF的特异性抗体来证明的(24，25)。在这些研究中，肿瘤生长的抑制在抗体治疗的肿瘤中与血管形成降低正相关。接下来使用可溶性受体的试验证实了VEGF活性在肿瘤生长中的重要性(26)，并证明了通过特异性抗体治疗使VEGF失活直接导致几乎完全抑制了与肿瘤相关的新血管形成(27，28)。

在渗出性的黄斑变性和糖尿病性视网膜病中，临床前的实验和临床试验证明了VEGF的过量产生对视网膜迷行(aberrant retinal)或脉络膜新生血管(在3中综述)的关键性。已经获得证据，在患有诸如糖尿病性视网膜病和湿型黄斑变性的疾病的病人中，眼内VEGF水平与活性视网膜/脉络膜新血管形成(CNV)有很强的相关性(29，30)。另外，使用转基因小鼠的研究证明了在视网膜色素上皮细胞或感光细胞中VEGF的过表达导致了脉络膜或视网膜新生血管形成(31，32)。在最近的研究中，已经证明中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂或者siRNA在动物模型和临床中有效地降低了VEGF介导的血管形成(33，34-37)。

VEGF表达受包括细胞因子、生长因子、甾体激素和化学品的因素和物质的数量，以及调节如ras基因或肿瘤抑制基因VHL的肿瘤基因活性的变异的调节(38，39)。然而，缺氧是调节VEGF表达的最显著的生理信号。通过增加转录速率和VEGF转录物的稳定性，缺氧产生了增强的VEGF表达(40-42)。可诱导的缺氧因子1α(HIF-1α)是通过结合到位于VEGF启动子中的缺氧反应元件(hypoxia response element，HRE)而增加VEGF基因在遭受缺氧的细胞中表达的转录因子(43，44)。由于各因子结合到3′-UTR中的元件的结果，大大增强了VEGF mRNA的稳定性(45)。另外，独特地调整了VEGF转录物的翻译起始。在缺氧条件下，通过帽依赖型转译起始过程介导的大多数细胞转录物的翻译大大地受损(46)。然而，在缺氧条件下VEGF mRNA翻译的起始是独一无二的，其是由VEGF5′UTR内的内核糖体进入位点(IRES)介导的(41，42，47，48)。

大量的实验证据表明，可以通过防止新生血管形成来抑制肿瘤生长(26，49)。肿瘤血管通常是未发育完全的，且不断地受到重新塑造(1，50)。活跃的和异常的血管生成是在促血管生成因子和抗血管生成因子的正常平衡被破坏的结果，这些因子包括各种细胞因子、生长因子和甾体激素。尽管肿瘤血管发生的调节非常复杂，但积累的证据表明，靶向于单一的促血管生成因子可能足以抑制肿瘤血管发生和遏止肿瘤生长(24，51，52)。在许多的血管发生靶标中，VEGF及其受体是最吸引人的(1，12)。如上所述，用特异性地靶向于VEGF的单克隆抗体治疗抑制了植入裸鼠中的人体异种移植物的肿瘤的生长。接着，已经在肿瘤模型中试验了为使VEGF失活而设计的各种途径，并证实了在宽范围的包括癌、肉瘤和神经胶质瘤的肿瘤细胞系中是高度有效的(21，24，51-53)。此外，通过抗VEGF抗体来抑制VEGF在完全进化的啮齿类和灵长类动物中并未产生显著的副作用(54，55)。总而言之，这些结果表明VEGF是用于开发肿瘤治疗的有效的靶标。的确，使用VEGF抑制剂的许多临床试验在进行中(17，25)。

尽管多种促血管生成因子均与渗出性老化黄斑变性的病理学有关，但是VEGF在这些疾病的发病机理和发展中显得最为关键(3，56)。源自临床前试验和临床试验的数据已经证明，单独阻断VEGF就足以减轻或稳定疾病的进展(33，34-37)。例如，通过特异性酪氨酸激酶抑制剂来抑制VEGFR信号传导足以完全阻止在早产模型的鼠类视网膜病中的视网膜新生血管形成(57)。另外，最近已经证明了在小鼠模型中激光照射凝血后，对抗鼠类VEGF的小干扰RNA(siRNA)显著抑制了眼睛的新生血管形成(58)。这些结果表明VEGF的选择性抑制是可实现的并确认了该可用于治疗眼睛的新生血管疾病，例如渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病。

已经使用了三种途径来抑制VEGF的活性，包括(1)通过使用对抗VEGF/VEGFR相互作用的特异性抗体、可溶性VEGF受体或适配体寡聚物(aptamer oligos)来中和VEGF活性(24，26，27，49，51，59，60)；(2)通过特异性的小分子酪氨酸激酶抑制剂来抑制VEGFR介导的信号转导(52，61，62)；以及(3)通过使用反义、siRNA或核酶来抑制VEGF/VEGFR表达(58，63-65)。尽管所有这些途径显示了在活体内对血管发生的显著抑制，但是它们都具有重大的缺陷。例如，治疗蛋白质(抗体和可溶性受体)或寡聚物(反义、siRNA及核酶)是渗透性差的大分子，通常需要非胃肠道给药并且生产成本高。对于治疗慢性眼睛新生血管形成，由于诸如视网膜剥离和与操作有关的感染的潜在的并发症，多重的注射可能是不实际的。而且，酪氨酸激酶抑制剂效力的特异性有限。在正常眼睛和其它组织中以低水平构成型地表达VEGF，因此通过全身给药抗体或酪氨酸激酶抑制剂完全地抑制VEGF机能可能是有害的，尤其是对于AMD和RD的病人，他们中的许多人也是高血压患者(66-69)。

因此，需要开发、表征和优化的先导分子以开发新型的抗血管生成药物。相应地，本发明的一个目的就是提供这样的化合物。

发明内容

根据本发明，已经鉴别出在转录后抑制VEGF表达的化合物，并提供了使用该化合物的方法。

在本发明的一个方面，提供了式(I)-(VIII)的化合物，其可用于抑制VEGF的产生和/或抑制血管发生，和/或用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性。

在本发明的另一个方面，提供了使用本文所描述的化合物抑制VEGF的产生和/或抑制血管发生，和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的方法。

在一个实施方式中，本发明涉及抑制VEGF产生的方法，其包括将抑制VEGF的量的至少一种本发明化合物给药于有此需要的患者。

在另一个实施方式中，提供了抑制血管发生的方法，其包括将抗血管形成的量的至少一种本发明化合物给药于有此需要的患者。

在又一个实施方式中，提供了治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的方法，其包括将治疗有效量的至少一种本发明的化合物给药于有此需要的患者。

参考下面优选的实施方式和详细描述将更清楚地理解本发明的这些和其它方面。

一些实施方案

实施方式1。一种抑制患者VEGF产生的方法，其包括将抑制VEGF的量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式2。一种抑制患者血管发生的方法，其包括将抗血管发生的量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式3。一种治疗患者癌症的方法，其包括将治疗有效量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式4。一种治疗患者糖尿病性视网膜病的方法，其包括将治疗有效量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式5。一种治疗患者渗出性黄斑变性的方法，其包括将治疗有效量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式6。一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，其包括将治疗有效量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式7。一种治疗患者牛皮癣的方法，其包括将治疗有效量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式8。一种治疗患者动脉粥样硬化的方法，其包括将治疗有效量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式9。一种治疗患者肥胖症的方法，其包括将治疗有效量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式10。一种治疗患者慢性炎症的方法，其包括将治疗有效量的选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物给药于有此需要的患者。

实施方式11。一种选择性地抑制细胞中VEGF的方法，其包括在足以选择性地抑制其中的VEGF的条件和时间下，将所述细胞暴露于有效量的至少一种式(I)-(VIII)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物。

实施方式12。一种选择性地抑制细胞中VEGF的方法，其包括在足以选择性地抑制其中的VEGF的条件和时间下，将所述细胞暴露于有效量的包括药物学可接受的赋形剂以及至少一种式(I)-(VIII)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物的组合物。

实施方式13。一种治疗或预防异常的VEGF产生有助于其发作以及发展的疾病的方法，其包括在足以选择性地抑制其中的VEGF的条件和时间下，给药于有此需要的患者以治疗有效量的至少一种式(I)-(VIII)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物。

实施方式14。一种抑制异常的血管发生的方法，其包括在足以选择性地抑制其中的VEGF的条件和时间下，给药于有此需要的患者以治疗有效量的至少一种式(I)-(VIII)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物。

实施方式15。一种药物组合物，其包含选自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物以及药物学可接受的赋形物。

实施方式16。一种抑制VEGF的组合物，其包含至少一种式(I)-(VIII)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物。该抑制VEGF的组合物可以含有药物学可接受的赋形物。

实施方式17。式(I)-(VIII)的化合物在制备药物组合物中的应用。

实施方式18。选自化合物191-293的化合物的应用。

根据本发明，已经鉴别了在转录后抑制VEGF表达的化合物，并提供了使用该化合物的方法。本发明的化合物可以用于抑制VEGF的产生和/或抑制血管发生和/或治疗或预防通过异常的VEGF产生或血管发生有助于其发生以及发展的疾病的方法。

如本领域的技术人员所公认的，本发明的某些化合物可以包含手性中心，并且可以作为外消旋混合物或者作为对映异构体纯的组合物(enantiomerically purecompositions)存在。例如，在对映异构体纯的组合物中，该化合物可以作为R或S异构体存在。

附图说明

图1为显示了本发明的典型化合物的剂量响应的ELISA测定以及，并行的剂量响应细胞毒性测定的图。使用抑制VEGF转录后表达的百分比与本发明化合物的浓度绘出剂量响应曲线。

具体实施方式

血管发生的关键因子即血管内皮生长因子(VEGF)的增量调节是癌症、糖尿病性视网膜病和渗出性黄斑变性发病的重要原因。根据本发明，已经鉴别了转录后抑制VEGF表达的化合物，并提供了使用它们的方法。本发明的化合物具有抑制VEGF表达的低非摩尔(nonomolar)活性。

本发明的化合物

在本发明的一个实施方式中，提供了可用于抑制VEGF的产生和/或抑制血管发生，和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的化合物。在某些实施方式中，本发明的化合物特异性地抑制VEGF的产生。在其它的实施方式中，本发明的化合物抑制VEGF的产生以及其它诸如FGF-2的血管生成因子。在这点上，优选泛血管生成(pan-angiogenic)抑制剂用来治疗眼睛新生血管疾病。

如本领域的技术人员所公认的，本发明的某些化合物可以包括手性中心，并且可以作为外消旋混合物或者作为对映异构体纯的组合物存在。例如，在对映异构体纯的组合物中，该化合物可以作为R或S异构体存在。

本文所使用的“对映异构体纯的”指的是基本上由单一异构体组成的组合物，优选由75％、80％、85％、90％、92％、95％、98％、99％或100％的单独异构体组成。

本发明优选的化合物包括如下式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物，其中：

式(I)

(a)X为-NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基(即-COOH)，或者取代或未取代的杂环；其中

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C₁-C₆醇、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为-H、-OH或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为-H、-OH、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羟基羰基；

(e)W为N、O或S；

(f)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者与X一起形成取代或未取代的5-11元单环或双环的杂环，条件是，当W为O或S时，R⁸不存在；并且

(g)条件是式I的化合物不是选自于化合物156-188的化合物。

本文所使用的术语“烷基”表示任选取代的、支链的或直链的饱和烃基。例如但并不限于，烷基的实施方案包括C₁-C₄烷基、C₁-C₈烷基或C₁-C₁₂烷基。

本文所用术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的任选取代的、支链或直链不饱和烃基。

本文所用术语“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的任选取代的、支链或直链的脂肪烃基。

本文所用术语“芳香环”表示任选取代的、单环芳香烃环。所述芳香环可以为芳香二环系统如萘基的一部分。选择性地，所述二环系统中与所述芳香环连接的环可以为脂肪环。

本文所用术语“芳基”表示任选取代的、稳定的5-7元单环烃基或稳定的8-11元二环芳香烃基。

本文所用术语“环烷基”表示任选取代的、具有3-10个碳原子的脂肪烃环基。

本文所用术语“环烷基烷基”表示具有环烷基取代基的任选取代的烷基。

本文所用术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任意元素。

本文所用术语“杂环”是指任选取代的稳定的5-7元单环烃环或任选取代的稳定的8-11元二环烃环，其中，1-4个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替。二环杂环中，取代可以位于任意环上。此外，该杂环可以为饱和的或不饱和的，以及脂肪族的或芳香族的。

本文所用术语“肟”是指肟基团＝NOR²⁶的基团，其中，R²⁶为H或C₁-C₆烷基，其中，通过至肟氮(oxime nitrogen)的双键将肟基连接至特定的原子。在优选的实施方式中，R²⁶为H。

本文所用术语“药物学可接受的盐”是指有机和无机酸衍生的盐，如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和相似的可接受的酸。

本文所用术语“氨基硫代羰基”是指氨基连接至硫代碳基的碳原子上的基团。硫代碳基为一种碳原子通过双键连接至硫原子的基团。氨基硫代羰基至所示原子的连结点为硫代羰基部分的碳原子。

本文所使用的术语“取代的”表示由一个或多个取代基代替其一个或多个氢原子的部分。合适的取代基的例子包括但不限于：

^*-F；^*-OH；-COOH；-CH＝NOH；

其中

R³⁰和R³¹各自独立地为H或烷基；或者

R³⁰和R³¹与它们所结合的氮形成5-7元的含氮杂环。

在式(I)的实施方式中，X为苯基。在式(I)的另一个实施方式中，X是取代的苯基。在式(I)化合物的优选实施方式中，X为取代的苯基，该取代的苯基也可以单独或与上述术语“取代的”所描述的部分组合带有一个或多个R_a基。

R_a独立地选自卤素；-OR_d基；5-6元杂环；5-6元杂芳基；或者C₁-C₆烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素基团取代；

R_b为羟基；氨基；烷基氨基，其中该烷基氨基任选地被羟基、氨基、烷基氨基、C₁-C₄烷氧基、任选地被至少一个独立地选择的C₁-C₆烷基取代的3-12元杂环、氧代、-C(O)O-R_cc、或者任选地被C₁-C₄烷基取代的5-12元杂芳基所取代；C₁-C₄烷氧基；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₆-C₁₀芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立地选择的卤素或C₁-C₄烷氧基所取代；5-12元杂芳基；3-12元杂环基，其中该杂环任选地被至少一个独立地选择的乙酰胺，-C(O)O-R_cc，5-6元杂环，或者任选地被羟基、C₁-C₄烷氧基、氨基、或烷基氨基取代的C₁-C₆烷基所取代；或者C₁-C₈烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立地选择的C₁-C₄烷氧基、C₆-C₁₀芳基、氨基或者3-12元杂环基所取代，其中该氨基和杂环基任选地被至少一个独立地选择的C₁-C₆烷基、氧代或-C(O)O-R_cc基团所取代；

R_bb为氢、烷基氨基，其中该烷基氨基任选地被羟基、氨基、烷基氨基、C₁-C₄烷氧基、任选地被至少一个独立地选择的C₁-C₆烷基取代的3-12元杂环、氧代、-C(O)O-R_cc、或者任选地被C₁-C₄烷基取代的5-12元杂芳基所取代；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₆-C₁₀芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立地选择的卤素或C₁-C₄烷氧基所取代；5-12元杂芳基；3-12元杂环基，其中该杂环任选地被至少一个独立地选择的乙酰胺，-C(O)O-R_cc，5-6元杂环，或者任选地被羟基、C₁-C₄烷氧基、氨基、或烷基氨基取代的C₁-C₆烷基所取代；或者C₁-C₈烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立地选择的C₁-C₄烷氧基、C₆-C₁₀芳基、氨基或者3-12元杂环基所取代，其中该氨基和杂环基任选地被至少一个独立地选择的C₁-C₆烷基、氧代或-C(O)O-R_cc基团所取代；

R_c为羟基、C₁-C₄烷氧基、氨基或C₁-C₆烷基；

R_cc为氢，或者C₁-C₆烷基；以及

R_d为氢；C₂-C₈亚烷基、C₂-C₈炔基；-C(O)O-R_bb；-C(O)-NH-R_bb；5-6元杂环；5-6元杂芳基；C₁-C₈烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立地选择的羟基、卤素、C₁-C₄烷氧基、氨基、烷基氨基、乙酰胺、-C(O)-R_b、-C(O)O-R_bb、C₆-C₁₀芳基、3-12元杂环、或者5-12元杂芳基所取代；另外其中该烷基氨基任选地被羟基、C₁-C₄烷氧基、或者任选地被C₁-C₄烷基取代的5-12元杂芳基所取代；另外其中该乙酰胺任选地被C₁-C₄烷氧基、磺酰基或烷基磺酰基所取代；并且另外其中杂环基任选地被由羟基取代的C₁-C₄烷基、-C(O)-R_c、-C(O)O-R_cc或氧代基所取代。

在另一个优选的实施方式中，本发明提供了包括在式(I)内化合物的优选种类化合物，该化合物包括如下式(Ia)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物，

式(Ia)

其中：

(a)X为-NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基、或者取代或未取代的杂环；

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为H或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁶和R⁷各自独立地为H、OH、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的单环杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基；

(e)R⁵各自独立地为H、OH、取代或未取代的C_2-6烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基或羟基羰基；

(f)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者R⁸与X一起形成取代或未取代的5-11元单环或双环的杂环，条件是，当X、R⁹和R¹⁰形成未取代的吡咯时，则当R⁸为H时R⁵不为溴，并且R⁸可以与X一起形成取代或未取代的杂环；以及

(g)W为N、O或S；条件是，当W为O或S时，R⁸不存在。

在又一个实施方式中，本发明提供了抑制VEGF的化合物，该化合物包括式(Ib)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物，

式(Ib)

其中：

(a)X为-NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基、或者取代或未取代的杂环；

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，或者

R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为H或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为H、OH、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的单环杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基；

(e)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)，条件是，当X、R⁹和R¹⁰形成未取代的吡咯时，则当R⁸为H时R⁵不为溴；

(f)W为N、O或S；条件是，当W为O或S时，R⁸不存在。

在优选的实施方式中，X选自以下基团：

^*-H；和

在另一个优选的实施方式中，X为NR⁹R¹⁰。对于NR⁹R¹⁰优选的取代基包括下列基团：

在另一个优选的实施方式中，X为-OR⁹，其中R⁹为酚。

对本领域技术人员来说显然的是，以上表明的X的优选实施方式，包括其中X为-NR⁹R¹⁰和-OR⁹的优选实施方式，其本身能被包括例如下列的取代基取代：

^*-Cl；^*-F；^*-O-H；

在式(I)的另一个优选的实施方式中，R⁹和R¹⁰除了为氢时以外，可以被一个或多个相同或不同的以下基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6醇、羟基、氰基、氧代、烷氧基、羰基(即C(O)H)、取代或未取代的烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的苯基。

在式(I)的又一个优选的实施方式中，R⁹和R¹⁰除了为氢时以外，可以被一个或多个相同或不同的以下基团取代：卤素、甲基、异丙基、乙基、-(CH₂)₃CH₃或-C(CH₃)₃、-OCH₃、-COCH₃、-COOCH₃、三氟甲基(-CF₃)、三氟甲氧基(-OCF₃)、-NHCOCH₃或者-N(CH₃)₂、-(CH₂)₂OH。

在式(I)的优选实施方式中，R¹为H或甲基。

在式(I)的优选实施方式中，R²和R³为H。

在式(I)的优选实施方式中，R⁴为H、Br或Cl。

在式(I)的优选实施方式中，R⁵为Br、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧羰基、羟基羰基、吗啉代、吡咯烷酮代(pyrrolidino)或者-C(O)NH₂。

在式(I)的优选实施方式中，R⁶为H或Br。

在式(I)的优选实施方式中，R⁷为H或Br。

在式(I)的优选实施方式中，R⁸为H、甲基、酰基或者叔丁氧羰基。

在式(I)的优选实施方式中，R⁵为卤素，且R¹、R²和R³为H或-OH。在更优选的实施方式中，R⁵为Br，R¹为H或-OH，且R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸为H。

在式(I)化合物的优选实施方式中，R⁵为卤素，n为1或2，且R¹、R²和R³为H或-OH。

在式(I)化合物的另一个优选实施方式中，R⁵为-CF₃、Br或Cl，R¹为H或-OH，n为1或2，且R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸为H。

在式(I)化合物的更优选的实施方式中，X为被选自以下组中的取代基所取代的苯基：

^*-OH；；

在式(I)化合物的另一个优选实施方式中，X为-NR⁹R¹⁰；其中

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代的羰基、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子。

在式(I)化合物的另一个更优选的实施方式中，X为-NR⁹R¹⁰，R⁹为H且R¹⁰为取代的羰基。

在式(I)化合物的另一个更优选的实施方式中，X为-NR⁹R¹⁰，R⁹为H且R¹⁰为取代或未取代的芳基。

在式(I)化合物的另一个更优选的实施方式中，X为-NR⁹R¹⁰，R⁹为H且R¹⁰为取代或未取代的单环或双环的杂环。

在式(I)化合物的另一个更优选的实施方式中，X为-NR⁹R¹⁰，R⁹为H且R¹⁰为取代或未取代的单环的杂环。

在式(I)化合物的另一个更优选的实施方式中，X为-NR⁹R¹⁰，R⁹为H且R¹⁰为取代或未取代的双环的杂环。

在式(I)化合物的另一个更优选的实施方式中，X为-NR⁹R¹⁰，R⁹为H且R¹⁰为取代或未取代的芳基烷基。

本发明还提供了其它优选的式(I)化合物，其中X为氧代。本发明还提供了进一步优选的式(I)化合物，其中X为-OR⁹。在式(I)化合物的其它实施方式中，X为取代或未取代的苯基氨基羰基或肟。

在本发明的实施方式中，提供了式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中X为-N(烷基)-C(O)-芳基或-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基。在另一个实施方式中，-N(烷基)-C(O)-芳基为-N(C₁-C₆烷基)-C(O)-(C₆-C₈芳基)。在另一个实施方式中，-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基为-N(C₁-C₆烷基)-C(O)-(C₆-C₈卤素取代的芳基)。

在本发明进一步优选的实施方式中，提供了式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中X不为-N(烷基)-C(O)-芳基。

在式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的另一个优选的实施方式中，提供了其中X不为-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基的化合物。

本发明更优选的实施方式提供了式(I)的化合物，其中X为取代或未取代的苯基。

在式(I)化合物的另一个优选的实施方式中，X为取代或未取代的烷氧羰基或羟基羰基。

在式(I)化合物的又一个优选的实施方式中，X为取代或未取代的杂环。

式(I)化合物的其它优选实施方式包括式(Ia)的化合物和式(Ib)的化合物。

在式(I)、式(Ia)或式(Ib)的其它优选实施方式中，R⁵为Br或Cl。

的另一种优选的化合物包括下面所示的式(II)的化合物：

式(II)

其中

(a)R⁵为卤素、C₁-C₃卤代烷基或者取代或未取代的C₁-C₆烷基；

(b)R¹¹和R¹²各自独立地为H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、苯氧基和取代或未取代的苯基；或者

R¹¹和R¹²与它们所连接的原子可以任选地形成五元或六元的碳环或杂环，包括与R¹¹和R¹²连接的原子，所述杂环含有选自N、O和S的一至三个杂原子。

另一种优选的化合物包括式(III)的化合物：

式(III)

其中

(a)R⁵为卤素和取代或未取代的C₁-C₆烷基；并且

(b)R¹¹为H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、和取代或未取代的苯基。

在另一种优选的化合物中，提供了式(IV)的化合物：

式(IV)

其中

(a)R¹¹为H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、或者取代或未取代的C₁-C₆烷基。

在又一个实施方式中，优选的化合物包括式(V)的化合物：

式(V)

其中

(a)R⁵为卤素或者取代或未取代的C₁-C₆烷基；

(b)R¹⁴和R¹⁵各自独立地为H、卤素、取代或未取代的苯氧基、氰基、取代或未取代的C₁-C₆烷基；或者

R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的原子可以任选地形成五元或六元杂环，包括与R¹⁴和R¹⁵连接的原子，所述杂环含有选自N、O和S的一至三个杂原子。

在另一个实施方式中，优选的化合物包括式(VI)的化合物：

式(VI)

其中

(a)R⁵为卤素或者取代或未取代的C₁-C₆烷基；

(b)Q为N、O或S，条件是当Q为O或S时，R¹⁷不存在；

(c)R¹⁷为H或烷基；

(d)R¹⁸和R¹⁹各自独立地选自H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯基和硝基；或者

R¹⁸和R¹⁹与它们所连接的原子可以任选地形成碳环的芳环。

还有其它的优选化合物包括式(VII)的化合物：

式(VII)

其中

(a)卤素或者C₁-C₆烷基；

(b)R²⁰为H或氧代；

(c)R²¹和R²²为H；或者

R²¹和R²²与它们所连接的原子可以任选地形成碳环的芳环、或者五元或六元杂环，包括R²¹和R²²所连接的原子，所述杂环含有选自N、O和S的一至三个杂原子；并且

(d)R²³为H或氧代。

在另一个优选的实施方式中，本发明的化合物包括式(VIII)的化合物：

式(VIII)

其中

(a)R⁵为卤素或者C₁-C₆烷基；

(b)R²³和R²⁴选自H、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基羰基、甲酰基、氰基和取代或未取代的苯基氨基烷基；或者

R²³和R²⁴与它们所连接的原子可以任选地形成碳环的芳环、或者五元或六元杂环，包括R²³和R²⁴所连接的原子，所述杂环含有选自N、O和S的一至三个杂原子；并且

(c)R⁸为取代或未取代的羰基。

在本发明优选的实施方式中，提供了式(II)至式(VIII)的化合物，条件是该化合物并不是化合物156-188中的任何化合物。

在本发明更优选的实施方式中，化合物选自化合物191-239、或者其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物。

本发明的方法

在本发明的另一方面，提供了使用一种或多种本发明的化合物抑制VEGF的产生和/或抑制血管发生，和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的方法。

在另一个实施方式中，本发明涉及治疗异常血管发生的方法，其包括将本发明的化合物给药于有此需要的哺乳动物。

在又一个实施方式中，本发明涉及治疗血管内皮生长因子过表达的方法，其包括将本发明的化合物给药于有此需要的哺乳动物。

在又一个实施方式中，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括将本发明的化合物给药于患有此病症的哺乳动物。

在又一个实施方式中，本发明涉及治疗眼睛新生血管疾病的方法，其包括将本发明的化合物给药于患有此病症的哺乳动物。

在一个实施方式中，本发明涉及抑制细胞中VEGF的方法，其包括将该细胞暴露于有效量的至少一种本发明的化合物。可以将本发明的化合物给药于需要抑制VEGF产生的患者。本发明的化合物可以纯药给药，或者可以与药物学可接受的赋形剂一起配制。

对于术语“抑制VEGF”、“VEGF的抑制”等，意思是用本发明化合物处理充足时间段的细胞中VEGF的转录后表达或产生比未处理的更低。从而，VEGF活性(例如促血管生成活性)也会降低。希望的是，在培养时，本发明的化合物相对于未处理细胞抑制至少10％的量的细胞中的VEGF表达。在一个实施方式中，本发明的化合物相对于未处理细胞抑制至少约25％的量的细胞中的VEGF表达。在另一个实施方式中，该化合物相对于未处理细胞抑制至少约50％的量的细胞中的VEGF表达。在进一步的实施方式中，该化合物相对于未处理细胞抑制至少约75％的量的细胞中的VEGF表达。

在另一个实施方式中，提供了抑制异常型血管方式的方法，其包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物给药于有此需要的患者。

在又一个实施方式中，提供了治疗或预防异常型VEGF的产生有助于其发病或发展的疾病的方法，其包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物给药于有此需要的患者。在一些实施方式中，所述疾病选自癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症和渗出性黄斑变性。不希望受限于理论，相信本发明的方法通过结合调节VEGF的各种机理发挥作用。

根据本发明的方法，可以经任何本领域已知的给药途径将一种或多种化合物向患者给药。具体的示例性的给药途径包括口服、眼部、直肠、含服、局部、经鼻、眼(opthamalic)、皮下、肌肉内、静脉内(推注和灌注)、脑内、经皮和肺部。

本文所使用的术语“治疗有效量”指的是，治疗、改善或预防已识别的疾病或病症，或者显示了可测的治疗或抑制效果的药物的量。该效果可以通过例如下列实施例所公开的实验来检测。用于患者的精确的有效量将取决于患者的体重、尺寸和健康状态；该病症的性质和程度；以及选择给药的治疗或治疗的组合。可以通过在临床医生的技能及判断之内的例行试验来确定给定情况的治疗有效量。

对于任何化合物，可以最初在诸如赘生性细胞的细胞培养分析中，或者在动物模型中来估算治疗有效量，动物模型通常为大鼠、小鼠、兔子、狗或猪。动物模型也可以用于确定给药的合适的浓度范围和途径。然后可以将这些信息用于确定人体给药的有用的剂量和途径。可以通过在细胞培养物或试验动物中的标准药物规程来确定治疗/预防功效和毒性，例如，ED₅₀(在50％种群中的治疗有效剂量)和LD₅₀(在50％种群中的致死剂量)。治疗和毒性作用的剂量比为治疗指数，并可以表示成比例ED₅₀/LD₅₀。优选表现大治疗指数的药物组合物。从细胞培养分析和动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。含在该组合物中的剂量优选在包括具有很少或没有毒性的ED₅₀的循环浓度范围内。该剂量可以在此范围内根据所采用的剂型、病人的敏感性和给药途径而变化。

更确切地说，关于本发明化合物所观察的浓度-生物学效果关系表明初始目标血浆浓度范围为约5-100μg/mL，优选为约10-50μg/mL，更优选为约10-25μg/mL。为了得到此血浆浓度，根据给药途径，本发明的化合物的给药量可以在0.1μg-100,000mg的范围内改变。文献中提供了特定的给药剂量和给药方法的指导，并且该指导对本领域的执业医师来说通常是可获得的。通常情况下，体重为约40-100kg的患者的单剂量、分次剂量或连续剂量中，剂量的范围为约1mg/天-10g/天，或约0.1g-3g/天，或约0.3g-3g/天，或约0.5g-2g/天(体重高于或低于此体重范围的患者的剂量可以进行调整，特别是体重低于40kg的儿童)。

确切的剂量将由执业医师根据与需要进行治疗的患者有关的各因素决定。调整剂量和给药以提供充足的活性物质水平，或维持预期的效果。可能考虑的因素包括疾病的严重性、患者的综合健康状况、年龄、体重、和患者的性别、饮食、给药的时间和频率、联合用药、反应灵敏度、对治疗的耐受性/反应。根据特定制剂的半衰期和清除率，长效药物组合物可以每3-4天或每周，或每两周给药一次。

抑制VEGF产生的方法包括，将药物组合物给药于有此需要的患者，该组合物含有选自化合物156-188中的任意化合物、式I的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物，

式(I)

其中

(a)X为-NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基(即-COOH)、或者取代或未取代的杂环；其中

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C₁-C₆醇、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为-H、-OH或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为-H、-OH、取代或未取代的C_1-6烷基，取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羟基羰基；

(e)W为N、O或S；并且

(f)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者与X一起形成取代或未取代的5-11元单环或双环的杂环，条件是，当W为O或S时，R⁸不存在。

在优选的实施方式中，本发明提供了抑制VEGF产生的方法，其包括将含有选自化合物156-188中的任意化合物的药物组合物给药于有此需要的患者。抑制VEGF产生的方法包括将含有式(I)化合物的药物组合物给药于有此需要的患者，条件是该化合物不是选自化合物156-188中的任何化合物。

抑制血管发生的方法，其包括将含有选自化合物156-188中的任意化合物、式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或者它们的混合物中的化合物的药物组合物给药于有此需要的患者，

式(I)

其中，

(a)X为-NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基(即-COOH)、或者取代或未取代的杂环；其中

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C₁-C₆醇、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为-H、-OH或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为-H、-OH、取代或未取代的C_1-6烷基，取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羟基羰基；

(e)W为N、O或S；并且

(f)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者与X一起形成取代或未取代的5-11元单环或双环的杂环，条件是，当W为O或S时，R⁸不存在。

在优选的实施方式中，本发明提供了抑制血管发生的方法，其包括将含有选自化合物156-188中的任意化合物的药物组合物给药于有此需要的患者。一种抑制血管发生的方法包括将含有式(I)化合物的药物组合物给药于有此需要的患者，条件是该化合物不是选自化合物156-188中的任何化合物。

治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的方法，其包括将含有选自化合物156-188中的任何化合物、式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或者它们的混合物中的化合物的药物组合物给药于有此需要的患者，

式(I)

其中，

(a)X为-NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基(即-COOH)、或者取代或未取代的杂环；其中

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C₁-C₆醇、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为-H、-OH或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为-H、-OH、取代或未取代的C_1-6烷基，取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羟基羰基；

(e)W为N、O或S；并且

(f)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者与X一起形成取代或未取代的5-11元单环或双环的杂环，条件是，当W为O或S时，R⁸不存在。

在优选的实施方式中，本发明提供了治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的方法，其包括将含有选自化合物156-188中任意化合物的药物组合物给药于有此需要的患者。治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的方法，其包括将含有式(I)化合物的药物组合物给药于有此需要的患者，条件是该化合物不是选自化合物156-188中的任何化合物。

一种抑制VEGF产生的方法，其包括将含有选自化合物156-188中的任意化合物的、式(II)-式(VIII)化合物中的化合物的药物组合物给药于有此需要的患者。

一种抑制VEGF产生的方法，其包括将含有式(II)-式(VIII)化合物的药物组合物给药于有此需要的患者，条件是该化合物不是选自化合物156-188中的任意化合物。

一种抑制血管发生的方法，其包括将含有选自化合物156-188中的任意化合物式、(II)-式(VIII)化合物中的化合物的药物组合物给药于有此需要的患者。

一种抑制血管发生的方法，其包括将含有式(II)-式(VIII)化合物的药物组合物给药于有此需要的患者，条件是该化合物不是选自化合物156-188中的任何化合物。

一种治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的方法，其包括将含有选自化合物156-188中的任意化合物、式(II)-式(VIII)化合物中的化合物的药物组合物给药于有此需要的患者。

一种治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性的方法，其包括将含有式(II)-式(VIII)化合物的药物组合物给药于有此需要的患者，条件是该化合物不是选自化合物156-188中的任何化合物。

在另一个实施方式中，本发明提供了通过使细胞接触有效量的至少一种选自下列的化合物中，从而选择性地抑制细胞中VEGF的方法：

6-溴-1-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1 H-咔唑-1-基)-苯基-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-氯苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-甲氧基苯基)-胺；

5-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-6-酮；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺；

6-溴-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-异丙基苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-苯氧基苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(3-甲氧基苯基)-胺；

(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-苯基-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(3-氟苯基)-胺；

1-(6-溴-1-吡咯-1-基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酮；

苯基-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

6-溴-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

6-溴-1-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(2-氟苯基)-胺；

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(3-三氯苯基)-胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氯苯甲酰胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(3，5-二甲基苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-氟苯基)-胺；

2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；

1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲基酯；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-苯基-环己基)-胺；

联苯基-4-基-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(2-氯苯基)-胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯氧基-苯甲酰胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-吡嗪-2-基-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(2，3-二氟苯基)-胺；

(2-溴-5，6，7，8，9，1 0-六氢-环庚并[b]吲哚-6-基)-苯基-胺；

苯基-(6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

呋喃-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

噻吩-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

1-苯并噁唑-2-基-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1 H-咔唑-1-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氰基-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，4-二氟-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；

(4-氯苯基)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1 H-咔唑-1-基)-胺；

(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-甲氧基苯基)-胺；

(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲苯基)-胺；

(4-氯苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(4-甲氧基苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(4-三氟甲基苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-嘧啶-2-基-胺；

1-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；

5-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-6-酮；

异噁唑-5-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

5-甲基-异噁唑-3-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

5-氯-噻吩-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；以及

1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

在进一步的实施方式中，式(I)的化合物选自下列化合物：

6-溴-1-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-苯基-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-氯苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-甲氧基苯基)-胺；

5-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-6-酮；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺；

6-溴-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-异丙基苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-苯氧基苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(3-甲氧基苯基)-胺；

(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-苯基-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(3-氟苯基)-胺；

1-(6-溴-1-吡咯-1-基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-乙酮；

苯基-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

6-溴-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

6-溴-1-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(2-氟苯基)-胺；

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(3-氯苯基)-胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-氯苯甲酰胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(3，5-二甲基苯基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-氟苯基)-胺；

2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；

1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲基酯；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-苯基-环己基)-胺；

联苯基-4-基-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(2-氯苯基)-胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-3-苯氧基-苯甲酰胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-吡嗪-2-基-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(2，3-二氟苯基)-胺；

(2-溴-5，6，7，8，9，10-六氢-环庚并[b]吲哚-6-基)-苯基-胺；

苯基-(6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

呋喃-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

噻吩-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

1-苯并噁唑-2-基-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氰基-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-2，4-二氟-苯甲酰胺；

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；

(4-氯苯基)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-甲氧基苯基)-胺；

(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺；

(4-氯苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(4-甲氧基苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(4-三氟甲基苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-胺；

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-嘧啶-2-基-胺；

1-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；

N-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；

5-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-6-酮；

异噁唑-5-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

5-甲基-异噁唑-3-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

5-氯-噻吩-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；以及

1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-酰胺；

本发明化合物的代谢产物

本文描述的化合物的体内代谢产物也在本发明的范围之内。主要由于酶促过程，所述产物可以由例如所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生。因此，本发明包括通过使本发明的化合物与哺乳动物组织或哺乳动物接触足够的时间以产生其代谢产物的方法所产生的化合物。典型地，这些产物如下进行鉴定：通过制备放射性标记(例如，C¹⁴或H³)的本发明化合物，对哺乳动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人体给药可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)，使其具有充分的时间进行代谢(典型的为约30秒-30小时)，并从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物。由于进行了标记，这些产物极易分离(通过使用残存于代谢产物中的能结合抗原表位的抗体分离其它产物)。通过常规的方式确定所述代谢产物的结构，例如，通过MS或NMR分析。通常，可以通过与本领域技术人员所公知的常规药物代谢产物研究相同的方法进行代谢产物的分析。只要该转化产物并不存在于体内，即使其本身不具有生物活性，也可用于本发明化合物治疗剂量的诊断分析。

本发明的药物组合物

尽管本发明化合物能够以纯品给药，但优选将本发明所述的化合物配制成药物组合物。这样，在本发明的另一方面，提供了用于本发明提供的方法的药物组合物。根据特定的给药方式和剂型，本发明的药物组合物可以与药物学可接受的赋形剂如载体、溶剂、稳定剂、佐剂(adjuvant)、稀释剂等进行配制。根据剂型和给药途径，所述药物组合物通常应配制为具有生理学相容性的pH，pH范围为约3-11，优选约3-7。在一可供选择的实施方式中，优选pH调整至约5-8。在一个实施方式中，pH调整至约4-7。

更确切地说，本发明的药物组合物含有治疗或预防有效量的一种或多种、两种或两种以上、或者三种或三种以上本发明的化合物；和一种或多种药物学可接受的赋形剂。例如，在一个实施方式中，本发明的药物组合物可以含有式(I)至式(VIII)的一种或多种化合物以及一种或多种药物学可接受的赋形剂。在一个实施方式中，本发明的药物组合物可以含有化合物159-188中的一种或多种，以及一种或多种药物学可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物可以含有式(I)至式(VIII)的一种或多种化合物及化合物159-188中的一种或多种，以及一种或多种药物学可接受的赋形剂。在本发明的一个实施方式中，药物组合物含有一种或多种本发明的化合物和一种或多种药用的赋形剂，前提是该药物组合物不含有化合物159-188。

在更优选的实施方式中，提供了含有一种或多种，两种或两种以上，或者三种或三种以上选自化合物191-239的化合物的药物组合物，或者所述一种或多种、两种或两种以上、或者三种或三种以上化合物的水合物、对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物，以及一种或多种药物学可接受的赋形剂。

本发明的药物组合物可以任选地含有本发明化合物的组合，或者可以含有第二活性成分，所述第二活性成分可用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性。

例如用于非胃肠道或口服给药的本发明的剂型最典型地为固态、液体溶液、乳剂或混悬剂；而肺部给药的吸入剂通常为液态或粉末，优选粉末制剂。本发明的优选的药物组合物还可配制成冻干的固体，该固体在给药前用生理学相容性的溶剂复溶。本发明可供选择的药物组合物可以配制成糖浆剂、乳膏、软膏、片剂等。

术语“药物学可接受的赋形剂”是指用于例如本发明所述的化合物的药物物质给药的赋形剂。所述术语是指可以给药而无过度毒性的药物赋形剂。所述药物学可接受的赋形剂部分取决于给药的特定组合物，和用于给药该组合物的特定方法。因此，本发明药物组合物的合适配方可以存在多种变化(参见，例如Remington’sPharmaceutical Sciences)。

适合的赋形剂可以为载体分子，该载体分子包括分子量大且代谢缓慢的大分子如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物和无活性病毒颗粒。其它示例性的赋形剂包括抗氧化剂如抗坏血酸；螯合剂如EDTA；碳水化合物如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体如油、水、生理盐水、丙三醇和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质等。脂质体也包括在药物学可接受的赋形剂的定义中。

本发明药物组合物可以配制成任何适于所需给药方法的形式。例如，当意欲用于口服给药时，可以制备成片剂、含片(troches)、锭剂(lozenges)、含水或油混悬剂、非水溶液、可分散粉末或颗粒(包括微粉化的颗粒或纳米粒)、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据任何本领域公知的制备药物组合物的方法制备意欲用于口服的组合物，并且，为了提供可口的制剂，该组合物可以含有一种或多种包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂(preserving agent)的物质。

特别适合用于片剂的药物学可接受的赋形剂例如包括惰性稀释剂如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。

所述片剂可以不包衣或通过已知技术包衣，该技术包括通过微囊化延迟肠胃道中的崩解和吸收，从而在延长的时间内提供持续的作用。例如，单独使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯；或与蜡共同使用。

用于口服的剂型可以为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如，纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土；或为软明胶胶囊的形式，其中，活性成分与非水或油介质混合，例如，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油。

在另一实施方式中，本发明的药物组合物可以配制成混悬剂，该混悬剂含有与适用于制备混悬剂的至少一种药物学可接受的赋形剂混合的本发明的化合物。在另一实施方式中，本发明的药物组合物可以配制成适合通过添加适当的赋形剂制备混悬剂的可分散的粉末和颗粒。

适用于混悬剂的赋形剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶；分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，heptadecaethyleneoxycethanol)、环氧乙烷与脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；和增稠剂如卡波姆(carbomer)、蜂蜡、硬石蜡或十六醇。所述混悬剂还含有一种或多种防腐剂如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂。油相可以为植物油，如橄榄油或花生油；矿物油如液体石蜡；或这些油的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂如大豆卵磷脂；脂肪酸衍生的酯或偏酯；己糖醇酐如脱水山梨醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以与甜味剂进行配制，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖。所述剂型还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

另外，本发明的药物组合物可以为无菌注射剂如无菌注射水性乳剂或油状混悬剂。所述乳剂和混悬剂可以根据现有技术中已知的方法，使用适当的上述提到的分散剂或润湿剂和助悬剂配制而成。所述无菌注射剂还可以为在无毒的非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如1，2丙二醇溶液。所述无菌注射剂还可以制备成冻干的粉末。可以应用的可接受的载体和溶剂为水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油可以用作溶剂或混悬介质。为了达到此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于制备注射剂。

普遍地，用于本发明方法的本发明化合物基本上不溶于水，且微溶于大多数药物学可接受的质子溶剂和植物油。然而，所述化合物通常可溶于中链的脂肪酸(例如，辛酸和癸酸)或甘油三酸酯，并且在中链脂肪酸的丙二醇酯中具有高的溶解度。本发明还包括通过化学或生化部分的取代或加成修饰例如，通过酯化作用、糖基化作用、聚乙二醇化等，使其更适于传递(例如，提高溶解度、生物活性、可口性，降低副作用等)的化合物。

在优选的实施方式中，本发明的化合物可以配制为在适于低溶解度化合物的基于脂质的剂型中口服给药。所述基于脂质的剂型通常能够增强这种化合物的口服生物利用度。因此，本发明优选的药物组合物含有治疗或预防有效量的本发明化合物；和至少一种选自以下组中的药物学可接受的赋形剂：中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，食用脂肪酸如辛酸脂肪酸和癸酸脂肪酸的丙二醇酯)以及如聚氧(polyoxyl)40氢化蓖麻油的药物学可接受的表面活性剂。

在可供选择的实施方式中，可以加入环糊精作为溶解度增强剂。优选的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡萄糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂为羟丙基-β-环糊精(HPBC)，其可以加入至任何上述组合物中以进一步改善本发明化合物的水溶性特征。在一个实施方式中，所述组合物含有0.1-20％的羟丙基-β-环糊精，优选为1-15％的羟丙基-β-环糊精，更优选为2.5-10％的羟丙基-β-环糊精。所使用的溶解度增强剂的量取决于组合物中含有的本发明化合物的量。

联合治疗

还可以将本发明的任何化合物与一种或多种其它的活性成分组合，所述活性成分可用于治疗癌症、渗出性黄斑变性、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或糖尿病性视网膜病，其包括用于对需要治疗的患者以单剂量或分次剂量的形式进行同时或先后(sequentially)给药的化合物。当先后给药时，可在两次或两次以上给药中施用所述联合治疗。在可供选择的实施方式中，可以通过不同的途径给药一种或多种本发明化合物和一种或多种额外的活性成分。

本领域技术人员能够理解，各种活性组分可以与本发明的化合物组合给药，以加强或协同增强本发明化合物抑制VEGF和/或抗血管生成的活性。

根据本发明的方法，活性成分的组合可以为：(1)同时在组合制剂中共同配制和给药或传递；(2)作为单独的制剂交替或平行地传递；或(3)通过现有技术中已知的任何其它联合治疗方案。当在交替治疗中传递时，本发明的方法可以包括活性成分的先后给药或传递，例如在单独的溶液、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊中，或通过使用单独的注射器分别注射。通常，在交替治疗期间，将有效剂量的各活性成分先后给药，即，顺序地给药，而在同时治疗中，共同给药有效剂量的两种或两种以上活性成分。还可以使用不同顺序的间歇性联合治疗。

实施例

参考以下非限制性的实施例对本发明进行更加详细的描述，实施例用于对本发明进行进一步的说明，而并不用于限制本发明的范围。实施例对本发明某些化合物的制备进行了说明，并在体内或体外对这些化合物进行了试验。本领域技术人员应该理解，这些实施例中描述的技术代表发明人描述的在本发明实施中运行良好的技术，因此构成了本发明实施的优选方式。然而，根据本发明的公开，本领域技术人员应该能够理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对公开的特定方法进行变化，并仍然能够得到相同或相似的结果。

实施例1

制备本发明的化合物

可以用任何本领域已知的方式制备本发明的化合物。举例而言，可以根据下列通用路线来制备本发明的化合物。更具体地，路线A、C、D和E可以用于制备式I的化合物或者当X为NR⁹R¹⁰时优选的式I化合物。路线B可以用于制备当X为O时的式I的化合物，路线F描述了使用R⁵为Br的起始化合物的合成。

通常的合成方法

下列路线意指呈现制备本发明的化合物的典型合成途径。在所有情况下，除了另有说明，取代基W、X、R和R¹-R²³都按上文所定义。取代基“L”表示离去基团。Y包括但不限于取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₂-C₆烯基、或者取代或未取代的芳基。Z包括但不限于取代或未取代的羰基(即未取代的羰基为-C(O)H)、C₁-C₆烷氧羰基、取代或未取代的氨基羰基、或者磺酰基。

路线A

路线A示出了两个途径，通过该两个途径获得了由式(I)、(Ia)和(Ib)所涵盖的化合物。另外还显示了将本发明的羰基化合物转化为本发明的氨基化合物的标准过程。

路线B

路线B表示了通过典型的合成方案，可以将式(I)、(Ia)和(Ib)所涵盖的羰基化合物氧化成本发明的醇化合物。然后从醇可以得到本发明的其他化合物。例如，在路线B中，将本发明的醇化合物转化成许多种其它化合物，包括醚和酯。

路线C

路线C表示了用于制备本发明氨基取代的化合物的典型的合成序列。本发明的氨基取代的化合物自身可以作为用于许多式(Ia)、(Ib)和(Ic)所涵盖的化合物的中间体。

路线D

路线D表示了用于自式(Ia)、(Ib)和(Ic)所涵盖的化合物获得式(VIII)的化合物的典型路线。

路线E

路线E表示了本发明化合物的典型合成，其中，氨基取代基结合进各种双环系统中。

路线F

路线F表示了某些本发明各种化合物，这些化合物可以从R⁵＝Br的本发明的起始化合物来获得。Br取代基可以用各种取代基来替代，这些取代基包括，例如氰基、氨基和羰基。R⁵¹和R⁵²选自H、取代和未取代的C₁-C₆烷基、以及取代和未取代的C₁-C₆烷基羰基。

路线G

路线G表示了典型中间体和由该中间体得到的本发明化合物的合成。该中间体本身是本发明的化合物。

路线H

路线H表示了典型的合成途径，其中，起始化合物的环己烯酮环部分的羰基提供了用于将第四个环结合到三环系统的基础，从而提供了本发明的化合物。

路线I

路线I表示了将杂环引入本发明化合物的典型方法，由此提供了本发明的新化合物。

路线J

路线J表示了具有酚或苯基醚基团的化合物的典型合成。

正如本领域技术人员所公认的，这些和其它方法均可用于制备本发明所述的化合物。上述路线和过程的各种改变对于本领域技术人员而言是明显的，并且本发明并不具体限制于本发明化合物的制备方法。

通常，在此描述的合成方法可以使用各种市售原料、文献中已知的原料和通过标准的合成方法和过程容易得到的原料。制备有机分子以及官能团的转化和处理的标准合成方法和过程能够从相关的科学文献或本领域标准参考书中得到。虽然并不限制于任何一种或几种来源，公认的有机合成参考书包括例如：Smith，M.B；March，J.March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版；John Wiley & Sons：New York，2001；和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版；John Wiley & Sons：New York，1999。上述对合成方法的描述用于说明而不是限制本发明化合物制备的一般过程。

咔唑化合物的合成

过程I

在1.5小时内，向60℃下的1，2-环己二酮(10.0g，84mmol)在醋酸(220ml)和浓HCl(80ml)中的溶液内通过加液漏斗加入4-溴苯基肼盐酸盐(9.5g，42.5mmol)在甲醇(200ml)中的溶液。添加后，将得到的深褐色化合物在60℃再加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后放在冰箱中冷却过夜。通过过滤收集沉降在烧瓶底部的褐色沉淀，用最小量的MeOH(2×)洗涤，得到浅褐色粉末5.25g(LC-MS＞95％纯度)。将深褐色滤液在旋转蒸发器(rotavap)中浓缩至其最初体积的约一半，过滤褐色沉淀并用MeOH(4×)洗涤得到带褐色的粉末1.73g(LC-MS，95％纯度)。50的总产率：62％。

采用相同的方法制备化合物60、71、73、76、97和110。

向酮50(5.25g，19.9mmol)和羟胺盐酸盐(2.76g，39.8mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中加入吡啶(5.64ml，39.8mmol)。将该混合物回流1小时。在加热下固体溶解。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。处理所得到的粘稠固体并用己烷(3×)洗涤，得到肟87的棕黄色粉末6.1g，100％。

采用相同的方法制备化合物84、92、93和98。

向0℃下的LAH(3.02g，79.6mmol)在醚(75mL)的悬浮液中加入肟87(6.1g，19.9mmol)在DCM(90mL)和THF(12mL)中的溶液。添加之后，将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在50℃加热10小时。冷却至0℃，将该混合物依次用水(3.2mL)、20％NaOH(2.4mL)和水(11.2mL)骤冷。将白色混浊混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤并用THF充分洗涤至滤液显示无UV吸收。将合并的滤液在真空下浓缩干燥，并用醚(4×)洗涤得到胺89，LC MS显示纯度为97％。产率：4.14g，90％。

采用相同的方法制备化合物94、95、96和99。

过程II：

将胺96(0.110g，0.5mmol)和2，5-二甲氧基-四氢呋喃(78mL，0.6mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在62℃下加热6小时。将深褐色反应混合物在真空下浓缩并色谱分离，得到灰白色固体37。产率：68.6mg，51％。

用相同的方法制被化合物5、25、38、48、56、70、118、121和149。

化合物5结构指定基于下列文献：JOC，1997，5392和JCS，CC，1985，1183。

过程III：

向0℃下的LAH(15.4mg，0.4mmol)在醚(2mL)中的悬浮液中加入内酰胺25(76mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物在50℃下搅拌过夜、冷却到0℃并用饱和Na₂SO₄(1mL)骤冷。过滤该混合物。在真空下浓缩该滤液并色谱分离(己烷中25％的EtOAc)，得到化合物7。产率：51mg，70％。

通过相同的步骤制备化合物1。

步骤IV：

在加盖的试管中向1-吡咯基-6-溴-1，2，3，4-四氢咔唑(1.226g，4.0mmol)在NMP(7mL)中的悬浮液中加入CuCN(2.86g，32mmol)。在220℃下加热该混合物30分钟。加热下固体溶解，产生了深褐色油。用EtOAc(50mL)稀释该混合物，通过硅藻土过滤，用水(4×)和盐水洗涤。在真空下浓缩该有机物，得到灰白色固体腈59。产率：0.961g，92％。

向腈59(0.522g，2.0mmol)在乙醇(8mL)中的悬浮液中加入KOH(1.12g，20.0mmol)在水(4mL)中的溶液。回流40小时后，在真空下浓缩该混合物除去乙醇。在水(4mL)中稀释该混合物，并用EtOAc洗涤。用6N的HCl将含水部分酸化至pH为2-3。灰白色固体化合物120沉淀出来。过滤该固体，用水洗涤，并在真空下干燥。产率：0.58g，93.2％。

向酸120在DMF中的溶液中加入MeI和K₂CO₃。在室温下搅拌3天后，用EtOAc稀释该混合物并用水(2×)洗涤。在真空下浓缩有机物并色谱分离(chromatographed)，得到白色粉末的酯115。产率：48mg，82％。

向0℃下的腈59(0.13g，0.5mmol)在甲醇(0.5mL)和THF(3mL)中的溶液中加入过氧化氢(1mL)。在15℃下搅拌该混合物15分钟，然后冷却至0℃。添加20％的NaOH之后，在15-20℃下搅拌该混合物3.5小时，然后在室温下搅拌24小时。中和该混合物至pH为6-7，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。在真空下浓缩该有机物并色谱分离(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到白色固体的酰胺119。产率：65mg，47％。

向1-吡咯基-6-溴-1，2，3，4-四氢咔唑(157mg，0.5mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液中加入Raney Nickel(20mg)。在Parr振荡器中以40psi振荡该混合物30分钟。过滤该混合物。在真空下浓缩滤液并色谱分离(在己烷中10％的EtOAc)，得到灰白色固体102。产率：25mg，21％。

在氮气下向1-吡咯基-6-溴-1，2，3，4-四氢咔唑(157mg，0.5mmol)和吗啉(0.1mL，1.0mmol)在二甲苯(3.0mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(sodium t-butoxide)(67mg，0.7mmol)、Pd(OAc)₂(8.9mg，0.04mmol)和P(Ot-Bu)₃(0.53mL，0.16mmol)。回流7小时后，用水和EtOAc稀释该混合物。分离有机物，在真空下浓缩并色谱分离(在己烷中20％的EtOAc)，得到淡黄色油104。产率：30mg，18.6％。

用相同的方法制备化合物106。

在加盖的试管中，向1-吡咯基-6-溴-1，2，3，4-四氢咔唑(94mg，0.3mmol)和乙酰氯(26mL，0.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.11mL，0.6mmol)和DMAP(36.6mg，0.3mmol)。在100℃下加热该混合物24小时，在真空下浓缩并色谱分离，得到白色固体13。产率：45.5mg，46％。

过程V：

用与制备化合物37的步骤II相同的方法制备化合物38。用与制备化合物17的步骤VI相同的方法制备化合物49。

用与制备化合物87的步骤I相同的方法制备化合物149。

用与制备化合物120的步骤IV相同的方法制备化合物113。

用与制备化合物115的步骤IV相同的方法制备化合物26。

化合物42：向醛38(102.6g，0.3mmol)在THF(1.3mL)中的溶液中加入饱和氢氧化铵(6mL)和碘(238mg，0.93mmol)。在室温下搅拌24小时后，用饱和Na₂SO₃处理该混合物，并用EtOAc萃取。在真空下浓缩有机物，得到浅灰色固体42。产率：94mg，92％。

步骤VIa：

向酮50(105mg，0.4mmol)和2-氟苯胺(43ml，0.44mmol)在THF(0.8mL)中的混合物中加入乙酸在1，2-二氯乙烷(1.6mL，0.5M)和NaBH(OAc)₃(169mg，0.8mmol)中的溶液。在28-30℃下搅拌6天后，用水(2mL)骤冷该混合物并用DCM(7mL)稀释。分离有机物并在真空下浓缩。色谱分离(在己烷中5％的EA)粗混合物，得到灰白色固体产品17。产率：72mg，50％。

用相同的方法制备化合物2、3、4、6、8、9、10、11、12、14、18、19、20、23、24、28、29、31、32、33、34、36、40、43、44、45、47、51、57、61、63、107。

过程VIb：

将酮：6-溴-2，3，4，9-四氢-咔唑-1-酮(0.3mmol)和2-吗啉-4-基-乙胺(0.9mmol)溶解于二氧六环(3mL)中并在150℃下微波加热2小时。在真空中除去溶剂，并将粗残留物溶解于二氯甲烷(3mL)中并在室温下用氢化铝锂(0.9mmol)处理2天。在真空中除去溶剂，并通过制备HPLC纯化粗残留物，得到三氟乙酸盐(7.7mg，5％)。LC/MS数据列于表中。用相同的方法制备化合物114、79、77、67、68、62、55。

步骤VIIa：

向胺89(52.8mg，0.2mmol)和3-苯氧基-苯甲酸(64mg，0.3mmol)在DCM(4mL)中的混合物中加入DMAP在DMF(1mL，0.1M)中的溶液。在室温下振荡该混合物7天，过滤，交替使用DCM和甲醇(4×)洗涤。用真空离心蒸发浓缩器(speed-vac)浓缩合并的滤液，并色谱分离，得到白色粉末30。产率：91mg，99％。

用相同的方法制备化合物21、22、35、39、52、58、74、91、103、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、141、143、144、145、146、147、150、151、152、153、154和155。

过程VIIb：

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-氨基甲酸叔丁酯：

将6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基胺89(1.0g，3.77mmol)和BOC酐(0.91g，4.15mmol)溶解于10mL丙酮中，并在氮气下环境温度中搅拌3小时。在真空中去除溶剂，并用己烷中7.5％的乙酸乙酯作为流动相在硅胶上纯化残留物，得到需要的产品(550mg，40％)。LC/MS RT＝4.20min(M+Na⁺：387)。

(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-甲基-胺：

在环境温度、氮气下将BOC保护的化合物(550mg，1.51mmol)溶解于无水THF(5mL)中。向该混合物中加入氢化铝锂(6mL在二乙醚中1.0M，6.02mmol)溶液。将反应物加热到50℃直到所有的原料都耗尽(1小时)。用饱和硫酸钠水溶液(5mL)骤冷该反应物，过滤，并用THF(10mL)洗涤，产生粗最终产物(331mg)。LC/MS RT＝2.23min(M^-：277/279)。

N-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺：

在二氯甲烷(5mL)中将粗胺(0.35mmol)与二异丙基乙胺(1.05mmol)和苯甲酰氯(0.70mmol)混合，并在环境温度下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并通过制备HPLC纯化粗残留物，得到最终化合物69(3.9mg，3％)。LC/MS数据在表中。

用相同的方法制备化合物66。

步骤VIII：

将4-溴肼盐酸盐(223mg，1.0mmol)和2-苯基-环己酮(174mg，1.0mmol)在10％H₂SO₄(5mL)中的混合物回流1小时。冷却该混合物至室温，并用EtOAc萃取。在真空下浓缩有机物并色谱分离(在己烷中5％的EtOAc)，得到淡黄色油15。产率：125mg，38.5％。

用相同的方法制成化合物16。

步骤IX：

将胺89(98.4mg，0.6mmol)和邻苯二甲酸酐(110mg，0.74mmol)在甲苯(10mL)中的混合物用Dead-Stark疏水器回流。将固体加热溶解。16小时后，将该混合物在真空下浓缩并色谱分离(己烷中25％的EtOAc)，得到黄色粉末41。产率：95mg，40％。

步骤X：

向0℃下的胺89(53mg，0.2mmol)和氯甲酸苯酯(38mL，0.3mmol)在DCM(2mL)和THF(2mL)中的溶液中加入DIEA(70mL，0.4mmol)。在室温下搅拌2小时后，用DCM和水稀释该混合物。分离有机物，在真空下浓缩并色谱分离，得到白色固体75。产率：68mg，89％。

用相同的方法制备化合物46。

步骤XI：

向胺89(53mg，0.2mmol)和异氰酸苯酯(26mL，0.24mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入DIEA(70mL，0.4mmol)。回流过夜后，在真空下浓缩该混合物。通过制备HPLC纯化约30mg粗产品，得到11.5mg白色固体化合物81。

步骤XII：

向胺89(0.133g，0.5mmol)和二甲磺酸酯(0.122g，0.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.26mL，1.5mmol)。在室温下搅拌过夜，在真空下浓缩该混合物并色谱分离(在DCM中5％的甲醇)，得到浅黄色油65。产率：88mg，56％。

向65(20mg，63％)在THF中的溶液中加入碳载铂(platinum on carbon)(10mg)。在40psi H₂下在Parr振荡器中振荡该混合物3小时。通过硅藻土过滤该混合物，在真空下浓缩并色谱分离，得到均为油状的72和116。72的产率：9.2mg，46％。116的产率为11.2mg，54％。

过程XIII：

向4-溴苯酚(2.595g，15.0mmol)和3-溴环己烯(1.93mL，15.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入K₂CO₃(4.15g，30mmol)。在室温下搅拌过夜后，在真空下浓缩该混合物，溶解于乙酸乙酯(EtOAc)中，并用水和盐水洗涤。在真空下浓缩有机物，得到浅棕色油状醚3.80g，100％。

在200℃下将醚(1.8g，7.1mmol)在N，N-二乙基-苯胺(10mL)中的溶液加热7小时。冷却该混合物至室温，倒入冷的6N HCl(50mL)中并用醚(2×)萃取。用1N HCl和盐水洗涤合并的有机物，在真空下浓缩并色谱分离(在己烷中10％的乙酸乙酯)，得到澄清油状的4-溴-2-环己-2-炔基-苯酚1.70g，94.4％。

将苯酚和MCPBA在苯中的溶液回流过夜。沉淀出固体并过滤。在真空下浓缩滤液并色谱分离(在己烷中10％的乙酸乙酯)，得到澄清油状的8-溴-1，2，3，4-四氢-二苯并呋喃-4-醇108，0.66g，39％。

向醇(70mg，0.26mmol)在二甲苯(3.0mL)中的溶液中加入DDQ(100mg，0.44mmol)。该溶液变成暗红色并回流6小时。暗红颜色消失，且浅棕色固体沉淀出来。过滤该混合物。在真空下浓缩滤液并色谱分离，得到白色固体105，50mg，72％。

用与制备化合物17步骤VIa相同的方法制备化合物化合物107。

过程XIV：

向0℃下的50(0.795g，3.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(在矿物油中60％，0.18g，4.5mmol)。在室温下搅拌30分钟并加入甲基碘(0.56mL，9.0mmol)。在室温下搅拌混合物2天，用水骤冷，并在真空下浓缩，除去大部分DMF。将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和NH₄Cl和盐水洗涤。在真空下浓缩有机物并色谱分离(在己烷中10％的乙酸乙酯)得到白色固体化合物53和88。53的产率为：0.25g，32％。88的产率为：0.27g，34％。

用相同的方法制备化合物117。

过程XV：

在0℃下向酮50(0.40g，1.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(0.56g，15mmol)。在室温下搅拌过夜，用水骤冷混合物，并在真空下浓缩除去甲醇。用DCM(3×)萃取含水层。在真空下浓缩合并的有机物并色谱分离，得到灰白色固体醇82。产率：0.23g，57％。

向0℃下的醇82(105mg，0.4mmol)和4-氟苯酚(54mg，0.48mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入ADDP(303mg，1.2mmol)和(n-Bu)₃P(0.30mL，1.2mmol)。将得到的黄色混合物搅拌过夜。在真空下浓缩该混合物并用乙酸乙酯处理，产生白色固体。通过过滤除去白色固体。在真空下浓缩滤液并色谱分离，得到灰白色固体醚54。产率：12mg，8.3％。

过程XVI：

在高真空下，将4-溴苯胺(固体)和3-溴-2-氧代-环己烷羧酸乙基酯(油状)的混合物在150℃下加热。将固体溶解，所有物质随之变成固体。约1小时后，固体熔融成暗棕色油。随着冷却至室温，反应混合物凝固。用DCM处理该固体并部分溶解。过滤该混合物并用DCM洗涤。在真空下浓缩滤液并色谱分离，得到黄色固体90。产率：14g，36％。

向酯90(0.85g，2.64mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入5N NaOH(2.6mL，13mmol)。在90℃下加热2小时后，在真空下浓缩混合物除去THF，用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。用6N HCl将含水层酸化至pH为3，并用DCM(3×)萃取。在真空下浓缩合并的有机物，得到浅棕色固体85。产率：0.71g，92％。

向酸85(88mg，0.3mmol)和苯胺(40mL，0.45mmol)在DCM(4mL)和THF(1mL)中的溶液中加入HOBt(61mg，0.45mmol)和DCC(93mg，0.45mmol)。在室温下搅拌过夜，在真空下浓缩混合物，然后用乙酸乙酯稀释，产生白色固体。过滤该固体。在真空下浓缩滤液并色谱分离(在己烷中25％的乙酸乙酯)，得到浅棕色固体91。产率：101mg，91％。

向酸85(88mg，0.3mmol)和甲基四唑(37.8mg，0.45mmol)在DCE(8mL)中的溶液中加入多支撑的(poly-supported)DCC(0.36g，0.45mmol，1.26mmol/g)。在80℃下加热过夜后，过滤混合物。用DCM和甲醇交替洗涤树脂。在真空下浓缩滤液并色谱分离(乙酸乙酯∶己烷(hex)＝1∶1)，得到灰白色固体100。产率：33mg，33％。

过程XVII：

向50(0.795g，3.0mmol)和Boc酐(Boc anhydride)(0.785g，3.6mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入DMAP(0.55g，4.5mmol)。在室温下搅拌2天，在真空下浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和NH4Cl和盐水洗涤。蒸脱溶剂得到油状80，1.148g，100％。

过程XVIII：

将酮50(264mg，1.0mmol)在DMF-DMA(二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛)(5.4mL，40mmol)中的溶液回流7小时。随着冷却至室温，黄色固体沉淀出来。过滤该固体并通过乙酸乙酯洗涤，并在室温下空气中干燥。产率：22mg，7％。

向这种固体在乙醇中的悬浮液中加入水和NH₂OH盐酸盐。将混合物回流过夜。冷却该混合物至室温并在真空下浓缩。将残留物溶解于DCM中并用水洗涤。在真空下浓缩有机物并色谱分离，得到白色固体109。产率：26mg，100％。

用相同的方法制备化合物78。

过程XIX：

向0℃下的化合物2(34mg，0.1mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入NaH(在矿物油中60％)(0.10g，0.4mmol)。在停止发出气泡后，加入CDI。在室温下搅拌过夜，用水骤冷混合物并用DCM萃取。在真空下浓缩合并的有机物并色谱分离，得到灰白色固体112。产率：26mg，72％。

过程XX：

向胺89和2-溴嘧啶在DMF中的溶液中加入TEA。在100℃下加热过夜后，在真空下浓缩混合物并色谱分离(在己烷中25％乙酸乙酯)，得到灰白色固体141。产率：61mg，60％。

过程XXI：

将酸85(20mg，0.07mmol)和1，2-二氨基苯(10mg，0.1mmol)在POCl₃(1mL)中的混合物在100℃下加热4小时。冷却该混合物至室温并倒入冰水中。通过添加20％的NaOH调节pH值为约11，产生棕色固体。过滤收集该固体并通过色谱分离(己烷中10％乙酸乙酯)纯化，得到浅棕色固体142。产率：5mg，20％。

过程XXII：

在15分钟内向-78℃下的4-溴苯甲醚(6.4mL，51mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi。在78℃下搅拌1.5小时后，在-78℃下将该混合物导入套管(cannualted)20分钟至已在室温下剧烈搅拌2小时的无水CeCl₃(4.4g，99mmol)在THF(50mL)中的混合物中。在-78℃下搅拌1.5小时后，将在THF(60mL)中的酮50(3.96g，15mmol)滴加入该黄色悬浮液中。然后在室温下搅拌该混合物过夜。冷却该混合物至0℃，用饱和NH₄Cl水溶液骤冷，在室温下搅拌10分钟并倾出。将剩下的悬浮液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。用Na₂SO₄干燥合并的有机物并在真空下浓缩。在0℃下，将粗产品XXII-1溶解于Et₃SiH(7.20mL，45mmol)和DCM(50mL)溶液中。滴加入TFA，且将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO₃水溶液骤冷并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。用己烷中的DCM(30-50％)色谱分离残留物，得到灰白色粉末状的化合物192，4.16g，产率82％。LC-MS：数据见表中。

在15分钟内向0℃下的化合物192(4.16g，11.7mmol)在DCM中的溶液中加入BBr₃。在室温下搅拌该混合物过夜。浓缩该暗紫色混合物，用饱和NaHCO₃水溶液处理。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将残留物色谱分离(己烷中10-25％的乙酸乙酯)，得到浅紫色固体193，2.84g，71％。

过程XXIII：

向193(766mg，2.25mmol)和1-溴-3-氯-丙烷(2.24mL，22.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K₂CO₃(1.57g，11.35mmol)。在室温下搅拌该混合物2天，并在真空下浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中并用H₂O和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机物并在真空下浓缩。将残留物色谱分离(己烷中10％的乙酸乙酯)，得到白色固体5，0.40g，42.6％。

向XXIII-1(50mg，0.12mmol)在甲乙酮(2mL)中的溶液中加入N-Ac-哌嗪(25.6mg，0.2mmol)、DIEA(70μl，0.4mmol)和NaI(75mg，0.5mmol)。在90℃下搅拌该混合物过夜并在真空下浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯并用H₂O和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机物并在真空下浓缩。将残留物色谱分离(乙酸乙酯中10％的甲醇)，得到浅黄色固体204，40mg，54％。

用与制备化合物XXIII-1相同的方法制备化合物194。

向7(40mg，0.1mmol)在丙酮(0.9mL)与水(0.3mL)中的轻微混浊混合物中加入高氯酸铁。在室温下搅拌该铁锈色的溶液过夜并在60℃下加热7小时。在真空下浓缩混合物。将残留物色谱分离(100％乙酸乙酯)，得到白色固体212，23.3mg，56％。

实施例2：用于评价对缺氧诱导的内源性VEGF表达的作用的试验

对本发明的化合物调节缺氧诱导的内源性VEGF表达的能力分析如下。通过ELISA分析(R&D系统)监测VEGF蛋白水平。简言之，在本发明化合物存在或不存在下，在缺氧条件下(1％的O₂，5％的CO₂，余量为氮气)培养HeLa细胞24-48小时。然后通过ELISA分析条件培养液，并从每次分析的标准ELISA曲线来计算VEGF的浓度。

使用ELISA分析和上述条件进行剂量响应分析。分析一系列不同浓度(例如7个)。并行地，用Cell Titer Glo(Promega)在与ELISA相同的条件下进行剂量响应细胞毒性分析，以确定对VEGF表达的抑制并不是由于细胞毒性。用抑制百分比与化合物的浓度来绘制剂量响应曲线，并且将最大抑制设为100％、最小抑制设为0％，从而对于每个化合物产生了EC₅₀值和CC₅₀值。

下面的图1和表1显示了本发明的典型化合物在缺氧条件下抑制肿瘤细胞中内源性VEGF产生的能力。在图1中，ELISA EC₅₀是0.0098μm，而它的CC₅₀(50％细胞毒性)超过1.68μm。

在下面的表1中提供了可以用于本发明的组合物和方法中的一系列化合物的EC₅₀值。表1中的化合物156-188是市售的。在表1中，所示的化合物后标有1-5个星。根据下列数值范围，特定化合物旁的星的数量表示化合物的EC₅₀(将VEGF翻译降低50％所需要的有效浓度)：

＞1μM：            *

0.2μM-1μM：       **

0.04μM-0.2μM：    ***

0.01μM-0.04μM：   ****

＜0.01μM：         ^*****(本发明最优选的化合物)

表1：代表性的化合物和将VEGF翻译降低50％所需要的有效浓度

购买的化合物156-188

实施例3：本发明化合物在体内肿瘤生长PD模型中对VEGF表达和肿瘤生长的抑 制

在下列评价肿瘤内VEGF水平的药效学模型中，本发明化合物同样显示了活性。简言之，将HT1080细胞(人纤维肉瘤细胞株)植入裸鼠皮下。7天后，以需要的剂量范围，例如200mg/kg/天向小鼠口服给药7天。然后切除小鼠肿瘤，并在含有蛋白酶抑制剂的Tris-HCl缓冲液中均质化。接着用人VEGF ELISA试剂盒(R&D系统)测量肿瘤内VEGF水平。用Bio-Rad蛋白质测定试剂盒测量匀浆的蛋白质浓度，并将肿瘤内VEGF水平标准化为蛋白质浓度。

当用于100mm³的肿瘤上一周时，与载体处理的对照组相比(数据未显示)，本发明的化合物通常会抑制至少50％的肿瘤生长。

下面表2中显示的编号为156-188的化合物是市售的。这些化合物通常已知为药物类化合物，且以确定化合物的新用途的目的来购买。它们的商业信息如下：

表2：商购的化合物

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 68.Bergsland E.et al.A randomized phase II trial comparing rhuMAb VEGF(recombinant humanized mAb to vascular endothelial cell growth factor)plus 5-fluorouracil/leucovorin(FU/LV)to FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer.American Society of Clinical Oncology 36^th Annual Meeting，20-23 May，2000，New Orleans，LA，USA，Abstract 939.

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Claims (55)

1、一种式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物，

其中：

(a)X为-NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基、或者取代或未取代的杂环；其中

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C₁-C₆醇、取代或未取代的羰基、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为-H、-OH或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为-H、-OH、取代或未取代的C_1-6烷基，取代或未取代的羰基、取代或未取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羟基羰基；

(e)W为N、O或S；

(f)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基、或者与X一起形成取代或未取代的5-11元单环或双环的杂环，条件是，当W为O或S时，R⁸不存在；并且

(g)条件是式I的化合物不是选自于化合物156-188的化合物。

2、根据权利要求1所述的化合物，其中，R⁵为卤素，n为1或2，且R¹、R²和R³为H或-OH。

3、根据权利要求1所述的化合物，其中，R⁵为-CF₃、Br或Cl，R¹为H或-OH，n为1或2，且R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸为H。

4、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为由选自以下组中的取代基取代的苯基：

和

5、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为-NR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的羰基、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，

或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

6、根据权利要求5所述的化合物，其中，R⁹为H，且R¹⁰为取代的羰基。

7、根据权利要求5所述的化合物，其中，R⁹为H，且R¹⁰为取代或未取代的芳基。

8、根据权利要求5所述的化合物，其中，R⁹为H，且R¹⁰为取代或未取代的单环或双环的杂环。

9、根据权利要求5所述的化合物，其中，R⁹为H，且R¹⁰为取代或未取代的单环的杂环。

10、根据权利要求5所述的化合物，其中，R⁹为H，且R¹⁰为取代或未取代的双环的杂环。

11、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为氧代。

12、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为-OR⁹。

13、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为取代或未取代的苯基氨基羰基。

14、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为取代或未取代的苯基。

15、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为肟。

16、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为取代或未取代的烷氧羰基，或者羟基羰基。

17、根据权利要求1所述的化合物，其中，X为取代或未取代的杂环。

18、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(Ia)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物，

式(Ia)

其中：

(a)X为-NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基、或者取代或未取代的杂环；

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，或者

R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为H或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁶和R⁷各自独立地为H、OH、C_1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的单环杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基；

(e)R⁵各自独立地为H、OH、取代或未取代的C_2-6烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基或羟基羰基；

(f)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者R⁸与X一起形成取代或未取代的5-11元单环或双环的杂环，条件是，当X、R⁹和R¹⁰形成未取代的吡咯时，则当R⁸为H时R⁵不为溴，并且R⁸可以与X一起形成取代或未取代的杂环；以及

(g)W为N、O或S；条件是，当W为O或S时，R⁸不存在。

19、根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(Ib)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或混合物，

式(Ib)

其中：

(a)X为NR⁹R¹⁰、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-卤素取代的芳基、氧代、OR⁹、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羟基羰基、或者取代或未取代的杂环；

R⁹和R¹⁰各自独立地为H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的单环或双环的环烷基、取代或未取代的单环或双环的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R⁹和R¹⁰中的至少一个为H，或者

R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成单环或双环的杂环，其中至少一个环含有一个或两个杂原子；

(b)R¹、R²和R³各自独立地为H或者烷基，其中，R¹可以任选地与X一起形成取代或未取代的5-11元单环杂环或双环杂环；

(c)n为0、1或2，其中当n为0时，R²不存在；

(d)R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为H、OH、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的单环杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基；

(e)R⁸为H、C_1-3烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)，条件是，当X、R⁹和R¹⁰形成未取代的吡咯时，则当R⁸为H时R⁵不为溴；

(f)W为N、O或S；条件是，当W为O或S时，R⁸不存在。

20、根据权利要求1-19中任意一项所述的化合物，其中，R⁵为Br或Cl。

21、根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其中，n为1。

22、根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其中，n为2。

23、根据权利要求1-22中任意一项所述的化合物，其中，W为氮，且R⁸为H或C₁-C₃烷基。

24、根据权利要求1-23中任意一项所述的化合物，其中，R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷为H。

25、一种选自化合物191-239的化合物，或者其对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、溶剂化物或混合物。

26、一种式(II)的化合物

式(II)

其中

(a)R⁵为卤素、C₁-C₃卤代烷基或者取代或未取代的C₁-C₆烷基；

(b)R¹¹和R¹²各自独立地为H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、苯氧基和取代或未取代的苯基；或者

R¹¹和R¹²与它们所连接的原子可以任选地形成五元或六元的碳环或杂环，包括R¹¹和R¹²所连接的原子，所述杂环含有选自N、O和S的一至三个杂原子。

27、一种式(III)的化合物

式(III)

其中

(a)R⁵为卤素和取代或未取代的C₁-C₆烷基；并且

(b)R¹¹为H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基和取代或未取代的苯基。

28、一种式(IV)的化合物

式(IV)

其中

(a)R¹¹为H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、或者取代或未取代的C₁-C₆烷基。

29、一种式(V)的化合物

式(V)

其中

(a)R⁵为卤素或者取代或未取代的C₁-C₆烷基；

(b)R¹⁴和R¹⁵各自独立地为H、卤素、取代或未取代的苯氧基、氰基、取代或未取代的C₁-C₆烷基；或者

R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的原子可以任选地形成五元或六元杂环，包括R¹⁴和R¹⁵所连接的原子，所述杂环含有选自N、O和S的一至三个杂原子。

30、一种式(VI)的化合物

式(VI)

其中

(a)R⁵为卤素或者取代或未取代的C₁-C₆烷基；

(b)Q为N、O或S，条件是当Q为O或S时，R¹⁷不存在；

(c)R¹⁷为H或烷基；

(d)R¹⁸和R¹⁹各自独立地选自H、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯基、和硝基；或者

R¹⁸和R¹⁹与它们所连接的原子可以任选地形成碳环的芳环。

31、一种式(VII)的化合物

式(VII)

其中

(a)R⁵为卤素或者C₁-C₆烷基；

(b)R²⁰为H或氧代；

(c)R²¹和R²²为H；或者

R²¹和R²²与它们所连接的原子可以任选地形成碳环的芳环、或者五元或六元杂环，包括R²¹和R²²所连接的原子，所述杂环含有选自N、O和S的一至三个杂原子；并且

(d)R²³为H或氧代。

32、一种式(VIII)的化合物

式(VIII)

其中

(a)R⁵为卤素或者C₁-C₆烷基；

(b)R²³和R²⁴选自H、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基羰基、甲酰基、氰基和取代或未取代的苯基氨基烷基；或者

R²³和R²⁴与它们所连接的原子可以任选地形成碳环的芳环、或者五元或六元杂环，包括R²³和R²⁴所连接的原子，所述杂环含有选自N、O和S的一至三个杂原子；并且

(c)R⁸为取代或未取代的羰基。

33、根据权利要求1-32中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物为大于约75％对映异构体纯的，或者其水合物、对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或者混合物。

34、根据权利要求1-32中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物为大于约90％对映异构体纯的，或者其水合物、对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或者混合物。

35、一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1-34的化合物，或者其水合物、对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或者混合物，以及药物学可接受的赋形剂。

36、一种药物组合物，其包含选自化合物191-239的一种或多种化合物，或者所述一种或多种化合物的水合物、对映异构体、非对映异构体、药物学可接受的盐、前药、溶剂化物或者混合物，以及药物学可接受的赋形剂。

37、权利要求1-32中任意一项所述的化合物在制备药物组合物中的应用。

38、根据权利要求37所述的应用，其中，所述药物组合物抑制VEGF的产生。

39、根据权利要求37所述的应用，其中，所述药物组合物抑制血管发生。

40、根据权利要求37所述的应用，其中，所述药物组合物用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、肥胖症、慢性炎症或渗出性黄斑变性。

41、根据权利要求40所述的应用，其中，所述药物组合物用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性。

42、根据权利要求41所述的应用，其中，所述药物组合物用于治疗癌症。

43、根据权利要求41所述的应用，其中，所述药物组合物用于治疗糖尿病性视网膜病。

44、根据权利要求41所述的应用，其中，所述药物组合物用于治疗渗出性黄斑变性。

45、一种抑制患者体内VEGF产生的方法，其包括向所述患者给药VEGF抑制量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

46、一种抑制患者血管发生的方法，其包括向所述患者给药抗血管发生量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

47、一种治疗患者癌症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

48、一种治疗患者糖尿病性视网膜病的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

49、一种治疗患者渗出性黄斑变性的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

50、一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

51、一种治疗患者牛皮癣的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

52、一种治疗患者动脉粥样硬化的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

53、一种治疗患者肥胖症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

54、一种治疗患者慢性炎症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-34中任意一项的化合物或者权利要求35-36中任意一项的药物组合物。

55、根据权利要求45-54任一项所述的方法，其中，给药化合物传递给所述患者选自化合物191-239的一种或多种化合物。