CN110950873A - 坡尔吲哚的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及坡尔吲哚的合成方法。本方法以对甲基苯肼盐酸盐和1,2‑环己二酮为起始原料,经关环、缩合、氯代、烷基化、还原等常规方法合成坡尔吲哚。其中关键步骤为对甲基苯肼盐酸盐与1,2‑环己二酮在冰醋酸和盐酸作用下,通过关环反应得到关键中间体6‑甲基‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑咔唑‑1‑酮。该方法收率高、原料便宜易得,降低了反应成本,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及坡尔吲哚的合成方法。
背景技术
坡尔吲哚(pirlindole)现已报道具有多种生物活性,例如可以通过抑制单胺氧化酶A(MAO-A)的活性起到抗抑郁作用;抑制TEAD-YAP蛋白-蛋白之间的相互作用,起到抗肿瘤活性。针对坡尔吲哚及其类似物的研究越来越多,因此高效的合成坡尔吲哚显得尤为重要。
坡尔吲哚的化学名为:8-甲基-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪基-[3,2,1-jk] 咔唑,具体结构如下:
坡尔吲哚的合成路线较少且存在许多不足:专利SU276060报道了坡尔吲哚的合成方法,以8-Methyl-5,6-dihydro-4H-pyrazino-[3,2,1-jk]carbazole hydrochloride为原料,经硼氢化钠还原得到坡尔吲哚。但该方法原料不易得到,且价格较贵,不适合工业化生产。
1974年Mashkovakii公开了以6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮为起始原料,经烷基化、还原胺化、缩合得到目标化合物,但该方法收率较低,且用到氢气不易工业化生产,同时原料较贵,生产成本较高。
1985年Ivanov公开了以6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮为起始原料,经与乙醇胺缩合、氯代、还原、关环得到目标化合物。该方法同样原料较贵,生产成本较高,且反应过程中先还原亚胺再关环,易生产分子间的烷基化的副产物,降低反应收率。
发明内容
为了实现本发明的技术问题,本发明提供一种新的坡尔吲哚的合成方法,从而克服现有技术中存在的合成方法成本高,不适合工业化生产等缺点。
本发明所述的坡尔吲哚的合成路线为:
所述的合成方法,具体如下:
步骤1对甲基苯肼盐酸盐与1,2-环己二酮在冰醋酸和盐酸作用下,通过关环反应得到关键中间体6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮A。
步骤2中间体A与乙醇胺在无水质子溶剂中发生缩合反应生产亚胺中间体B。
步骤3中间体B经五氯化磷氯代得到中间体C。
步骤4中间体C在碱作用下,关环得到到中间体D。
步骤5中间体D经还原得到目标化合物坡尔吲哚。
所述步骤1中冰醋酸和盐酸的摩尔比例为(1:0.3~1.5),反应温度为40-80℃,反应溶剂为甲醇或乙醇。
所述步骤2中无水质子溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇;所述乙醇胺为中间体A的5-20倍量。
所述步骤3中所述为碳酸钙为中间体B的2-5倍量,五氯化磷为中间体B 的1-3倍量。
所述步骤3中所述溶剂选自丙酮、DMF。
所述步骤4中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
所述步骤5中所述还原试剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠。
本发明的显著技术效果。
本发明提供的坡尔吲哚合成方法,以取代的苯肼盐酸盐为原料,经关环、缩合、氯代、关环和还原等常规操作完成坡尔吲哚的合成工作。该方法原料便宜易得,反应条件温和,且缩合、氯代、关环三步反应中间体均未经纯化直接进行下步反应,使操作更加方便,适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细的说明。
实施例1。
具体合成步骤:
步骤1、6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-one(化合物A)的合成
在茄形烧瓶中,将1,2-环己二酮(2.83g,25.22mmol)溶于冰乙酸:盐酸(3.07: 1)混合酸,室温下搅拌。将对甲基苯肼盐酸盐(2.00g,12.61mmol)溶于甲醇中,缓慢滴入,滴加完毕,60℃油浴加热反应约24h。减压浓缩至得到油状物,加水溶解后使用饱和NaHCO3溶液调PH 8-9,乙酸乙酯萃取,饱和NaCl溶液洗涤,无水NaSO4干燥过夜。过滤,减压浓缩至得到油状物,加乙酸乙酯溶解过硅胶柱(300目),洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=1:8,洗脱液旋蒸至干,即得到淡黄褐色粉末状化合物A(1.80g),收率71.71%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ11.44(s,1H),7.43(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),2.92(t, J=6.0Hz,2H),2.59–2.52(m,2H),2.38(s,3H),2.19–2.09(m,2H).
步骤2、(E)-2-(6-methy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol -1-ylidene)amino)ethan-1-ol(化合物B)的合成
在茄形瓶中,将化合物A(1.00g,5.02mmol)溶于甲醇中,缓慢滴加乙醇胺(6.13g,100.37mmol),滴加完毕,40℃油浴反应约8h。反应液倒入冰水中,有白色固体析出,抽滤,滤饼置于真空干燥箱干燥,即得到白色粉末状化合物B (1.07g),收率93.86%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.28(s,1H), 7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.96(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),4.55(s,1H),3.68(m,2H), 3.55(t,J=6.3Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.58(t,J=6.2Hz,2H),2.35(s,3H), 2.02–1.89(m,2H).
步骤3、(E)-1-(2-chloroethylidene)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole (化合物C)的合成。
在茄形瓶中,将化合物B(1.00g,4.40mmol)溶于干燥的甲苯中,冰盐浴冷却至0℃后加入碳酸钙(1.32g,13.20mmol),搅拌溶解完全,分4次/10min 加入五氯化磷(1.83g,8.80mmol),冰盐浴反应约18h。减压浓缩至得到油状物,二氯甲烷溶解萃取,饱和NaCl溶液洗涤,无水NaSO4干燥过夜,抽滤,减压浓缩至得到油状物,即得到化合物C(0.86g),收率79.63%。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.29(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.02–6.92(m,1H), 3.91(t,J=6.1Hz,2H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),2.61–2.55 (m,2H),2.36(s,3H),1.98(dt,J=12.2,6.2Hz,2H).
步骤4、8-methyl-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole(化合物 D)的合成。
在茄形瓶中,将化合物C(100mg,406.92μmol)溶于DMF:水(20:1)混合液中,加入无水碳酸钠(79.5mg,610.38μmol),80℃油浴反应约16h。将反应液倒入冰水,无固体析出,乙酸乙酯萃取,饱和NaCl溶液洗涤,无水NaSO4干燥过夜,抽滤,减压浓缩至得到油状物,即得到化合物D(70mg),收率76.70%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.10(d,J=9.2Hz,1H),3.97 (d,J=5.4Hz,2H),3.93(d,J=5.5Hz,2H),2.80(t,J=5.9Hz,2H),2.54(d,J=6.0 Hz,2H),2.39(s,3H),2.11–1.99(m,2H).
步骤5、8-methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole(化合物E)的合成。
在茄形瓶中,将化合物D(1.00g,4.46mmol)溶于色谱甲醇中,缓慢加入硼氢化钠(0.506g,13.37mmol),室温搅拌反应约4h。加水淬灭硼氢化钠,减压旋蒸至无甲醇,加入5%盐酸酸化后,用乙酸乙酯萃取,弃去有机层,水层以3N 氢氧化钠调PH 9-10,用乙酸乙酯萃取,有机层使用饱和NaCl溶液洗涤,无水 NaSO4干燥,抽滤,即得到化合物E(0.48g),收率77.52%。1H NMR(400MHz, DMSO)δ7.23–7.13(m,2H),6.88(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),4.06(dd,J=11.1,4.0 Hz,1H),3.94(dd,J=15.4,5.3Hz,1H),3.78(dd,J=10.7,4.4Hz,1H),3.51(td,J= 11.6,5.0Hz,1H),3.13(td,J=12.5,4.5Hz,1H),2.67(dd,J=15.6,6.2Hz,1H), 2.36(s,3H),2.08–2.02(m,2H),1.85–1.71(m,1H),1.35(dt,J=13.7,10.3Hz, 2H)。
Claims (6)
1.坡尔吲哚的合成方法,其特征在于,所述的合成方法如下:
步骤(1)对甲基苯井盐酸盐与1,2-环己二酮在冰醋酸和盐酸作用下,通过关环反应生产中间体A;
步骤(2)中间体A与乙醇胺在无水质子溶剂中发生缩合反应生产亚胺中间体B;
步骤(3)中间体B在无水甲苯中在碳酸钙存在下经五氯化磷氯代得到中间体C;
步骤(4)中间体C溶于溶剂中,在碱作用下,关环得到到中间体D;
步骤(5)中间体D经还原试剂还原得到目标化合物坡尔吲哚。
2.根据权利要求书1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)中所述的冰醋酸和盐酸的比例为(1:0.3-1.5),反应温度为40-80℃,反应溶剂为选在甲醇、乙醇。
3.根据权利要求书1所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中所述的无水质子溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇;乙醇胺为中间体A的5-20倍量。
4.根据权利要求书1所述的合成方法,其特征在于,步骤(3)中所述为碳酸钙为中间体B的2-5倍量,五氯化磷为中间体B的1-3倍。
5.根据权利要求书1所述的合成方法,其特征在于,步骤(3)中所述溶剂选自丙酮、DMF;所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
6.根据权利要求书1所述的合成方法,其特征在于,步骤(3)中所述还原试剂选自硼氢化钠、四氢铝锂和氰基硼氢化钠。
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