CN110950873A - 坡尔吲哚的合成新方法 - Google Patents

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陈卫东
赵世振
王艳东
周云
叶文凌
李新萍
彭雯婧
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及坡尔吲哚的合成方法。本方法以对甲基苯肼盐酸盐和1,2‑环己二酮为起始原料，经关环、缩合、氯代、烷基化、还原等常规方法合成坡尔吲哚。其中关键步骤为对甲基苯肼盐酸盐与1,2‑环己二酮在冰醋酸和盐酸作用下，通过关环反应得到关键中间体6‑甲基‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑咔唑‑1‑酮。该方法收率高、原料便宜易得，降低了反应成本，适合工业化生产。

Description

坡尔吲哚的合成新方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及坡尔吲哚的合成方法。
背景技术
坡尔吲哚(pirlindole)现已报道具有多种生物活性,例如可以通过抑制单胺氧化酶A(MAO-A)的活性起到抗抑郁作用；抑制TEAD-YAP蛋白-蛋白之间的相互作用，起到抗肿瘤活性。针对坡尔吲哚及其类似物的研究越来越多，因此高效的合成坡尔吲哚显得尤为重要。
坡尔吲哚的化学名为：8-甲基-2,3,3a，4,5,6-六氢-1H-吡嗪基-[3,2,1-jk] 咔唑，具体结构如下：
Figure BDA0002310553070000011
坡尔吲哚的合成路线较少且存在许多不足：专利SU276060报道了坡尔吲哚的合成方法，以8-Methyl-5,6-dihydro-4H-pyrazino-[3,2,1-jk]carbazole hydrochloride为原料，经硼氢化钠还原得到坡尔吲哚。但该方法原料不易得到，且价格较贵，不适合工业化生产。
Figure BDA0002310553070000012
1974年Mashkovakii公开了以6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮为起始原料，经烷基化、还原胺化、缩合得到目标化合物，但该方法收率较低，且用到氢气不易工业化生产，同时原料较贵，生产成本较高。
Figure BDA0002310553070000021
1985年Ivanov公开了以6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮为起始原料，经与乙醇胺缩合、氯代、还原、关环得到目标化合物。该方法同样原料较贵，生产成本较高，且反应过程中先还原亚胺再关环，易生产分子间的烷基化的副产物，降低反应收率。
发明内容
为了实现本发明的技术问题，本发明提供一种新的坡尔吲哚的合成方法，从而克服现有技术中存在的合成方法成本高，不适合工业化生产等缺点。
本发明所述的坡尔吲哚的合成路线为：
Figure BDA0002310553070000022
所述的合成方法，具体如下：
步骤1对甲基苯肼盐酸盐与1,2-环己二酮在冰醋酸和盐酸作用下，通过关环反应得到关键中间体6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮A。
步骤2中间体A与乙醇胺在无水质子溶剂中发生缩合反应生产亚胺中间体B。
步骤3中间体B经五氯化磷氯代得到中间体C。
步骤4中间体C在碱作用下，关环得到到中间体D。
步骤5中间体D经还原得到目标化合物坡尔吲哚。
所述步骤1中冰醋酸和盐酸的摩尔比例为(1:0.3～1.5)，反应温度为40-80℃，反应溶剂为甲醇或乙醇。
所述步骤2中无水质子溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇；所述乙醇胺为中间体A的5-20倍量。
所述步骤3中所述为碳酸钙为中间体B的2-5倍量，五氯化磷为中间体B 的1-3倍量。
所述步骤3中所述溶剂选自丙酮、DMF。
所述步骤4中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
所述步骤5中所述还原试剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、氰基硼氢化钠。
本发明的显著技术效果。
本发明提供的坡尔吲哚合成方法，以取代的苯肼盐酸盐为原料，经关环、缩合、氯代、关环和还原等常规操作完成坡尔吲哚的合成工作。该方法原料便宜易得，反应条件温和，且缩合、氯代、关环三步反应中间体均未经纯化直接进行下步反应，使操作更加方便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细的说明。
实施例1。
具体合成步骤：
步骤1、6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-one(化合物A)的合成
Figure BDA0002310553070000031
在茄形烧瓶中,将1,2-环己二酮(2.83g，25.22mmol)溶于冰乙酸：盐酸(3.07： 1)混合酸，室温下搅拌。将对甲基苯肼盐酸盐(2.00g，12.61mmol)溶于甲醇中，缓慢滴入，滴加完毕，60℃油浴加热反应约24h。减压浓缩至得到油状物，加水溶解后使用饱和NaHCO3溶液调PH 8-9，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO4干燥过夜。过滤，减压浓缩至得到油状物，加乙酸乙酯溶解过硅胶柱(300目)，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:8，洗脱液旋蒸至干，即得到淡黄褐色粉末状化合物A(1.80g)，收率71.71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ11.44(s,1H),7.43(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),2.92(t, J＝6.0Hz,2H),2.59–2.52(m,2H),2.38(s,3H),2.19–2.09(m,2H).
步骤2、(E)-2-(6-methy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol -1-ylidene)amino)ethan-1-ol(化合物B)的合成
Figure BDA0002310553070000041
在茄形瓶中，将化合物A(1.00g,5.02mmol)溶于甲醇中，缓慢滴加乙醇胺(6.13g,100.37mmol)，滴加完毕，40℃油浴反应约8h。反应液倒入冰水中，有白色固体析出，抽滤，滤饼置于真空干燥箱干燥，即得到白色粉末状化合物B (1.07g),收率93.86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.28(s,1H), 7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),4.55(s,1H),3.68(m,2H), 3.55(t,J＝6.3Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.35(s,3H), 2.02–1.89(m,2H).
步骤3、(E)-1-(2-chloroethylidene)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole (化合物C)的合成。
Figure BDA0002310553070000051
在茄形瓶中，将化合物B(1.00g,4.40mmol)溶于干燥的甲苯中，冰盐浴冷却至0℃后加入碳酸钙(1.32g,13.20mmol)，搅拌溶解完全，分4次/10min 加入五氯化磷(1.83g,8.80mmol)，冰盐浴反应约18h。减压浓缩至得到油状物，二氯甲烷溶解萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO4干燥过夜，抽滤，减压浓缩至得到油状物，即得到化合物C(0.86g)，收率79.63％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.29(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.02–6.92(m,1H), 3.91(t,J＝6.1Hz,2H),3.80(t,J＝6.0Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.61–2.55 (m,2H),2.36(s,3H),1.98(dt,J＝12.2,6.2Hz,2H).
步骤4、8-methyl-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole(化合物 D)的合成。
Figure BDA0002310553070000052
在茄形瓶中，将化合物C(100mg,406.92μmol)溶于DMF：水(20:1)混合液中，加入无水碳酸钠(79.5mg,610.38μmol)，80℃油浴反应约16h。将反应液倒入冰水，无固体析出，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO4干燥过夜，抽滤，减压浓缩至得到油状物，即得到化合物D(70mg),收率76.70％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),3.97 (d,J＝5.4Hz,2H),3.93(d,J＝5.5Hz,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.54(d,J＝6.0 Hz,2H),2.39(s,3H),2.11–1.99(m,2H).
步骤5、8-methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole(化合物E)的合成。
Figure BDA0002310553070000061
在茄形瓶中，将化合物D(1.00g,4.46mmol)溶于色谱甲醇中，缓慢加入硼氢化钠(0.506g,13.37mmol)，室温搅拌反应约4h。加水淬灭硼氢化钠，减压旋蒸至无甲醇，加入5％盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层以3N 氢氧化钠调PH 9-10，用乙酸乙酯萃取，有机层使用饱和NaCl溶液洗涤，无水 NaSO4干燥，抽滤，即得到化合物E(0.48g)，收率77.52％。1H NMR(400MHz, DMSO)δ7.23–7.13(m,2H),6.88(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),4.06(dd,J＝11.1,4.0 Hz,1H),3.94(dd,J＝15.4,5.3Hz,1H),3.78(dd,J＝10.7,4.4Hz,1H),3.51(td,J＝ 11.6,5.0Hz,1H),3.13(td,J＝12.5,4.5Hz,1H),2.67(dd,J＝15.6,6.2Hz,1H), 2.36(s,3H),2.08–2.02(m,2H),1.85–1.71(m,1H),1.35(dt,J＝13.7,10.3Hz, 2H)。

Claims (6)

1.坡尔吲哚的合成方法，其特征在于，所述的合成方法如下：
步骤(1)对甲基苯井盐酸盐与1,2-环己二酮在冰醋酸和盐酸作用下，通过关环反应生产中间体A；
步骤(2)中间体A与乙醇胺在无水质子溶剂中发生缩合反应生产亚胺中间体B；
步骤(3)中间体B在无水甲苯中在碳酸钙存在下经五氯化磷氯代得到中间体C；
步骤(4)中间体C溶于溶剂中，在碱作用下，关环得到到中间体D；
步骤(5)中间体D经还原试剂还原得到目标化合物坡尔吲哚。
2.根据权利要求书1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的冰醋酸和盐酸的比例为(1:0.3-1.5)，反应温度为40-80℃，反应溶剂为选在甲醇、乙醇。
3.根据权利要求书1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的无水质子溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇；乙醇胺为中间体A的5-20倍量。
4.根据权利要求书1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述为碳酸钙为中间体B的2-5倍量，五氯化磷为中间体B的1-3倍。
5.根据权利要求书1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂选自丙酮、DMF；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
6.根据权利要求书1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原试剂选自硼氢化钠、四氢铝锂和氰基硼氢化钠。
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