CN101827849A - 新型回折模拟物化合物及其用途(1) - Google Patents
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Abstract
本发明公开了构象受限的化合物以及包括前体药物在内的它们的衍生物,所述化合物是新型化合物并模拟了生物活性肽和蛋白的回折域的二级结构,并具有双环框架。该回折模拟物结构和前体药物在很宽范围的领域内都具有效用,包括用作诊断剂和治疗剂。本发明还涉及使用这样的化合物来制备用于治疗或预防包括急性髓系白血病的癌症的药物。
Description
技术领域
本发明一般涉及新型回折模拟物化合物及其在治疗例如癌症疾病等医疗状况时的应用,以及包含所述模拟物的药物组合物。
背景技术
对于可能具有作为治疗剂活性的分子进行的随机筛选已经进行了很多年,由此产生了许多重要的药物发现。尽管分子生物学和计算化学的发展已经提升了关于称为“合理的药物设计”的关注,不过这些技术仍未被证明如最初预测的那样快速或可靠。因此,近些年产生了新的兴趣,并回到随机药物筛选。为此,基于组合化学库的开发在新技术中已经取得了特别的进展,并筛选这样的库以搜索生物活性成员。
最初,组合化学库通常限于肽或核苷酸源的成员。
尽管包括肽和核苷酸源的成员的组合库具有重要的价值,不过在本领域中仍然需要包括不同源的成员的库。例如,传统的肽库在很大程度上仅仅是改变氨基酸序列以产生库成员。尽管众所周知肽的二级结构对于生物活性至关重要,然而这样的肽库并未将受限的二级结构赋予其库成员。
为此,一些研究者用二硫桥键环化肽,试图提供更受限的二级结构(Tumelty等,J.Chem.Soc.1067-68,1994;Eichler等,Peptide Res.7:300-306,1994)。然而,该环化肽通常仍旧相当柔韧,生物利用率较差,因而仅取得了有限的成功。
最近,开发了非肽化合物,其更接近地模拟了在生物活性蛋白或肽中发现的回折二级结构。例如,Kahn的美国专利第5,440,013号和Kahn的公开的PCT申请第WO94/03494号公报、WO01/00210A1号公报和WO01/16135A2号公报各自披露了构象受限的非肽化合物,其模拟了回折的三维结构。另外,均属于Kahn的美国专利第5,929,237号及其部分连续的美国专利第6,013,458号披露了构象受限的化合物,其模拟了生物活性肽和蛋白的回折域的二级结构。Obrecht详尽综述了构象受限的回折模拟物的合成和识别及其对于疾病的应用(Advances in Med.Chem.,4,1-68,1999)。
尽管在合成并识别构象受限的回折模拟物方面已经取得了重大进展,但是本领域中仍然需要模拟肽的二级结构的小分子。本领域中还需要包括这些成员的库,以及用于合成并筛选针对所关注的目标,特别是生物目标的库成员从而识别生物活性的库成员的技术。
同时,原癌基因是一种可因变异或高表达而变成致癌基因的正常基因。c-Myc(MYC)是通常所说的原癌基因的一种,c-Myc的失调被视为哺乳动物发生肿瘤所需的一系列致癌事件之一(Pelengaris S,KhanM.The many faces of c-MYC.Arch Biochem Biophys.2003;416:129-136)。还发现经过各种机制产生的c-Myc的失调与髓系白血病有关(Hoffman B,Amanullah A,Shafarenko M,Liebermann DA.Theproto-oncogene c-Myc in hematopoietic development andleukemogenesis.Oncogene.2002;21:3414-3421)。另外,已经发现c-MYC能够快速诱发急性髓系白血病(Hui Luo等“c-Myc rapidlyinduces acute myeloid leukemia in mice without evidence oflymphoma-associated antiapoptotic mutations,”Blood,1 October 2005,volume 106,Number 7,pp 2452~2461)。
因为c-MYC在急性髓系白血病中能够上调,因此已经研究了c-MYC的致癌功能,并研究了其在引发髓系白血病时的确切作用。近来,一些科学家发现Myc优先刺激甲基纤维素中的髓系祖细胞的生长,并指出Myc是髓系白血病(ibid.)的关键下游效应物。
c-Myc在髓系白血病中起到关键作用这一发现表明通过抑制c-Myc蛋白的活性,可以治愈或预防急性髓系白血病。
另一方面,细胞色素P450(CYP)总科(superfamily)的酶是许多治疗用药物的半衰期的主要决定因素,并执行其药理效应。人细胞色素P450(CYP)3A亚科包括CYP3A4,其在人类肝脏中最为丰富(约40%),并代谢了超过50%的临床所用的药物(Shimada et al 1994;Rendic andDi Carlo 1997)。由于CYP3A4在药物代谢中的关键作用,这种酶的显著失活能够导致显著的药物代谢动力学的药物-药物的相互作用。抑制CYP3A4则可由于与同时施用的药物的接触增加而可能造成严重的药物毒性(Dresser等,2000)。例如,红霉素或克拉霉素等不可逆的CYP3A4抑制剂与特非那定、阿司咪唑或匹莫齐特同时施用时,患者可能会经历尖端扭转型室性心动过速(Torsades de pointes)(与QT间期延长有关的危及生命的室性心律失常)(Spinler等,1995;Dresser等,2000)。癌症患者有时要进行多种疗法,这会增加药物-药物相互作用以及随后的有害的药物反应的风险。
因此,在开发治疗剂时,尤其是该治疗剂将与其他药物组合施用时,必须提供具有较低的CYP3A4抑制活性的化合物。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供新型的化合物,所述化合物模拟生物活性肽和蛋白的回折域的二级结构并具有诸如抗癌作用等生物活性。
本发明的另一个目的是提供新型化合物,所述化合物抑制了Wnt信号。
本发明的又一个目的是提供新型化合物,所述化合物能够用作药物,特别是具有较低的CYP3A4抑制活性(较高的IC50)的药物。
本发明的又一个目的是提供新型化合物,所述化合物用于通过下调c-Myc的表达来治疗或预防急性髓系白血病。
技术方案
本发明涉及一种新型的构象受限的化合物及包括其前体药物的衍生物,其模拟了生物活性肽和蛋白的回折域的二级结构。本发明还公开了包括该化合物的库及其合成和筛选。
本发明的化合物具有下列通式(I):
其中E是-ZR3-或-(C=O)-,其中Z是CH或N;W是-(C=O)-、-(C=O)NH-、-(C=O)O-、-(C=O)S-、-S(O)2-或键;R1、R2、R3、R4和R5中的每一个为相同或不同,并独立地为氨基酸侧链部分或氨基酸侧链衍生物。回折模拟化合物可作为分离的立体异构体或立体异构体的混合物存在,或者作为其可药用盐存在。
在某些实施方式中,式(I)的化合物的R1是吲唑基或取代的吲唑基。
在下面的详细描述中提供R1、R2、R3、R4和R5的具体实例。
在E是CHR3的实施方式中,本发明的化合物具有下式(II):
其中W如上所限定,R1、R2、R3、R4和R5在下列详细描述中限定。
在一些实施方式中,本发明的化合物具有下列通式(III):
其中R1、R4、R6、X1、X2和X3在下列详细描述中限定。
本发明还涉及使用包括一种以上式(I)化合物的库的前体药物。前体药物通常经设计以在经酶和/或化学水解而吸收的过程中或之后在体内释放活性药物。前体药物途径是通过化学衍生法成为水溶性更高的化合物从而改善水溶性较差的药物的口服生物利用率或静脉内施用的有效手段。用于增大包含羟基的药物的水溶性的最为常用的前体药物途径是制造包含离子化基团的酯,例如磷酸酯基团、羧酸酯基团、烷基氨基团(Fleisher等,Advanced Drug Delivery Reviews,115-130,1996;Davis等,Cancer Res.,7247-7253,2002,Golik等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1837-1842,1996)。
在一些实施方式中,本发明的前体药物具有下列通式(IV):
(III)-R7(IV)
其中(III)是如上所限定的式(III);R1、R4、R6、X1、X2和X3之一经由Y与R7连接;在R1、R4或R6中Y是氧、硫或氮,或者在X1、X2或X3中Y是氧;R7是羟基烷基、糖基、磷酰氧基甲氧基羰基、取代的或未被取代的哌啶羰氧基、或其盐;或者Y-R7是氨基酸残基、氨基酸残基的组合、磷酸酯基、半苹果酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基、二甲基氨基乙酸酯或其盐;当不与R7连接时,在下列详细描述中限定R1、R4、R6、X1、X2和X3。
在一些实施方式中,本发明的前体药物能够用作用于磷酸酯酶、羧化酶或其他酶的底物,并由此转化为具有通式(III)的化合物。本发明还针对包括一种以上上式(I)的化合物的库,以及合成该库的方法和筛选该库以识别生物活性化合物的方法。在相关方案中,本发明还提供具有较低的CYP3A4抑制活性的新型化合物。本发明还提供具有针对Wnt信号的抑制活性的新型化合物。本发明还提供能够用于制备用于治疗或预防急性髓系白血病的药物的新型化合物。
有利效果
本发明提供回折模拟物的新型化合物。本发明的化合物显示出较低的CYP3A4抑制活性(较高的IC50),这使得该化合物可用作潜在的药物,尤其是当该药物与其他药物组合施用的时候。本发明的化合物显示出很强的针对Wnt信号的抑制活性。所述化合物抑制了AML癌细胞的生长,并能够用于治疗或预防急性髓系白血病。
附图说明
下面详细描述本发明的优选实施方式,其实例例示于此处所附的附图中。下面参考附图描述实施方式以解释本发明。
图1提供了用于制备本发明的回折模拟物的常用合成方案。
图2显示了测试用化合物(化合物A、B和C)对于CYP3A4活性的影响。该图基于对本发明的化合物的CYP3A4抑制检验的IC50的测定,其中在化合物的不同浓度处测定CYP3A4的活性抑制以获得IC50值。实施例1中公开了详细的步骤。
图3显示了利用TopFlash Reporter Gene Bioassay进行的化合物D对于SW480细胞的IC50的测量结果。
图4显示了根据测试用化合物(化合物A和C)的浓度进行的测试用化合物对AML癌细胞生长的抑制。
具体实施方式
正如在说明书和所附权利要求中所用的,除非有相反的规定,下列术语具有如下表示的含义:
“氨基”是指-NH2基团。
“脒基”是指-C(=NH)-NH2基团。脒基的氨基的一个或两个氢可由一个或两个烷基取代,如本文所定义。烷基衍生的脒基基团也分别称为“烷基脒基”或“二烷基脒基”。
“氰基”是指-CN基团。
“羧基”是指-COOR基团,其中R是氢或烷基,如本文所定义。
“酰基”是指-COR基团,其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环基,如本文所定义。例如,R可以是甲基、丁烯基、环丙基等。烷基或芳基可选择性地被分别描述为烷基或芳基的取代基所取代。示例性的酰基包括而不限于苯基酰基、苄基酰基、C1-6酰基(如乙酰基)等。
“烷基磺酸酯基”是指-S(O)2-OR基团,其中R是烷基,如本文所定义。
“氨基磺酸酯基”是指基团-OS(O)2-NR2,各个R独立地为氢或烷基。示例性氨基磺酸酯基包括-OS(O)2NH2、-OS(O)2NHMe。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR2,各个R独立地为氢、烷基、氨基。环烷基烷基、杂环基、烷氧基烷基、羟基烷基、羟基、烷氧基、芳基烷基、杂环基烷基,或者两个R连同它们所连的接氮原子一起形成杂环基,如本文所定义。当R之一是氢时,另一个R是C1-4烷基,氨基羰基可表示为“C1-4烷基甲酰胺基”。
“N-甲酰胺基”是指基团-NHC(O)H。
“苯基磺酰基”是指-S(O)2-R基团,其中R是苯基,苯基还可取代有烷基或氯。
“苯基磺酸酯基”是指-O-S(O)2-R基团,其中R是苯基,苯基还可取代有烷基或氯。
“烷基磺酰基”是指-S(O)2-R基团,其中R是烷基,如本文所定义。示例性烷基磺酰基包括甲基磺酰基。
“烷硫基”是指-SR基团,其中R是烷基,如本文所定义。
“芳硫基”是指-SR基团,其中R是芳基,如本文所定义。芳硫基的芳基还可取代有烷基或氯。
“芳氧基”是指-OR基团,其中R是芳基,如本文所定义。芳基还可取代有烷基、烷氧基等。
“酰氧基烷基”是指-R’-OC(O)-R基团,其中R是烷基、芳基、环烷基、杂环基,如本文所定义;R’是烷基。
“胍基”是指-NH-C(=NH)-NH2基团。胍基的氨基的一个或两个氢可以由一个或两个烷基取代,如本文所定义。烷基衍生的胍基团也分别称为“烷基胍基”和“二烷基胍基”。
“硝基”是指-NO2基团。
“烷基”是指直链或支链的仅由碳原子和氢原子构成的烃链基团。烷基可以是饱和的(包含仅仅通过单键连接在一起的碳),也可以是不饱和的(包含通过至少一个双键或三键连接在一起的碳)。具有一个至十二个碳原子的烷基也称为“低级链烷基部分”,可以表示为“C1-12烷基”。在其他的实施方式中,烷基可包括一个至四个碳原子,并表示为“C1-4烷基”。在其他的实施方式中,烷基可包括两个至五个碳原子,并表示为“C2-5烷基”。烷基通过单键与分子的其余部分连接。饱和烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基(ethynyl)(即乙炔基(acytylenyl))、丙炔-1-基等。
烷基还可以是单环或双环的环烷基团,可包括稠环体系或桥连环体系。环状烷基也称为“环烷基”。在一些实施方式中,环烷基可包含三个至六个碳原子,可表示为“C3-6环烷基”。单环环烷基的实例例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的环烷基包含内双键(即,环内的双键)。不饱和环烷基的实例包括环己烯基。双环环烷基的实例例如包括降冰片基(即,双环[2.2.1]庚基)、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。
在本说明书中除非另作说明,术语“烷基”意味着包括烷基和“取代的烷基”,其指的是其中的一个以上的氢原子由一个以上的取代基取代的烷基,所述取代基独立地选自酰基、脒基、烷基脒基、二烷基脒基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、胍基、烷基胍基、二烷基胍基、卤素、杂环基、肼基、羟基、硝基、-OC(O)-R11、-N(R11)2、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)S(O)tR11(其中t是1或2)、-S(O)tOR11(其中t是1或2)、-S(O)pR11(其中p是0、1或2)和-S(O)tN(R11)2(其中t是1或2),其中各个R11独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基,如本文所定义。
“烷氧基”是指由式烷基-O-表示的基团,其中烷基如本文所定义。烷基部分还可取代有一个以上的卤素。烷氧基还可由烷基中的碳的个数表示,例如,C1-6烷氧基或C1-3烷氧基。
“芳基”是指通过由环碳原子移除氢原子从而由芳香族单环或双环体系衍生得到的基团。芳香族单环或双环体系包含六至十二个碳原子(即C6-12芳基),其中所述环体系中的至少一个环为完全不饱和,即,其包含根据Hückel理论的环状的、离域的(4n+2)π-电子体系。另外一种方式,芳基的一个或两个环原子可以是选自氮、氧或硫的杂原子。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。在本说明书中除非另作具体说明,术语“芳基”意味着包括芳基和“取代的芳基”,其指的是其中的一个以上的氢原子由一个以上的取代基取代的芳基,所述取代基独立地选自烷基、酰基、脒基、氨基磺酸酯基、烷氧基、芳氧基、氰基、胍基、烷基胍基、二烷基胍基、卤素、肼基、羟基、硝基、杂环基、-OC(O)-R11、-N(R11)2、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)S(O)tR11(其中t是1或2)、-S(O)tOR11(其中t是1或2)、-S(O)pR11(其中p是0、1或2)和-S(O)tN(R11)2(其中t是1或2),其中各个R11独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
“芳基烷基”是指烷基中的一个以上的氢原子由一个以上的芳基取代的烷基,如本文所定义。在不同的实施方式中,芳基烷基包含7~15个碳,可以由C7-15芳基烷基表示。在一些实施方式中,芳基烷基是其中C1-4烷基取代有一个芳基或两个芳基的芳基C1-4烷基,后者也称为“双芳基烷基”或“二芳基烷基”。芳基C1-4烷基的实例包括但不限于芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、芳基丁基、二芳基甲基、二芳基乙基、二芳基丙基、二芳基丁基。示例性芳基烷基包括但不限于苄基、萘基甲基、二苯基甲基、3,3-二苯基丙基等。在本说明书中除非另作具体说明,术语“芳基烷基”意味着包括芳基烷基和“取代的芳基烷基”,其中芳基烷基的烷基部分和/或芳基部分可如同本文针对烷基和芳基所述而被取代。
“环烷基烷基”是指其中烷基的一个以上的氢原子有一个以上的c基团取代的烷基,如本文所定义。在一些实施方式中,环烷基烷基是环烷基C1-2烷基,如环烷基甲基、环烷基乙基等。示例性环烷基烷基包括但不限于环己基烷基(如环己基甲基和环己基乙基)和环戊基烷基(如环戊基甲基和环戊基乙基)等。在本说明书中除非另作具体说明,术语“环烷基烷基”意味着包括环烷基烷基和“取代的环烷基烷基”,其中环烷基烷基的烷基部分和/或环烷基部分可如同本文针对烷基和环烷基所述而被取代。
“糖基”是指由单糖(如葡萄糖)、二糖、低聚糖(包含三至十个单糖)或多聚糖(包含超过十个单糖)的环状形式移除半缩醛羟基得到的基团。
“卤”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘基团。
“卤代烷基”指的是如本文所述的取代有一个以上如此处所述的卤素基团的烷基。示例性卤代烷基包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。取代有一个以上氟的烷基也称为“全氟烷基”,例如,“全氟C1-4烷基”。卤代烷基的烷基部分可任选地如同本文针对烷基的限定而被取代。
“杂环基”是指稳定的杂环基团,其包含二至十一个碳原子和一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方式中,杂环基包含一或两个杂原子。在本说明书中除非另作具体说明,杂环基可以是单环体系,也可以是双环体系,可包括稠环体系或桥连环体系。在一些实施方式中,杂环基可以是5元、6元或7元单环。在其他实施方式中,杂环基可以是8元、9元、10元、11元或12元稠合双环。杂环基中的杂原子可以选择性地氧化。如果存在一个以上的氮原子,则其可以选择性地季铵化。杂环基可以是非芳香性的,或者是芳香性的(即,杂环基中的至少一个环具有根据Hückel理论的离域的(4n+2)π-电子体系)。杂环基可以通过环的任何原子与分子的其余部分连接。非芳香性杂环基的实例包括但不限于二氧杂环戊基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基(piperidinyl)(也称为″哌啶基(piperidyl)″)、哌嗪基、4-哌啶基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基和硫杂吗啉基。芳香性杂环基的实例包括但不限于氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氮杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、咔唑基、色酮、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚烯基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基(pyridinyl)(也称为吡啶基(pyridyl))、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢咔唑基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、噻唑基、噻重氮基、三唑基、四唑基、三嗪-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。在本说明书中除非另作具体说明,术语“杂环基”意味着包括杂环基和“取代的杂环基”,后者是指由一个以上取代基取代的杂环基,所述取代基选自烷基、酰基、氧代(例如吡啶酮基、吡咯烷酮基)、芳基、芳基烷基、酰氧基烷基、脒基、烷氧基、氰基、胍基、烷基胍基、二烷基胍基、卤素、肼基、羟基、硝基、-OC(O)-R11、-N(R11)2、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)S(O)tR11(其中t是1或2)、-S(O)tOR11(其中t是1或2)、-S(O)pR11(其中p是0、1或)和-S(O)tN(R11)2(其中t是1或2),其中各个R11独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
“杂环基烷基”是指烷基的一个以上的氢原子由一个以上的如本文所定义的杂环基取代的烷基。如果杂环基是含氮的杂环基,杂环基可在氮原子处与烷基连接。在一些实施方式中,杂环基的烷基部分包含1~4个碳原子,可由杂环基C1-4烷基表示。杂环基的实例包括但不限于吗啉基烷基如吗啉基甲基、哌啶基烷基如哌啶基甲基、咪唑啉基烷基如咪唑啉基甲基,等等。杂环基部分具有芳香性的杂环基烷基的其他实例包括但不限于:吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、喹啉基丙基、喹啉基丁基、吲唑基甲基、吲唑基乙基、吲唑基丙基、吲唑基丁基、苯并吡唑基甲基、苯并吡唑基乙基、苯并吡唑基丙基、苯并吡唑基丁基、异喹啉基甲基、异喹啉基乙基、异喹啉基丙基、异喹啉基丁基、苯并三唑基甲基、苯并三唑基乙基、苯并三唑基丙基、苯并三唑基丁基等。在本说明书中除非另作具体说明,术语“杂环基烷基”意味着包括杂环基烷基和“取代的杂环基烷基”,其中杂环基烷基的烷基部分和/或杂环基部分可如同本文针对烷基和杂环基所述而被取代。
化合物或其可药用盐可包含一个以上的非对称中心,因而可产生对映体、非对映体和其他的立体异构型,并且可以按照绝对立体化学对于氨基酸限定为(R)-或(S)-,或者限定为(D)-或(L)-。本文描述的化合物包含烯式双键或其他的几何不对称中心时,则除非另作说明,指的是化合物同时包含E和Z同分异构体(例如顺式或反式)。同样,所有可能的异构体,及其外消旋形式和可选的纯态形式,以及所有的互变异构形式也意图包含在内。
本文使用的“氨基酸”包括天然存在的α-氨基酸和/或非天然的氨基酸,如β-氨基酸和高氨基酸。氨基酸的实例包括但不限于:丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸酯、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜、叔丁基甘氨酸、3,5-二溴酪氨酸和3,5-二碘酪氨酸。
“氨基酸残基”或“氨基酸侧链部分”是指当氨基酸与分子缩合时失去水分子(或醇)之后的氨基酸残留的部分。通常,氨基酸通过形成肽键与包括式(I)至(IV)的任一式的化合物的分子缩合。在一些实施方式中,氨基酸的氨基官能团可以与分子的羧酸基团或其反应性等效物(例如羧酸酐)缩合。在其他的实施方式中,氨基酸的羧酸官能团可以与分子的胺基团缩合。通常,形成肽键的时候失去水的分子。“氨基酸残基”或“氨基酸侧链部分”的实例包括但不限于下列物质的残基:丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、γ-羧基谷氨酸酯、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜(methionine sulfone)、叔丁基甘氨酸、3,5-二溴酪氨酸、3,5-二碘化酪氨酸、糖基化苏氨酸、糖基化丝氨酸和糖基化天门冬酰胺。
“氨基酸侧链的衍生物”是指如表1中所描述的任一种氨基酸侧链部分的衍生物。在一些实施方式中,氨基酸侧链的衍生物是烷基、酰基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基,如本文所定义。
表1
“立体异构体”指的是由相同的键连接的相同的原子构成的化合物,但是这些化合物具有不同的不可互换的三维结构。因此构想各种立体异构体及其混合物,并包括“对映异构体”,指的是分子彼此为非重叠性的镜像的两个立体异构体。
“互变异构体”指的是质子由分子的一个原子移至该分子的另一个原子。
“前体药物”意指可以在生理条件下或者通过溶剂分解作用而转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此,术语“前体药物”指的是可药用的生物活性化合物的前体。前体药物在施用于受试对象时可以是没有活性的,但在体内转化为活性化合物,例如通过水解进行。前体药物化合物在哺乳动物有机体中常常提供溶解性、组织相容性或延迟释放等优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)。
在Higuchi,T.,等,″Pro-drugs as Novel Delivery Systems,″A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中提供了对于前体药物的讨论,两篇文献均以引用的方式完全引入本文中。
术语“前体药物”还意指任何共价结合的载体,当该前体药物施用于哺乳动物受试对象时其在体内释放活性化合物。此处所描述的活性化合物的前体药物可通过修饰活性化合物中存在的官能团而制备,由此或者以常规操作或者在体内使修饰物断裂为母体活性化合物。前体药物包括这样的化合物:其中羟基、氨基或巯基分别与任何当活性化合物的前体药物施用于哺乳动物受试对象时断裂而形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的基团连接。前体药物的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或胺官能团的乙酸酯、琥珀酸酯、磷酸酯、半琥珀酸酯、苹果酸酯、半苹果酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯的衍生物等。前体药物的其他实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的氨基酸衍生物等。
本发明涉及模拟了生物性肽和蛋白的回折域的二级结构的构象受限的化合物(此处也称为“回折模拟物”),还涉及与之相关的化学库。
本发明的回折模拟物结构可用于生物活性剂,包括(但不限于)用作诊断剂、预防剂和/或治疗剂。本发明的回折模拟物结构库可用于识别具有该用途的生物活性剂。在本发明的实践中,这些库可包括数十至数百至数千(或更多)的各种回折结构(此处也称为“成员”)。
在本发明的一个方案中,公开了具有下式(I)的回折模拟构造体:
其中E是-ZR3-或-(C=O)-,其中Z是CH或N;W是-(C=O)-、-(C=O)NH-、-(C=O)O-、-(C=O)S-、-S(O)2-或键;R1、R2、R3、R4和R5中的每一个为相同或不同,并独立地为氨基酸侧链部分或氨基酸侧链衍生物。回折模拟化合物可作为分离的立体异构体或立体异构体的混合物存在,或者作为其可药用盐存在
在一些实施方式中,式(I)化合物的R1是吲唑基或取代的吲唑基。
在前述段落中描述的化合物的一些实施方式中,式(I)化合物的R1可以是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立选自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、环烷基烷基、羟基烷基、C1-10酰基、氨基、卤素、硝基、C2~10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、氰基C1-3烷基、吗啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺和环烷基羰基的取代基。
在一些实施方式中,式(I)化合物的R2、R4和R5独立地选自下列基团:
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、氨基羰基、吗啉基、甲基-哌嗪基、苯基和羟基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C1-6烷氧基;二C1-5烷基氨基;
具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的C6-13杂环基烷基,或者具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的取代的C6-13杂环基烷基,所述取代的C6-13杂环基烷基具有一个以上独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羟基的取代基;和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基,所述取代的C7-13芳基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、乙炔基和羟基的取代基;而且
R3选自下列基团:
氢;
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C1-6烷氧基;
具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的C6-13杂环基烷基,或者具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的取代的C6-13杂环基烷基,所述取代的C6-13杂环基烷基具有一个以上独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羟基的取代基;和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基,所述取代的C7-13芳基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基。
在一些实施方式中,式(I)化合物的R2、R4和R5独立地选自下列基团:
氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基-C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基;
C1-12烷基、C6-12芳基、C6-12芳基烷基、C2-12烯基;
苯基或取代的苯基,所述取代的苯基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
萘基或取代的萘基,所述取代的萘基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
苄基或取代的苄基,所述取代的苄基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、乙炔基、C1-4烷基和羟基的取代基;
二苯基甲基或取代的二苯基甲基,所述取代的二苯基甲基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
吡啶基或取代的吡啶基,所述取代的吡啶基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
吡啶基C1-4烷基或取代的吡啶基C1-4烷基,所述取代的吡啶基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
嘧啶基C1-4烷基或取代的嘧啶基C1-4烷基,所述取代的嘧啶基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
三嗪-2-基C1-4烷基或取代的三嗪-2-基C1-4烷基,所述取代的三嗪-2-基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
咪唑基C1-4烷基或取代的咪唑基C1-4烷基,所述取代的咪唑基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基;和
4-氨基环己基C0-2烷基;而且
R3选自下列基团:
氢、氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基-C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基;
C1-12烷基、C6-12芳基、C6-12芳基烷基、C2-12烯基;
苯基或取代的苯基,所述取代的苯基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
萘基或取代的萘基,所述取代的萘基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
苄基或取代的苄基,所述取代的苄基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
二苯基甲基或取代的二苯基甲基,所述取代的二苯基甲基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
吡啶基或取代的吡啶基,所述取代的吡啶基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
吡啶基C1-4烷基或取代的吡啶基C1-4烷基,所述取代的吡啶基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
嘧啶基C1-4烷基或取代的嘧啶基C1-4烷基,所述取代的嘧啶基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
三嗪-2-基C1-4烷基或取代的三嗪-2-基C1-4烷基,所述取代的三嗪-2-基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
咪唑基C1-4烷基或取代的咪唑基C1-4烷基,所述取代的咪唑基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、N-脒基哌啶基C 1-4烷基;和
4-氨基环己基C0-2烷基。
在一些实施方式中,式(I)化合物的R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立地选自甲基、异丙基、环丙基甲基、羟基乙基、环丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、吗啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、苄基和具有一个以上独立地选自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基。
在一些实施方式中,式(I)化合物的R1选自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-环丙基羰基-1H-吲唑基、1-羟基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-环丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-苄基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-苄基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基苄基-1H-吲唑基、1-氨基苄基-1H-吲唑基、2-甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-异丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-环丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-吗啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-吗啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基。
在一些实施方式中,式(I)化合物的R2、R4和R5独立地选自下列基团:
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自酰基、羧基、烷硫基、氨基羰基、吗啉基、甲基-哌嗪基、苯基、氰基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、羟基、C1-6烷氧基和苯基磺酰基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自酰基、羧基、烷硫基和苯基磺酰基的取代基;
取代有氨基磺酸酯的取代的C6-12芳基;
芳基C1-4烷基或取代的芳基C1-4烷基,所述取代的芳基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6环烷基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、乙炔基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羟基、C1-6烷氧基C1-6酰基、吗啉基C1-6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、杂环基、酰基、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺酰基、吗啉基C1-3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基;
杂环基或取代的杂环基,所述取代的杂环基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
杂环基C1-4烷基或取代的杂环基C1-4烷基,所述取代基的杂环基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6环烷基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羟基、C1-6烷氧基C1-6酰基、吗啉基C1-6烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、酰基、苯基磺酰基、环烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和C1-4烷基甲酰胺基的取代基;
环烷基或取代的环烷基,所述取代的环烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
环烷基烷基或取代的环烷基烷基,所述取代的环烷基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;而且
R3选自下列基团:
氢;
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自酰基、羧基、烷硫基和苯基磺酰基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自酰基、羧基、烷硫基和苯基磺酰基的取代基;
取代有氨基磺酸酯的取代的C6-12芳基;
芳基C1-4烷基或取代的芳基C1-4烷基,所述取代的芳基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6环烷基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羟基、C1-6烷氧基C1-6酰基、吗啉基C1-6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、杂环基、酰基、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺酰基、吗啉基C1-3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基;
杂环基或取代的杂环基,所述取代的杂环基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
杂环基C1-4烷基或取代的杂环基C1-4烷基,所述取代基的杂环基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6环烷基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羟基、C1-6烷氧基C1-6酰基、吗啉基C1-6烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、酰基、苯基磺酰基、环烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和C1-4烷基甲酰胺基的取代基;
环烷基或取代的环烷基,所述取代的环烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;和
环烷基烷基或取代的环烷基烷基,所述取代的环烷基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基。
在前述段落中描述的化合物的一些实施方式中,芳基C1-4烷基是苄基、乙炔基苄基、C1-4烷氧基苄基、羟基苄基、二苯基甲基、萘基甲基或3,3-二苯基丙基;而且杂环基C1-4烷基是苯并三唑基C1-4烷基、苯并吡唑基C1-4烷基、吲唑基C1-4烷基、异喹啉基C1-4烷基、苯并噻唑基C1-4烷基、喹啉基C1-4烷基、咪唑啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、四氢呋喃基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、苯并咪唑基C1-4烷基或吲哚基C1-4烷基。
在E是CHR3的实施方式中,本发明的回折模拟化合物具有式(II)的结构:
其中W是-(C=O)-、-(C=O)NH-、-(C=O)O-、-(C=O)S-、-S(O)2-或键;R1、R2、R3、R4和R5中的每一个为相同或不同,并独立地为氨基酸侧链部分或氨基酸侧链衍生物。
在一些实施方式中,式(II)化合物的R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立选自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、环烷基烷基、羟基烷基、C1-10酰基、氨基、卤素、硝基、C2~10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、氰基C1-3烷基、吗啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺和环烷基羰基的取代基;
R2、R4和R5独立地选自下列基团:
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、氨基羰基、吗啉基、甲基-哌嗪基、苯基和羟基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C1-6烷氧基;二C1-5烷基氨基;
具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的C6-13杂环基烷基,或者具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的取代的C6-13杂环基烷基,所述取代的C6-13杂环基烷基具有一个以上独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羟基的取代基;和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基,所述取代的C7-13芳基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、乙炔基、羟基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基和二乙基-膦酰基-乙酰胺基的取代基;而且
R3选自下列基团:
氢;
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C1-6烷氧基;
具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的C6-13杂环基烷基,或者具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的取代的C6-13杂环基烷基,所述取代的C6-13杂环基烷基具有一个以上独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羟基的取代基;和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基,所述取代的C7-13芳基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基。
在前述段落中描述的化合物的一些实施方式中,式(II)化合物的R1可以是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立地选自甲基、异丙基、环丙基甲基、羟基乙基、环丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、吗啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、苄基和具有一个以上独立地选自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基,R1的具体实例可包括但不限于2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-环丙基羰基-1H-吲唑基、1-羟基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-环丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-苄基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-苄基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基苄基-1H-吲唑基、1-氨基苄基-1H-吲唑基、2-甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-异丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-环丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-吗啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-吗啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基;
在前述段落中描述的化合物的一些实施方式中,R2和R5独立地为C1-12烷基、C6-12芳基、C7-12芳基烷基、C6-11杂环基烷基、羟基苄基或具有选自磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯和二乙基-膦酰基-乙酰胺基的取代基的取代的苄基;
R3是氢或C1-12烷基;和
R4是C1-12烷基、C7-12芳基烷基或C2-12烯基。
这些化合物可通过利用适宜的起始组成分子(以下称为“组成片段”)制备。简而言之,在合成具有式(I)的回折模拟物结构时,式(I)的回折模拟物结构可如下制备:或者在溶液中逐步进行或者通过固相肽合成中常用的固相合成进行从而依序偶联各个组成片段,然后进行环化以得到本发明的回折模拟物结构。另外一种方式,第一和第二组成片段偶联以形成组合的第一-第二中间物,必要时,第三和/或第四组成片段偶联以形成组合物的第三-第四中间物(或者,如果市售可得则可以使用单一的第三中间物),组合的第一-第二中间物和第三-第四中间物(或第三中间物)然后进行偶联以提供第一-第二-第三-第四中间物(或第一-第二-第三中间物),其环化以得到本发明的回折模拟物结构。
用于制备本发明的化合物的具体组成片段及其组合描述在图1中。例如,“第一组成片段”具有下式S1:
其中R1如上所限定,R是适用于肽合成的保护基,其中该保护基可连接聚合性支持物以能够进行固液合成。合适的R基团包括烷基,在优选的实施方式中,R是甲基。图1中,R基团中的一个是聚合性(固体)支持物,图中以“Pol”表示。通过H2N-C-R1与CH(OR)2-CHO的还原性氨化反应,或者通过H2N-C-R1与CH(OR)2-CH2-LG(其中LG是指离去基团,例如,卤素(Hal)基团)的取代反应易于合成该第一组成片段。
“第二组成片段”可具有下式S2:
其中P是适用于肽合成的氨基保护基,L1是羟基或羧基活化基,R2如上所限定。优选的保护基包括叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁氧基羰基(BOC)、甲氧基羰基(MOC)、9H-芴基甲氧基羰基(FMOC)和烷氧基羰基(Alloc)。N-保护的氨基酸市售可得;例如,FMOC氨基酸可由各种来源获得。为了使第二组成片段与第一组成片段发生反应,L1是羧基活化基,通过本领域中公知的用于活化羧基的方法易于使羧基转化为活化的羧基。适宜的活化的羧酸基团包括酸性卤化物,其中L1是氯化物或溴化物等卤化物;酸酐,其中L1是乙酰基等酰基;反应性酯,例如N-羟基琥珀酰亚胺酯和五氟苯基酯等;以及其他的活性中间物,例如使用二环己基碳化二亚胺(DCC)等碳化二亚胺偶联反应中形成的活性中间物等。因此,市售可得的N-保护氨基酸可通过本领域的技术人员公知的手段转化为羧酸活化型。
在氨基酸的叠氮基衍生物用作第二组成片段的情况中,这样的化合物可由相应的氨基酸通过Zaloom等公开的反应制取(J.Org.Chem.46:5173-76,1981)。
本发明的“第三组成片段”可具有下式S3:
其中R4、E和L1如上所限定。适宜的第三组成片段可由各种来源商购获得,或者通过有机化学中公知的方法制备。
图1描述了式(I)化合物的制备。
因此,如上所述,式(I)的回折模拟化合物可如下合成:使第一组成片段与第二组成片段反应以得到组合的第一-第二中间物,然后使组合的第一-第二中间物与第三组成片段继续反应以提供组合的第一-第二-第三-第四中间物,随后环化该中间物以得到回折模拟物结构。
本发明的代表性组成片段的合成描述在制备例中。
式(I)和(II)的回折模拟物结构可由与以上公开的模块化构件合成类似的技术制得,不过对于各组成片段要进行适宜的修饰。
本发明的回折模拟物结构可用作生物活性剂,例如诊断剂、预防剂和治疗剂。例如,本发明的回折模拟物结构可用于调制温血动物体内涉及肽的细胞信号转录因子,采用的方法包括对动物施用有效量的式(I)化合物。
此外,本发明的回折模拟物结构还可有效地抑制温血动物体内的肽与PTB的结合;调制温血动物体内的G蛋白偶连受体(GPCR)和离子通道;调制温血动物体内的细胞因子。
已经发现,式(I)化合物,尤其是式(III)化合物可有效地抑制或治疗Wnt信号通道调制的失调,例如癌症。
式(III)如上所示,其中R1、R4和R6中的每一个为相同或不同,并独立地为氨基酸侧链部分或氨基酸侧链的衍生物,X2可以为氢、羟基或卤素,X2和X3可以独立地为氢、羟基或任何能够使得化合物为前体药物的基团,如磷酸酯基、羧酸酯基、氨基甲酸酯基和取代的胺。
在式(III)化合物的一些实施方式中,
R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立选自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、环烷基烷基、羟基烷基、C1-10酰基、氨基、卤素、硝基、C2~10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、氰基C1-3烷基、吗啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺和环烷基羰基的取代基,并且所述取代基的具体例子可以是甲基、异丙基、环丙基甲基、羟基乙基、环丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、吗啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、苄基和具有一个以上独立地选自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基;
R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或全氟C1-6烷基;
R6是C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基;或者是C5-12杂环基或取代的C5-12杂环基,所述取代的C5-12杂环基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基;
X1是氢、羟基或卤素;和
X2和X3中的每一个独立地为氢、羟基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯基、二乙基-膦酰基-乙酰胺基或卤素。
在前述段落中描述的化合物的一些实施方式中,R1选自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-环丙基羰基-1H-吲唑基、1-羟基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-环丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-苄基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-苄基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基苄基-1H-吲唑基、1-氨基苄基-1H-吲唑基、2-甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-异丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-环丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-吗啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-吗啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基;
R4是C1-3烷基或烯丙基;和
R6是苯基或取代的苯基,所述取代的苯基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基;或者是吡啶基或取代的吡啶基,所述取代的吡啶基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
在本发明的另一方案中,公开了来自具有通式(I)的化合物的前体药物。前体药物通常增大具有通式(I)的化合物的水溶性,由此增大其生物利用度。在一些实施方式中,本发明的前体药物具有下列通式(IV):
(III)-R7(IV)
R1、R4、R6、X1、X2和X3之一经由Y与R7连接,其中:
在R1、R4或R6中Y是氧、硫或氮,或者在X1、X2或X3中Y是氧,和
R7是羟基烷基、糖基、磷酰氧基甲氧基羰基、取代的或未被取代的哌啶羰氧基、或其盐;或
Y-R7是氨基酸残基、氨基酸残基的组合、磷酸酯基、半苹果酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基或其盐;和
当不与R7连接时,R1、R4、R6、X1、X2和X3如式(III)中所限定。
在本发明的另一方面中,公开了包括本发明的回折模拟物结构的库。一旦组装,本发明的库可进行筛选以识别具有生物活性的各个成员。对库进行筛选以获得生物活性成员可涉及,例如,评估库的成员的结合活性或评估库的成员对功能测定的影响。筛选通常通过使库的成员(或库的成员的亚类)与所关注的目标,例如抗体、酶、受体或细胞株等接触而完成。能够与所关注的目标进行相互作用的库的成员此处称为“生物活性的库的成员”或“生物活性的模拟物”。例如,生物活性的模拟物可以是能够与抗体或受体结合的库的成员,或者是能够抑制酶的库的成员,或者是能够引出或拮抗例如与细胞株有关的功能反应的库的成员。换言之,本发明的库的筛选确定了哪些库的成员能够与一种以上的所关注的生物目标相互作用。此外,发生相互作用时,生物活性的模拟物可随后由库的成员识别。由库识别出单一的(或有限个)生物活性的模拟物能够得到回折模拟物结构,这些构造体本身具有生物活性,因为可用作诊断剂、预防剂或治疗剂,还可用于显著推进这些领域中的先导化合物的识别。
本发明的库的肽模拟物的合成可通过使用公知的肽合成技术,并结合本发明的第一、第二和第三组成片段而实现。更具体而言,任何氨基酸序列可加成至构象受限的回折模拟物的N端和/或C端。为此,模拟物可通过公知技术在固体支持物(例如PAM树脂)上合成(例如参见John M.Stewart和Janis D.Young,Solid Phase Peptide Synthesis,1984,Pierce Chemical Comp.,Rockford,Ill.),或者通过醇附着在连接甲硅烷基的树脂上合成(参见Randolph等,J.Am Chem.Soc.117:5712-14,1995)。
另外,溶液与固相合成技术的组合可用于合成本发明的肽模拟物。例如,固体支持物可用于合成线性肽序列直至构象受限的回折物加成至该序列中。通过溶液合成技术预先合成的适宜的构象受限的回折模拟物结构随后作为下一个“氨基酸”加入至固相合成(即,通式具有N端和C端的构象受限的回折模拟物可用作下一个氨基酸加成至线性肽中)。构象受限的回折模拟物结构与序列结合时,随后加入另外的氨基酸以完成肽与固体支持物的结合。另外一种方式,线性N端和C端保护肽序列可在固体支持物上合成,然后由支持物上移除,随后在溶液中使用公知的溶液偶联技术与构象受限的回折模拟物结构偶联。
在本发明的一个方案中,公开了用于构建库的方法。传统的组合化学技术(例如参见Gallop等,J.Med.Chem.37:1233-1251,1994)允许通过将试剂依序结合至基本的分子构架而迅速地制备大量的化合物。组合技术已经用于构建来自天然存在的氨基酸的肽库。例如,通过获取20个适宜的保护的、不同的氨基酸的20个混合物并使其每一个与20个氨基酸之一进行偶联,能够创建400个(即202)二肽的库。重复该步骤七次则制取了包括约260亿(即208)八肽的肽库
具体而言,本发明的库的肽模拟物的合成可以使用公知的肽合成技术而完成,例如如下所示回折模拟物库的一般路线:
本发明的库的肽模拟物的合成通过使用具有96孔板的FlexChemReactor Block经公知技术完成。在以上的方案中,“Pol”表示溴乙缩醛树脂(Advanced ChemTech),下面描述详细的步骤。
步骤1
溴乙缩醛树脂(37mg,0.98mmol/g)和R1-胺在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbins block(FlexChem)中。反应混合物使用旋转炉[Robbins Scientific]于60℃摇动12小时。树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤2
在树脂中加入市售可得的Fmoc-NH-CH(R2)-COOH(4当量)、PyBob(4当量)、HOAt(4当量)和DIEA(12当量)在DMF中的溶液。反应混合物于室温摇动12小时后,树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤3
在反应前通过DMF而溶涨的树脂中加入25%的哌啶在DMF中的溶液,反应混合物于室温摇动30分钟。该脱保护步骤再次重复,树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。将肼酸(4当量)、HOBt(4当量)和DIC(4当量)在DMF中的溶液加至树脂中,反应混合物于室温摇动12小时。树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤4
步骤3中得到的树脂用甲酸(每孔1.2mL)于室温处理18小时。过滤移除树脂之后,滤出液在减压条件下使用SpeedVac[SAVANT]进行浓缩以得到为油状物的产物。产物用50%水/乙腈稀释,然后经冷冻冻干。
为生成这些块库(block library),关键的中间物肼酸根据制备例1中描述的步骤合成。
表2显示了根据本发明制备的化合物,在制备例中给出了其代表性制备。
表2
回折模拟物库
下面是一些根据上述步骤制备的化合物的NMR数据:
(6S,9aS)-8-((1H-吲唑-7-基)甲基)-2-烯丙基-N-苄基-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-2H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(表2中编号3的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.09(s,1H),δ7.73(d,J=3.0Hz,1H),δ7.37~7.22(m,5H),δ7.11~7.03(m,2H),δ6.90(d,J=9.0Hz,1H),δ6.74(d,J=6.0Hz,1H),δ6.57(d,J=6.0Hz,2H),δ5.65~4.56(m,1H),δ5.48~5.35(m,1H),δ5.31(t,J=3.0Hz,1H),δ5.16~4.95(m,3H),δ4.55(d,J=15.0Hz,1H),δ4.40~4.12(m,2H),δ3.46~3.23(m,8H)
(6S,9aS)-2-烯丙基-N-苄基-6-(4-羟基-苄基)-8-((1-(3-硝基苄基)-1H-吲唑-7-基)甲基)-4,7-二氧代-六氢-2H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(表2中编号20的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.24(s,1H),δ8.09(d,J=9.0Hz,1H),δ7.83~7.12(m,3H),δ7.10(t,J=9.0Hz,1H),δ7.32~7.17(m,4H),δ7.10(t,J=9.0Hz,1H),δ6.92~6.83(m,3H),δ6.61(d,J=9.0Hz,1H),δ5.79~5.68(m,1H),δ5.41~5.36(m,1H),δ5.12~4.88(m,4H),δ4.65(d,J=18.0Hz,1H),δ4.28~4.18(m,2H),δ3.55~3.40(m,4H),δ3.25~3.07(m,3H),δ2.85(dd,J=3.0Hz,J=12.0Hz,1H)
(6S,9aS)-2-烯丙基-8-((1-(3-氨基苄基)-1H-吲唑-7-基)甲基)-N-苄基-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-2H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(表2中编号6的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.09(s,1H),δ7.73~7.68(m,1H),δ7.38~7.21(m,5H),δ7.11(t,J=9.0Hz,1H),δ7.00~6.95(m,4H),δ6.69~6.64(m,3H),δ6.44(d,J=9.0Hz,1H),δ6.23~6.18(m,2H),δ5.71(s,2H),δ5.59~5.49(m,1H),δ5.41~5.34(m,1H),δ5.18~5.13(m,2H),δ5.04(d,J=9.0Hz,1H),δ4.84(t,J=15.0Hz,2H),δ4.45~4.25(m,2H),δ3.44~3.22(m,6H),δ2.99~2.95(m,2H)
4-(((6S,9aS)-8-((1H-吲唑-7-基)甲基)-2-烯丙基-1-(苄基氨基甲酰基)-4,7-二氧代-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸钠(表2中编号23的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.08(s,1H),δ7.72(t,J=6.0Hz,1H),δ7.34~7.09(m,6H),δ7.00~6.92(m,3H),δ5.56~5.47(m,1H),δ5.40~5.36(m,1H),δ5.18(t,J=6.0Hz,1H),δ4.92~4.57(m,5H),δ4.33~4.14(m,2H),δ3.61~3.48(m,2H),δ3.28~3.14(m,5H)
(6S,9aS)2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-(1H-吲唑-4-基甲基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号2的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.23(s,1H),8.10(s,1H),7.80(t,J=6.3Hz,1H),7.17-7.48(m,8H),6.85(t,J=8.4Hz,3H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),5.72-5.77(m,1H),5.36-5.41(dd,J=3.6Hz,10.8Hz,1H),4.89-5.09(m,5H),4.64(d,J=15Hz,1H),4.13-4.22(m,2H),3.39-3.60(m,2H),3.02-3.25(m,8H)
(6S,9aS)-2-烯丙基-N-苄基-6-(4-羟基-苄基)-8-((2-甲基-2H-吲唑-7-yl)甲基)-4,7-二氧代-六氢-2H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(表2中编号18的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(s,1H),δ7.59(d,J=9.0Hz,1H),δ7.38~7.22(m,4H),δ7.12~7.03(m,2H),δ6.94(d,J=9.0Hz,2H),δ6.71(t,J=6.0Hz,1H),δ6.58(d,J=6.0Hz,2H),δ5.61~5.49(m,2H),δ5.35(t,J=6.0Hz,1H),δ5.11~4.91(m,1H),δ4.40~4.34(m,2H),δ4.17(s,3H),δ3.40~3.25(m,6H)
(6S,9aS)2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基甲基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号19的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.08(s,1H),7.21-7.38(m,8H),6.99(d,J=8.4Hz),6.89-6.94(m,1H),6.62-6.69(m,3H),5.40-5.59(m,2H),5.34(t,J=5.4Hz,1H),5.17-5.23(m,1H),5.07(d,J=10.5Hz,1H),4.67-4.96(m,2H),4.26-4.45(m,1H),4.08(s,3H),3.23-3.44(m,9H)
单-{4-[(6S,9aS)2-烯丙基-1-苄基氨基甲酰基-8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基甲基)-4,7-二氧代-八氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基甲基]-苯基}磷酸酯的二钠盐(表2中编号30的化合物)
1H NMR(D2O,300MHz)δ7.99(s,1H),7.09-7.44(m,12H),6.91(d,J=6.3Hz,1H),5.58-5.61(m,2H),5.32(t,J=6.3Hz,1H),4.96-5.01(m,2H),4.63-4.77(m,2H),4.23-4.46(m,2H),3.98(s,3H),3.52-3.82(m,3H),3.25-3.37(m,6H)
(6S,9aS)2-烯丙基-8-(2-环丙基甲基-2H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号14的化合物)
1H NMR(CDCl3):δ8.041(s,1H),7.641~7.599(d,J=12.6Hz,1H),7.371~6.957(m,9H),6.723~6.669(t,J=12.3Hz,1H),6.613~6.585(d,J=8.4Hz,2H),5.652~5.561(dt,J=3.9Hz,J=10.5Hz,2H),5.162~4.853(m,4H),4.444~4.287(dt,J=6.0Hz,J=15.0Hz,2H),4.266~4.242(d,J=7.2Hz,2H),3.682~3.537(m,8H)
单-{4-[(6S,9aS)2-烯丙基-1-苄基氨基甲酰基-8-(2-环丙基甲基-2H-吲唑-7-基甲基)-4,7-二氧代-八氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基甲基]-苯基}磷酸酯的二钠盐(表2中编号31的化合物)
1H NMR(D2O):δ8.179(s,1H),7.629~7.604(d,J=7.5Hz,1H),7.341~7.002(m,11H),5.666~5.433(m,2H),5.298~5.257(t,J=6.6Hz,1H),5.070~5.019(d,J=15.3Hz,1H),4.834~4.723(m,1H),4.517~4.460(d,J=17.1Hz,1H),4.419~4.367(d,J=15.6Hz,1H),4.245~4.136(m,3H),3.656~3.598(d,J=17.4Hz,1H),3.539~3.463(t,J=11.7Hz,1H),3.384~3.151(m,6H),1.330~1.239(tt,J=7.5Hz,J=2.4Hz,1H),0.546~0.323(m,4H)
磷酸单-{4-[(6S,9aS)2-烯丙基-1-苄基氨基甲酰基-8-(1H-吲唑-4-基甲基)-4,7-二氧代-八氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基甲基]-苯基}酯二钠盐(表2中编号33的化合物)
1H NMR(D2O,300MHz)δ8.18(s,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.31-7.52(m,6H),7.06-7.14(m,6H),5.53-5.65(m,2H),5.34(t,J=5.1Hz,1H),5.01-5.16(m,2H),4.67-4.90(m,3H),4.28-4.47(m,2H),3.57-3.75(m,2H),3.32-3.43(m,7H)
(6S,9aS)2-烯丙基-8-(3-氨基-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号5的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(d,J=8.1Hz,1H),δ7.53~7.25(m,5H),δ7.13(d,J=6.9Hz,1H),δ7.01(t,J=7.5Hz,1H),δ6.84(d,J=8.1Hz,2H),δ6.65(t,J=5.7Hz,1H),δ6.57(d,J=8.1Hz,2H),δ5.70~5.61(m,1H),δ5.28(t,J=5.7Hz,1H),δ5.21(d,J=10.2Hz,1H),δ5.09(d,J=17.1Hz,1H),δ4.95~4.91(m,2H),δ4.55(d,J=14.4Hz,1H),δ4.45(dd,J=6.3Hz,J=14.7Hz,1H),δ4.34(dd,J=6.0Hz,J=15.0Hz,1H),δ3.52~3.27(m,7H)
乙酸2-{7-[(6S,9aS)2-烯丙基-1-苄基氨基甲酰基-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-八氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-8-基甲基]-吲唑-1-基}-乙基酯(表2中编号11的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.22-7.38(m,6H),7.12(t,J=7.2Hz,1H),6.97-7.03(m,3H),6.68-6.71(m,3H),5.30-5.56(m,4H),4.99-5.06(m,2H),4.75-4.88(m,3H),4.27-4.47(m,4H),3.25-3.47(m,9H),1.91(s,3H)
(6S,9aS)2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲唑-7-基甲基]-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(标中编号17的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.04(s,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.21-7.38(m,5H),6.99-7.12(m,5H),6.66-6.69(m,3H),5.44-5.55(m,3H),5.35(t,J=5.1Hz,1H),4.90-5.01(m,2H),4.56-4.77(m,3H),4.24-4.44(m,2H),4.03-4.11(m,2H),3.17-3.48(m,8H),3.02(t,J=5.7Hz,1H)
(6S,9aS)2-烯丙基-8-(3-氯-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号15的化合物)
1H NMR(CDCl3):δ11.506(s,1H),7.697~7.670(d,J=8.1Hz,1H),7.392~7.096(m,8H),6.912~6.884(d,J=8.4Hz,2H),6.738~6.698(t,J=6.0Hz,1H),6.556~6.529(d,J=8.4Hz,2H),5.682~5.549(dt,J=6.3Hz,J=10.2Hz,1H),5.366~5.291(m,2H),),5.187~5.153(d,J=10.2Hz,1H),5.075~5.039(d,J=10.8Hz,1H),5.028~4.982(d,J=13.8Hz,1H),4.572~4.4.524(d,J=14.4Hz,1H),4.462~4.294(dt,J=6.0Hz,J=15.0Hz,2H),3.439~3.253(m,8H)
磷酸单-{4-[(6S,9aS)2-烯丙基-1-苄基氨基甲酰基-8-(3-氯-1H-吲唑-7-基甲基)-4,7-二氧代-八氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基甲基]-苯基}酯二钠盐(表2中编号35的化合物)
1H NMR(D2O):δ7.604~7.574(t,J=9.0Hz,1H)7.369~7.166(m,7H),7.071~6.991(q,J=6.0Hz,4H),5.640~5.447(m,2H),5.262~5.223(t,J=6.0Hz,1H),4.965~4.931(d,J=10.2Hz,1H),4.894~4.683(m,3H),4.392~4.183(dd,J=15.6Hz,J=47.4Hz,2H),3.678~3.250(m,8H)
(6S,9aS)2-烯丙基-8-(1-苄基-3-苯基-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号10的化合物)
1H NMR(CDCl3):δ7.538~7.186(m,17H),7.110~6.951(m,3H),6.979~6.951(d,J=8.4Hz,2H),6.738~6.697(t,J=6.0Hz,1H),6.622~6.593(d,J=8.4Hz,2H),5.676~5.499(m,4H),5.367~5.329(t,J=5.7Hz,1H),5.120~4.984(q,J=15.0Hz,2H),5.059~5.034(d,J=7.5Hz,1H),4.984~4.884(d,J=30Hz,1H),4.478~4.303(dt,J=6.0Hz,J=15.0Hz,J=26.3Hz,2H),3.766~3.601(m,2H),3.452~3.224(m,6H)
(6S,9aS)2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-8-(3-苯基-1H-吲唑-7-基甲基)-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号21的化合物)
1H NMR(CDCl3):δ8.037~8.012(d,J=7.5Hz,1H),7.997~7.973(d,J=7.2Hz,2H),7.522~7.472(t,J=7.2Hz,2H),7.522~7.100(m,10H),6.926~6.898(d,J=8.4Hz,2H),6.726~6.686(t,J=6.0Hz,1H),6.557~6.529(d,J=8.4Hz,2H),5.690~5.539(dt,J=6.0Hz,J=10.2Hz,1H),5.374~5.292(m,2H),5.175~5.141(d,J=10.5Hz,1H),5.110~5.062(d,J=14.4Hz,1H),5.027~4.970(d,J=17.1Hz,1H),4.614~4.566(d,J=14.4Hz,1H),4.458~4.284(ddd,J=6.0Hz,J=14.7Hz J=20.7Hz,2H),3.491~3.228(m,8H)
(6S,9aS)2-烯丙基-8-(1-苄基-1H-吲唑-3-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号9的化合物)
1H NMR(CDCl3):δ7.984~7.957(d,J=8.1Hz,1H),7.397~7.129(m,14H),6.938~6.910(d,J=8.4Hz,2H),6.695~6.654(t,J=6.0Hz,1H),6.480~6.452(d,J=8.4Hz,2H),5.688~5.538(dt,J=6.6Hz,J=16.8Hz,1H),5.405~5.356(dd,J=5.1Hz,J=9.6Hz,1H),5.326~5.287(t,J=6.0Hz,1H),5.174~5.126(d,J=14.4Hz,1H),5.115~5.079(d,J=10.8Hz,1H),4.996~4.938(d,J=17.4Hz,1H),4.890~4.841(d,J=14.7Hz,1H),4.459~4.283(ddd,J=6.3Hz,J=15.0Hz J=31.8Hz,2H),3.550~3.212(m,8H)
(6S,9aS)2-烯丙基-8-(5-氯-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号16的化合物)
1H NMR(CDCl3):δ8.064(s,1H),7.735~7.730(d,J=1.5Hz,1H),7.404~7.245(m,8H),7.124~7.119(d,J=1.5Hz,1H),6.932~6.904(d,J=8.4Hz,2H),6.730~6.690(t,J=6.0Hz,1H),6.578~6.550(d,J=8.4Hz,2H),5.708~5.575(dt,J=6.3Hz,J=12.6Hz,1H),5.393~5.300(m,2H),5.230~5.197(d,J=9.9Hz,1H),5.064~5.005(d,J=17.7Hz,2H),4.563~4.516(d,J=14.1Hz,1H),4.474~4.297(ddd,J=6.0Hz,J=14.7Hz,J=20.7Hz,2H),3.458~3.255(m,8H)
(6S,9aS)2-烯丙基-8-(3-环丙烷羰基-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号12的化合物)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32~8.29(dd,J=2.0Hz,J=2.0Hz,1H)δ7.34~7.14(m,8H)δ6.84(d,J=8.3Hz,2H)δ6.70(t,J=5.9Hz,1H)δ6.49(d,J=8.4Hz,2H)δ5.60~5.49(m,1H)δ5.34~5.24(m,2H)δ5.12(d,J=10.3Hz,2H)δ4.93(d,J=17.1Hz,1H)δ4.42~4.25(m,2H)δ3.35(d,J=7.8Hz,2H)δ3.31~3.27(m,2H)δ3.25~3.17(m,2H)δ1.28~1.15(m,3H)δ1.04~0.97(m,2H)
(6S,9aS)2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-(1H-吲唑-3-基甲基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺(表2中编号1的化合物)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.55(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.18-7.36(m,8H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),6.68(t,J=6.0Hz,1H),6.35(d,J=8.4Hz,2H),5.58-5.68(m,1H),5.02-5.31(m,5H),4.75(d,J=14.7Hz,1H),4.23-4.40(m,2H),3.27-3.57(m,8H)
磷酸二钠盐单-{4-[(6S,9aS)2-烯丙基-1-苄基氨基甲酰基-8-(1-苄基-3-苯基-1H-吲唑-7-基甲基)-4,7-二氧代-八氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基甲基]-苯基}酯(表2中编号36的化合物)
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.02-3.36(m,1H),3.28-3.36(m,4H),3.48(d,J=17.1Hz,1H),3.62(dd,J=11.3Hz,J=21.7Hz,2H),3.80(dd,J=3.6Hz,J=11.5Hz,1H),4.25(dd,J=4.7Hz,J=15.2Hz,1H),4.33-4.38(m,1H),4.40(dd,J=6.7Hz,J=15.1Hz,1H),4.83(d,J=14.8Hz,1H),4.98(d,J=14.8Hz,1H),5.11(t,J=10.5Hz,2H),5.18(dd,J=2.6Hz,J=6.3Hz,1H),5.46-5.58(m,2H),6.69(t,J=6.4Hz,NH),6.79(d,J=8.4Hz,2H),6.92-6.95(m,4H),7.12-7.29(m,10H),7.42-7.55(m,6H)
通过各种技术和方法对本发明的库进行生物活性筛选。通常,筛选测试可如下进行:(1)使库的模拟物与所关注的生物目标如受体等接触以使得库的模拟物与目标物结合,和(2)通过合适的检验,例如Lam等公开的量热分析检测结合事件(Nature 354:82-84,1991)或Griminski等(Biotechnology 12:1008-1011,1994)(两篇文献均以引用的方式引入本文中)。在优选的实施方式中,库的成员在溶液中,目标物固定于固相中。另外一种方式,库可以固定于固相中,并通过使其与溶液中的目标物接触而探测。
通过TopFlash报告子测定针对Wnt信号的抑制活性。较低的IC50值表示较高的抑制活性。如果IC50为10μM以下,则该化合物归类为具有活性。IC50为5μM~10μM时,化合物可以作为候选药物。如果IC50为1μM~10μM,则认为化合物很强,如果IC50为1μM以下,则化合物被视为极强。
本发明的大多数化合物显示的IC50为5μM以下,这表明它们具有很强的针对Wnt信号的抑制活性。
下表3显示选自本发明的库的用于生物活性测试的化合物及其IC50值,通过实施例2中描述的报告基因检测测定。
表3
经选定的库化合物的TopFlash报告子基因检测测定的IC50(μM)
根据本发明已经发现,通式(I)的化合物具有较低的CYP3A4抑制活性(较高的IC50)。在实施例1中公开了较低的CYP3A4抑制活性的测定结果的细节。较低的CYP3A4抑制活性表示本发明的化合物就有害反应而言在药学上是更有利的。
下表4显示选自本发明的库的用于生物活性测试的化合物及其IC50值,通过实施例1中描述的P450CYP3A4抑制活性筛选而测定。
表4
经选定的库化合物的P450CYP3A4抑制活性筛选测定的IC50(μM)
本发明还涉及预防或治疗急性髓系白血病的方法,该方法包括对受试对象施用具有上式(I)的化合物。
在一个方案中,本发明提供了化合物,所述化合物抑制β-连环素、p300和TCF与c-Myc蛋白连接而成的络合物的形成,并抑制β-连环素、p300和TCF与survivin启动子连接而成的络合物的形成。
在另一个方案中,本发明提供化合物,特别是具有式(II)的化合物,其能够控制c-Myc蛋白。
根据本发明已经发现,通式(I)的化合物影响细胞增殖并抑制AML癌细胞的生长,如实施例3中所述。
MV-4-11的GI50显示出针对AML癌细胞的细胞生长抑制活性,较低的GI50值意味着较高的抑制活性。如果GI50为10μM以下则化合物归类为活性化合物。GI50为5μM~10μM时,该化合物为候选药物。如果GI 50为1μM~5μM,则认为化合物很强,如果GI 50为1μM以下,则化合物被视为极强。
本发明的大多数化合物显示的GI 50为5μM以下,这表明它们具有很强的针对AML癌细胞的抑制活性。
下表5显示选自本发明的库的用于生物活性测试的化合物及其GI50值,通过实施例3中描述的细胞生长抑制测试测定。
表5
选定的库的化合物的关于AML癌细胞的细胞生长抑制活性(GI50)
下列非限制性实施例描述了本发明的化合物及其用途。
制备例1
(N-Fmoc-N′-R4-肼基)-乙酸的制备
(1)N-Fmoc-N′-甲基肼的制备
2L两颈圆底烧瓶装配有玻璃塞和钙管。加入R4-肼(20g,139mmol,其中R4是甲基)在THF(300mL)中的溶液然后加入DiBoc(33g,153mmol)在THF中的溶液。饱和的碳酸氢钠水溶液(500mL)用滴液漏斗经2小时逐滴加入,同时剧烈搅拌。6小时后,缓慢加入Fmoc-Cl(39g,153mmol)在THF中的溶液。得到的悬浮液在0℃搅拌6小时。混合物用乙酸乙酯(EA,500mL)萃取,然后保留有机层。溶液用硫酸钠干燥,在真空中蒸发。无需纯化进行下一步骤。
1L两颈圆底烧瓶装配有玻璃塞和钙管。加入前一步骤的产物在MeOH(300mL)中的溶液,浓盐酸(30mL,12N)经由滴液漏斗缓慢加入,同时在冰水浴中进行磁力搅拌,并搅拌一夜。混合物用EA(1000mL)萃取,保留有机相。溶液用硫酸钠干燥,在真空中蒸发。残留物用正己烷和EA进行重结晶纯化,以得到N-Fmoc-N′-甲基肼(32.2g,83%)。
1HNMR(DMSO-D6)δ7.90~7.88(d,J=6Hz,2H,),δ7.73~7.70(d,J=9Hz,2H,),7.44~7.31(m,4H),4.52~4.50(d,J=6Hz,2H),4.31~4.26(t,J=6Hz,1H),2.69(s,1H)。
(2)(N-Fmoc-N′-R4-肼基)-乙酸叔丁基酯的制备
1L两颈圆底烧瓶装配有玻璃塞和连接钙管的回流冷凝器。加入N-Fmoc-N′-R4肼(20g,75mmol)在甲苯(300mL)中的溶液。缓慢加入溴代乙酸叔丁基酯(22g,111mmol)在甲苯(50mL)中的溶液。缓慢加入Cs2CO3(49g,149mmol)。在剧烈搅拌下缓慢加入NaI(11g,74mmol)。反应混合物在回流温度搅拌1天。过滤产物混合物并用EA(500mL)萃取。溶液用硫酸钠干燥,在真空中蒸发。产物用己烷∶EA=2∶1的溶液进行色谱纯化,以得到(N-Fmoc-N′-甲基-肼基)-乙酸叔丁基酯(19.8g,70%)。1H-NMR(CDCl3-d)δ7.78~7.75(d,J=9Hz,2H,),δ7.61~7.59(d,J=6Hz,2H,),7.43~7.26(m,4H),4.42~4.40(d,J=6Hz,2H),4.23(b,1H),3.57(s,2H),2.78(s,3H),1.50(s,9H)。
(3)(N-Fmoc-N′-甲基-肼基)-乙酸的制备
1L两颈圆底烧瓶装配有玻璃塞和连接钙管的回流冷凝器。加入(N-Fmoc-N′-R4-肼基)-乙酸叔丁基酯(20g,52mmol)。在冰水浴中剧烈搅拌的条件下缓慢加入HCl(150mL,4M,二氧六环中的溶液)溶液。反应混合物于RT搅拌1天,溶液在减压下于40℃完全浓缩。加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL),水层用二乙基醚(100mL)洗涤。在0℃(pH2-3)时缓慢滴加浓HCl。萃取混合物,保留有机层(500mL,MC)。溶液用硫酸钠干燥,在真空中蒸发。产物用正己烷和乙酸乙酯进行重结晶纯化,以得到(N-Fmoc-N′-甲基-肼基)-乙酸(12g,72%).1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.56(b,1H),7.89~7.86(d,J=9Hz,2H,),7.70~7.67(d,J=9Hz,2H,),7.43~7.29(m,4H),4.29~4.27(d,J=6Hz,2H),4.25~4.20(t,J=6Hz,1H),3.47(s,2H),2.56(s,3H)。
制备例2
(6S,9aS)2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基甲基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺
为制备标题化合物,在以上说明书中描述的回折模拟物库的一般路线已经通过下列路线执行:
在以上方案中,“Pol”表示溴乙缩醛树脂(Advanced ChemTech),其详细步骤描述如下。
步骤1
溴乙缩醛树脂(37mg,0.98mmol/g)和(1-甲基-1H-吲唑-4-基)六亚甲基四胺在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbins block(FlexChem)中。反应混合物使用旋转炉[Robbins Scientific]于60℃摇动12小时。树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤2
在树脂中加入市售可得的Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4当量)、PyBob(4当量)、HOAt(4当量)和DIEA(12当量)在DMF中的溶液。反应混合物于室温摇动12小时后,树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤3
在反应前通过DMF而溶涨的树脂中加入25%的哌啶在DMF中的溶液,反应混合物于室温摇动30分钟。该脱保护步骤再次重复,树脂用DMF、甲醇洗涤,然后用DCM洗涤。将肼酸(4当量)、HOBt(4当量)和DIC(4当量)在DMF中的溶液加至树脂中,反应混合物于室温摇动12小时。树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤4
步骤3中得到的树脂用甲酸(每孔1.2mL)于室温处理18小时。过滤移除树脂之后,滤出液在减压条件下使用SpeedVac[SAVANT]进行浓缩以得到为油状物的产物。产物用50%水/乙腈稀释,然后经冷冻冻干。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.08(s,1H),7.21-7.38(m,8H),6.99(d,J=8.4Hz),6.89-6.94(m,1H),6.62-6.69(m,3H),5.40-5.59(m,2H),5.34(t,J=5.4Hz,1H),5.17-5.23(m,1H),5.07(d,J=10.5Hz,1H),4.67-4.96(m,2H),4.26-4.45(m,1H),4.08(s,3H),3.23-3.44(m,9H)
制备例3
(6S,9aS)2-烯丙基-8-(3-环丙烷羰基-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羟基-苄基)-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺的制备
为制备标题化合物,在以上说明书中描述的回折模拟物库的一般路线已经通过下列路线执行:
在以上方案中,“Pol”表示溴乙缩醛树脂(Advanced ChemTech),其详细步骤描述如下。
步骤1
溴乙缩醛树脂(37mg,0.98mmol/g)和叔丁基7-(氨基甲基)-3-(环丙烷羰基)-1H-吲唑-1-羧酸酯在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbins block(FlexChem)中。反应混合物使用旋转炉[RobbinsScientific]于60℃摇动12小时。树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤2
在树脂中加入市售可得的Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4当量)、PyBob(4当量)、HOAt(4当量)和DIEA(12当量)在DMF中的溶液。反应混合物于室温摇动12小时后,树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤3
在反应前通过DMF而溶涨的树脂中加入25%的哌啶在DMF中的溶液,反应混合物于室温摇动30分钟。该脱保护步骤再次重复,树脂用DMF、甲醇洗涤,然后用DCM洗涤。将肼酸(4当量)、HOBt(4当量)和DIC(4当量)在DMF中的溶液加至树脂中,反应混合物于室温摇动12小时。树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤4
步骤3中得到的树脂用甲酸(每孔1.2mL)于室温处理18小时。过滤移除树脂之后,滤出液在减压条件下使用SpeedVac[SAVANT]进行浓缩以得到为油状物的产物。产物用50%水/乙腈稀释,然后经冷冻冻干。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32~8.29(dd,J=2.0Hz,J=2.0Hz,1H)δ7.34~7.14(m,8H)δ6.84(d,J=8.3Hz,2H)δ6.70(t,J=5.9Hz,1H)δ6.49(d,J=8.4Hz,2H)δ5.60~5.49(m,1H)δ5.34~5.24(m,2H)δ5.12(d,J=10.3Hz,2H)δ4.93(d,J=17.1Hz,1H)δ4.42~4.25(m,2H)δ3.35(d,J=7.8Hz,2H)δ3.31~3.27(m,2H)δ3.25~3.17(m,2H)δ1.28~1.15(m,3H)δ1.04~0.97(m,2H)
制备例4
(6S,9aS)2-烯丙基-6-(4-羟基-苄基)-8-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲唑-7-基甲基]-4,7-二氧代-六氢-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧酸苄基酰胺的制备
为制备标题化合物,在以上说明书中描述的回折模拟物库的一般路线已经通过下列路线执行:
在以上方案中,“Pol”表示溴乙缩醛树脂(Advanced ChemTech),其详细步骤描述如下。
步骤1
溴乙缩醛树脂(37mg,0.98mmol/g)和2-(7-(氨基甲基)-1H-吲唑-1-基)乙基叔丁基碳酸酯在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbins block(FlexChem)中。反应混合物使用旋转炉[Robbins Scientific]于60℃摇动12小时。树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤2
在树脂中加入市售可得的Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4当量)、PyBob(4当量)、HOAt(4当量)和DIEA(12当量)在DMF中的溶液。反应混合物于室温摇动12小时后,树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤3
在反应前通过DMF而溶涨的树脂中加入25%的哌啶在DMF中的溶液,反应混合物于室温摇动30分钟。该脱保护步骤再次重复,树脂用DMF、甲醇洗涤,然后用DCM洗涤。将肼酸(4当量)、HOBt(4当量)和DIC(4当量)在DMF中的溶液加至树脂中,反应混合物于室温摇动12小时。树脂用DMF、MeOH洗涤,然后用DCM洗涤。
步骤4
步骤3中得到的树脂用甲酸(每孔1.2mL)于室温处理18小时。过滤移除树脂之后,滤出液在减压条件下使用SpeedVac[SAVANT]进行浓缩以得到为油状物的产物。产物用50%水/乙腈稀释,然后经冷冻冻干。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.04(s,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.21-7.38(m,5H),6.99-7.12(m,5H),6.66-6.69(m,3H),5.44-5.55(m,3H),5.35(t,J=5.1Hz,1H),4.90-5.01(m,2H),4.56-4.77(m,3H),4.24-4.44(m,2H),4.03-4.11(m,2H),3.17-3.48(m,8H),3.02(t,J=5.7Hz,1H)
制备例5
4-((2-烯丙基-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲基)-4,7-二氧代-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二钠(2)的制备
将POCl3(4.0当量)和TEA(3.0当量)在0℃时加入2-烯丙基-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-8-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲基)-4,7-二氧代-六氢-2H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(1)(1.0当量)在THF(10mL/mmol)的溶液中。于室温搅拌1小时后,缓慢倒入饱和的NaHCO3水溶液,并搅拌1小时。所得混合物用EtOAc洗涤,然后水层用1N的HCl水溶液于0℃酸化,随后用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥,并在真空中浓缩。残渣用EtOAc和正己烷结晶,以得到白色固体的中间化合物(2)。用0.1N的NaOH水溶液将固体调节至pH11.0,并冻干以获得所需的化合物(3)(87%)。
实施例1
P450CYP3A4抑制活性筛选
测试用化合物:
使用cDNA表达的人肝脏CYP3A4(supersome,BD GentestTM#456202)在96孔微滴定板中的200μL的体积中进行测试。7-苄氧基-4-三氟甲基-香豆素(BFC)用作用于CYP3A4的底物。测试物和和底物BFC溶解在100%的乙腈中。温育混合物中的乙腈的最终体积小于1%(体积/体积)。磷酸钾缓冲液(pH 7.4,最终浓度0.1M)、MgCl2(最终浓度8.3mM)、EDTA(最终浓度1.67mM)、测试物原液、CYP3A4supersome和NADPH(最终浓度0.25mM)添加至各孔中。在37℃预温育10分钟之后加入底物(BFC,最终浓度30M)引发反应。在37℃温育10分钟之后,通过加入75μL的乙腈∶0.5M Tris-base=4∶1(体积/体积)终止反应。之后,使用荧光计测定荧光信号。使用409nm的激发波长和530nm的发射波长测定BFC代谢物,7-羟基-4-三氟甲基-香豆素。图2显示了测试用化合物A的CYP3A4抑制测试的IC50。化合物A、B和C显示出较弱的CYP3A4酶的抑制作用。
表6
化合物A、B和C针对CYP3A4活性的IC50值
实施例2
测试关于SW480细胞的IC50的TopFlash报告基因生物检验制备例3中制备用于该实施例的测试用化合物(化合物D)。
SW480细胞用SuperfectTM转染试剂(Qiagen,301307)进行转染。细胞在转染前1天进行短暂的胰蛋白酶化,然后布置在6孔板(5×105细胞/孔)上,以使细胞的50%~80%在转染当天融合。
在150μl的无血清培养基中稀释四微克(TopFlash)和一微克(pRL-null)的DNA,然后加入30μl的SuperfectTM转染试剂。DNA-Superfect混合物于室温温育15分钟,然后,在该络合物中加入1ml的10%的FBS DMEM,再另外温育3小时。络合物形成时,再没有抗生素的条件下细胞用PBS洗涤两次。
DNA-SuperfectTM转染试剂络合物施用于细胞后在37℃、5%的CO2下温育3小时。温育后,添加具有10%FBS的恢复培养基以使最终体积为1.18ml。温育3小时后,收获细胞,并再次种于96孔板(3×104细胞/孔)中。在37℃、5%的CO2下温育整夜后,细胞用化合物D处理24小时。最后,利用荧光素酶检测(Promega,E1960)检验活性。图3描述了化合物D对于SW480细胞的IC50的测定结果。IC50为0.083±0.007μM。
实施例3
关于AML癌细胞的细胞生长抑制活性(细胞生长抑制测试)
测试用化合物:
化合物C
进行细胞生长抑制测试以研究测试用化合物对细胞增殖的抑制率。MV-4-11(人,急性髓系白血病细胞株)在Iscove修饰的Dulbecco培养基(IMDM)中培育,所述培养基包含10%胎牛血清(FBS)、1x青霉素/链霉素(10,000单位/ml青霉素、10,000g/ml链霉素在0.85%NaCl中)。MV-4-11细胞以IMDM培养基收获,并将5×104细胞/孔转移至96孔培养板(Nunc,#167008)的各孔中。测试用化合物以系列稀释进行处理,并在各个浓度重复一次。对于系列稀释,测试用化合物用相同体积的培养基在96孔测试块(costar,#3956)上重复稀释。稀释后,各化合物添加至各孔中。在处理测试用化合物时通过在阴性对照板中加入IMDM培养基代替测试用化合物,也对背景吸收进行测定。在包含5%的CO2的加湿培养箱中各板在37℃温育3天(72小时)。在最后一天,将20μL的CellTiter 96Aqueous One Solution(Promega#G3581)加入各板的培养基中,然后在包含5%的CO2的加湿培养箱中各板在37℃温育几个小时。温育后,使用EnVision(Perkinelmer,USA)在490nm测定各细胞的吸收率。利用Prism 3.0程序计算GI50值。结果表明测试用化合物影响细胞增殖并抑制AML癌细胞的生长。图4显示了化合物A的抑制结果。化合物A和化合物C的GI50分别为0.220μM和0.037μM。
如上所述,本发明提供了回折模拟物的新型化合物,所述化合物能够用作药物化合物,尤其是针对AML癌细胞。已经参考本发明的优选实施方式对本发明进行了描述。不过,本领域的技术人员将认识到,可以对这些实施方式是进行变化而不会背离本发明的原理和精神,本发明的范围由所附权利要求及其等同物所限定。
Claims (16)
2.如权利要求1所述的化合物,其中:
R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立选自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、环烷基烷基、羟基烷基、C1-10酰基、氨基、卤素、硝基、C2-10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、氰基C1-3烷基、吗啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺基和环烷基羰基的取代基。
3.如权利要求1所述的化合物,其中:
R2、R4和R5独立地选自下列基团:
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、氨基羰基、吗啉基、甲基-哌嗪基、苯基和羟基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C1-6烷氧基;二C1-5烷基氨基;
具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的C6-13杂环基烷基,或者具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的取代的C6-13杂环基烷基,所述取代的C6-13杂环基烷基具有一个以上独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羟基的取代基;和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基,所述取代的C7-13芳基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、乙炔基和羟基的取代基;而且
R3选自下列基团:
氢;
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C1-6烷氧基;
具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的C6-13杂环基烷基,或者具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的取代的C6-13杂环基烷基,所述取代的C6-13杂环基烷基具有一个以上独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羟基的取代基;和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基,所述取代的C7-13芳基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基。
4.如权利要求1所述的化合物,其中:
R2、R4和R5独立地选自下列基团:
氨基C2-5烷基;胍基C2-5烷基;C1-4烷基胍基C2-5烷基;二C1-4烷基胍基-C2-5烷基;脒基C2-5烷基;C1-4烷基脒基C2-5烷基;二C1-4烷基脒基C2-5烷基;C1-3烷氧基;
C1-12烷基;C6-12芳基;C6-12芳基烷基;C2-12烯基;
苯基或具有取代基苯基,所述取代的苯基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
萘基或取代的萘基,所述取代的萘基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
苄基或取代的苄基,所述取代的苄基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、乙炔基、C1-4烷基和羟基的取代基;
二苯基甲基或取代的二苯基甲基,所述取代的二苯基甲基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
吡啶基或取代的吡啶基,所述取代的吡啶基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
吡啶基C1-4烷基或取代的吡啶基C1-4烷基,所述具有取代基吡啶基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
嘧啶基C1-4烷基或取代的嘧啶基C1-4烷基,所述取代的嘧啶基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
三嗪-2-基C1-4烷基或取代的三嗪-2-基C1-4烷基,所述取代的三嗪-2-基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
咪唑基C1-4烷基或取代的咪唑基C1-4烷基,所述取代的咪唑基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基;和
4-氨基环己基C0-2烷基;而且
R3选自下列基团:
氢;氨基C2-5烷基;胍基C2-5烷基;C1-4烷基胍基C2-5烷基;二C1-4烷基胍基-C2-5烷基;脒基C2-5烷基;C1-4烷基脒基C2-5烷基;二C1-4烷基脒基C2-5烷基;C1-3烷氧基;
C1-12烷基;C6-12芳基;C6-12芳基烷基;C2-12烯基;
苯基或取代的苯基,所述取代的苯基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
萘基或取代的萘基,所述取代的萘基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
苄基或取代的苄基,所述取代的苄基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
二苯基甲基或取代的二苯基甲基,所述取代的二苯基甲基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
吡啶基或取代的吡啶基,所述取代的吡啶基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
吡啶基C1-4烷基或取代的吡啶基C1-4烷基,所述取代的吡啶基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
嘧啶基C1-4烷基或取代的嘧啶基C1-4烷基,所述取代的嘧啶基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
三嗪-2-基C1-4烷基或取代的三嗪-2-基C1-4烷基,所述取代的三嗪-2-基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
咪唑基C1-4烷基或取代的咪唑基C1-4烷基,所述取代的咪唑基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基;和
4-氨基环己基C0-2烷基。
5.如权利要求2所述的化合物,其中:
R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立地选自甲基;异丙基;环丙基甲基;羟基乙基;环丙基羰基;氨基羰基;氰基甲基;吗啉基乙基;氨基羰基甲基;二甲基氨基羰基甲基;甲氧基乙基丙酰胺基;乙氧基羰基甲基;乙酰氧基乙基;苯基;苄基;和具有一个以上独立地选自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基。
6.如权利要求1所述的化合物,其中R1选自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-环丙基羰基-1H-吲唑基、1-羟基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-环丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-苄基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-苄基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基苄基-1H-吲唑基、1-氨基苄基-1H-吲唑基、2-甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-异丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-环丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-吗啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-吗啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基。
7.如权利要求1所述的化合物,其中:
R2、R4和R5独立地选自下列基团:
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自酰基、羧基、烷硫基、氨基羰基、吗啉基、甲基-哌嗪基、苯基、氰基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、羟基、C1-6烷氧基和苯基磺酰基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自酰基、羧基、烷硫基和苯基磺酰基的取代基;
取代有氨基磺酸酯的取代的C6-12芳基;
芳基C1-4烷基或取代的芳基C1-4烷基,所述取代的芳基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6环烷基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、乙炔基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羟基、C1-6烷氧基C1-6酰基、吗啉基C1-6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、杂环基、酰基、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺酰基、吗啉基C1-3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基;
杂环基或取代的杂环基,所述取代的杂环基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
杂环基C1-4烷基或取代的杂环基C1-4烷基,所述取代基的杂环基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6环烷基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羟基、C1-6烷氧基C1-6酰基、吗啉基C1-6烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、酰基、苯基磺酰基、环烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和C1-4烷基甲酰胺基的取代基;
环烷基或取代的环烷基,所述取代的环烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
环烷基烷基或取代的环烷基烷基,所述取代的环烷基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;而且
R3选自下列基团:
氢;
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自酰基、羧基、烷硫基和苯基磺酰基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自酰基、羧基、烷硫基和苯基磺酰基的取代基;
取代有氨基磺酸酯的取代的C6-12芳基;
芳基C1-4烷基或取代的芳基C1-4烷基,所述取代的芳基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6环烷基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羟基、C1-6烷氧基C1-6酰基、吗啉基C1-6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、杂环基、酰基、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺酰基、吗啉基C1-3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基;
杂环基或取代的杂环基,所述取代的杂环基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;
杂环基C1-4烷基或取代的杂环基C1-4烷基,所述取代基的杂环基C1-4烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6环烷基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羟基、C1-6烷氧基C1-6酰基、吗啉基C1-6烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、酰基、苯基磺酰基、环烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和C1-4烷基甲酰胺基的取代基;
环烷基或取代的环烷基,所述取代的环烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基;和
环烷基烷基或取代的环烷基烷基,所述取代的环烷基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基。
8.如权利要求7所述的化合物,其中:
芳基C1-4烷基是苄基、乙炔基苄基、C1-4烷氧基苄基、羟基苄基、二苯基甲基、萘基甲基或3,3-二苯基丙基;而且
杂环基C1-4烷基是苯并三唑基C1-4烷基、苯并吡唑基C1-4烷基、吲唑基C1-4烷基、异喹啉基C1-4烷基、苯并噻唑基C1-4烷基、喹啉基C1-4烷基、咪唑啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、四氢呋喃基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、苯并咪唑基C1-4烷基或吲哚基C1-4烷基。
9.如权利要求1所述的化合物,其中E是CHR3,所述化合物具有式(II)的结构:
其中:
W是-(C=O)-、-(C=O)NH-、-(C=O)O-、-(C=O)S-、-S(O)2-或键;
R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立选自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、环烷基烷基、羟基烷基、C1-10酰基、氨基、卤素、硝基、C2~10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、氰基C1-3烷基、吗啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺和环烷基羰基的取代基;
R2、R4和R5独立地选自下列基团:
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、氨基羰基、吗啉基、甲基-哌嗪基、苯基和羟基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C1-6烷氧基;二C1-5烷基氨基;
具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的C6-13杂环基烷基,或者具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的取代的C6-13杂环基烷基,所述取代的C6-13杂环基烷基具有一个以上独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羟基的取代基;和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基,所述取代的C7-13芳基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、乙炔基、羟基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基和二乙基-膦酰基-乙酰胺基的取代基;而且
R3选自下列基团:
氢;
C1-12烷基或取代的C1-12烷基,所述取代的C1-12烷基具有一个以上独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C2-12烯基或取代的C2-12烯基,所述取代的C2-12烯基具有一个以上独立地选自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羟基的取代基;
C1-6烷氧基;
具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的C6-13杂环基烷基,或者具有1~2个选自氮、氧或硫的杂原子的取代的C6-13杂环基烷基,所述取代的C6-13杂环基烷基具有一个以上独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羟基的取代基;和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基,所述取代的C7-13芳基烷基具有一个以上独立地选自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羟基的取代基。
10.如权利要求9所述的化合物,其中:
R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立地选自甲基、异丙基、环丙基甲基、羟基乙基、环丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、吗啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、苄基和具有一个以上独立地选自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基。
11.如权利要求9所述的化合物,其中:
R1选自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-环丙基羰基-1H-吲唑基、1-羟基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-环丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-苄基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-苄基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基苄基-1H-吲唑基、1-氨基苄基-1H-吲唑基、2-甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-异丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-环丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-吗啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-吗啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基;
R2和R5独立地为C1-12烷基、C6-12芳基、C7-12芳基烷基、C6-11杂环基烷基、羟基苄基或具有选自磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯和二乙基-膦酰基-乙酰胺基的取代基的取代的苄基;
R3是氢或C1-12烷基;和
R4是C1-12烷基、C7-12芳基烷基或C2-12烯基。
12.如权利要求9所述的化合物,其中所述化合物具有式(III)的结构:
其中:
R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立地选自甲基;异丙基;环丙基甲基;羟基乙基;环丙基羰基;氨基羰基;氰基甲基;吗啉基乙基;氨基羰基甲基;二甲基氨基羰基甲基;甲氧基乙基丙酰胺基;乙氧基羰基甲基;乙酰氧基乙基;苯基;苄基;和具有一个以上独立地选自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基;
R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或全氟C1-6烷基;
R6是C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基;或者是C5-12杂环基或取代的C5-12杂环基,所述取代的C5-12杂环基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基;
X1是氢、羟基或卤素;和
X2和X3中的每一个独立地为氢、羟基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯基、二乙基-膦酰基-乙酰胺基或卤素。
13.如权利要求12所述的化合物,其中:
R1选自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-环丙基羰基-1H-吲唑基、1-羟基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-环丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-苄基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-苄基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基苄基-1H-吲唑基、1-氨基苄基-1H-吲唑基、2-甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-异丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-环丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-吗啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-吗啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基;
R4是C1-3烷基或烯丙基;和
R6是苯基或取代的苯基,所述取代的苯基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基;或者是吡啶基或取代的吡啶基,所述取代的吡啶基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
14.一种具有式(IV)结构的化合物:
(III)-R7 (IV)
其中(III)是:
而且
R1、R4、R6、X1、X2和X3之一经由Y与R7连接,其中:
在R1、R4或R6中Y是氧、硫或氮,或者在X1、X2或X3中Y是氧,和
R7是羟基烷基、糖基、磷酰氧基甲氧基羰基、取代的或未被取代的哌啶羰氧基、或其盐;或
Y-R7是氨基酸残基、氨基酸残基的组合、磷酸酯基、半苹果酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基、二甲基氨基乙酸酯或其盐;和
当不与R7连接时,
R1是吲唑基或取代的吲唑基,所述取代的吲唑基具有一个以上独立地选自甲基、异丙基、环丙基甲基、羟基乙基、环丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、吗啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、苄基和具有一个以上独立地选自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基;
R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或全氟C1-6烷基;
R6是C6-12芳基或取代的C6-12芳基,所述取代的C6-12芳基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基;或者是C5-12杂环基或取代的C5-12杂环基,所述取代的C5-12杂环基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基;并且
X1、X2和X3中的每一个独立地为氢、羟基或卤素。
15.如权利要求14所述的化合物,其中:
R1选自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-环丙基羰基-1H-吲唑基、1-羟基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-环丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-苄基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-苄基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基苄基-1H-吲唑基、1-氨基苄基-1H-吲唑基、2-甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-异丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-环丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-环丙基羰基-2H-吲唑基、1-吗啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-吗啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基;
R4是C1-3烷基或烯丙基;和
R6是苯基或取代的苯基,所述取代的苯基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基;或者是吡啶基或取代的吡啶基,所述取代的吡啶基具有一个以上独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
16.如权利要求1~15中任一项所述的化合物用于制备用于治疗或预防急性髓系白血病的药物的应用。
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