KR101269420B1 - 리버스턴 유사체의 신규 화합물 및 그의 용도(3) - Google Patents

리버스턴 유사체의 신규 화합물 및 그의 용도(3) Download PDF

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Abstract

신규하고, 생물학적으로 활성인 펩타이드 및 단백질의 리버스턴 영역의 2차 구조를 모방한, 2개의 고리 뼈대를 갖는 입체형태적으로 구속된 화합물들뿐만 아니라 그들의 전구약물들이 개시된다. 이러한 리버스턴 유사체 구조들 및 전구약물들은 진단 및 치료 물질들로서의 용도를 포함하는 광범위한 분야들에서 유용성을 갖는다. 본 발명은 또한, 급성 골수성 백혈병을 포함하는 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조를 위한 그러한 화합물들의 용도에 관한 것이다.

Description

리버스턴 유사체의 신규 화합물 및 그의 용도(3){NOVEL COMPOUNDS OF REVERSE TURN MIMETICS AND THE USE THEREOF(3)}
본 발명은 개략적으로 리버스턴 유사체의 신규 화합물 및 의학적 병태, 예를들어, 암질환의 치료에 있어서 그들의 적용 및 그 유사체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
치료제로서 가능성 있는 활성에 대한 분자들의 랜덤 스크리닝은 여러해 동안 이루어져 왔고, 수많은 중요한 약물의 발견을 초래해 왔다. 분자생물학 및 컴퓨터 화학의 발전은 "합리적 약물 설계"로 일컬어지는 것에 대한 흥미를 증가시켜왔지만, 그러한 기술들은 초기 예측만큼 빠르거나 신뢰할 수 있은 것으로 증명되지는 않았다. 그러므로, 최근 몇 년 동안 랜덤 약물 스크리닝에 대한 새로운 관심과 회귀가 있었다. 이 목적을 위하여, 조합화학 라이브러리(combinatorial chemistry libraries)의 개발, 및 생물학적으로 활성인 구성원들에 대한 서치에 있어서 그러한 라이브러리들의 스크리닝에 기초한 새로운 기술들에서 특별한 진전이 이루어지고 있다.
초기에, 조합화학 라이브러리는 일반적으로 펩타이드 또는 뉴클레오티드 유래의 구성원들에 한정되었다.
펩타이드 및 뉴클레오티드 유래의 구성원들을 함유하는 조합 라이브러리(combinatorial libraries)는 중요한 가치가 있으며, 다른 유래의 구성원들을 함유하는 라이브러리에 대한 분야에서 여전히 필요하다. 예를 들어, 큰 규모에 대한 종래의 펩타이드 라이브러리는 단지 라이브러리 구성원을 발생시키는 아미노산 시퀀스만 다르다. 펩타이드의 2차 구조가 생물학적 활성에 중요하다는 것은 잘 인식되지만, 그러한 펩타이드 라이브러리가 그의 라이브러리 구성원에 구속된 2차 구조를 주지는 않는다.
이 목적을 위하여, 몇몇의 연구자들은 보다 구속된 2차 구조를 제공하기 위한 시도로 디설파이드 브리지를 갖는 펩타이드들을 고리화 시키고 있다(Tumelty et al., J. Chem. Soc. 1067-68, 1994; Eichler et al., Peptide Res. 7:300-306, 1994). 그러나, 일반적으로 이런 고리화된 펩타이드들은 아직도 상당히 가변적이고 생물학적 이용률이 낮으며, 그러므로 제한된 성공에 지나지 않는다.
보다 최근에, 생물학적으로 활성인 단백질 또는 펩타이드에서 발견된 리버스턴의 2차 구조를 더 가깝게 모방한 비펩타이드 화합물이 개발되고 있다. 예를 들어, 칸(Kahn)의 미국특허 제5,440,013호 및 칸(Kahn)의 PCT 국제공개공보 WO94/03494, WO01/00210A1, 및 WO01/16135A2는 각각 입체형태적으로 구속된, 비펩타이드 화합물들을 개시하고 있으며, 그들은 리버스턴의3차 구조를 모방하고 있다. 또한, 칸(Kahn)의 미국특허 제5,929,237호 및 이의 일부계속(continuation-in-part) 출원인 미국특허 제6,013,458호는 모두 생물학적으로 활성인 펩타이드 및 단백질의 리버스턴 영역의2차 구조를 모방한 입체형태적으로 구속된 화합물들을 개시하고 있다. 입체형태적으로 구속된, 리버스턴 유사체들의 합성과 동정 및 질환들에 대한 그들의 적용은 Obrecht(Advances in Med. Chem., 4, 1-68, 1999)에 의해 잘 검토되었다.
입체형태적으로 구속된, 리버스턴 유사체들의 합성과 동정에 있어서 중요한 발전이 있었지만, 펩타이드의2차 구조를 모방한 작은 분자들에 대한 분야에서의 필요성은 아직 남아 있다. 또한, 이러한 구성원들을 함유하는 라이브러리에 대한 분야에서뿐만 아니라, 생물활성인 라이브러리 구성원들을 동정하기 위하여, 관심있는 표적들, 특히 생물학적인 표적들에 대한 라이브러리 구성원들을 합성하고 스크리닝하기 위한 기술이 요구되고 있다.
한편, 원종양유전자(proto-oncogene)는 돌연변이 또는 증가된 발현(increased expression)에 기인하여 암유전자(oncogene)가 될 수 있는 정상 유전자이다. c-Myc(MYC)는 원종양유전자의 하나로서 알려져 있으며, c-Myc의 조절이상(dysregulation)은 포유류의 종양생성(tumorigenesis)을 위하여 요구되는 종양발생성 사건들(oncogenic events)의 시리즈 중의 하나로 생각되고 있다(Pelengaris S, Khan M. The many faces of c-MYC. Arch Biochem Biophys. 2003; 416:129-136). 또한, 다양한 메커니즘들을 통한 MYC 조절이상은 골수성 백혈병들(myeloid leukemias)과 연관되는 것으로 발혀졌다(Hoffman B, Amanullah A, Shafarenko M, Liebermann DA. The proto-oncogene c-Myc in hematopoietic development and leukemogenesis. Oncogene. 2002; 21: 3414-3421). 또한, c-Myc는 급성 골수성 백혈병을 빠르게 유발하는 것으로 밝혀졌다(Hui Luo et al. "c-Myc rapidly induces acute myeloid leukemia in mice without evidence of lymphoma-associated antiapoptotic mutations," Blood, 1 October 2005, volume 106, Number 7, pp 2452~2461).
c-Myc는 급성 골수성 백혈병에서 상향조절될 수 있기 때문에, 상기 c-Myc의 종양유발성 기능이 연구되고 있으며, 골수성 백혈병 유발에서 이의 정확한 역할이 연구되고 있다. 최근에 몇몇 과학자들은 Myc가 메틸셀룰로오스에서 우선적으로 골수계 전구세포들의 성장을 자극하며, Myc가 골수성 백혈병 유발(ibid.)의 중요한 하류효과인자(downstream effector)임을 나타내는 것을 발견했다.
c-Myc가 골수성 백혈병 유발에서 중요한 역할을 한다는 발견은 c-Myc 단백질의 활성을 억제하는 것에 의해 급성 골수성 백혈병이 치료 또는 예방될 수 있다는 것을 나타낸다.
반면, 시토크롬P450(CYP) 슈퍼패밀리의 효소들은 반감기(half-life)의 주요 결정요인이며, 많은 치료제들의 약리학적 효과들을 실행한다. 상기 인간 시토크롬P450(CYP) 3A서브패밀리는 CYP3A4를 포함하며, 그것은 인간의 간에서 가장 풍부하며(~40%), 임상적으로 사용된 약물의 50% 초과를 대사시킨다(Shimada et al 1994; Rendic and Di Carlo 1997).
CYP3A4는 약물의 대사에 중요한 역할을 하기 때문에, 이 효소의 심각한 불활성화는 심한 약동력학적 약물상호작용을 야기할 수 있다. CYP3A4의 억제는 복합투여된 약물들에 대한 증대된 노출에 의한 심각한 약물 독성을 야기할 수도 있다(Dresser et al 2000). 예를 들어, 에리스로마이신(erythromycin) 또는 클래리스로마이신(clarithromycin) 같은 비가역적인 CYP3A4억제인자들이 터페나딘(terfenadine), 아스테미졸(astemizole), 또는 피모자이드(pimozide)와 복합투여될 때, 환자들은 토르사드 드 포인트(Torsades de pointes)를 경험할 수도 있다(a life-threatening ventricular arrhythmia associated with QT prolongation)(Spinler et al 1995; Dresser et al 2000). 암환자들은 때때로, 복합치료요법(multiple treatment regimes)을 받으며, 그것은 약물 부작용(adverse drug reactions)에 따르는 약물-약물 상호작용의 위험을 증가시킨다.
그러므로, 치료제의 개발에 있어서, 특히, 그것이 다른 약물들과 조합하여 투여되는 경우, 더 낮은 CYP3A4억제 활성을 갖는 화합물들을 제공할 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 생물학적으로 활성인 펩타이드 및 단백질의 리버스턴 영역의 2차 구조를 모방한, 항암 효과 같은 생물학적 활성을 갖는 신규한 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 Wnt 신호를 억제하는 신규한 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약, 특히 더 낮은 CYP3A4 억제 활성(더 높은 IC50)을 갖는 약으로서 사용될 수 있는 신규한 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 급성 골수성 백혈병의 치료 또는 예방을 위한 신규한 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명은 생물학적으로 활성인 펩타이드 및 단백질의 리버스턴 영역의 2차 구조를 모방한, 새로운 타입의 입체형태적으로 구속된 화합물들 및 그의 전구약물들을 포함하는 유도체들에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그러한 화합물들을 함유하는 라이브러리들뿐만 아니라, 그들의 합성 및 스크리닝도 개시한다.
본 발명의 화합물들은 다음의 일반식(I)을 갖는다:
Figure 112010031162031-pct00001
(I)
여기에서 E는 -ZR3- 또는 -(C=O)-이며, 여기서 Z는 CH 또는 N이며; W는 -(C=O)-, -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)2- 또는 결합이며; 각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 아미노산 측쇄 모이어티 또는 아미노산 측쇄 유도체이다. 상기 리버스턴 유사체 화합물은 분리된 구조이성질체, 구조이성질체들의 혼합물로서 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염형태로서 존재할 수 있다.
어떤 구체예들에 있어서, 일반식(I) 화합물의 R1은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 인돌일, 치환된 인돌일, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 치환된 벤조티오페닐, 벤조디옥솔일, 치환된 벤조디옥솔일, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 치환된 벤즈이소옥사졸릴, 크로모닐(chromonyl), 치환된 크로모닐, 테트라히드로-카바졸릴, 치환된 테트라히드로-카바졸릴, 벤질 또는 치환된 벤질, 아미노카르보닐C1-6알킬, C1-3알킬티아졸릴-아미노카르보닐C1-6알킬, 디벤조퓨란일, 아세틸레닐, 또는 스티레닐(styrenyl)이다.
R1, R2, R3, R4 및 R5의 구체적인 실시예들은 다음의 상세한 기술에서 제공된다.
E가 CHR3인 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 다음의 일반식(II)를 갖는다:
Figure 112010031162031-pct00002
(II)
여기에서, W는 상기에 정의된 것과 같으며, R1, R2, R3, R4 및 R5는 다음의 상세한 기술에서 정의된 것과 같다.
어떤 구체예들에 있어서, 본 발명의 화합물들은 다음의 일반식(III)을 갖는다:
Figure 112010031162031-pct00003
(III)
여기에서, R1, R4, R6, X1, X2, 및 X3는 다음의 상세한 기술에 정의된다.
본 발명은 또한, 일반식(I)의 하나 이상의 화합물을 함유하는 상기 라이브러리들을 사용하는 전구약물들과 관련이 있다. 전구약물은 효소에 의한 가수분해 및/또는 화학적 가수분해에 의한 흡수 동안 또는 그 후에 체내에서 활성약물을 방출하도록 전형적으로 디자인된다. 상기 전구약물에 의한 접근은, 물에 더 잘 녹는 약물로의 화학적 유도체화(chemical derivatization)에 의해, 물에 잘 녹지 않는 약물들의 경구적 생물학적 이용률 및 정맥내 투여를 개선하는 효과적인 수단이다. 히드록시기를 함유하는 약물들의 수용성을 증가시키기 위해 가장 일반적으로 사용되는 전구약물 접근은 이온화가능기; 예를 들어, 포스페이트기, 카르복실레이트기, 알킬아미노기를 함유하는 에스테르들을 생성하는 것이다(Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis et al., Cancer Res., 7247-7253, 2002, Golik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1837-1842, 1996).
체내에서 방출될 수 있는 상기 작용기의 예들은 포스페이트,
Figure 112010031162031-pct00004
,
Figure 112010031162031-pct00005
및
Figure 112010031162031-pct00006
를 포함할 수 있으나, 전구약물에서 이온화 가능기로서 통상적으로 사용되는 어떠한 다른 작용기들도 사용될 수 있다.
어떤 구체예들에 있어서, 상기 본 발명의 전구약물들은 다음의 일반식(IV)를 갖는다:
(III)-R7 (IV)
여기에서,(III)은 상기에 기술된 일반식(III)이며; R1, R4, R6, X1, X2, 및 X3중의 하나는Y를 통하여 R7에 연결되며; Y는 R1, R4 또는 R6중의 산소, 황, 또는 질소이며, 또는 X1, X2, 또는 X3 중의 산소이며; 그리고 R7은 히드록시알킬, 글리코실, 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 피페리딘 카르보닐옥시, 또는 이들의 염이며; 또한 Y-R7은 아미노산 잔기(residue), 아미노산 잔기들의 결합, 포스페이트, 헤미말레이트(hemimalate), 헤미숙시네이트, 디메틸아미노알킬카바메이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 이들의 염이며; 그리고 R7에 연결되지 않을 때: R1, R4, R6, X1, X2, 및 X3는 다음의 상세 기술에서 정의된다.
어떤 구체예들에 있어서, 본 발명의 전구약물들은 포스파타제, 카르복실레이즈 또는 다른 효소들에 대한 기질로서 작용할 수 있으며, 그들에 의해 일반식(III)을 갖는 화합물들로 전환될 수도 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 일반식(I)의 화합물을 함유하는 라이브러리들뿐만 아니라, 그러한 라이브러리들의 합성 방법들 및 생물학적 활성 화합물들을 동정하기 위하여 그러한 라이브러리들을 스크리닝하는 방법들에 관한 것이다.
관련된 측면에서, 본 발명은 더 낮은 CYP3A4 억제 활성을 갖는 신규 화합물들을 더 제공한다. 본 발명은 또한, Wnt 신호에 대한 억제활성을 갖는 신규 화합물들을 제공한다. 본 발명은 또한, 급성 골수성 백혈병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위하여 사용될 수 있는 신규 화합물들을 제공한다.
본 발명은 리버스턴 유사체들의 신규 화합물들을 제공한다. 본 발명의 화합물들은, 잠재적인 약으로서, 특히 다른 약물들과 조합하여 투여되는 경우, 상기 화합물들을 허용하는 더 낮은 CYP3A4억제 활성(더 높은 IC50)을 보인다. 본 발명의 화합물들은 Wnt 신호에 강한 억제 활성을 나타냈다. 상기 화합물들은 AML암세포들의 성장을 억제했으며, 급성 골수성 백혈병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
참조(reference)는 본 발명의 바람직한 구체예에 상세하게 만들어질 것이며, 그 실시예들은 여기에 첨부된 도면들에서 도시된다. 상기 구체예들은 상기 도면들을 참고하는 것에 의해 본 발명을 설명하도록 아래에 기술된다.
도1은 본 발명의 리버스턴 유사체들을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응을 제공한다.
도2A 내지 2E는 CYP3A4 활성에 대한 테스트 화합물들(화합물 A~E)의 효과를 나타낸다. 그 그래프는 본 발명의 화합물 A~E에 대한 CYP3A4 억제 분석에 의한 IC50의 측정에 기초하고 있으며, 여기에서 상기 IC50 값을 얻기 위하여, CYP3A4 활성의 억제는 상기 화합물들의 다양한 농도에서 측정되었다. 상세한 절차는 실시예1에 개시된다.
도3은 톱플래시 리포터(TopFlash Reporter) 유전자 바이오어세이(Bioassay)에 의한 SW480 세포들에 대한 화합물 F의 IC50의 측정 결과를 나타낸다.
도4는 테스트 화합물들(화합물 B)의 농도에 따른 상기 테스트 화합물들에 의한 AML 암세포들의 성장 억제를 나타낸다.
명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 것으로서, 다르게 특정되지 않으면, 다음 용어들은 다음에 표시된 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 나타낸다.
"아미디노"는 -C(=NH)-NH2 라디칼을 나타낸다. 상기 아미디노의 아민기의 하나 또는 두개의 수소는 여기에 정의된 하나 또는 두개의 알킬기로 치환될 수 있다. 또한, 상기 알킬-유도 아미디노 라디칼들은 각각 “알킬 아미디노” 및 “디알킬아미디노”로서 나타내 진다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 나타낸다.
“카르복시”는 -COOR 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 수소 또는 여기에 정의된 알킬이다.
“아실”은 -COR 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 여기에 정의된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴(heterocyclyl)을 나타낸다. 예를 들어, R은 메틸, 부텐일, 시클로프로필 등일 수 있다. 상기 알킬 또는 아릴은 각각 알킬 또는 아릴기에 대하여 기술된 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 아실기는, 제한 없이, 페닐아실, 벤질아실, C1-6아실(예를 들어, 아세틸) 등을 포함한다.
“알킬설포네이트”는 -S(O)2OR 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 여기에 정의된 알킬이다.
“아미도설포네이트”는 -OS(O)2NR2 라디칼을 나타내며, 각 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 전형적인 아미도설포네이트들은 -OS(O)2NH2, -OS(O)2NHMe를 포함한다.
“아미노카르보닐”은 -C(O)NR2 라디칼을 나타내며, 각 R은 독립적으로 여기에 정의된 수소, 알킬, 아미노, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬이며, 또는 두개의 R은 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다. 상기 R 중의 하나가 수소이고 나머지 R이 C1-4알킬인 경우, 아미노카르보닐은 “C1-4알킬포름아미딜”로 나타낼 수 있다.
“N-포름아미딜”은 -NHC(O)H 라디칼을 나타낸다.
“페닐설포닐”은 -S(O)2-R 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 페닐이며, 상기 페닐은 알킬 또는 클로로로 더 치환될 수 있다.
“페닐설포네이트”는 -O-S(O)2-R 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 페닐이며, 상기 페닐은 알킬 또는 클로로로 더 치환될 수 있다.
“알킬설포닐”은 -S(O)2-R 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 여기에 정의된 알킬이다. 전형적인 알킬설포닐 라디칼들은 메틸설포닐을 포함한다.
“알킬티오”는 -SR 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 여기에 정의된 알킬이다.
“아릴티오”는 -SR 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 여기에 정의된 아릴이다. 상기 아릴티오의 아릴기는 알킬 또는 클로로로 더 치환될 수 있다.
“아릴옥시”는 -OR 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 여기에 정의된 아릴이다. 상기 아릴기는 알킬, 알콕시 등으로 더 치환될 수 있다.
“아실옥시알킬”은 -R’OC(O)R 라디칼을 나타내며, 여기에서 R은 여기에 정의된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이며; R’는 알킬이다.
"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2 라디칼을 나타낸다. 상기 구아니디노의 아민기의 하나 또는 두개의 수소는 여기에 정의된 하나 또는 두개의 알킬기로 치환될 수 있다. 또한, 상기 알킬-유도 구아니딘 라디칼들은 각각 "알킬구아니디노" 및 "디알킬구아니디노로 나타내진다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 나타낸다.
“알킬”은 탄소 및 수소 원자들로만 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 체인 라디칼을 나타낸다. 알킬은 포화(단일결합들만에 의해 함께 연결된 탄소들 함유)되거나 불포화(적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합에 의해 함께 연결된 탄소들 함유)될 수 있다. 또한, 1~12의 탄소원자를 갖는 알킬은 "저급(lower) 체인 알킬 모이어티”로 나타내지며, "C1-12알킬"로 표시될 수 있다. 다른 구체예들에서, 알킬은 1~4의 탄소원자들을 포함할 수 있으며, "C1-4알킬"로 표시될 수 있다. 다른 구체예들에서, 알킬은 2~5의 탄소원자들을 포함할 수 있으며, "C2-5알킬"로 표시될 수 있다. 알킬은 상기 분자의 나머지 부분에 단일결합에 의해 결합된다. 포화 알킬의 예들은, 제한 없이, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다. 불포화 알킬의 예들은, 제한 없이, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐(즉, 아세틸레닐), 프로프-1-이닐(prop-1-ynyl) 등을 포함한다.
알킬은 또한, 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리(ring) 라디칼일 수 있으며, 바이시클릭 탄화수소 고리(ring) 라디칼은 접합(fused) 또는 가교(bridged) 고리 시스템들을 포함할 수 있다. 시클릭알킬은 또한, "시클로알킬"로 나타내진다. 어떤 구체예들에 있어서, 시클로알킬은 3~6의 탄소원자들을 포함할 수 있으며, "C3-6시클로알킬"로 표시될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬 라디칼들의 예들은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 시클로알킬은 고리안(endo) 이중 결합(즉, 고리내의 이중결합)을 함유한다. 불포화 시클로알킬의 예들은 시클로헥세닐을 포함한다. 바이시클릭 시클로알킬 라디칼들의 예들은 예를 들어, 노보닐(즉, 바이시클로[2.2.1]헵틸), 7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵틸 등을 포함한다.
명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "알킬"은 알킬 및 "치환된 알킬"을 모두 포함하는 것을 의미하며, 상기 치환된 알킬은 하나 이상의 수소원자가 여기에서 정의된 아실, 아미디노, 알킬아미디노, 디알킬아미디노, 알콕시, 아릴, 시아노, 시클로알킬, 구아니디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 할로, 헤테로시클릴, 히드라지닐, 히드록실, 니트로, -OC(O)R11, -N(R11)2, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)S(O)tR11(여기에서 t는 1 또는 2), -S(O)tOR11(여기에서 t는 1 또는 2), -S(O)pR11(여기에서 p는 0, 1 또는 2), 및 -S(O)tN(R11)2(여기에서 t는 1 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이다.
"알콕시"는 일반식 알킬-O-로 표시되는 라디칼을 나타내며, 여기에서 알킬은 여기에 정의된 것과 같다. 상기 알킬 부분은 하나 이상의 할로겐으로 더 치환될 수 있다. 알콕시는 또한, 알킬기 내의 탄소의 수에 의해, 예를 들어, C1-6알콕시 또는 C1-3알콕시로 표시될 수 있다.
"아릴"은 고리 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거하는 것에 의해 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 나타낸다. 상기 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템은 6~12의 탄소원자들(즉, C6-12아릴)을 포함하며, 여기에서, 상기 고리 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 완전히 불포화되며, 즉, 그것은 헥켈 이론(Htheory)에 따라 고리의, 비편재된(delocalized)(4n+2)π 전자 시스템을 포함한다. 선택적으로, 상기 아릴의 하나 또는 두개의 고리 원자들은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자일 수 있다. 아릴 라디칼들의 예들은, 이에 한정되지 않으나, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "아릴"은 아릴 및 "치환된 아릴" 모두를 포함하는 것을 의미하며, 상기 치환된 아릴은 하나 이상의 수소원자가 알킬, 아실, 아미디노, 아미도설포네이트, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 구아니디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 할로, 히드라지닐, 히드록실, 니트로, 헤테로시클릴, -OC(O)R11, -N(R11)2, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)S(O)tR11(여기에서 t는 1 또는 2), -S(O)tOR11(여기에서 t는 1 또는 2), -S(O)pR11(여기에서 p는 0, 1 또는 2), 및 -S(O)tN(R11)2(여기에서 t는 1 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 라디칼을 나타내며, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이다.
“아릴알킬”은 여기에 정의된 것처럼 알킬의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 아릴기로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 다양한 구체예들에 있어서, 아릴알킬들은 7~15의 탄소들을 포함하며, C7-15아릴알킬로 표시될 수 있다. 어떤 구체예들에 있어서, 아릴알킬은 아릴C1-4알킬이며, 여기에서 C1-4알킬은 하나의 아릴기 또는 두개의 아릴기로 치환되며, 후자는 또한, “디아릴알킬” 또는 “비스아릴알킬”로 표시된다. 아릴C1-4알킬의 예들은 이에 한정되지 않으나, 아릴메틸, 아릴에틸, 아릴프로필, 아릴부틸, 비스아릴메틸, 비스아릴에틸, 비스아릴프로필, 비스아릴부틸을 포함한다. 전형적인 아릴알킬 라디칼들은, 제한 없이, 벤질, 나프틸메틸, 디페닐메틸, 3,3-비스페닐프로필 등을 포함한다. 명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "아릴알킬"은 아릴알킬 및 "치환된 아릴알킬” 모두를 포함하는 것을 의미하며, 여기에서 상기 아릴알킬 라디칼의 알킬 부분 및/또는 아릴 부분은 각각 여기에 기술된 알킬 라디칼 및 아릴 라디칼로 치환될 수 있다.
“시클로알킬알킬”은 여기에 정의된 것처럼 알킬의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 시클로알킬기들로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 어떤 구체예들에 있어서, 시클로알킬알킬은 시클로알킬메틸, 시클로알킬에틸 등 같은 시클로알킬C1-2알킬이다. 전형적인 시클로알킬알킬 라디칼들은, 제한 없이, 시클로헥실알킬(예를들어, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸) 및 시클로펜틸알킬(예를들어, 시클로펜틸메틸 및 시클로펜틸에틸) 등을 포함한다. 명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬알킬 및 "치환된 시클로알킬알킬" 모두를 포함하는 것을 의미하며, 여기에서 상기 시클로알킬알킬 라디칼의 알킬 부분 및/또는 시클로알킬 부분은 각각 여기에 기술된 알킬 라디칼 및 시클로알킬 라디칼로 치환될 수 있다.
"글리코실"은 모노사카라이드(예를들어, 글루코스), 디사카라이드, 올리고사카라이드(3~10의 모노사카라이드들을 포함), 또는 폴리사카라이드(10개를 초과하는 모노사카라이드들을 포함)의 고리 형태로부터 헤미아세탈 히드록실기를 제거한 라디칼을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 라디칼들을 나타낸다.
"할로알킬"은 여기에 정의된 것처럼 하나 이상의 할로 라디칼들로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 전형적인 할로알킬들은, 제한 없이, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 포함한다. 하나 이상의 플루오로로 치환된 알킬은 또한, "퍼플루오로알킬" 예를 들어, "퍼플루오로C1-4알킬"로 표시된다. 상기 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 여기에 정의된 것처럼 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 2~11의 탄소원자들 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~3의 헤테로 원자를 포함하는 안정한 헤테로시클릭 고리 라디칼을 나타낸다. 어떤 구체예들에 있어서, 상기 헤테로시클릴은 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유한다. 명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 상기 바이시클릭 고리 시스템은 접합(fused) 또는 가교(bridged)된 고리 시스템들을 포함할 수 있다. 어떤 구체예들에 있어서, 상기 헤테로시클릴은 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 고리일 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 헤테로시클릴은 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 접합 바이시클릭 고리일 수도 있다. 상기 헤테로시클릴 라디칼에서 헤테로원자들은 선택적으로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 만약 존재한다면, 선택적으로 4가화(quaternization) 될 수 있다. 상기 헤테로시클릴 라디칼은 비-방향성 또는 방향성(즉, 헤테로시클릴 라디칼 내에 적어도 하나의 고리는 헥켈 이론에 따라 비편재된(4n+2)π전자 시스템을 갖는다.)일 수 있다. 상기 헤테로시클릴은 상기 고리(들)의 어떠한 원자를 통하여 상기 분자의 잔여 부분에 결합될 수 있다. 비-방향성 헤테로시클릴 라디칼들의 예들은, 이에 한정되지 않으나, 디옥소라닐, 데카히드로이소퀴놀일,이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 몰포리닐, 옥타히드로인돌일, 옥타히드로이소인돌일, 2옥소피페라지닐, 2옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐(또한, "피페리딜"로서도 나타냄), 피페라지닐, 4-피페리도닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 티아졸리디닐, 테트라히드로퓨릴, 트리티아닐, 테트라히드로피란일, 티오몰포리닐, 및 티아몰포리닐을 포함한다. 방향성 헤테로시클릴 라디칼들의 예들은, 이에 한정되지 않으나, 아제핀일, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌일, 1,3-벤조디옥솔일, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세핀일, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥산일, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔일, 벤조디옥신일, 벤조피란일, 벤조피라졸릴, 벤조퓨란일, 벤조퓨라논일, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 카바졸릴, 크로몬, 신노리닐(cinnolinyl), 시클로펜타[d]피리미디닐, 디벤조퓨란일, 디벤조티오페닐, 퓨란일, 퓨라논일, 퓨로[3,2c]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌일, 인다졸릴, 이소인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀일, 인돌리지닐(indolizinyl), 이소옥사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디논일, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제핀일, 옥사졸릴, 옥시란일, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프터리디닐, 퓨리닐, 피롤일, 피라졸릴, 피라졸로[3,4d]피리미디닐, 피리디닐(또한, 피리딜로서 언급됨), 피리도[3,2d]피리미디닐, 피리도[3,4d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로카바졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아진-2-일, 티에노[2,3d]피리미디닐, 티에노[3,2d]피리미디닐, 티에노[2,3c]피리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함한다. 명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 및 "치환된 헤테로시클릴” 모두를 포함하는 것을 의미하며, 상기 치환된 헤테로시클릴은 알킬, 아실, 옥소(예를 들어, 피리디논일, 피롤리돈일), 아릴, 아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미디노, 알콕시, 시아노, 구아니디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 할로, 히드라지닐, 히드록실, 니트로, -OC(O)R11,N(R11)2, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)S(O)tR11(여기에서 t는 1 또는 2), -S(O)tOR11(여기에서 t는 1 또는 2), -S(O)pR11(여기에서 p는 0, 1 또는 2), 및 -S(O)tN(R11)2(여기에서 t는 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릴 라디칼을 나타내며, 여기에서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이다.
"헤테로시클릴알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소가 여기에 정의된 것처럼 하나 이상의 헤테로시클릴이기로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 만약, 상기 헤테로시클릴이 질소함유 헤테로시클릴이면, 상기 헤테로시클릴은 질소원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 어떤 구체예들에 있어서, 상기 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 1-4의 탄소원자를 함유하며, 헤테로시클릴C14알킬로 나타내질 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼들의 예들은, 제한 없이, 몰포리닐메틸 같은 몰포리닐알킬, 피페리딜메틸 같은 피페리딜알킬, 이미다졸리디닐메틸 같은 이미다졸리디닐알킬 등을 포함한다. 헤테로시클릴 부분이 방향성인 헤테로시클릴알킬 라디칼들의 추가적인 예들은, 이에 한정되지 않으나: 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 피리딜부틸, 퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐에틸, 퀴놀리닐프로필, 퀴놀리닐부틸, 인다졸릴메틸, 인다졸릴에틸, 인다졸릴프로필, 인다졸릴부틸, 벤즈피라졸릴메틸, 벤즈피라졸릴에틸, 벤즈피라졸릴프로필, 벤즈피라졸릴부틸, 이소퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐에틸, 이소퀴놀리닐프로필, 이소퀴놀리닐부틸, 벤조트리아졸릴메틸, 벤조트리아졸릴에틸, 벤조트리아졸릴프로필, 벤조트리아졸릴부틸 등을 포함한다. 명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴알킬 및 "치환된 헤테로시클릴알킬" 모두를 포함하는 것을 의미하며, 여기에서 상기 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬 부분 및/또는 헤테로시클릴 부분은, 여기에 기술된 각각 알킬 라디칼 및 헤테로시클릴 라디칼로 치환될 수 있다.
상기 화합물들, 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염들은 하나 이상의 비대칭 센터를 포함할 수 있으며, 그러므로, 절대 입체화학(absolute stereochemistry)의 개념에서, 아미노산들에 대하여 (R)- 또는 (S)- 또는, (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers) 및 다른 입체이성질 형태들이 생길 수 있다. 여기에서 기술된 화합물들이 올레핀 이중 결합들 또는 기하학적 비대칭인 다른 센터들을 함유하는 경우, 그리고 다르게 특정되지 않으면, 그 화합물들은 E 및 Z 기하 이성질체들(예를들어, cis또는 trans) 모두를 포함한다는 의미가 되며, 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체들뿐만 아니라, 그들의 라세믹 및 광학적으로 순수한 형태들, 및 모든 호변체(tautomeric) 형태들도 포함되는 의미가 된다.
여기에서 사용된 것으로서, “아미노산”은 천연적으로 발생한 α-아미노산들 및/또는 β-아미노산들 및 호모아미노산들 같은 비천연 아미노산들을 포함하는 것을 의미한다. 상기 아미노산들의 예들은, 이에 한정되지 않으나, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파틱산, 시스테인, 글루타민, 글루타르산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신(demosine), 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히프루산(hippuric acid), 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스테틴(statine), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실아민, 오르니틴(ornithine), 3-메틸히스티딘, 노르발린(norvaline), 베타-알라닌, 감마-아미노부틸산, 시트룰린(cirtrulline), 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파질글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰, tert-부틸글리신, 3,5-디브로모티로신 및 3,5-디요오드티로신을 포함한다.
"아미노산 잔기" 또는 “아미노산 측쇄 모이어티”는 아미노산이 어떤 분자와 축합될 때, 물분자(또는 알코올)를 잃은 후에 남아 있는 아미노산의 부분을 나타낸다. 전형적으로, 아미노산은 펩타이드 결합을 형성하는 것에 의해, 일반식(I)-(IV)의 어느 화합물을 포함하는 분자와 축합된다. 어떤 구체예들에 있어서, 상기 아미노산의 아미노 작용기는 카르복실산기 또는 그 분자의 반응 등가물(예를 들어, 카르복실 무수물)과 축합될 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 아미노산의 카르복실산 작용기는 상기 분자의 아민기와 축합될 수도 있다. 전형적으로, 물분자는 상기 펩타이드 결합이 형성되는 동안 상실된다. 상기 "아미노산 잔기들" 또는 “아미노산 측쇄 모이어티”의 예들은, 이에 한정되지 않으나, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파틱산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신(leucine), 리신(lysine), 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 스레오닌(threonine), 트립토판, 티로신, 발린, 포스포세린, 포스포스레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스테틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실아민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부틸산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파질글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰, tert-부틸글리신, 3,5-디브로모티로신, 3,5-디요오드티로신, 글리코실화 스레오닌, 글리코실화 세린, 및 글리코실화 아스파라긴의 잔기들을 포함한다.
"아미노산 측쇄 유도체"는 표1에 기술된 아미노산 측쇄 모이어티의 임의의 유도체를 나타낸다. 어떤 구체예들에 있어서, 상기 아미노산 측쇄 유도체는 여기에 정의된 알킬, 아실, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이다.
Figure 112010031162031-pct00007
“입체이성질체”는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 이루어지지만, 교체될 수 없는 다른 삼차원적 구조들을 갖는 화합물을 나타낸다. 그러므로, 다양한 입체이성질체들 및 그들의 혼합물들은 “거울상이성질체들”을 포함하는 것으로 생각되며, 상기 거울상이성질체들은 그들의 분자들이 서로 겹쳐질 수 없는 거울상을 갖는 두개의 입체이성질체들을 나타낸다.
"호변체(tautomer)"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양자(proton)의 이동을 나타낸다.
"전구약물"은 생리적 조건들 하에서 또는 가용매 분해(solvolysis)에 의해 여기에 기술된 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 그러므로, 상기 용어 “전구약물”은 약학적으로 허용가능한 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 나타낸다. 전구약물은 대상체에게 투여될 때 비활성일 수 있으나, 예를 들어, 가수분해에 의해, 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 상기 전구약물 화합물은 포유동물에서 용해도, 조직적합성(tissue compatibility) 또는 서방성 방출의 이점을 자주 제공한다(Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp. 79, 2124(Elsevier, Amsterdam) 참조).
전구약물들에 대한 논의는 Higuchi, T., etal.,"ProdrugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되며, 이들 모두는 여기에서의 인용에 의해 전체가 본 발명의 내용에 통합된다.
상기 용어 “전구약물”은 또한, 그러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때, 생체내에서 활성 화합물을 방출하는, 임의의 공유적으로 결합된 담체(carrier)들을 포함하는 것을 의미한다. 활성 화합물의 전구약물들은, 여기에 기술된 것처럼 활성 화합물에 존재하는 작용기들을 변형하는 것에 의해 제조될 수 있는데, 그러한 방법에서 상기 변형물은 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 원래의 활성 화합물로 절단된다. 전구약물들은 상기 활성화합물의 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때, 히드록시, 아미노, 또는 메르캅토기가 각각 유리 히드록시, 유리 아미노, 또는 유리 메르캅토기를 형성하도록 절단되는 임의의 기에 결합되는 화합물들을 포함한다. 상기 전구약물들의 예들은, 이에 한정되지 않으나, 아세테이트, 숙시네이트, 포스페이트, 헤미숙시네이트, 말레이트, 헤미말레이트, 포르메이트 및 알코올의 벤조에이트 유도체들 또는 상기 활성 화합물들의 아민 작용기들 등을 포함한다. 상기 전구약물들의 다른 예들은, 이에 한정되지 않으나, 알코올의 아미노산 유도체들 또는 상기 활성 화합물들의 아민 작용기들 등을 포함한다.
본 발명은 생물학적 펩타이드 및 단백질의 리버스턴 영역들(또한, 여기에서 “리버스턴 유사체들”로 언급됨)의 2차 구조를 모방한 입체형태적으로 구속된 화합물들에 관한 것이며, 또한, 그들에 관한 화학적 라이브러리들에 관한 것이다.
본 발명의 리버스턴 유사체 구조들은 진단, 예방 및/또는 치료제로서의 용도를 포함(그러나 여기에 제한되지 않음)하여, 생물활성제로서 유용하다. 상기 본 발명의 리버스턴 유사체 구조 라이브러리들은 그러한 용도들을 갖는 생물활성제들의 동정에 유용하다. 본 발명의 실시에서, 상기 라이브러리들은 수십에서 수백, 수천(또는 보다 큰)에 이르는 개별적인 리버스턴 구조들(또한, 여기에서 “구성원들”로 언급됨)을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, 다음의 식(I) 갖는 리버스턴 유사체 구조가 개시된다:
Figure 112010031162031-pct00008
(I)
여기에서 E는 -ZR3- 또는 -(C=O)-이며, 여기서 Z는 CH 또는 N이며; W는 -(C=O)-, -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)2- 또는 결합이며; 각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 아미노산 측쇄 모이어티 또는 아미노산 측쇄 유도체이다. 상기 리버스턴 유사체 화합물은 분리된(isolated) 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물로서 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염으로서 존재할 수 있다.
어떤 구체예들에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 R1은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 인돌일, 치환된 인돌일, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 치환된 벤조티오페닐, 벤조디옥솔일, 치환된 벤조디옥솔일, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 치환된 벤즈이소옥사졸릴, 크로모닐, 치환된 크로모닐, 테트라히드로-카바졸릴, 치환된 테트라히드로-카바졸릴, 벤질 또는 치환된 벤질, 아미노카르보닐C1-6알킬, C1-3알킬티아졸릴-아미노카르보닐C1-6알킬, 디벤조퓨란일, 아세틸레닐, 또는 스티레닐이다.
어떤 구체예들에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 R1은
할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, C1-12알킬, 카르보닐, 카르복시, 아세틸, C1-12알킬티오, C6-12아릴티오, 티오페닐, 설포닐, C6-12아릴옥시, 치환된 C6-12아릴옥시, 인다닐옥시, 아미노, 알도아미노C1-12알킬벤질아미노, 아미드, C1-12알킬-설폰산, C1-12알킬 포스포릭산, 페닐, 치환된 페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피리디논, 포스페이트메틸, 및 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐;
할로겐, 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피롤리디닐-피페리디닐, 피리디닐, C1-12알킬, 카르보닐, 아미드, 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리디닐;
페닐 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리미디닐;
페닐, 치환된 페닐, 치환된 벤질, 피리디닐, 설포닐, 아세틸, 아실, 카르보닐, C1-12알킬, 아실옥시 C1-12알킬, C1-12알콕시, 할로겐, 모녹사이드(monoxide), 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 인돌일;
할로겐 및 포스페이트 디소듐 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조티아졸릴;
카르보닐, 모녹사이드, 티오, 퍼플루오로C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 및 C1-12알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈이미다졸릴;
니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스벤질아미노, 아미드, 할로겐, 벤질아미노, 설포닐, 디옥소, 알도아미노, 및 카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조티오페닐;
니트로 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조디옥솔일;
모녹사이드 및 티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈옥사졸릴;
아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈이소옥사졸릴;
페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 크로모닐; 또는
설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 테트라히드로-카바졸릴일 수 있다.
앞 단락에서 기술된 화합물들의 어떤 구체예에서, 치환된 페닐은 할로-페닐, 시아노 페닐, C1-12알콕시 페닐, 히드록시 페닐, 카르복시 페닐, 아세트아미드 페닐, 아미노카르보닐 페닐, 아미노 페닐, 알킬설포닐 페닐, 또는 알킬티오 페닐이며;
치환된 벤질은 니트로-벤질, 또는 아미노- 벤질이며;
아미드기는 C1-6알킬아미드, 카바미드, C1-6알킬카바미드, C1-6알킬카바메이트, C1-6알킬알콕시카바메이트, 포름아미드, C1-6알킬포름아미드, 카바모일우레아, 또는 아세트아미드이며;
카르보닐기는 시클로알킬카르보닐, C1-12알콕시카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 아미노카르보닐, C1-12알킬아미노카르보닐, 디C1-12알킬아미노카르보닐, C1-12알키닐아미노카르보닐, C2-13알콕시알킬아미노카르보닐 티오페닐 C1-12알킬아미노카르보닐, 벤질아미노카르보닐, 디히드로피롤일카르보닐, 시클로알킬 C1-12알킬카르보닐, 시클로알케닐 C1-12알킬카르보닐, C2-13알콕시알킬카르보닐, 이미다졸릴아미노카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 히드로C1-12알킬아미노카르보닐, 히드라지닐카르보닐, C1-12알킬포메이트히드라지닐카르보닐, 또는 테트라히드로퓨란일C1-12알킬아미노카르보닐이며;
설포닐기는 토실(tosyl), 페닐 설포닐, C1-12알킬 설포닐, C1-12알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 할로-페닐 설포닐이며;
치환된 알콕시는 몰포리닐 C1-12알콕시, 디할로-C1-12알콕시, 또는 피페라지닐 C1-12알콕시이며;
치환된 아릴옥시는 할로-C6-12아릴옥시이며;
치환된 피리디닐은 할로-피리디닐, C1-12알콕시 피리디닐, 아미노 피리디닐, 또는 몰포리닐 피리디닐이며;
치환된 테트라히드로-카바졸릴은 페닐설포닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-카바졸릴이다.
어떤 구체예들에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 R2, R4 및 R5는
C1-12알킬 또는 할로겐, 시아노, C1-6알콕시, 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 아미노카르보닐, 몰포리닐, 메틸-피페라지닐, 페닐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1-12알킬;
C2-12알케닐 또는 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2-12알케닐;
C6-12아릴 또는 할로겐, 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-12아릴;
C1-6알콕시; 디C1-5알킬아미노; 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 C6-13헤테로시클릴알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, 아미드, 모녹사이드, 티오, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-13헤테로시클릴알킬; 및
C7-13아릴알킬 또는 아미노, 아미디노, 아미드, 히드록시C1-4알킬, 디히드록시C1-4알킬, 우레아, 티오우레아, 우레아C1-4알킬, 카바모일우레아, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노설포, 아미드설포, 아미노C1-4알킬, 아세틸레닐, 알릴, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C7-13아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는
수소;
C1-12알킬 또는 할로겐, 시아노, C1-6알콕시, 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1-12알킬;
C2-12알케닐 또는 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2-12알케닐;
C6-12아릴 또는 할로겐, 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-12아릴;
C1-6알콕시;
질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 C6-13헤테로시클릴알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-13헤테로시클릴알킬; 및
C7-13아릴알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C7-13아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예들에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 R2, R4 및 R5는
아미노C2-5알킬; 구아니디노C2-5알킬; C1-4알킬구아니디노C2-5알킬, 디C1-4알킬구아니디노-C2-5알킬; 아미디노C2-5알킬; C1-4알킬아미디노C2-5알킬; 디C1-4알킬아미디노C2-5알킬; C1-3알콕시;
C1-12알킬; C6-12아릴; C6-12아릴알킬; C2-12알케닐;
페닐 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐;
나프틸 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는치환된 나프틸;
벤질 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-4알킬, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 아세틸레닐, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤질;
비스페닐메틸 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 비스페닐메틸; 피리디닐 또는 아미노, 아미드, 모녹사이드, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리디닐;
피리디닐C1-4알킬, 또는 아미노, 아미드, 모녹사이드, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리디닐C1-4알킬;
피리미디닐C1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 모녹사이드, 아미드, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리미디닐C1-4알킬;
트리아진-2-일C1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 트리아진-2-일C1-4알킬;
이미다졸릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 이미다졸릴C1-4알킬;
테트라졸릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 테트라졸릴C1-4알킬;
트리아졸릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 트리아졸릴C1-4알킬;
인돌일C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 인돌일C1-4알킬;
인다졸릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 인다졸릴C1-4알킬;
벤즈옥사졸릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈옥사졸릴C1-4알킬;
벤즈이미다졸릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 티오, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈이미다졸릴C1-4알킬;
벤조트리아졸릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조트리아졸릴C1-4알킬;
벤조디옥솔일C1-4알킬, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조디옥솔일C1-4알킬;
N-아미디노피페라지닐-N-C0-4알킬, N-아미디노피페리디닐C1-4알킬;
4-아미노시클로헥실C0-2알킬; 티오페닐C1-4알킬, 비피페리디닐카르보닐옥시; 아미드C1-4알킬; 우레아C1-4알킬; 아미노 C1-4알킬; 시클로알킬C1-4알킬 및 디아미노설퍼릴C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는
수소; 아미노C2-5알킬; 구아니디노C2-5알킬; C1-4알킬구아니디노C2-5알킬, 디C1-4알킬구아니디노-C2-5알킬; 아미디노C2-5알킬; C1-4알킬아미디노C2-5알킬; 디C1-4알킬아미디노C2-5알킬; C1-3알콕시;
C1-12알킬; C6-12아릴; C6-12아릴알킬; C2-12알케닐;
페닐 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐;
나프틸 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 나프틸;
벤질 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤질;
비스페닐메틸 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 비스페닐메틸;
피리디닐 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리디닐;
피리디닐C1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리디닐C1-4알킬;
피리미디닐C1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리미디닐C1-4알킬;
트리아진-2-일C1-4알킬, 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 트리아진-2-일C1-4알킬;
이미다졸릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 이미다졸릴C1-4알킬;
N-아미디노피페라지닐-N-C0-4알킬, N-아미디노피페리디닐C1-4알킬; 및
4-아미노시클로헥실C0-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예들에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 R2, R4 및 R5는
C1-12알킬 또는 아실, 카르복시, 알킬티오, 아미노카르보닐, 몰포리닐, 메틸-피페라지닐, 페닐, 시아노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 히드록실, C1-6알콕시, 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1-12알킬;
C2-12알케닐 또는 아실, 카르복시, 알킬티오, 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2-12알케닐;
아미도설포네이트로 치환된 치환된 C6-12아릴;
아릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, C3-6시클로알킬, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-6알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 히드록실, C1-6알킬옥시C1-6아실, 몰포리닐C1-6알킬, 아릴, 아릴옥시, (알킬)(아릴알킬)아미노, 헤테로시클릴, 아실, 아미도설포네이트, 아미노카르보닐, 알킬설포네이트, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 페닐설포네이트, 페닐설포닐, 몰포리닐C1-3알콕시, N-포름아미딜, 아미드, 히드록시C1-4알킬, 디히드록시C1-4알킬, 우레아, 티오우레아, 우레아C1-4알킬, 카바모일우레아, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노설포, 아미드설포, 아미노C1-4알킬, 알릴, 아세틸레닐, 및 피롤리돈일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 아릴C1-4알킬;
헤테로시클릴 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-6알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 헤테로시클릴;
헤테로시클릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미드, 모녹사이드, 티오, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, C3-6시클로알킬, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-6알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 히드록실, C1-6알킬옥시C1-6아실, 몰포리닐C1-6알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아실, 페닐설포닐, 시클로알킬알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐, 및 C1-4알킬포름아미딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 헤테로시클릴C1-4알킬;
시클로알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬; 및
시클로알킬알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는
수소;
C1-12알킬 또는 아실, 카르복시, 알킬티오, 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1-12알킬;
C2-12알케닐 또는 아실, 카르복시, 알킬티오, 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2-12알케닐;
아미도설포네이트로 치환된 치환된 C6-12아릴;
아릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, C3-6시클로알킬, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-6알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 히드록실, C1-6알킬옥시C1-6아실, 몰포리닐C1-6알킬, 아릴, 아릴옥시, (알킬)(아릴알킬)아미노, 헤테로시클릴, 아실, 아미도설포네이트, 아미노카르보닐, 알킬설포네이트, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 페닐설포네이트, 페닐설포닐, 몰포리닐C1-3알콕시, N-포름아미딜, 및 피롤리돈일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 아릴C1-4알킬;
헤테로시클릴 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 헤테로시클릴;
헤테로시클릴C1-4알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, C3-6시클로알킬, 할로겐, 퍼플루오로C1-4알킬, C1-6알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 히드록실, C1-6알킬옥시C1-6아실, 몰포리닐C1-6알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아실, 페닐설포닐, 시클로알킬알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐 및 C1-4알킬포름아미딜로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 헤테로시클릴C1-4알킬;
시클로알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬; 및
시클로알킬알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
앞 단락에서 기술된 화합물들의 어떤 구체예에서, 아릴C1-4알킬은 벤질, 비스페닐메틸, 나프틸메틸 또는 3,3-비스페닐프로필이고;
헤테로시클릴C1-4알킬은 벤조트리아졸릴C1-4알킬, 벤조피라졸릴C1-4알킬, 인다졸릴C1-4알킬, 이소퀴놀일C1-4알킬, 벤조티아졸릴C1-4알킬, 퀴놀리닐C1-4알킬, 이미다졸리닐C1-4알킬, 티에닐C1-4알킬, 테트라히드로퓨란일C1-4알킬, 피리디닐C1-4알킬, 피리미디닐C1-4알킬, 벤즈이미다졸릴C1-4알킬, 티오페닐C1-4알킬, 트리아졸릴C1-4알킬, 테트라졸릴C1-4알킬, 벤즈옥사졸릴C1-4알킬, 벤조디옥솔일C1-4알킬 또는 인돌일C1-4알킬이다.
E가 CHR3인 구체예에서, 본 발명의 리버스턴 유사체 화합물은 일반식(II)의 구조를 갖는다:
Figure 112010031162031-pct00009
(II)
여기에서, W는 -(C=O)-, -(C=O)NH-,-(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)2- 또는 결합이며; 각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 아미아미노 측쇄 모이어티 또는 아미노산 측쇄 유도체이다.
어떤 구체예들에 있어서, 일반식(II)의 화합물의 R1은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 인돌일, 치환된 인돌일, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 치환된 벤조티오페닐, 벤조디옥솔일, 치환된 벤조디옥솔일, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 치환된 벤즈이소옥사졸릴, 크로모닐, 치환된 크로모닐, 테트라히드로-카바졸릴, 치환된 테트라히드로-카바졸릴, 벤질 또는 치환된 벤질, 아미노카르보닐C1-6알킬, C1-3알킬티아졸릴-아미노카르보닐C1-6알킬, 디벤조퓨란일, 아세틸레닐, 또는 스티레닐이다.
앞 단락에서 기술된 화합물들의 어떤 구체예에서,
R2, R4 및 R5는
C1-12알킬 또는 할로겐, 시아노, C1-6알콕시, 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 아미노카르보닐, 몰포리닐, 메틸-피페라지닐, 페닐, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1-12알킬;
C2-12알케닐 또는 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2-12알케닐;
C6-12아릴 또는 할로겐, 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-12아릴;
C1-6알콕시; 디C1-5알킬아미노;
질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 C6-13헤테로시클릴알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 퍼플루오로C1-4알킬, 니트로, 카르복시, 카르보닐, 아미노C1-4알킬, 설퍼릴, 티오, 모녹사이드 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-13헤테로시클릴알킬; 및
C7-13아릴알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴, 아미드, 히드록시C1-4알킬, 디히드록시C1-4알킬, 우레아, 티오우레아, 우레아C1-4알킬, 카바모일우레아, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노설포, 아미드설포, 아미노C1-4알킬, 알릴, C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, 아세틸레닐, 히드록실, 포스페이트, 디메틸아미노아세테이트, 디메틸아미노알킬카바메이트, 및 디에틸-포스포노-아세트아미도로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C7-13아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는
수소;
C1-12알킬 또는 할로겐, 시아노, C1-6알콕시, 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1-12알킬;
C2-12알케닐 또는 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2-12알케닐;
C6-12아릴 또는 할로겐, 아미노, 구아니디노, C1-4알킬구아니디노, 디C1-4알킬구아니디노, 아미디노, C1-4알킬아미디노, 디C1-4알킬아미디노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-12아릴;
C1-6알콕시;
질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 C6-13헤테로시클릴알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-13헤테로시클릴알킬; 및
C7-13아릴알킬 또는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 설퍼릴 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C7-13아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
앞 단락에서 기술된 화합물들의 어떤 구체예에서, 일반식(II)의 화합물의 R1은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, C1-12알킬, 카르보닐, 카르복시, 아세틸, C1-12알킬티오, C6-12아릴티오, 티오페닐, 설포닐, C6-12아릴옥시, 치환된 C6-12아릴옥시, 인다닐옥시, 아미노, 알도아미노C1-12알킬벤질아미노, 아미드, C1-12알킬-설폰산, C1-12알킬 포스포릭산, 페닐, 치환된 페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피리디논, 및 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐;
할로겐, 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피롤리디닐-피페리디닐, 피리디닐, C1-12알킬, 카르보닐, 아미드, 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리디닐;
페닐 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리미디닐;
페닐, 치환된 페닐, 치환된 벤질, 피리디닐, 설포닐, 아세틸, 아실, 카르보닐, C1-12알킬, 아실옥시 C1-12알킬, C1-12알콕시, 할로겐, 모녹사이드, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 인돌일;
카르보닐, 모녹사이드, 티오, 퍼플루오로C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 및 C1-12알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈이미다졸릴;
니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스벤질아미노, 아미드, 할로겐, 벤질아미노, 설포닐, 디옥소, 알도아미노, 및 카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조티오페닐;
니트로 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조디옥솔일;
모녹사이드 및 티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈옥사졸릴;
아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈이소옥사졸릴;
페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 크로모닐; 및
설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 테트라히드로-카바졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 및 R5는 독립적으로 C1-12알킬, C6-12아릴, C7-12아릴알킬, C6-11헤테로시클릴알킬, 히드록시벤질, 또는 포스페이트, 디메틸아미노아세테이트, (2-디메틸아미노-에틸)-카바메이트 및 디에틸-포스포노-아세트아미도로부터 선택된 치환체들을 갖는 치환된 벤질이며;
R3는 수소 또는 C1-12알킬이며;
R4는 C1-12알킬, C7-12아릴알킬, 또는 C2-12알케닐이다.
앞 단락에서 기술된 화합물들의 어떤 구체예에서, 치환된 페닐은 할로-페닐, 시아노 페닐, C1-12알콕시 페닐, 히드록시 페닐, 카르복시 페닐, 아세트아미드 페닐, 아미노카르보닐 페닐, 아미노 페닐, 알킬설포닐 페닐, 또는 알킬티오 페닐이며;
치환된 벤질은 니트로-벤질 또는 아미노- 벤질이며;
아미드기는 C1-6알킬아미드, 카바미드, C1-6알킬카바미드, C1-6알킬카바메이트, C1-6알킬알콕시카바메이트, 포름아미드, C1-6알킬포름아미드, 카바모일우레아, 또는 아세트아미드이며;
카르보닐기는 시클로알킬카르보닐, C1-12알콕시카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 아미노카르보닐, C1-12알킬아미노카르보닐, 디C1-12알킬아미노카르보닐, C1-12알키닐아미노카르보닐, C2-13알콕시알킬아미노카르보닐 티오페닐 C1-12알킬아미노카르보닐, 벤질아미노카르보닐, 디히드로피롤일카르보닐, 시클로알킬 C1-12알킬카르보닐, 시클로알케닐 C1-12알킬카르보닐, C2-13알콕시알킬카르보닐, 이미다졸릴아미노카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 히드로C1-12알킬아미노카르보닐, 히드라지닐카르보닐, C1-12알킬포메이트히드라지닐카르보닐, 또는 테트라히드로퓨란일C1-12알킬아미노카르보닐이며;
설포닐기는 토실, 페닐 설포닐, C1-12알킬 설포닐, C1-12알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 할로-페닐 설포닐이며;
치환된 알콕시는 몰포리닐 C1-12알콕시, 디할로-C1-12알콕시, 또는 피페라지닐 C1-12알콕시이며;
치환된 아릴옥시는 할로-C6-12아릴옥시이며;
치환된 피리디닐는 할로-피리디닐, C1-12알콕시 피리디닐, 아미노 피리디닐, 또는 몰포리닐 피리디닐이며;
치환된 테트라히드로-카바졸릴은 페닐설포닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-카바졸릴이다.
이들 화합물들은 적절한 출발 성분 분자들(이하에서 "구성 단편들"로 불린다)을 이용하는 것에 의해 제조될 수 있다. 요컨대, 일반식(I)을 갖는 리버스턴 유사체 구조들의 합성에 있어서, 상기 식(I)의 리버스턴 유사체 구조들은 용액 내에서 순차적으로 진행되는 개별적인 구성 단편들의 연속적인 커플링, 또는 고체상 펩타이드 합성에서 통상적으로 실시되는 것 같은 고체상 합성, 및 이어지는 본 발명의 리버스턴 유사체의 구조들을 얻기 위한 고리화에 의해 제조될 수 있다. 선택적으로, 제1 및 제2 구성 단편을 커플링하여 결합된 제1-제2 중간체를 형성하고, 필요에 따라, 제3 및/또는 제4 구성 단편을 커플링하여 결합된 제3-제4 중간체(또는 상업적으로 입수 가능한 경우, 단일 제3 중간체가 사용될 수도 있음)를 형성하며, 그리고 나서, 상기 결합된 제1-제2 중간체 및 제3-제4 중간체(또는 제3 중간체)를 커플링하여, 제1-제2-제3-제4 중간체(또는 제1-제2-제3 중간체)를 제공하고, 이것을 고리화시켜서 본 발명의 리버스턴 유사체 구조물들을 얻는다.
본 발명의 화합물들을 제조하기 위한 특정한 구성 단편들 및 그들의 조립체(assembly)는 도1에 도시되어 있다. 예를 들어, "제1 구성 단편"은 다음식 S1을 가질 수 있다.
Figure 112010031162031-pct00010
여기에서, R1은 상기 정의한 바와 같고, R은 펩타이드 합성에 사용하기에 적절한 보호기이며, 여기에서 이 보호기는 고체상 합성을 할 수 있도록 고분자 지지체에 결합될 수 있다. 적합한 R기는 알킬 그룹을 포함하며, 바람직한 구체예에서, R은 메틸기이다. 도1에서 상기 R 그룹의 하나는 도1에서 'Pol'로 표시된 고분자(고체) 지지체이다. 이러한 제1 구성 단편들은 CH(OR)2-CHO와 H2N-C-R1의 환원적 아민화 또는 H2N-C-R1 및 CH(OR)2-CH2-LG(여기에서, LG는 예를 들어, 할로겐(Hal)기인 이탈기를 나타낸다) 사이의 치환 반응(displacement reaction)에 의해 쉽게 합성될 수 있다.
"제 2 구성 단편"은 다음 일반식 S2를 가질 수 있다:
Figure 112010031162031-pct00011
여기에서, P는 펩타이드 합성에서 사용하기에 적합한 아미노 보호기이며, L1은 히드록실 또는 카르복실-활성화기이며, R2는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 보호기는 t-부틸 디메틸실릴(TBDMS), t-부틸옥시카르보닐(BOC), 메틸옥시카르보닐(MOC), 9H-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 및 알릴옥시카르보닐(Alloc)을 포함한다. N-보호 아미노산들은 상업적으로 시판되고 있으며, 예를 들어, FMOC 아미노산은 다양한 공급원으로부터 시판된다. 상기 제2구성 단편이 상기 제1구성 단편과 반응되게 하기 위하여, L1은 카르복실 활성화기이며, 카르복실기의 활성화된 카르복실기로의 전환은 카르복실기의 활성화에 대한 이 분야의 공지방법에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 적합하게 활성화된 카르복실산기들은 L1이 클로라이드 또는 브로마이드 같은 할로겐화물인 산 할로겐화물(acid halide), L1이 아세틸과 같은 아실기인 산무수물, N-히드록시 숙신이미드 에스테르 및 펜타플루오로페닐 에스테르와 같은 반응성 에스테르, 및 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 같은 카르보디이미드를 사용하여 커플링 반응으로 형성된 활성 중간체 같은 기타 활성화된 중간체를 포함한다. 따라서, 상업적으로 시판되는 N-보호 아미노산들은 이 분야의 당업자에게 알려진 수단에 의해 카르복실의 활성화된 형태들로 전환될 수 있다.
상기 제2구성 단편으로 사용되는 아미노산의 아지도(azido) 유도체의 경우에, 이러한 화합물은 Zaloom et al. (J. Org. Chem. 46:5173-76, 1981)에 개시된 반응에 의한 대응하는 아미노산으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 "제 3 구성 단편"은 다음 일반식 S3를 가질 수 있다:
Figure 112010031162031-pct00012
여기에서 R4, E, 및 L1은 상기에서 정의된 바와 같다. 적합한 제3 구성 단편들은 다양한 공급원으로부터 상업적으로 시판되고 있거나, 유기화학에서 잘 알려진 방법들에 의해 제조될 수 있다.
도1은 일반식(I)의 화합물의 제조를 설명한다.
그러므로, 상기에서 설명된 것처럼, 일반식(I)의 리버스턴 유사체 화합물들은 제1 구성 단편을 제2 구성 단편과 반응시켜서, 결합된 제1-제2 중간체를 얻고, 상기 결합된 제1-제2 중간체를 제3구성 단편들과 연속적으로 반응시켜서, 결합된 제1-제2-제3-제4 중간체를 제공하며, 그리고 나서 이 중간체를 고리화하여 리버스턴 유사체 구조를 얻는 것에 의하여 합성될 수 있다.
본 발명의 대표적인 구성단편들의 합성은 제조 실시예들에 기술된다.
상기 일반식(I) 및 (II)의 리버스턴 유사체 구조들은, 상기 구성단편들에 대한 적절한 변형들을 갖는 것을 것을 제외하고, 상기에 개시된 모듈 구성요소 합성(modular component synthesis)에 유사한 기술들에 의해 만들어 질 수 있다.
본 발명의 리버스턴 유사체 구조들은 진단, 예방 및 치료제 같은, 생물활성제로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 리버스턴 유사체 구조들은 유효량의 상기 일반식(I)의 화합물을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해, 온혈동물에서 세포 신호 전사 인자 관련 펩타이드들을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 리버스턴 유사체들은 온혈동물에서 PTB 도메인에 결합하는 펩타이드를 억제하는 것; 온혈동물에서 GPCR(G protein coupled receptor) 및 이온채널을 조절하는 것; 온혈동물에서 사이토카인(cytokines)을 조절하는 것에 효과적일 수 있다.
상기 일반식(I)의 화합물, 특히 일반식(III)의 화합물은 암 같이 Wnt-신호 경로(Wnt-signaling pathway)에 의해 조절되는 장애(disorders)를 억제하거나 치료하는데 효과적이다.
Figure 112010031162031-pct00013
(III)
일반식(III)은 상기와 같이 표시되며, 여기에서 각각의 R1, R4, 및 R6는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 아미노산 측쇄 모이어티 또는 아미노산 측쇄 유도체이며, X1은 수소, 히드록실, 또는 할로겐일 수 있으며, X2 및 X3는 독립적으로 수소, 히드록실, 또는 상기 포스페이트, 카르복실레이트, 카바메이트 및 치환된 아민 같이 전구약물을 만들 수 있는 임의의 기일 수 있다.
일반식(III)의 화합물의 어떤 구체예들에 있어서,
R1은 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 인돌일, 치환된 인돌일, 벤조티아졸릴, 치환된 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 치환된 벤조티오페닐, 벤조디옥솔일, 치환된 벤조디옥솔일, 벤즈옥사졸릴, 치환된 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 치환된 벤즈이소옥사졸릴, 크로모닐, 치환된 크로모닐, 테트라히드로-카바졸릴, 치환된 테트라히드로-카바졸릴, 벤질 또는 치환된 벤질, 아미노카르보닐C1-6알킬, C1-3알킬티아졸릴-아미노카르보닐C1-6알킬, 디벤조퓨란일, 아세틸레닐, 또는 스티레닐이며;
R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐 또는 퍼플루오로C1-6알킬이며;
R6는 C6-12아릴 또는 할로겐; 히드록실; 시아노; C1-6알킬; 및 C1-6알콕시 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C6-12아릴; 또는 C5-12헤테로시클릴 또는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C5-12헤테로시클릴이며;
X1은 수소, 히드록실 또는 할로겐이며;
각각의 X2 및 X3는 독립적으로 수소, 히드록실, 포스페이트, 디메틸아미노아세테이트, (2-디메틸아미노-에틸)-카바메이트, 디에틸-포스포노-아세트아미도 또는 할로겐이다.
앞 단락에서 기술된 화합물들의 어떤 구체예에서,
R1은
할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, C1-12알킬, 카르보닐, 카르복시, 아세틸, C1-12알킬티오, C6-12아릴티오, 티오페닐, 설포닐, C6-12아릴옥시, 치환된 C6-12아릴옥시, 인다닐옥시, 아미노, 알도아미노C1-12알킬벤질아미노, 아미드, C1-12알킬-설폰산, C1-12알킬 포스포릭산, 페닐, 치환된 페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피리디논, 및 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐;
할로겐, 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피롤리디닐-피페리디닐, 피리디닐, C1-12알킬, 카르보닐, 아미드, 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리디닐;
페닐 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리미디닐:
페닐, 치환된 페닐, 치환된 벤질, 피리디닐, 설포닐, 아세틸, 아실, 카르보닐, C1-12알킬, 아실옥시 C1-12알킬, C1-12알콕시, 할로겐, 모녹사이드, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 인돌일;
카르보닐, 모녹사이드, 티오, 퍼플루오로C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 및 C1-12알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈이미다졸릴;
니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스벤질아미노, 아미드, 할로겐, 벤질아미노, 설포닐, 디옥소, 알도아미노, 및 카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조티오페닐;
니트로 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤조디옥솔일;
모녹사이드 및 티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈옥사졸릴;
아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 벤즈이소옥사졸릴;
페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 크로모닐; 및
설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 테트라히드로-카바졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-3알킬 또는 알릴이며;
R6는 페닐 또는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐; 또는 피리딜 또는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 피리딜이다.
앞 단락에서 기술된 화합물들의 어떤 구체예에서,
치환된 페닐은 할로-페닐, 시아노 페닐, C1-12알콕시 페닐, 히드록시 페닐, 카르복시 페닐, 아세트아미드 페닐, 아미노카르보닐 페닐, 아미노 페닐, 알킬설포닐 페닐, 또는 알킬티오 페닐이며;
치환된 벤질은 니트로-벤질, 또는 아미노- 벤질이며;
아미드기는 C1-6알킬아미드, 카바미드, C1-6알킬카바미드, C1-6알킬카바메이트, C1-6알킬알콕시카바메이트, 포름아미드, C1-6알킬포름아미드, 카바모일우레아, 또는 아세트아미드이며;
카르보닐기는 시클로알킬카르보닐, C1-12알콕시카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 아미노카르보닐, C1-12알킬아미노카르보닐, 디C1-12알킬아미노카르보닐, C1-12알키닐아미노카르보닐, C2-13알콕시알킬아미노카르보닐 티오페닐 C1-12알킬아미노카르보닐, 벤질아미노카르보닐, 디히드로피롤일카르보닐, 시클로알킬 C1-12알킬카르보닐, 시클로알케닐 C1-12알킬카르보닐, C2-13알콕시알킬카르보닐, 이미다졸릴아미노카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 히드로C1-12알킬아미노카르보닐, 히드라지닐카르보닐, C1-12알킬포메이트히드라지닐카르보닐, 또는 테트라히드로퓨란일C1-12알킬아미노카르보닐이며;
설포닐기는 토실, 페닐 설포닐, C1-12알킬 설포닐, C1-12알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 할로-페닐 설포닐이며;
치환된 알콕시는 몰포리닐 C1-12알콕시, 디할로-C1-12알콕시, 또는 피페라지닐 C1-12알콕시이며;
치환된 아릴옥시는 할로-C6-12아릴옥시이며;
치환된 피리디닐은 할로-피리디닐, C1-12알콕시 피리디닐, 아미노 피리디닐, 또는 몰포리닐 피리디닐이며; 또는
치환된 테트라히드로-카바졸릴은 페닐설포닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-카바졸릴이다.
본 발명의 다른 측면에서, 일반식(I)을 갖는 화합물들로부터 유도된 전구약물들이 개시된다. 상기 전구약물들은 일반적으로 일반식(I)을 갖는 화합물들의 수용액에 대한 용해도를 증가시키며, 그에 따라 생물학적 이용률도 증가시킨다. 어떤 구체예들에 있어서, 본 발명의 전구약물들은 다음의 일반식(IV)를 갖는다:
(III)-R7 (IV)
여기에서 R1, R4, R6, X1, X2, 및 X3 중의 하나는Y를 통하여 R7에 연결되며, 여기에서:
Y는 R1, R4, 또는 R6중의 산소, 황, 또는 질소이며, 또는 X1, X2, 또는 X3 중의 산소이며;
R7은 히드록시알킬, 글리코실, 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 피페리딘 카르보닐옥시, 또는 이들의 염이며; 또는 Y-R7은 아미노산 잔기(residue), 아미노산 잔기들의 조합물, 포스페이트, 헤미말레이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노알킬카바메이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 이들의 염이며;
R7에 연결되지 않을 때: R1, R4, R6, X1, X2, 및 X3는 일반식(III)에서와 같이 정의된다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 리버스턴 유사체 구조들을 함유하는 라이브러리들이 개시된다. 본 발명의 라이브러리들은 일단 조립되면, 생물활성을 갖는 개별적인 구성원들을 동정하기 위해 스크린될 수 있다. 생물활성 구성원들에 대한 상기 라이브러리들의 이러한 스크리닝은 예를 들어, 라이브러리의 구성원들의 결합활성을 평가하는 것 또는 상기 라이브러리 구성원들이 갖는 기능검사(functional assay)에 대한 효과를 평가하는 것을 수반할 수 있다. 스크리닝은 보통 상기 라이브러리 구성원들(또는 서브세트(subset) 라이브러리 구성원들)을, 예를 들어, 항체, 효소, 수용체 또는 세포주 같이, 관심있는 타겟과 접촉시키는 것에 의해 수행된다. 상기 관심있는 타겟과 상호작용할 수 있는 라이브러리 구성원들은 여기에서 "생물활성 라이브러리 구성원들" 또는 "생물활성 유사체들"로 언급된다. 예를 들어, 생물활성 유사체는 항체 또는 수용체와 결합할 수 있거나, 효소를 억제할 수 있거나, 예를 들어, 세포주와 연관된 기능적인 반응을 끌어내거나 길항할 수 있는 라이브러리 구성원일 수 있다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 라이브러리들의 스크리닝은 하나 이상의 관심있는 생물학적 표적과 상호작용을 할 수 있는 어떤 라이브러리 구성원들을 결정한다. 더 나아가서, 상호작용이 일어나는 경우, 상기 생물활성 유사체(또는 유사체들)가 상기 라이브러리 구성원들로부터 동정될 수도 있다. 상기 라이브러리로부터 단일(또는 제한된 수)의 생물활성 유사체를 동정하면, 그 자체로 생물학적 활성이 있어서 진단, 예방 또는 치료 물질들로서 유용하며, 또한, 이 분야들에서 리드(lead) 화합물의 동정을 상당히 발전시키는데 사용될 수도 있는 리버스턴 유사체가 수득된다.
본 발명의 라이브러리의 펩타이드 유사체들의 합성은 본 발명의 첫번째, 두번째 및 세번째 구성 단편들의 조합에서 공지된 펩타이드 합성 기술들을 사용하여 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 임의의 아미노산 시퀀스는 입체형태적으로 구속된 리버스턴 유사체의 N-말단 및/또는 C-말단에 부가될 수 있다. 이 목적을 위하여, 상기 유사체들은 공지의 기술들(예를 들어, John M. Stewart and Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, Ill. 참조)에 의해 고체 지지체(PAM resin) 상에서 합성되거나 또는 알코올 부착(alcohol attachment)에 의한 실릴 링크 레진(silyl-linked resin) 상에서 합성될 수도 있다(Randolph et al., J. Am Chem. Soc. 117:5712-14, 1995 참조).
또한, 용액 및 고체상 합성 기술들 모두의 조합은 본 발명의 펩타이드 유사체들을 합성하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 고체 지지체는 상기 입체형태적으로 구속된 리버스턴이 시퀀스에 부가되는 지점까지 선형 펩타이드 시퀀스를 합성하기 위해 이용될 수 있다. 그리고 나서, 용액 합성 기술들에 의해 미리 합성된 적당한 입체형태적으로 구속된 리버스턴 유사체 구조는 다음 "아미노산"으로서 고체상 합성에 부가될 수 있다(즉, N-말단(N-terminus) 및C-말단을 모두 갖는 입체형태적으로 구속된 리버스터 유사체는 선형 펩타이드에 부가되는 다음 아미노산으로서 이용될 수 있다.). 상기 입체형태적으로 구속된 리버스턴 유사체 구조들의 상기 시퀀스로의 혼입(incorporation)에 의해, 그 후, 추가적인 아미노산들이 상기 고체 지지체에 결합된 펩타이드를 완성하도록 부가될 수 있다. 선택적으로, 상기 선형N-말단 및C-말단 보호 펩타이드 시퀀스는 고체 지지체상에서 합성되고, 그 지지체로부터 분리되고, 그리고 나서, 공지된 용액 커플링 기술들을 이용하여 용액 중에서 상기 입체형태적으로 구속된 리버스턴 유사체 구조들에 커플링될 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, 상기 라이브러리들을 구성하기 위한 방법들이 개시된다. 전통적인 조합화학 기술들(참조, 예를 들어, Gallop et al., J. Med. Chem. 37:1233-1251, 1994)은 방대한 수의 화합물들이 기본적인 분자 스캐폴드로(scaffold)로의 시약(reagents)의 순차적 조합에 의해 신속히 제조될 수 있게 한다. 조합 기술들은 자연적으로 발생하는 아미노산들로부터 유도된 펩타이드 라이브러리들을 구성하기 위해 사용되고 있다. 예를 들어, 20개의 적당하게 보호되고 상이한 아미노산들 중에서 20개의 혼합물을 취하고, 각각을 20개의 아미노산들 중의 하나와 커플링시키는 것에 의해, 400개(즉, 202)의 디펩타이드들의 라이브러리가 만들어진다. 상기 절차를7번 반복하는 것은 약260억(즉, 208)개의 옥타펩타이드들로 구성된 펩타이드 라이브러리의 제조를 초래한다.
구체적으로, 본 발명의 라이브러리의 펩타이드 유사체들의 합성은 공지된 펩타이드 합성 기술들, 예를 들어, 다음과 같은 리버스턴 유사체 라이브러리의 일반적인 반응을 이용하여 수행될 수 있다:
Figure 112010031162031-pct00014
본 발명의 라이브러리들의 상기 펩타이드 유사체들의 합성은 공지된 기술들에 의해 96웰 플레이트를 가진 FlexChem Reactor Block을 이용하여 수행되었다. 상기 반응개요(scheme)에서, 'Pol'은 브로모아세탈 레진(Advanced ChemTech resin)을 나타내며, 자세한 절차는 아래에 설명된다.
단계 1
브로모아세탈 레진(37mg, 0.98 mmol/g) 및 DMSO(1.4mL) 중의 R1-아민 용액을 96웰 플레이트를 가진 Robbins block(FlexChem) 내에 위치시켰다. 상기 반응 혼합물을 회전 오븐(Robbins Scientific)을 사용하여 60℃에서 12시간 동안 진탕(shake)하였다. 상기 레진을 DMF, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 2
상업적으로 이용할 수 있는 Fmoc-NH-CH(R2)-COOH(4 당량) 용액, PyBob(4 당량), HOAt(4 당량), 및 DMF 중의 DIEA(12 당량)를 상기 레진에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕한 후, 상기 레진을 DMF, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 3
반응 전에 DMF에 의해 팽창된 상기 레진에 DMF 중의 25% 피페리딘을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. 이 탈보호 단계를 다시 반복하고, 상기 레진을 DMF, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하였다. DMF 중의 히드라진산(4 당량), HOBt(4 당량), 및 DIC(4 당량)의 용액을 상기 레진에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하였다. 상기 레진을 DMF, MeOH 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 4
단계 3에서 얻은 상기 레진을 실온에서 18시간 동안 포름산(각 웰당 1.2 mL)으로 처리하였다. 상기 레진을 여과에 의해 제거한 후, 상기 여과액을 SpeedVac [SAVANT]을 이용하여 감압하에 농축하여 오일상의 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 50% 물/아세토니트릴로 희석하고, 얼린 후에 동결건조하였다.
이들 블록 라이브러리를 만들기 위해, 핵심 중간체인 히드라진산을 제조 실시예1에 설명된 절차에 따라 합성하였다.
표2는 본 발명에 의해 제조된 상기 화합물들(리버스턴 유사체 라이브러리)을 나타내며, 그들의 대표적인 제조는 제조예들에 기재되었다.
Figure 112010031162031-pct00015
Figure 112010031162031-pct00016

Figure 112010031162031-pct00017
Figure 112010031162031-pct00018
Figure 112010031162031-pct00019
Figure 112010031162031-pct00020
Figure 112010031162031-pct00021
Figure 112012010139124-pct00187
Figure 112010031162031-pct00023
Figure 112010031162031-pct00024
Figure 112010031162031-pct00025
Figure 112010031162031-pct00026
Figure 112010031162031-pct00027
Figure 112010031162031-pct00028
Figure 112010031162031-pct00029
Figure 112010031162031-pct00030
Figure 112010031162031-pct00031
Figure 112010031162031-pct00032
Figure 112010031162031-pct00033
Figure 112010031162031-pct00034
Figure 112010031162031-pct00035
Figure 112010031162031-pct00036
Figure 112010031162031-pct00037
Figure 112012010139124-pct00188
Figure 112010031162031-pct00039
Figure 112010031162031-pct00040
Figure 112010031162031-pct00041
Figure 112012010139124-pct00189
Figure 112012010139124-pct00190
Figure 112012010139124-pct00191
Figure 112010031162031-pct00045
Figure 112012010139124-pct00192
Figure 112012010139124-pct00193
Figure 112010031162031-pct00048
Figure 112010031162031-pct00049
Figure 112010031162031-pct00050
Figure 112012010139124-pct00194
Figure 112012010139124-pct00195
Figure 112010031162031-pct00053
Figure 112012010139124-pct00196
Figure 112010031162031-pct00055
Figure 112012010139124-pct00197
Figure 112012010139124-pct00198
Figure 112012010139124-pct00199
Figure 112010031162031-pct00059
Figure 112012010139124-pct00200
Figure 112012010139124-pct00201
Figure 112010031162031-pct00062
Figure 112012010139124-pct00202
Figure 112012010139124-pct00203
Figure 112012010139124-pct00204
Figure 112010031162031-pct00066
Figure 112012010139124-pct00205
Figure 112010031162031-pct00068
Figure 112012010139124-pct00206
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Figure 112010031162031-pct00073
Figure 112010031162031-pct00074
Figure 112010031162031-pct00075
Figure 112010031162031-pct00076
Figure 112010031162031-pct00077

아래의 것은 상기 절차에 따라 제조된 몇몇 화합물들의 NMR 데이터이다:
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-6-(4-히드록시-벤질)-8-((1-(3-니트로벤질)-1H-인돌-7-일)메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.06(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.65(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 7.44(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.35~7.20(m, 6H), δ 7.11~7.05(m, 2H), δ 6.95~6.87(m, 3H), δ 6.66~6.62(m, 4H), δ 5.51~5.30(m, 3H), δ 5.02~4.94(m, 2H), δ 4.61(d, J = 18.0 Hz, 1H), δ 4.44~4.25(m, 3H), δ 3.42~2.99(m, 8H)
(6S,9aS)-2-알릴-8-((1-(3-아미노벤질)-1H-인돌-7-일)메틸)-N-벤질-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.63~7.58(m, 1H), δ 7.38~7.20(m, 5H), δ 7.05~6.94(m, 4H), δ 6.87(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.67~6.57(m, 3H), δ 6.45(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.19(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.54~5.38(m, 3H), δ 5.32~5.24(m, 1H), δ 5.11(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.00(d, J = 12.0 Hz, 1H), δ 4.77~4.65(m, 2H), δ 4.44~4.26(m, 2H), δ 3.39~3.17(m, 5H), δ 2.94(d, J = 9.0 Hz, 2H)
(6S, 9aR) 2-알릴-8-(2,4-디플루오로-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.25-7.36(m, 7H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62-6.89(m, 6H), 5.68-5.82(m, 3H), 5.16-5.24(m, 2H), 4.42(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01-4.06(m, 1H), 3.38-3.71(m, 8H), 3.20(dd, J = 3.6, 11.4 Hz, 2H), 2.80-3.02(m, 4H), 2.46-2.52(m, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(2,3,4-트리메톡시-벤질)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.404~7.245(m, 5 H), δ 7.001~6.973(d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.958~6.930(d, J =8.4 Hz,1 H), 7.742~7.701(t, J =6.0 Hz, 1 H), 6.675~6.647(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.647~6.619(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.695~5.561(dt , J = 6.6 Hz, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.534~5.520(dd, J = 4.2 Hz, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.390~5.340(dd, J = 4.8 Hz, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.284~5.248(t, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.175~5.140(d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.080~5.022(d, J = 17.4 Hz, 1 H), 4.882~4.834(d, J = 17.4 Hz, 1 H), 4.486~4.306(dt, J = 6.0 Hz, J = 15.0 Hz, 2 H), 3.875(s, 3H), 3.546~3.253(m, 8 H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3,4-디메톡시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.395~7.233(m, 6 H), δ 6.831~6.682(m, 4 H), 6.985~6.958(d, J =8.1 Hz,2 H), 6.637~6.610(d, J =8.1 Hz, 2 H), 5.678~5.545 (dt , J = 6.3 Hz, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.454~5.405(dd, J = 3.9 Hz, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.323~5.286(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.162~5.127(d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.028~4.971(d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.916~4.868(d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.467~4.294(dt, J = 6.3 Hz, J = 15.0 Hz, 2 H), 5.390~5.340(dd, J = 4.8 Hz, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.284~5.248(t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.269~4.221(d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.864(s, 6 H), 3.499~3.223(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-7-일메틸]-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) : δ 7.66(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31-7.48(m, 6H), 7.16-7.23(m, 4H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67-6.70(m, 3H), 5.49-5.61(m, 2H), 5.31-5.47(m, 2H), 4.92-5.14(m, 3H), 4.26-4.44(m, 2H), 3.29-3.50(m, 6H), 2.32(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(1H-인돌-7-일메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.95(s, 1H), 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.37(m, 4H), 7.23-7.25(m, 1H), 6.90-7.00(m, 4H), 6.67(m, 1H), 6.55-6.58(m, 3H), 5.60(m, 1H), 5.12-.5.28(m, 4H), 4.93(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.32-4.41(m, 3H), 3.21-3.39(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-7-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-(4-히드록시-벤질)-4,6-디옥소-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.39~7.24(m, 5H), 6.96(d, J=8.3Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 6.73~6.67(m, 2H), 6.62~6.58(m, 3H), 5.70~5.57(m, 1H), 5.45(dd, J=10.7Hz 4.0Hz, 1H), 5.20(t, J=5.6Hz, 1H), 5.18(d, J=10.3Hz, 1H), 5.08(d, J=17.1Hz, 1H), 4.80(d, J=5.6Hz, 1H), 4.48~4.30(m, 3H), 3.79(s, 3H), 3.54~3.25(m, 8H)
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-8-(4-부톡시벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.73~7.23(m, 6H), δ 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.86(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.71(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.65(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.67~5.48(m, 2H), δ 5.32(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.13(d, J = 12.0 Hz, 2H), δ 5.00(d, J = 3.0 Hz, 1H), δ 4.93(s, 1H), δ 4.46~4.30(m, 2H), δ 3.19(d, J = 18.0 Hz, 1H), δ 3.93(t, J = 9.0 Hz, 2H), δ 3.44~3.21(m, 7H), δ 1.78~1.71(m, 2H), δ 1.54~1.41(m, 2H), δ 0.96(t, J = 15.0 Hz, 3H)
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-8-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.39~7.23(m, 6H), δ 7.09(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.89(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 6.73~6.53(m, 3H), δ 5.67~5.58(m, 1H), δ 5.38(dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), δ 5.21(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.17(d, J = 12.0 Hz, 1H), δ 5.03(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.76(dd, J = 3.0 Hz, J = 18.0 Hz, 1H), δ 4.45~4.29(m, 3H), δ 3.88(s, 3H), 3.49~3.18(m, 8H)
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-8-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.39~7.23(m, 6H), δ 7.09(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.89(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 6.73~6.53(m, 3H), δ 5.67~5.58(m, 1H), δ 5.38(dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), δ 5.21(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.17(d, J = 12.0 Hz, 1H), δ 5.03(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.76(dd, J = 3.0 Hz, J = 18.0 Hz, 1H), δ 4.45~4.29(m, 3H), δ 3.88(s, 3H), 3.49~3.18(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-7-(4-알릴옥시-벤질)-5-(4-히드록시-벤질)-4,6-디옥소-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.39~7.23(m, 4H), 7.15(d, J=8.6Hz, 2H), 6.98(d, J=8.4Hz, 2H), 6.89(brs, OH), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 6.70(t, J=6.0Hz, NH), 6.63(d, J=8.4Hz, 2H), 6.10~5.97(m, 1H), 5.67~5.53(m, 1H), 5.48~5.26(m, 4H), 5.14(d, J=10.3Hz, 1H), 4.98(d, J=17.2Hz, 1H), 4.90(d, J=14.4Hz, 1H), 4.52(d, J=5.3Hz, 2H), 4.46~4.29(m, 2H), 4.25(d, J=4.4Hz, 1H), 3.49~3.20(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2-브로모-피리딘-3-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.29-3.40(m, 4H), 3.50-3.59(m, 4H), 4.39(qd, J=5.9Hz, 2H), 4.61(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.85(d, J=15.8 Hz, 1H), 5.16(d, 1H), 5.21(d, 1H), 5.32(t, J=5.1Hz, 1H), 5.48(dd, J=3.7 Hz, J=10.6 Hz , 1H), 5.60-5.69(m, 1H), 6.68(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73(t, J=5.9 Hz, NH), 6.94(d, J=8.3Hz, 2H), 7.07(brs, OH), 7.23-7.39(m, 7H), 8.30(d, J=2.9 Hz, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.17(dd, J=4.1 Hz, J=11.7 Hz , 1H), 3.26-3.46(m, 7H), 3.87(s, 3H), 4.28-4.35(m, 2H), 4.43(dd, J=5.9 Hz, J=14.8 Hz , 1H), 4.73(d, J=15 Hz , 1H), 5.05(d, J=15 Hz , 1H), 5.29(t, J=5.6Hz , 1H), 5.34(dd, J=4 Hz, J=10.6 Hz , 1H), 5.57-5.62(m, 1H), 6.53(s, OH), 6.61(d, J=8.4Hz , 1H), 6.69(t, J=6Hz , NH), 6.83(d, J=8.4Hz , 1H), 6.95(d, J=8.4Hz , 2H), 7.11(dd, J=2 Hz, J=8.4 Hz , 1H), 7.28-7.38(m, 5H), 7.44(d, J=2.1Hz , 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(4-tert-부틸-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 1.3(s, 9H), 3.19-3.44(m, 8H), 4.26-4.36(m, 2H), 4.39(dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.88(d, J=14.9Hz , 1H), 5.12(d, J=10.3Hz , 1H), 5.32(t, J=5.8Hz , 1H), 5.45(dd, J=4.1 Hz, J=10.7 Hz , 1H), 5.55-5.64(m, 1H), 6.13(s, OH), 6.62(d, J=8.4 Hz , 2H), 6.72(t, J=6 Hz , NH), 7.01(d, J=8.4 Hz , 2H), 7.17(d, J=8.2 Hz , 2H), 7.29-7.40(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[4-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 207-2.73(m, 2H), 2.80-2.94(m, 4H), 3.29-3.35(m, 2H), 3.42-3.55(m, 5H), 3.57(d, J=16.9 Hz, 1H), 3.74-3.87(m, 5H), 4.05-4.08(m, 1H), 4.16(dd, J=5.4 Hz, 1H), 4.22-4.26(m, 1H), 4.43(dd, J=6.7 Hz, 1H), 4.81(dd, J=3 Hz, J=10.5 Hz , 1H), 5.17-5.21(m, 3H), 5.41(d, J=15.4 Hz, 1H), 5.64-5.68(ddd. 1H), 6.47(d, J=6.6 Hz, 1H), 6.58(t, J=6.0 Hz, NH), 6.63(d, J=7.6 Hz, 2H), 6.84(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.01(dd, J=8.3 Hz, 1H), 7.23-7.26(m, 2H), 7.30(t, J=5.5Hz, 1H), 7.39(t, J=5.5Hz, 2H)
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-8-(4-에톡시벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.40~7.23(m, 4H), δ 7.15(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.98(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 6.85(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 6.69(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.64~6.61(m, 2H), δ 5.65~5.58(m, 1H), δ 5.45(dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), δ 5.32~5.29(m, 1H),δ 5.14(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 5.01~4.86(m, 2H), δ 4.47~4.23(m, 3H), δ 4.02(q, J = 15.0 Hz, 2H), δ 3.49~3.19(m, 7H), δ 1.40(t, J = 6.0 Hz, 3H)
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(4-(펜틸옥시)벤질)-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.39~7.23(m, 4H), δ 7.15(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.98(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 6.86(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.69(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.63(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.65~5.55(m, 1H), δ 5.45(dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), δ 5.30(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.14(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 5.01~4.88(m, 2H), δ 4.47~4.21(m, 3H), δ 3.93(t, J = 6.0 Hz, 2H), δ 3.44~3.19(m, 7H), δ 1.82~1.73(m, 2H), δ 1.46~1.34(m, 4H),δ 0.93(t, J = 6.0 Hz, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(4-프로폭시-벤질)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.390~7.227(m, 5 H), 7.156~7.127(d, J =8.7 Hz,2 H), 6.989~6.961(d, J =8.4 Hz,2 H), 6.868~6.840(d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.717~6.677(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.640~6.612(d, J =8.4 Hz, 2 H), 5.667~5.533(dt , J = 6.6 Hz, J = 12.6 Hz, 1 H), 5.460~5.412(dd, J = 3.9 Hz, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.321~5.283(t, J = 11.4 Hz, 1 H), 5.010~4.953(d, J = 17.1 Hz, 1 H), 4.910~4.862(d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.460~3.876(dd, J = 6.6 Hz, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.443~3.204(m, 7H), 1.827~1.734(m, 4 H), 1.048~0.999(t, J = 7.2 Hz, 3 H)
(6S, 9aS) 2-알릴-5-(4-히드록시-벤질)-4,6-디옥소-7-펜에틸-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.40~7.17(m, 10H), 6.95(d, J=8.4Hz, 2H), 6.67(t, J=4.0Hz, NH), 6.62(d, J=8.5Hz, 2H), 6.38(s, OH), 5.67~5.54(m, 1H), 5.28~5.07(m, 4H), 4.46~4.29(m, 2H), 3.83~3.74(m, 1H), 3.49~3.10(m, 9H), 3.04~2.78(m, 2H)
(6S, 9aS)-8-((3-아세틸-1-토실-1H-인돌-7-일)메틸)-2-알릴-N-벤질-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.360(s, 1H), δ 8.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), δ 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 7.31~7.16(m, 8H), δ 6.96~6.86(m, 3H), δ 6.74~6.61(m, 3H), δ 5.58~5.51(m, 2H), δ 5.34(t, J = 5.7 Hz, 1H), δ 5.16~4.99(m, 3H), δ 4.82(d, J = 16.2 Hz, 1H), δ 4.42~4.22(m, 2H), δ 3.47~3.26(m, 7H), δ 3.07~3.02(m, J = 4.2, J = 12.0 Hz, 1H), δ 2.58(s, 3H), δ 2.36(s, 3H)
(6S, 9aS)-8-((3-아세틸-1H-인돌-7-일)메틸)-2-알릴-N-벤질-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.42~3.96(d, J = 7.9 Hz, 1H), δ 8.01(s, 1H), δ 7.91~7.90(d, J = 3.0 Hz, 1H), δ 7.41~7.18(m, 4H), δ 7.07(d, J = 7.2 Hz, 1H), δ 6.91(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.75(t, J = 6.1 Hz, 1H), δ 6.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 5.65~5.56(m, 1H), δ 5.42(t, J = 7.2 Hz, 1H), δ 5.29~5.15(m, 3H), δ 4.97(d, J = 17.4 Hz, 1H), δ 4.48~4.32(m, 3H), δ 3.43~3.22(m, 7H), δ 2.88(s, 3H)
(6S, 9aS)-2-알릴-8-(2-(알릴옥시)벤질)-N-벤질-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.39~7.19(m, 7H), δ 6.98~6.93(m, 2H), δ 6.86(d, J = 8.1 Hz, 2H), δ 6.72(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.62(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.06~5.96(m, 1H), δ 5.65~5.56(m, 1H), δ 5.48(dd, J = 4.2 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), δ 5.40~5.23(m, 3H), δ 5.13(d, J = 10.2 Hz, 1H), δ 5.00(d, J = 17.1 Hz, 1H), δ 4.88(d, J = 14.7 Hz, 1H), δ 4.59~4.53(m, 3H), δ 4.46~4.31(m, 2H), δ 3.53~3.27(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2-알릴옥시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 1.87-1.91(m, 4H), 3.04-3.14(m, 5H), 3.27-
3.48(m, 7H), 4.32(dd, J=6 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.39(dd, J=6 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.59(d, J=15.2Hz , 1H), 4.90-4.97(m, 2H), 5.07(d, J=10.3 Hz , 1H), 5.38(t, J=5.6 Hz , 1H), 5.48-5.58(m, 2H), 6.65-6.69(m, 3H), 6.65(d, J=9 Hz , 3H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.01(d, J=9 Hz , 3H), 7.23-7.38(m, 6H)
(6S, 9aS) 2-알릴-5-(4-히드록시-벤질)-4,6-디옥소-7-(3-페닐-알릴)-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, D2O) : δ 7.39~7.24(m, 10H), 6.98(d, J=8.5Hz, 2H), 6.91(s, OH), 6.72(t, J=6.0Hz, NH), 6.61(d, J=8.3Hz, 2H), 6.52(d, J=15.9Hz, 1H), 6.18~6.08(m, 1H), 5,71~5,58(m, 1H), 5.47(dd, J=10.7Hz 4.0Hz, 1H), 5.30(t, J=5.6Hz, 1H), 5.17(d, J=8.8Hz, 1H), 5.12(d, J=15.9Hz, 1H), 4.48~4.31(m, 3H), 4.03(dd, J=15.0Hz 7.5Hz, 1H), 3.59~3.28(m, 9H)
(6S, 9aS)-2-알릴-N-벤질-6-(4-히드록시-벤질)-8-((6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.50(s, 1H), δ 7.34~7.18(m, 5H), δ 7.96(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.70~6.54(m, 3H), δ 6.06(d, J = 13.2 Hz, 2H), δ 5.66~5.55(m, 1H), δ 5.31~5.12(m, 5H), δ 4.60(d, J = 16.5 Hz, 1H), δ 4.40~4.24(m, 2H), δ 3.59~3.18(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.28-3.35(m, 5H), 3.47-3.62(m, 3H), 4.32(dd, J=6.0 Hz, 1H), 4.41(dd, J=6.0 Hz, 1H), 4.53(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.86(d, J=15.0 Hz, 1H), 5.10(d, J=17.4 Hz, 1H), 5.19(d, J=10 Hz, 1H), 5.30(t, J=5.6 Hz, 1H), 5.45(dd, J=4.0 Hz, J=10.0 Hz , 1H), 5.59-5.65(m, 1H), 6.65(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71(t, J=5.8 Hz, NH), 6.97-7.10(m, 4H), 7.24-7.40(m, 6H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(1H-인돌-7-일메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.26-3.51(m, 8H), 4.29(d, J=14 Hz, 1H), 4.48(dd, J=5.4 Hz, J=16 Hz , 1H), 4.51(dd, J=5.4 Hz, J=16 Hz , 1H), 4.97(d, J=17 Hz, 1H), 5.13(d, J=10Hz, 1H), 5.24-5.37(m, 3H), 5.70-5.72(m, 1H), 6.54(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97-7.01(m, 1H), 7.20-7.28(m, 4H), 7.4(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.62(d, J=8 Hz, 1H), 7.67-7.72(m, 1H), 8.54(d, J=4.8Hz, 1H), 9.96(s, NH)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2-디플루오로메톡시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.10-7.39(m, 10H), 6.95(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.71(t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.4 Hz), 5.56-5.66(m, 1H), 5.43(dd, J = 3.9 Hz, 10.5 Hz, 1H), 5.30 t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.08-5.16(m, 2H), 4.80(d, J = 15 Hz, 1H), 4.59(d, J = 15 Hz, 1H), 4.29-4.46(m, 2H), 3.25-3.54(m, 8H)
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-8-((3-(시클로프로판카르보닐)-1-토실-1H-인돌-7-일)메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.56(s, 1H), δ 8.34(d, J = 7.5 Hz, 1H), δ 7.56(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 7.36~7.20(m, 7H), δ 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), δ 6.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), δ 6.72(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.65(d, J = 8.1 Hz, 2H), δ 6.52(s, 1H), δ 5.83~5.71(m, 1H), δ 5.59(dd, J = 6.0 Hz, J = 11.1 Hz, 1H), δ 5.39(t, J = 5.7 Hz, 1H), δ 5.20~4.87(m, 4H), δ 4.67~4.27(m, 2H), δ 3.57~3.29(m, 7H), δ 3.08(dd, J = 4.2 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), δ 2.54~2.48(m, 1H), δ 1.27~1.24(m, 2H), δ 1.07~1.03(m, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일메틸]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.614~7.601(d, J =12.0 Hz, 1 H), 7.526~7.498(d, J =8.4 Hz, 2 H), 7.434~7.410(d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.361~7.218(m, 8 H), 6.954~6.929(d, J =7.5 Hz, 1 H), 6.718~6.670(m, 3 H), 5.682~5.506(m, 2 H), 5.541~5.342(m, 2 H), 5.155~5.091(dd , J = 10.5 Hz, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.034~5.924(dd, J = 16.5 Hz, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.455~4.462(dt , J = 6.0 Hz, J = 15.0 Hz, 2 H), 3.515~3.318(m, 6 H), 3.130~3.077(dd, J = 4.2 Hz, J = 12.0 Hz,1 H)
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-8-((3-(시클로프로판카르보닐)-1H-인돌-7-일)메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.42(d, J = 7.8 Hz , 1H), δ 8.04(d, J = 3.0 Hz, 2H), δ 7.40~7.17(m, 5H), δ 7.07(d, J = 6.6 Hz , 1H), δ 6.92(d, J = 8.4 Hz , 1H), δ 6.77(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.59(d, J = 8.4 Hz , 2H), δ 5.64~5.55(m, 1H), δ 5.45(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.35~5.26(m, 2H), δ 5.16(d, J = 10.2 Hz , 1H), δ 4.95(d, J = 17.1 Hz , 1H), δ 4.46~4.29(m, 3H), δ 3.43~3.20(m, 8H), δ 2.51~2.44(m, 1H), δ 1.26~1.20(m, 2H), δ 0.97~0.92(m, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-프로프-2-이닐-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.23-7.38(m, 5H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75(s, 1H), 6.70(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59-5.73(m, 1H), 5.42(dd, J = 4.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.17-5.28(m, 3H), 4.29-4.56(m, 3H), 3.99-4.05(m, 1H), 3.37-3.68(m, 8H
3-[(6S, 9aS) 2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-벤조산메틸 에스테르
1H NMR( CDCl3) : δ 7.993~7.957(m, 1 H), 7.906(s, 1 H), 7.446~7.245(m, 7 H), 6.991~6.963(d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.702~6.662(t, J =6.0 Hz, 1 H), 6.629~6.601(d, J =8.4 Hz, 2 H), 5.666~5.532(dt , J = 6.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.467~5.417(dd, J = 4.2 Hz, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.348~5.310(t , J = 5.7 Hz, 1 H), 5.145~5.110(d , J = 10.5 Hz, 1 H), 5.014~4.957(d , J = 17.1 Hz, 1 H), 4.919~4.870(d , J = 14.7 Hz, 1 H), 4.483~4.454(d , J = 8.7 Hz, 1 H), 4.483~4.282(dd, J = 5.7 Hz, J = 14.7 Hz, 2 H), 3.911(s, 3 H), 3.454~3.212(m, 8 H)
3-[(6S, 9aS) 2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-벤조산
1H NMR( CDCl3) : δ 7.976~7.954(d, J =6.6 Hz 1 H), 7.665(s, 1 H), 7.426~7.211(m, 6 H), 7.006~6.981(d, J =7.5 Hz, 2 H), 6.847~6.739(dd, J =8.4 Hz, J =13.2 Hz, 2 H), 6.574~6.535(t, J =5.7 Hz, 1 H), 5.616~5.504(dt , J =4.2 Hz, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.209~4.859(m, 5 H), 4.235~3.939(m, 4 H), 3.539~3.094(m, 4 H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-벤조[b]티오펜-3-일메틸-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.18-3.3(m, 5H), 3.34-3.41(m, 3H), 4.27(dd, J=6 Hz, J=15 Hz , 1H), 4.36(dd, J=6 Hz, J=15 Hz , 1H), 4.47(d, J=14.7 Hz , 1H), 4.70(d, J=17.1 Hz , 1H), 4.99(d, J=10.5 Hz , 1H), 5.26-5.34(m, 2H), 5.37-5.54(m, 2H), 6.56(d, J=8.4 Hz , 2H), 6.94(d, J=8.4 Hz , 2H), 7.19-7.42(m, 8H), 7.82-7.89(m, 2H)
2-{3-[(6S, 9aS) 2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-벤조일아미노}-펜타디온산 (pentanedioic acid)
1H NMR(DMSO-D6) : δ 8.180~8.108(m, 1 H), 7.812~7.227(m, 10 H), 6.881~6.853(d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.599~6.572(d, J =8.4 Hz, 2 H), 5.873~5.737(m, 1 H), 5.352~5.288(m, 1 H), 5.105~5.036(m, 3 H), 4.852~4.803(d , J = 13.2 Hz, 1 H), 4.384~4.142(m, 4 H), 3.689~3.477(m, 4 H), 3.283~3.028(m, 5 H), 2.411~1.860(m, 4 H),
(6S, 9aS) 2-알릴-5-(4-히드록시-벤질)-7-[2-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-4,6-디옥소-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.59(dd, J=4.8Hz 1.5Hz, 1H), 7.42~7.20(m, 9H), 6.97~6.93(m, 4H), 6.75(brs, OH), 6.66(t, J=5.9Hz, NH), 6.60(d, J=8.5Hz, 2H), 5.64~5.50(m, 1H), 5.41(dd, J=10.6Hz 3.7Hz, 1H), 5.24(t, J=5,5Hz, 1H), 5.13(d, J=9.8Hz, 1H), 5.01(d, J=17.1Hz, 1H), 4.86(d, J=15,6Hz, 1H), 4.70(d, J=15,5 Hz, 1H), 4.43~4.25(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.46~3.18(m, 7H), 2.92(dd, J=11.8Hz 3.9Hz, 1H)
(6S, 9aS) 8-[3-아세틸-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일메틸]-2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 2H) δ 7.60(d, J=9.7Hz, 2H) δ 7.36~7.21(m, 6H) δ 6.99(d, J=8.2Hz, 2H) δ 6.93(d, J=8.3Hz, 1H) δ 6.73~6.65(m, 1H) δ 5.66~5.52(m, 2H) δ 5.37(t, J=5.6Hz, 1H) δ 5.29(s, 1H) δ 5.24~5.04(m, 3H) δ 4.81(d, J=6.2Hz, 1H) δ 4.45~4.26(dd, J=5.0Hz, J=5.0Hz, 2H) δ 3.51~3.31(m, 7H) δ 3.71~3.61(m, 2H) δ 3.13~3.07(dd, J=4.0Hz, J=3.9Hz, 1H) δ 2.58(s, 3H)
(6S,9aS)-2-알릴-N-벤질-6-(4-히드록시-벤질)-8-(2-(메틸티오)벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.38~7.23(m, 6H), δ 7.15(t, J = 7.5 Hz, 1H), δ 7.08(d, J = 7.5 Hz, 2H), δ 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.70~6.63(m, 3H), δ 6.37(s, 1H), δ 5.63~5.49(m, 1H), δ 5.35(t, J = 5.4 Hz, 1H), δ 5.10(d, J = 10.2 Hz, 1H), δ 4.98~4.88(m, 3H), δ 4.65(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.47~4.27(m, 2H), δ 3.47~3.28(m, 8H), δ 2.45(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-디벤조퓨란-4-일메틸-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.87-7.95(m, 2H), 7.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.38(m, 9H), 7.45(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46-5.51(m, 2H), 5.34(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17(m, 1H), 4.75-4.97(m, 3H), 4.32-4.41(m, 2H), 3.22-3.58(m, 8H)
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(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(2-메탄설포닐-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.04(d, J = 7.8 Hz, 1H), δ 7.62(t, J = 6.6 Hz, 1H), δ 7.46(d, J = 7.5 Hz, 1H), δ 7.38~7.17(m, 3H), δ 6.97~6,87(m, 3H), δ 6.75~6.66(m, 3H), δ 5.71~5.52(m, 2H), δ 5.36~5.29(m, 2H), δ 5.21~5.12(m, 2H), δ 4.85(d, J = 16.2 Hz, 1H), δ 4.46~4.29(m, 2H), δ 3.70~3.32(m, 8H), δ 3.14(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-5-(4-히드록시-벤질)-7-[2-(4-히드록시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-4,6-디옥소-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.54~8.45(m, 1H), 7.47(d, J=7.8Hz, 1H), 7.34~7.18(m, 8H), 6.89(d, J=8.2Hz, 2H), 6.66~6.63(m, 3H), 6.59(d, J=8.3Hz, 2H), 5.60~5.47(m, 1H), 5.16~5.07(m, 4H), 4.96(d, J=17.3Hz, 1H), 4.45(d, J=15,7 Hz, 1H), 4.40~4.21(m, 2H), 3.46~3.12(m, 7H), 2.87~2.83(m, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.19(d, J=16.8 Hz , 1H), 3.27-3.40(m, 7H), 3.75(s, 3H), 4.27(dd, J=6 Hz, J=15 Hz , 1H), 4.40-4.46(m, 2H), 4.75(d, J=17 Hz , 1H), 5.02(d, J=10.2 Hz , 1H), 5.13(d, J=14.4 Hz , 1H), 5.26(t, J=5.7 Hz , 1H), 5.38(dd, J=4.5 Hz, J=9.9 Hz , 1H), 5.48-5.61(m, 1H), 5.97(s, OH), 6.57(d, J=8.4 Hz , 2H), 6.67(d, J=6 Hz , NH), 6.97(d, J=8.4 Hz , 3H), 7.13(t, J=7.5 Hz , 1H), 7.29-7.39(m, 6H), 7.65(d, J=8.4 Hz , 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-벤질]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.391~7.073(m, 16 H), 6.993~6.965(d, J =8.4 Hz, 2 H),7.906(s, 1 H), 7.446~7.245(m, 7 H), 6.991~6.963(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.719~6.679(t, J =6.0 Hz, 1 H), 6.652~6.624(d, J =8.4 Hz, 2H), 5.660~5.526(dt , J = 6.3 Hz, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.500~5.452(dd, J = 3.9 Hz, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.338~5.303(t , J = 5.1 Hz, 1 H), 5.148~5.114(d , J = 10.1 Hz, 1 H), 5.043~4.986(d , J = 17.1 Hz, 1 H), 4.835~4.824(d , J = 0.3 Hz, 1 H), 4.477~4.283(dd, J = 3.0 Hz, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.485~3.125(m, 8 H),
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.969~7.942(d, J =8.1 Hz, 1 H), 7.782~7.754(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.626~7.600(d, J =7.8 Hz, 1 H), 7.483(s, 1 H), 7.399~7.180(m, 11 H), 6.978~6.950(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.691~6.650(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.631~6.603(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.663~5.466(m, 1 H), 5.319~5.038(m, 4 H), 4.882~4.825(d, J = 17.1 Hz, 1 H), 4.481~4.378(m, 3 H), 3.460~3.247(m, 8 H), 2.284(s, 3 H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[2-(4-클로로-벤젠설포닐)-벤질]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 8.156~8.126(dd, J =1.2 Hz, J =7.8 Hz, 1 H), 7.780~7.751(d, J =6.9 Hz, 2H), 7.622~7.223(m, 10 H), 7.137~7.112(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.994~6.966(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.731~6.691(t, J =6.0 Hz, 1 H), 6.669~6.641(d, J =8.4 Hz, 2 H), 5.689~5.555(dt , J = 6.6 Hz, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.511~5.462(dd, J = 3.9 Hz, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.362~5.327(t , J = 5.3 Hz, 1 H), 5.196~5.161(d , J = 10.5 Hz, 1 H), 5.134~5.107(d , J = 8.1 Hz, 1 H), 5.077~5.054(d , J = 6.9 Hz, 1 H), 4.841~4.788(d , J = 15.9 Hz, 1 H), 4.461~4.273(dd, J = 6.3 Hz, J = 15.0 Hz, 2 H), 3.519~3.322(m, 8 H), 4.461~4.273(dd, J = 3.6 Hz, J = 11.7 Hz, 1 H)
톨루엔-4-설폰산 2-[(6S, 9aS) 2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-6-메톡시-페닐 에스테르
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.86(d, J = 8.7 Hz), 7.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19-7.39(m, 6H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71-6.84(m, 3H), 6.64(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50-5.67(m, 2H), 5.36(t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.30(s, 1H), 5.07-5.17(m, 2H), 4.76-4.93(m, 2H), 4.30-4.47(m, 2H), 3.27-3.61(m, 11H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-알릴옥시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.23(d, J=17 Hz , 1H), 3.30-3.37(m, 4H), 3.41-3.49(m, 3H), 4.27(dd, J=6 Hz, J=15 Hz , 1H), 4.38(dd, J=6 Hz, J=1Hz , 1H), 4.49-4.56(m, 3H), 4.78(d, J=15 Hz , 1H), 4.95(d, J=17 Hz , 1H), 5.07(d, J=10 Hz , 1H), 5.19-5.27(m, 2H), 5.30(dd, J=1.5 Hz, J=17.4 Hz , 1H), 5.38(dd, J=4.2Hz, J=10.8 Hz , 1H), 5.51-5.67(m, 1H), 5.92-6.02(m, 1H), 6.35(s, OH), 6.57(d, J=8.4 Hz , 2H), 6.64(t, J=6.3 Hz , NH), 6.81(d, J=8.1 Hz , 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz , 3H), 7.16-7.20(m, 3H), 7.27-7.36(m, 4H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-tert-부틸-2-메톡시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 1.345(s, 9H), 3.08(dd, J=3.9 Hz, J=12 Hz , 1H), 3.22(d, J=17.1 Hz , 1H), 3.32-3.43(m, 6H), 3.72(s, 3H), 4.24(dd, J=6 Hz, J=15 Hz , 1H), 4.37(dd, J=6 Hz, J=15 Hz , 1H), 4.47(d, J=15 Hz , 1H), 4.87(d, J=18 Hz , 1H), 5.04-5.11(m, 2H), 5.34(t, J=5.7Hz , 1H), 5.49-5.58(m, 2H), 6.61-6.67(m, 3H), 6.85(s, OH), 6.90-6.93(m, 1H), 6.98-7.02(m, 3H), 7.19-7.23(m, 4H), 7.30-7.36(m, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-5-(4-히드록시-벤질)-4,6-디옥소-7-(4-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.22(dd, J=4.8Hz 1.5Hz, 1H), 7.38~7.21(m, 6H), 7.02(d, J=8.4Hz, 2H), 6.93(dd, J=7.6Hz 4.9Hz, 1H), 6.77~6.63(m, 3H), 5.68~5.54(m, 1H), 5.42(dd, J=11.4Hz 3.9Hz, 1H), 5.36(t, J=5.2Hz, 1H), 5.15(d, J=10.3Hz, 1H), 5.07(d, J=17.0Hz, 1H), 4.78(d, J=15.4Hz, 1H), 4.48(d, J=15.4Hz, 1H), 4.43~4.26(m, 2H), 3.50~3.24(m, 9H), 3.02~2.68(m, 7H), 2.36~1.70(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(3-메톡시-2-비닐옥시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.23-7.39(m, 5H), 6.97-7.07(m, 4H), 6.61-6.88(m, 7H), 6.00-6.09(m, 1H), 5.55-5.60(m, 1H), 5.48(dd, J = 4.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.92-5.33(m, 7H), 4.29-4.59(m, 6H), 3.85(s, 3H), 3.23-3.47(m, 10H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(3-페녹시-벤질)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.18-3.44(m, 8H), 4.29(dd, J=5.6 Hz, J=15.1 Hz , 1H), 4.38-4.45(m, 2H), 4.72(d, J=14.8 Hz , 1H), 4.98(d, J=17 Hz , 1H), 5.03(d, J=10.4 Hz , 1H), 5.26(t, J=5.8 Hz , 1H), 5.41(dd, J=3.9 Hz, J=10.7 Hz , 1H), 5.55-5.64(m, 1H), 6.32(s, OH), 6.57(d, J=8.4 Hz , 2H), 6.60(t, J=6 Hz , NH), 6.87-6.99(m, 7H), 7.07(t, J=7.4 Hz ,1H), 7.21(s, 1H), 7.27-7.37(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[2-(벤질-메틸-아미노)-벤질]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.35~6.00(m, 18H) δ 6.70~6.63(m, 3H) δ 5.59~5.40(m, 2H) δ 5.38(t, J=5.7Hz, 1H) δ 5.02(d, J=10.3Hz, 1H) δ 4.98~4.81(dd, J=5.7Hz, J=5.5Hz, 2H) δ 4.44~4.28(dd, J=4.9Hz, J=4.9Hz, 1H) δ 3.97(s, 2H) δ 3.46~3.25(m, 7H) δ 3.19~3.14(dd, J=4.1Hz, J=4.2Hz, 1H) δ 2.54(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[3-(3-메틸-부트-2-에노일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-7-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.41(d, J = 9.3 Hz, 2H), δ 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 7.35~7.20(m, 8H), δ 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.93(d, J = 7.8 Hz, 1H), δ 6.75(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 5.69~5.56(m, 2H), δ 5.40(t, J = 5.7 Hz, 1H), δ 5.21~4.90(m, 4H), δ 4.46~4.16(m, 2H), δ 3.51~3.30(m, 6H), δ 3.10(dd, J = 3.9 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), δ 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[3-(3-메틸-부트-2-에노일)-1H-인돌-7-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.49(d, J = 7.8 Hz, 1H), δ 7.90(d, J = 3.0 Hz, 1H), δ 7.40~7.17(m, 6H), δ 7.06(d, J = 4.5 Hz, 1H), δ 6.90(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.81(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.63~6.55(m, 3H), δ 5.65~5.54(m, 1H), δ 5.30~5.14(m, 3H), δ 3.44~3.20(m, 8H), δ 2.24(s, 3H), δ 1.90(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[3-(3-에톡시-부티릴)-1H-인돌-7-일메틸]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.40(d, J = 8.1 Hz, 1H), δ 7.85(dd, J = 3.0 Hz, J = 21.9 Hz, 1H), δ 7.37~7.15(m, 5H), δ 7.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), δ 6.82(t, J = 8.1 Hz, 2H), δ 6.71~6.68(m, 1H), δ 6.51~6.47(m, 2H), δ 5.66~5.47(m, 1H), δ 4.57~4.30(m, 3H), δ 3.61~3.11(m, 8H), δ 2.84~2.71(m, 1H), δ 1.57(s, 3H), δ 1.14~1.09(m, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[5-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 2.28(s, 3H), 3.24-3.38(m, 8H), 3.80(s, 3H), 4.38-4.47(m, 3H), 4.88(d, J=17.2 Hz , 1H), 4.94(d, J=14.9 Hz , 1H), 5.10(d, J=11Hz , 1H), 5.25-5.32(m, 1H), 6.01(s, OH), 6.59(d, J=8.5Hz , 2H), 6.66(t, J=6.1 Hz , NH), 6.92-6.96(m, 3H), 7.11(d, J=2.4 Hz , 1H), 7.17(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32-7.42(m, 6H), 7.72(d, J=8.4 Hz , 2H), 7.82(d, J=9 Hz , 1H)
도데칸-1-설폰산 2-[(6S, 9aS) 2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-페닐 에스테르
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 0.84(t, J=6.9 Hz , 3H), 1.23(brs, 15H), 1.39-1.46(m, 2H), 1.93(q, J=7.7 Hz, 2H), 3.12(dd, J=4.1 Hz, J=11.8 Hz , 1H), 3.21(d, J=17.1 Hz , 1H), 3.26-3.45(m, 9H), 4.25-4.30(m, 2H), 4.38(dd, J=6 Hz , J=14.9 Hz , 1H), 4.77(d, J=7.2 Hz , 1H), 5.01(d, J=10.4 Hz , 1H), 5.22-5.27(m, 2H), 6.58(d, J=8.3Hz, 2H), 6.66(t, J=6 Hz , NH), 6.93(d, J=8.3 Hz , 2H), 7.19-7.38(m, 9H)
(6S, 9aS) 2-알릴-5-(4-히드록시-벤질)-4,6-디옥소-7-(2-피페라진-1-일-피리딘-3-일메틸)-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 9.11~8.71(brs, 1H), 7.29~6.87(m, 9H), 6.89(d, J=7.6Hz, 2H), 6.67~6.61(m, 3H), 5.54~5.44(brs, 2H), 5.23~5.20(m, 1H), 5.17~5.13(m, 1H), 5.03(d, J=10.1Hz, 1H), 4.86(d, J=16.5Hz, 1H), 4.71(d, J=14.1Hz, 1H), 4.55(d, J=14.4Hz, 1H), 4.32~4.16(m, 2H), 3.50~2,.98(m, 16H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.38~7.31(q, J=6.1Hz, 3H) δ 7.28~7.22(m, 4H) δ 7.04~7.00(m, 3H) δ 6.89(s, 1H) δ 6.67(t, J=6.2Hz, 1H) δ 6.62(d, J=9.2Hz , 2H) δ 5.71~5.66(dd, J=4.2Hz , J=4.1Hz , 1H) δ 5.58~5.47(m, 1H) δ 5.29(d, J=14.2Hz , 1H) δ 5.05(d, J=10.3Hz , 1H) δ 4.83(d, J=17.1Hz , 1H) δ 3.73(s, 3H) δ 3.39(d, J=4.5Hz, 2H) δ 3.33(d, J=9.6Hz, 2H) δ 3.25~3.11(m, 2H) δ 1.37(s, 9H) δ 1.26(s, 9H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[3-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-7-일메틸]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.65(s, 1H), 7.47(d, J=8.32 Hz, 2H), 7.43(d, J=7.63 Hz, 1H), 7.35~7.15(m, 7H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.98(d, J=7.52 Hz, 1H), 6.68(m, 3H), 5.60(m, 2H), 5.37(m, 2H), 5.10(m, 2H), 4.95(d, J=16.3 Hz, 1H), 4.34(ddd, J=32.9, 14.9, 6.0 Hz, 2H), 3.40(m, 7H), 3.07(dd, J=11.8, 3.97 Hz, 1H), 2.32(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2-알릴옥시-3-tert-부틸-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.38~7.22(m, 7H) δ 7.07~6.94(m, 4H) δ 6.75(s, 1H) δ 6.69(d, J=6.0Hz , 1H) δ 6.64(d, J=8.4Hz , 2H) δ 6.08~5.99(m, 1H) δ 5.61~5.48(m, 1H) δ 5.42~5.35(m, 1H) δ 5.27(d, J=9.4Hz , 1H) δ 5.10~4.90(m, 2H) δ 4.53(d, J=15.1Hz , 1H) δ 4.46~4.33(m, 2H) 4.29~4.23(m, 2H) δ 3.43(d, J=6.4Hz , 2H) δ 3.38(d, J=3.3Hz, 2H) δ 3.33(d, J=15.7Hz, 2H) δ 1.37(s, 9H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-클로로-1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.99(s, NH), 7.61(d, J=7.96 Hz, 1H), 7.37~7.2(m, 6H), 7.05(d, J=7.77 Hz, 1H), 6.97(d, J=6.92 Hz, 1H), 6.89(d, J=8.39 Hz, 2H), 6.65(t, J=6.14 Hz, NH), 6.54(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.87(s, 1H), 5.57(m, 1H), 5.37(t, J=7.5 Hz, 1H), 5.24(m, 2H), 5.14(d, J=10.2 Hz, 1H), 4.95(d, J=17.0 Hz, 1H), 4.35(m, 3H), 3.30(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3,5-디-tert-부틸-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.40~7.20(m, 6H), 7.07(d, J=1.70 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.68(t, J=6.0 Hz, NH), 6.62(d, J=8.40 Hz, 2H), 6.20(brs, OH), 5.64~5.55(m, 1H), 5.37(t, J=6.2 Hz, 1H), 5.15~5.02(m, 2H), 4.85(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.40(ddd, J=32.2, 14.8, 6.0 Hz, 2H), 4.15(d, J=14.4 Hz, 1H), 3.50~3.20(m, 8H), 1.30(s, 18H).
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[3-메톡시-2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.43(m, 6H), 7.11(t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.63-6.97(m, 8H), 5.59-5.68(m, 1H), 5.04-5.22(m, 5H), 4.25-4.40(m, 6H), 3.88(s, 3H), 3.25-3.63(m, 14H), 1.80-1.88(m, 4H), 1.43-1.64(m, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.24(d, J=17 Hz , 1H), 3.33-3.45(m, 7H),
3.84(s, 3H), 4.33(dd, J=6 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.87(dd, J=6 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.55(d, J=14.6Hz , 1H), 4.83(d, J=17.1 Hz , 1H), 4.95(d, J=14.6 Hz , 1H), 5.06(d, J=10.4 Hz , 1H), 5.26-5.31(m, 2H), 5.52-5.57(m, 1H), 6.54(d, J=8.4 Hz , 1H), 6.69(t, J=5.4 Hz , NH), 6.84(dd, J=2.4 Hz , J=8.4 Hz , 1H), 6.93(d, J=8.4 Hz , 2H), 7.01(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.19-7.24(m, 3H), 7.29-7.38(m, 3H), 8.24(s, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[3-(몰포린-4-카르보닐)-벤질]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.426~7.226(m, 9 H), 7.135(s, 1 H), 6.946~6.918(d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.629~6.601(m, 3 H), 5.707~5.574(dt , J = 6.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.287~5.254(t, J = 5.1, 1 H), 5.196~5.082(m, 2 H), 4.919~4.869(d , J = 15.0 Hz, 1 H), 4.424~4.255(m , 3 H), 3.522~3.154(m , 8 H), 1.669(s, 3 H), 1.257(s, 3 H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-시클로펜틸카바모일-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.724~7.700(d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.409~7.208(m, 8 H), 6.891~6.863(d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.367~6.554(m, 3 H), 5.700~5.566(dt , J = 6.6 Hz, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.265~4.964(m, 4 H), 3.568~3.304(m, 7 H), 2.090~1.257(m , 9 H)
옥탄-1-설폰산 2-[(6S, 9aS) 2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-6-메톡시-페닐 에스테르
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-7.39(m, 5H), 6.93-7.00(m, 3H), 6.62-6.80(m, 4H), 5.56-5.66(m, 1H), 5.46(dd, J = 3.9 Hz, 11.1 Hz, 1H), 5.33(t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.04-5.15(m, 2H), 4.80(q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.27-4.47(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.23-3.59(m, 10H), 1.95-2.04(m, 2H), 1.17-1.69(m, 16H), 0.83-0.90(m, 4H)
CWP232017
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2-시클로프로필메톡시-3-메톡시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 0.21(dd, J=4.8 Hz, J=10.1 Hz , 2H), 0.50(dd, J=5.5 Hz, J=12.4 Hz , 2H), 1.14-1.27(m, 1H), 3.30-3.51(m, 8H), 3.73-3.79(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.29(dd, J=6 Hz, J=14 Hz , 1H), 4.37(dd, J=6 Hz, J=14 Hz , 1H), 4.56(d, J=14.6 Hz , 1H), 4.97-5.03(m, 2H), 5.09(d, J=10.3 Hz , 1H), 5.30(t, J=5.4 Hz , 1H), 5.45(dd, J=4 Hz, J=10.7 Hz , 1H), 5.56-5.63(m, 1H), 6.61(d, J=8.3 Hz , 2H), 6.68(t, J=5.9 Hz , NH), 6.76(d, J=7.6 Hz , 1H), 6.83(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96-7.04(m, 3H), 7.22-7.37(m, 5H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2-시클로펜틸옥시-3-메톡시-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 1.65-1.75(m, 8H), 3.12(dd, J=4.1 Hz, J=12 Hz , 1H), 3.19(d, J=17.1 Hz , 1H), 3.30-3.47(m, 6H), 3.79(s, 3H), 4.24(dd, J=5.8 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.31(dd, J=5.8 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.51(d, J=14.7 Hz , 1H), 4.75-4.83(m, 2H), 4.93(d, J=17.4 Hz , 1H), 5.05(d, J=10.3 Hz , 1H), 5.27(t, J=5.8 Hz , 1H), 5.42(dd, J=3.8 Hz, J=10.8 Hz , 1H), 5.51-5.59(m, 1H), 6.57(d, J=8.3 Hz , 2H), 6.68(d, J=7.6 Hz , 1H), 6.78(d, J=8.3 Hz , 1H), 6.93-7.00(m, 3H), 7.27-7.34(m, 5H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[2-(3-플루오로-페녹시)-3-메톡시-벤질]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.11(dd, J=4 Hz, J=11.7 Hz , 1H), 3.19-3.25(m, 3H), 3.27-3.38(m, 4H), 3.69(s, 3H), 4.25(dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.35-4.42(m, 2H), 4.71(d, J=14.7 Hz , 1H), 4.96-5.13(m, 3H), 5.31(dd, J=4 Hz , J=10.7 Hz, 1H), 5.51-5.60(m, 1H), 6.38(dt, J=2.4 Hz , 1H), 6.54-6.66(m, 5H), 6.84-6.94(m, 4H), 7.10-7.20(m, 3H), 7.28-7.35(m, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[2-(인단-2-일옥시)-3-메톡시-벤질]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.17~7.35(m, 7H), 7.15~7.05(m, 2H), 7.0(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90~6.80(m,3H), 6.75(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.65(t, J=5.9 Hz, NH), 6.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 5.57(m, 1H), 5.32~3.25(m, 2H), 5.16(t, J=5.6 Hz, 1H), 5.12(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.03(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.49~4.25(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.44(s, 1H), 3.35(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.30~3.15(m, 4H), 3.05(t, J=3.8 Hz, 4H), 2.94(dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H).
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-시클로헥실카바모일-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.741~7.717(d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.444~7.222(m, 15 H), 6.871~6.843(d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.646~6.572(m, 3 H), 5.692~5.602(m , 2 H), 5.234~4.895(m, 4 H), 3.406~3.273(m, 3 H), 3.3.571~3.305(m, 7 H), 2.047~1.1.251(m , 11 H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-{3-[(테트라히드로-퓨란-2-일메틸)-카바모일]-벤질}-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR( CDCl3) : δ 7.966~7.902(m, 1 H), 7.483~7.200(m, 8 H), 6.824~6.796(d, J =8.4 Hz, 1 H), 6.667~6.611(t, J =8.4 Hz, 2 H), 6.534~6.508(d, J =7.8 Hz, 1 H), 5.763~5.681(m , 1 H), 5.503~5.326(m, 1 H), 5.261~5.167(m, 3 H), 4.963~4.825(m, 1 H), 4.516~4.203(m, 2 H), 3.942~3.465(m, 8 H), 2.187~1.406(m , 7 H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-아미노-벤조[d]이소옥사졸-7-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 3.23-3.37(m, 5H), 3.50-3.54(m, 3H), 3.74(t, J=11.2 Hz , 1H), 4.29(s, NH), 4.77(d, J=15.3 Hz, 2H), 4.93(d, J=15.3 Hz, 1H), 5.02(d, J=17.3 Hz, 1H), 5.05(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.21(t, J=5.4 Hz, 1H), 5.41(dd, J=3.9 Hz, J=10.7 Hz , 1H), 5.72-5.77(m, 1H), 6.62(d, J=8.3 Hz , 2H), 6.91(d, J=8.3 Hz , 2H), 7.20-7.25(m, 4H), 7.30-7.34(m, 3H), 7.69(d, J=7.7 Hz , 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(2-니트로-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.03(d, J = 8.1 Hz, 1H), δ 7.61(t, J = 7.5 Hz, 2H), δ 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), δ 7.37~7.21(m, 5H), δ 7.01(d, J = 7.8 Hz, 1H), δ 6.99(d, J = 8.1 Hz, 2H), δ 6.78~6.68(m, 3H), δ 5.65~5.50(m, 2H), δ 5.37~5.13(m, 4H), δ 4.74(d, J = 17.1 Hz, 1H), δ 4.44~4.29(m, 2H), δ 3.65~3.23(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-시아노-2-플루오로-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.59~7.48(m, 3H), δ 7.32(m, 6H), δ 6.93(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.75(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 5.70~5.61(m, 1H), δ 5.44(dd, J = 3.9 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), δ 5.29~5.11(m, 3H), δ 4.73~4.62(m, 2H), δ 4.45~4.36(m, 2H), δ 3.69~3.30(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2-아미노-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.85~7.59(m, 6H), δ 7.08(t, J = 5.8 Hz, 1H), δ 6.93~6.82(m, 4H), δ 6.67~6.59(m, 4H), δ 5.63~5.50(m, 1H), δ 5.36(dd, J = 4.3 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), δ 5.21(t, J = 5.7 Hz, 1H), δ 5.08(d, J = 10.3 Hz, 1H), δ 4.92~4.86(m, 2H), δ 4.39~4.22(m, 2H), δ 4.16~4.04(m, 1H), δ 3.41~3.18(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-8-일메틸)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산
벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.14~8.10(m, 1H), δ 7.87(d, J = 6.2 Hz, 2H), δ 7.53~7.47(m, 3H), δ 7.40~7.20(m, 8H), δ 6.98(d, J = 8.3 Hz, 2H), δ 6.78(s, 1H), δ 6.72~6.68(m, 3H), δ 5.59~5.50(m, 1H), δ 5.38(dd, J = 3.8 Hz, J = 10.7 Hz, 2H), δ 5.13~4.97(m, 4H), δ 4.41~4.29(m, 2H), δ 3.60~3.32(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(4-옥소-4H-크로멘-8-일메틸)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.16(d, J = 7.3 Hz, 1H), δ 8.03(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.69(d, J = 7.4 Hz, 1H), δ 7.43~7.22(m, 8H), δ 5.70~5.61(m, 1H), δ 5.20~5.10(m, 3H), δ 5.03(dd, J = 4.3 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), δ 4.90(d, J = 14.6 Hz, 1H), δ 4.75~4.68(m, 4H), δ 4.37~4.30(m, 3H), δ 3.68~3.16(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(2-페닐-피리딘-3-일메틸)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.49(d, J = 3.4 Hz, 1H), δ 7.09~7.35(m, 12H), δ 6.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), δ 6.54(t, J = 5.9 Hz, 1H), δ 6.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.05(s, 1H) δ 5.36~5.54(m, 1H), δ 5.23(dd, J = 10.6 Hz, J = 3.9 Hz, 2H), δ 5.08(t, J = 5.3 Hz, 1H), δ 5.01(d, J = 10.4 Hz, 1H), δ 4.89(d, J = 14.1 Hz, 1H), δ 4.70(d, J = 15.5 Hz, 1H), δ 4.55( d, J = 15.5 Hz, 1H), δ 4.28(dd, J = 14.8 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), δ 4.17(dd, J = 14.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), δ 3.05~3.33(m, 6H), δ 2.77(dd, J = 11.8 Hz, J = 3.9 Hz,1H).
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(1-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일메틸)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.54(m, 1H), 7.87( td, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.36(m, 10H), 6.92-6.98(m, 3H), 6.58-6.69(m, 5H), 5.39-5.49(m, 2H), 4.91-5.10(m, 4H), 4.69(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.22-4.42(m, 4H), 3.10-3.48(m, 8H), 2.88(dd, J = 4.2 Hz, 12.0 Hz, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(1,1-디옥소-1H-1l6-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.74(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.65~7.52(m, 3H), δ 7.41~7.26(m, 4H), δ 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.78~6.68(m, 3H), δ 6.41(s, 1H), δ 5.66~5.60(m, 1H), δ 5.32~5.11(m, 4H), δ 4.68(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 4.48~4.37(m, 2H), δ 3.59~3.30(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.52(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.40~7.34(m, 4H), δ 7.25(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.15(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.99(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 6.74(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.63(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.71~5.55(m, 2H), δ 5.32(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 4.58(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.45~4.33(m, 2H), δ 3.88(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 3.63~3.31(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(6-페닐-피리딘-2-일메틸)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.98(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.78~7.65(m, 2H), δ 7.47~7.38(m, 5H), δ 7.33~7.16(m, 2H), δ 7.17(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.00(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.72(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.62(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 5.64~5.58(m, 2H), δ 5.39(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 4.45~4.37(m, 2H), δ 3.91(t, J = 12.0 Hz, 1H), δ 3.57~3.28(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.80~7.66(m, 3H), δ 7.39~7.32(m, 3H), δ 7.30~7.24(m, 2H), δ 7.13(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.06~6.97(m, 4H), δ 6.72(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.62(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 5.66~5.57(m, 2H), δ 5.38(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.09~4.91(m, 3H), δ 4.60(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.42~4.38(m, 2H), δ 3.91(t, J = 12.0 Hz, 1H), δ 3.85(s, 3H), δ 3.50~3.26(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[6-(4-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.71-7.83(m, 2H), 7.24-7.40(m, 5H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59-5.68(m, 1H), 5.51(dd, J = 4.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.29-5.36(m, 1H), 5.13(d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.02(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.85(d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.66(d, J =13.5 Hz, 1H), 4.30-4.49(m, 2H), 3.84(t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.31-3.68(m, 7H), 3.07(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[6-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일메틸]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz)), δ 7.98~7.94(m, 2H), δ 7.73(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.61(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.24(m, 4H), δ 7.16~7.09(m, 3H), δ 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.72(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.62(s, 13H), δ 5.65~5.56(m, 2H), δ 5.37(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.09(d, J = 12.0 Hz, 1H), δ 4.92(t, J = 15.0 Hz, 2H), δ 4.63(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.49~4.31(m, 2H), δ 3.86(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 3.59~3.27(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.93(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 7.71(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.60(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.40~7.25(m, 4H), δ 7.10(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.99(t, J = 9.0 Hz, 4H), δ 6.72(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.62(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.64~5.59(m, 2H), δ 5.40(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.10~4.90(m, 3H), δ 4.57(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.45~4.37(m, 2H), δ 3.90(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 3.84(s, 3H), δ 3.57~3.27(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[6-(4-메틸설파닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.92(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 7.75~7.61(m, 2H), δ 7.40~7.25(m, 5H), δ 7.13(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.00(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.73(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.60(t, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.44(s, 1H), δ 5.64~5.59(m, 2H), δ 5.40(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.09(d, J = 12.0 Hz, 1H), δ 4.99~4.90(m, 2H), δ 4.59(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.45~4.39(m, 2H), δ 3.90(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 3.58~3.28(m, 7H), δ 2.52(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(1-벤젠설포닐-3-페닐-1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.67(s, 1H), 7.54(m, 3H), 7.45~7.35(m, 5H), 7.35~7.20(m,7H), 7.13(d, J=6.8 Hz, 3H), 6.96(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.57(m, 1H), 5.32~3.25(m, dd, J=10.5, 5.7 Hz, 1H), 5.50(m, 1H), 5.36(d, J=5.7 Hz, 1H), 5.31(d, J=16.2 Hz, 1H), 5.05(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.99(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.94(d, J=3.1 Hz, 1H), 4.26(ddd, J=26.5, 15.0, 5.9 Hz, 2H), 3.50~3.20(m, 6H), 3.05(dd, J=11.7, 4.0 Hz, 1H).
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일메틸]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.28~8.22(m, 1H), δ 7.81(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.69~7.66(m, 2H), δ 7.57(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.40~7.31(m, 3H), δ 7.27~7.25(m, 2H), δ 6.97(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.73(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.59(t, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.70~5.53(m, 2H), δ 5.36(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.16~4.99(m, 2H), δ 4.77(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 4.51~4.32(m, 2H), δ 3.85(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 3.64~3.31(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-브로모-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.42~7.32(m, 4H) δ 7.30~7.14(m, 5H) δ 6.99~6.63(m, 4H) δ 6.34(s, 1H) δ 5.63~5.57(m, 1H) δ 5.39~5.32(m, 2H) δ 5.16(d, J=10.2Hz, 1H) δ 4.91(dd, J=18.3Hz, J=15.4Hz, 2H) δ 4.41~4.36(m, 4H) δ 3.46(d, J=6.1Hz, 2H) δ 3.41(d, J=4.5Hz, 2H) δ 3.35(d, J=9.2Hz, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(3-페닐-1H-인돌-7-일메틸)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.09(s, 1H), 7.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40~7.20(m,8H), 7.03(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.94(d, J=6.9 Hz, 1H), 6.89(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.43(brs, OH), 5.51(m, 1H), 5.42~5.27(m, 2H), 5.21(m, 1H), 5.09(d, J=10.2 Hz, 1H), 4.90(d, J=17.0 Hz, 1H), 4.42~4.20(m, 3H), 3.40~3.30(m, 5H), 3.16(d, J=17.0 Hz, 1H),.
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(6-시클로프로필-피리딘-2-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.49(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.39~7.24(m, 3H), δ 7.03~6.92(m, 4H), δ 6.85(s, 1H), δ 6.73(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.63(t, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.70~5.53(m, 2H), δ 5.32(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.20~5.10(m, 2H), δ 4.83(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.48~4.32(m, 3H), δ 3.77(t, J = 12.0 Hz, 1H), δ 3.55~3.29(m, 1H), δ 2.01~1.19(m, 1H), δ 0.95~0.93(m, 4H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[2,3']비피리디닐-6-일메틸-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.13(s, 1H), δ 8.56(d, J = 3.0 Hz, 1H), δ 8.27(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.76(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 7.64(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.39~7.19(m, 6H), δ 6.92(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.66(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.58(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.60~5.55(m, 2H), δ 5.44(dd, J = 3.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), δ 5.31(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.19(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 5.09(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.99(dd, J = 15.0 Hz, J = 27.0 Hz, 2H), δ 4.45~4.25(m, 2H), δ 3.76(t, J = 12.0 Hz, 1H), δ 3.58~3.26(m, 7H)
CWP232066
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[2-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.61(d, J = 4.7 Hz, 1H), δ 7.22~7.58(m, 9H), δ 6.92~7.07(m, 4H), δ 6.92~6.95(m, 3H), δ 5.05~5.65(m, 1H), δ 5.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), δ 5.19~5.29(m, 1H), δ 5.12(t, J = 11.0 Hz, 1H), δ 4.81~5.07(m, 2H), δ 4.62(q, J = 15.2 Hz, 1H), δ 4.27~4.45(m, 2H), δ 3.73(d, J = 13.7 Hz, 3H), δ 3.03~3.48(m, 7H), δ 2.89~2.93(m, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(2-시클로프로필-피리딘-3-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.41(d, J = 3.6 Hz, 1H), δ 7.25~7.41(m, 7H), δ 7.00~7.06(m,3H), δ 6.65~6.71(m, 3H), δ 6.29(s, 1H), δ 5.49~5.64(m, 1H) δ 5.48(dd, J = 10.5 Hz, J = 3.9 Hz 1H), δ 5.35(t, J = 5.5 Hz, 1H), δ 5.06~5.20(m, 2H), δ 4.92(d, J = 17.2 Hz, 1H), δ 4.45(d, J = 15.0 Hz ,J = 5.9 Hz, 1H), δ 4.35(dd, J = 15.0 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), δ 3.30~3.51( m, 7H), δ 3.18(dd, J = 11.7 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), δ 2.02~2.18(m, 1H), δ 1.14~1.23(m, 1H), δ 0.93~1.02(m, 3H).
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[6-(4-히드록시-페닐)-피리딘-2-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.82(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 7.66(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.51(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.38~7.22(m, 4H), δ 7.05(d, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.99(d, J = 9.0 Hz, 4H), δ 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.73(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.63(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.67~5.51(m, 2H), δ 5.44(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.06(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 4.41~4.36(m, 2H), δ 3.85(t, J = 12.0 Hz, 1H), δ 3.53~3.25(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.75~7.53(m, 5H), δ 7.37~7.22(m, 6H), δ 7.15(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.01(d, J = 6.0 Hz, 2H), δ 6.93(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 6.73(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.64(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.70~5.56(m, 2H), δ 5.39(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.07~4.89(m, 3H), δ 4.57(d, J = 15.0 Hz, 1H), δ 4.41~4.37(m, 2H), δ 3.93~3.84(m, 4H), δ 3.53~3.26(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3-시아노-1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.75(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.36~7.04(m, 6H), 6.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.73(t, J=6.0 Hz, 1H), 6.50(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.59(m, 1H), 5.42(t, J=6.5 Hz, 1H), 5.24(t, J=5.7 Hz, 1H), 5.14(m, 1H), 5.10(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.50~4.27(m, 3H), 3.42~3.20(m, 8H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(1-벤젠설포닐-3-시아노-1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.25(s, 1H), 7.61(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.58(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.50(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35~7.15(m, 7H), 6.96(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.92(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.73(s, 1H), 5.57(m, 1H), 5.45(dd, J=1039, 3.5 Hz, 1H), 5.32(t, J=5.4 Hz, 1H), 5.21~5.00(m, 3H), 4.75(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.30(ddd, J=36.6, 15.2, 6.4 Hz, 2H), 3.50~3.25(m, 7H), 3.0(dd, J=12.2, 3.6 Hz, 1H).
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[2,3']비피리디닐-3-일메틸-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), δ 8.54~8.59(m, 2H), δ 7.75(d, J = 7.9 Hz, 1H), δ 7.12~7.39(m, 8H), δ 6.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), δ 6.55~6.60(m, 3H), δ 5.46~5.56(m, 1H), δ 5.31(dd, J = 10.7 Hz, J = 3.9 Hz,1H), δ 5.17(t, J = 5.2 Hz, 1H), δ 5.07(d, J = 10.3 Hz, 1H), δ 4.96(d, J = 17.2 Hz, 1H), δ 4.83(d, J = 15.8 Hz, 1H), δ 4.45(d, J = 15.7 Hz, 1H), δ 4.31(dd, J = 14.9 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), δ 4.21(dd, J =14.9 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), δ 3.17~3.41(m, 7H), δ 2.88(dd, J = 11.5 Hz, J = 3.9 Hz, 1H). MS ESI 618.2(M+H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(3-피리딘-3-일-벤질)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H) δ 8.63(d, J=5.3Hz, 1H) δ 7.93(d, J=6.3Hz, 1H) δ 7.48(d, J=5.7Hz, 1H) δ 7.46~7.39(m, 4H) δ 7.36~7.26(m, 5H) δ 7.22~6.94(m, 4H) δ 6.65(s, 1H) δ 6.55(d, J=11.2Hz, 1H) δ 5.65~5.55(m, 2H) δ 5.26(s, 1H) δ 4.50~4.14(dd, J=7.1Hz, J=5.9Hz, 2H) δ 4.82(d, J=10.6Hz, 1H) δ 4.01(d, J=15.2Hz, 1H) δ 3.58~3.47(m, 2H) δ 3.42~3.35(m, 2H) δ 3.31~3.17(m, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[2-(3-시아노-페닐)-피리딘-3-일메틸]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.62(d, J = 4.2 Hz, 1H), δ 7.79 s, 1H), δ 7.70(d, J = 8.0 Hz, 3H), δ 7.55(t, J = 7.7 Hz, 1H), δ 7.45(d, J = 7.8 Hz, 1H), δ 7.21~7.38(m, 5H), δ 6.95(d, J = 8.3 Hz, 1H), δ 6.60~6.69(m, 3H), δ 6.09(s, 1H), δ 5.56~5.66(m, 1H), δ 5.33(dd, J = 10.5 Hz ,J = 3.6 Hz, 1H), δ 5.24(t, J = 5.2 Hz, 1H), δ 5.16( d, J = 10.3 Hz , 1H), δ 5.05(d, J = 17.1 Hz, 1H), δ 4.85(d, J = 15.7 Hz , 1H), δ 4.50(d, J = 15.7 Hz, 1H), δ 4.40(dd, J = 14.9 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), δ 4.29(dd, J = 14.9 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), δ 3.25~3.49(m, 6H), δ 2.94(dd, J = 11.6 Hz, J = 3.9 Hz, 1H). MS ESI 642.2(M+H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[2-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.60(d, J = 2.7 Hz, 1H), δ 7.46(d, J = 18.9 Hz, 1H), δ 7.20~7.37(m, 7H), δ 6.94~7.03(m, 5H), δ 6.59~6.63(m, 2H), δ 6.55~6.60(m, 3H), δ 6.24(t, J = 6.5 Hz, 1H), δ 5.63~5.77(m, 3H), δ 5.15~5.23(m, 2H), δ 4.80(dd, J = 15.5 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), δ 4.29~4.67(m, 4H), δ 3.83(d, J = 4.3 Hz, 3H), δ 3.16~3.42(m, 6H), δ 2.79(dd, J = 11.5 Hz, J = 3.9 Hz, 1H).
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(3-피리딘-4-일-벤질)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.69(d, J=6Hz, 2H) δ 7.57(d, J=6Hz, 2H) δ 7.52~7.33(m, 4H) δ 7.31~7.29(m, 5H) δ 7.26~6.96(m, 4H) δ 6.72(s, 1H) δ 6.57(d, J=8.2Hz, 1H) δ 5.58~5.56(m, 2H) δ 5.38(d, J=7.1Hz, 1H) δ 5.17~5.01(dd, J=11.8Hz, J=17.1Hz, 2H) δ 4.75~4.31(m, 4H) δ 3.50(d, J=5.3Hz, 2H) δ 3.46~3.41(m, 2H) δ 3.35(d, J=9.2Hz, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[6-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-피리딘-2-일메틸]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.60(t, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.41~7.25(m, 5H), δ 7.08(d, J = 9.0 Hz, 1H), δ 7.02(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 6.73(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 6.66(d, J = 9.0 Hz, 2H), δ 5.65~5.53(m, 2H), δ 5.32(t, J = 6.0 Hz, 1H), δ 5.25~5.20(m, 2H), δ 4.42~4.37(m, 2H), δ 3.80(t, J = 12.0 Hz, 1H), δ δ 3.60~3.29(m, 7H), δ 1.33(s, 9H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(1-프로필-1H-인돌-3-일메틸)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.66(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-7.39(m, 9H), 6.59-6.69(m, 3H), 5.79(s, 1H), 5.52(m, 1H), 5.18-5.30(m, 3H), 5.01(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.75(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31-4.43(m, 3H), 4.04(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20-3.41(m, 8H), 1.85(q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93(t, J = 7.2 Hz, 3H)
아세트산 2-{3-[(6S, 9aS) 2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-인돌-1-일}-에틸 에스테르
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.66(d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.96-7.36(m, 9H), 6.58-6.68(m, 3H), 6.73(s, 1H), 5.50-5.56(m, 1H), 5.24-5.34(m, 2H), 5.06(m, 2H), 4.81(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.56(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.28-4.45(m, 6H), 3.22-3.44(m, 8H), 2.00(s, 3H)
(6S, 9aS) 2-알릴-5-(4-히드록시-벤질)-4,6-디옥소-7-(2-페닐-피리미딘-4-일메틸)-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.75(d, J=5.0Hz, 1H), 8.42~8.39(m, 2H), 7.47~7.45(m, 3H), 7.39~7.25(m, 5H), 7.04(d, J=5.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 2H), 6.73(t, J=4.0Hz, NH), 6.62(d, J=8.4Hz, 2H), 6.52~6.46(brs, OH), 5.69~5.56(m, 2H), 5.40(t, J=5.6Hz, 1H), 5.12(d, J=10.1Hz, 1H), 5.00(d, J=17.2Hz, 1H), 4.88(d, J=16.1Hz, 1H), 4.58(d, J=16.1Hz, 1H), 4.60~4.33(m, 2H), 3.92(t, J=11.3Hz, 1H), 3.60~3.33(m, 7H)
(6S, 9aS) 2-알릴-7-(2-아미노-피리미딘-4-일메틸)-5-(4-히드록시-벤질)-4,6-디옥소-옥타히드로-피리도[3,4-c]피리다진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.18(d, J=5.1Hz, 1H), 7.40~7.23(m, 5H), 6.83(d, J=8.3Hz, 2H), 6.73(t, J=6.0Hz, NH), 6.59(d, J=8.4Hz, 2H), 6.46(d, J=5.1Hz, 1H), 5.75~5.62(m, 1H), 5.56~5.46(brs, NH2), 5,36(dd, J=8.1Hz 5.5Hz, 1H), 5.23~5.17(m, 3H), 5.01(d, J=16.3Hz, 1H), 4.49~4.25(m, 2H), 3.91(d, J=16.2Hz, 1H), 3.70~3.37(m, 7H), 3.29(dd, J=13.8Hz 5.6Hz, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(3-티오펜-3-일-벤질)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, TFA-d) δ 7.53~7.47(m, 3H) δ 7.32~7.27(m, 4H) δ 7.10~7.02(m, 5H) δ 6.97~6.94(m, 4H) δ 6.65~6.62(m, 3H) δ 5.52~5.51(m, 2H) δ 5.24~5.21(m, 1H) δ 5.07(d, J=10.3Hz, 2H) δ 4.60(d, J=15.1Hz, 2H) δ 3.72(d, J=18.2Hz, 2H) δ 3.58~3.54(m, 2H) δ 3.49(s, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-8-(3-피리딘-2-일-벤질)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.68(d, J=5.1Hz, 1H) δ 7.91(d, J=11.2Hz, 2H) δ 7.75(d, J=11.2Hz, 2H) δ 7.46(t, J=8.5Hz, 1H) δ 7.29~7.22(m, 5H) δ 7.38~7.33(m, 2H) δ 7.00~6.97(m, 2H) δ 6.68(t, J=6.3Hz, 1H) δ 6.62~6.59(m, 3H) δ 5.57~5.53(m, 1H) δ 5.00~4.96(dd, J=4.3Hz, J=7.2Hz, 2H) δ 4.41~4.33(dd, J=6.2Hz, J=6.3Hz, 2H) δ 3.45~3.37(m, 6H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-(3'-시아노-비페닐-3-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : δ3.23-3.29(m, 4H), 3.31-3.44(m, 4H), 4.24(dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.35(dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz , 1H), 4.49(d, J=14.8 Hz , 1H), 4.77(d, J=14.8 Hz , 1H), 4.91(d, J=17 Hz , 1H), 5.05(d, J=10.3 Hz , 1H), 5.28(t, J=5.5 Hz , 1H), 5.38-5.41(m, 1H), 5.52-5.58(m, 1H), 6.53(d, J=8.3 Hz , 2H), 6.66(t, J=6 Hz , NH), 6.90(d, J=8.3 Hz , 2H), 7.18-7.24(m, 4H), 7.29(dd, J=7.9 Hz, J=15.4 Hz , 1H), 7.38-7.43(m, 3H), 7.47-7.52(m, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz , 1H), 7.74(d, J=7.8 Hz , 1H), 7.80(s, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(3'-메톡시-비페닐-3-일메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.51~7.40(m, 4H) δ 7.37~7.30(m, 5H) δ 7.24~7.22(m, 4H) δ 7.19~6.88(m, 4H) δ 6.65(s, 1H) δ 6.56(d, J=9.0Hz, 1H) δ 5.658~5.556(m, 2H) δ 5.63~5.54(m, 1H) δ 5.323~5.306(m, 2H) δ 4.97~4.81(dd, J=17.1Hz, J=15.7Hz, 2H) δ 4.40~4.30(m, 2H) δ 3.85(s, 3H) δ 3.43(d, J=10.3Hz, 2H) δ 3.39~3.35(m, 2H) δ 3.31~3.25(m, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(2'-메톡시-비페닐-3-일메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.47~7.37(m, 4H) δ 7.35~7.29(m, 5H) δ 7.28~7.15(m, 4H) δ 7.05~6.96(m, 4H) δ 6.69(t, J=6.3Hz, 1H) δ 6.59(d, J=9.2Hz, 2H) δ 5.55~5.46(m, 2H) δ 5.10~5.04(m, 2H) δ 4.40~4.34(m, 2H) δ 4.31~4.27(m, 2H) δ 3.77(s, 3H) δ 3.41(d, J=7.1Hz, 2H) δ 3.35(d, J=6.6Hz, 2H) δ 3.30~3.24(dd, J=5.4Hz, J=4.7Hz, 2H)
(6S, 9aS) 8-(3-아세틸벤질)-2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.60(s, 3H), 3.24-3.52(m, 9H), 4.31(dd, J = 6.0, 14.7 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 6.0, 14.7 Hz, 1H), 4.57(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.80(d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03(d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.14(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.33(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.43(dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 5.55-5.66(m, 1H), 6.62(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.32(m, 5H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.88(ddd, J = 1.5, 11.5 Hz, 1H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-벤질]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J=4.0Hz, 1H) δ 8.02~7.96(m, 1H) δ 7.44~7.35(m, 4H) δ 7.31~7.16(m, 9H) δ 7.04~7.01(m, 1H) δ 6.60(s, 1H) δ 6.55(d, J=8.2Hz, 1H) δ 5.29~5.25(m, 2H) δ 5.67~5.58(m, 1H) δ 5.15~5.03(m, 4H) δ 4.42~4.25(m, 2H) δ 3.45(s, 2H) δ 3.37~3.31(dd, J=6.1Hz, J=5.6Hz, 2H) δ 3.26~3.21(dd, J=4.2Hz, J=3.8Hz, 2H)
(6S, 9aS) 2-알릴-8-[1-벤젠설포닐-2-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-일메틸]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.42-7.47(m, 1H), 6.97-7.36(m, 17H), 6.66-6.71(m, 4H), 4.94-5.63(m, 7H), 4.25-4.43(m, 2H), 3.28-3.48(m, 7H), 2.38(s, 1H)
2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(2'-히드록시-비페닐-3-일메틸)-4,7-디옥소헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00078
1H NMR( CDCl3) : δ 7.806~7.765(t, J = 6.2 Hz, 1 H), δ 7.462~7.433(d, J = 8.5 Hz, 2 H), δ 7.351~7.289(m, 3 H), δ 7.234~7.165(t, J = 6.4 Hz, 3 H), δ 7.144~ 7.119(d, J = 7.5 Hz, 1 H), δ 7.045~7.020(d, J = 7.6 Hz, 1 H), δ 6.941~6.915(d, J = 7.9 Hz, 1 H), δ 6.873~6.830(t, J = 6.6 Hz, 2 H), δ 6.558~6.531(d, J = 8.3 Hz, 2 H), δ 5.848~5.747(m, 1 H), δ 5.419~5.271(dd, J = 3.9 Hz, J = 3.8 Hz, 1 H), δ 5.064~5.014(d, J = 9.2 Hz, 2 H), δ 4.795~4.746(d, J = 14.8 Hz, 1 H), δ 4.381~4.331(d, J = 14.9 Hz, 1 H), δ 4.290~4.127(dd, J = 6.6 Hz, J = 6.6 Hz, 2H), δ 3.651~ 3.438(m, 4 H), δ 3.292(s, 8 H), δ 3.126~3.108(d, J = 5.4 Hz, 2 H)
3'-[2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-비페닐-3-카르복실산
Figure 112010031162031-pct00079
1H NMR( CDCl3) : δ 8.237(s, 1 H), δ 8.076~8.055(d, J = 3.6 Hz, 1 H), δ 7.788~7.644(d, J = 7.2 Hz, 1 H), δ 7.750(s, 2 H), δ 7.431~ 7.383(t, J = 7.2 Hz, 2 H), δ 7.311~7.232(m, 6 H), δ 7.201~6.161(t, J = 6.1 Hz, 3 H), δ 6.946~6.919(d, J = 8.0 Hz, 2 H), δ 6.690~6.656(t, J = 5.1 Hz, 1 H), δ 5.594~5.569(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.564(m, 1 H), δ 5.325~5.232(m, 2 H), δ 5.118~5.083(d, J = 10.4 Hz, 1 H), δ 5.021~4.964(d, J = 17.1 Hz, 1 H), δ 4.815~4.520(dd, J = 15.5 Hz, J = 15.5 Hz, 2H), δ 4.356~ 4.341(d, J = 4.7 Hz, 2 H), δ 3.500~3.243(m, 8 H)
2-알릴-8-(3-카바모일-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00080
1H NMR( CDCl3) : δ 8.506(s, 1 H), δ 7.821~7.796(d, J = 7.6 Hz, 1 H), δ 7.604(s, 1 H), δ 7.469~7.379(m, 3 H), δ 7.346~ 7.320(m, 2 H), δ 7.234~7.210(d, J = 6.9 Hz, 2 H), δ 7.010(s, 1 H), δ 6.916~6.888(d, J = 8.5 Hz, 3 H), δ 6.766~6.737(d, J = 8.5 Hz, 2 H), δ 6.570~6.530(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.810~5.755(d, J = 16.6 Hz, 1 H), δ 5.715~5.581(m, 1 H), δ 5.213~5.163(m, 3 H), δ 4.873~4.832(dd, J = 6.5 Hz, J = 6.5 Hz, 1 H), δ 3.892~3.837(d, J = 16.6 Hz, 1H), δ 3.633~ 3.576(d, J = 17.2 Hz, 2 H), δ 3.504~3.283(m, 6 H)
2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00081
1H NMR( CDCl3) : δ 8.427~8.419(d, J = 2.2 Hz, 1 H), δ 8.846~8.809(dd, J = 2.5 Hz, J = 2.5 Hz, 2 H), δ 7.438~7.368(m, 4 H), δ 7.321~7.218(m, 7 H), δ 7.166~ 7.145(d, J = 6.4 Hz, 1 H), δ 6.989~6.961(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.891~6.862(d, J = 8.6 Hz, 1 H), δ 6.682~6.654(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.585~6.546(t, J = 5.7 Hz, 1 H), δ 5.682~5.591(dd, J = 10.3 Hz, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.423~5.371(d, J = 15.4 Hz, 1 H), δ 5.277~5.247(t, J = 3.6 Hz, 1 H), δ 5.171~5.133(d, J = 11.4 Hz, 2 H), δ 4.883~4.835(dd, J = 3.9 Hz, J = 3.9 Hz, 1 H), δ 4.504~4.432(dd, J = 6.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), δ 4.218~ 4.105(m, 2 H), δ 4.045(s, 3H) d 3.573~3.516(dd, J = 3.1 Hz, J = 3.1 Hz, 1 H) , δ 3.492~3.464(d, J = 8.5 Hz, 2H) d 3.420~3.309(m, 3 H), δ 3.223~3.172(dd, J = 3.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1 H)
2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[3-(6-몰포린-4-일-피리딘-3-일)-벤질]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00082
1H NMR( CDCl3) : δ 8.30(s, 1 H), δ 7.390~7.314(m, 3 H), δ 7.250~7.213(m, 11 H), δ 7.129(s, 2 H), δ 7.078~ 7.059(d, J = 5.6 Hz, 3 H), δ 6.933~6.905(d, J = 8.5 Hz, 3 H), δ 6.741~6.711(d, J = 8.9 Hz, 2 H), δ 6.620~6.592(d, J = 8.4 Hz, 3 H), δ 6.516~6.476(t, J = 6.0 Hz, 1 H), δ 5.581(m, 1 H), δ 5.492~5.442(d, J = 15.5 Hz, 2 H), δ 5.520~5.186(m, 1 H), δ 5.126~5.039(t, J = 16.9 Hz, 3 H), δ 4.745~4.698(dd, J = 3.5 Hz, J = 3.5 Hz, 1 H), δ 4.461~4.390(dd, J = 6.6 Hz, J = 6.6 Hz, 1H), δ 4.159~ 4.092(dd, J = 5.4 Hz, J = 5.4 Hz, 1 H), δ 4.002~3.950(d, J = 15.5 Hz, 1H) d 3.840~3.808(m, 3 H) , δ 3.546~3.489(m, 7 H) d 3.460~3.418(t, J = 6.2 Hz, 6 H) d 3.365~3.134(m, 10 H)
2-알릴-8-(3'-카바모일-비페닐-3-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00083
1H NMR( CDCl3) : δ 8.043~8.018(d, J = 7.6 Hz, 1 H), δ 7.802(s, 1 H), δ 7.737~7.711(d, J = 7.8 Hz, 1 H), δ 7.621~7.536(m, 2 H), δ 7.492~ 7.345(m, 4 H), δ 7.260(s, 7 H), δ 7.142~7.118(d, J = 7.1 Hz, 2 H), δ 7.075(s, 1 H), δ 6.921~6.893(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.651~6.611(t, J = 6.0 Hz, 1 H), δ 6.450~6.422(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.257(s, 1 H), δ 5.819~5.765(d, J = 16.1 Hz, 2 H), δ 5.697~5.638(m, 1 H), δ 5.251~5.201(m, 3 H), δ 5.050(s, 1 H), δ 4.398~4.170(dd' dd, J = 6.6 Hz, J = 6.6 Hz, J = 5.9 Hz, J = 5.9 Hz, 2H), δ 3.929~ 3.875(d, J = 16.1 Hz, 1 H), δ 3.647~3.381(m, 8 H)
6-[2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르
Figure 112010031162031-pct00084
1H NMR( CDCl3) : δ 8.030~8.005(d, J = 7.1 Hz, 1 H), δ 7.842~7.791(t, J = 7.7 Hz, 1 H), δ 7.393~7.237(m, 8 H), δ 7.013~6.986(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.744~ 6.705(t, J = 5.9 Hz, 1 H), δ 6.652~6.624(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.096(s, 1 H), δ 5.705~5.539(m, 2 H), δ 5.350~5.312(t, J = 5.6 Hz, 1 H), δ 5.209~5.152(m, 2 H), δ 4.890~4.720(dd, J = 15.4 Hz, J = 15.4 Hz, 2 H), δ 4.472~4.307(m, 4 H), δ 3.900~3.825(t, J = 11.4 Hz, 1 H), δ 3.617~3.300(m, 7 H), δ 2.171(s, 2H), δ 1.424~ 1.377(t, J = 3.3 Hz, 3 H)
2-알릴-8-(5-카바모일-피리딘-3-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00085
1H NMR( CDCl3) : δ 8.977(s, 1 H), δ 8.634(s, 1 H), δ 7.623(s, 1 H), δ 7.419~7.304(m, 4 H), δ 7.262(s, 2 H), δ 7.216~7.193(d, J = 7.0 Hz, 2 H), δ 6.884~ 6.856(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.695~6.667(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.619~6.578(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.406(s, 1 H), δ 5.775~5.720(d, J = 16.4 Hz, 1 H), δ 5.709~5.596(m, 1 H), δ 5.240~5.185(m, 3 H), 4.808~4.764(dd, J = 6.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1 H), δ 4.421~4.155(dd' dd, J = 5.8 Hz, J = 5.8 Hz, J = 5.8 Hz, J = 5.8 Hz, 2H), δ 3.899~3.845(d, J = 16.3 Hz, 1H), δ 3.504~3.283(m, 7 H) d 3.232~ 3.183(dd, J = 3.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1 H),
2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(3-메톡시카바모일-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00086
1H NMR( CDCl3) : δ 8.845~8.819(d, J = 7.6 Hz, 1 H), δ 7.504~7.208(m, 5 H), δ 7.261~7.233(m, 4 H), δ 6.925~6.897(d, J = 8.4 Hz, 3 H), δ 6.777~6.749(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.636~ 6.595(t, J = 6.1 Hz, 1 H), δ 5.849~5.794(d, J = 16.6 Hz, 1 H), δ 5.697~5.584(m, 1 H), δ 5.226(s, 1 H), δ 5.190~5.172(d, J = 5.6 Hz, 2 H), δ 4.647~4.603(dd, J = 2.7 Hz, J = 2.7 Hz, 1 H), δ 4.507~4.124(dd' dd, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 3.789(s, 3 H), δ 3.680~3.243(dd' dd, J = 2.9 Hz, J = 2.9 Hz, J = 2.9 Hz, J = 2.9 Hz, 2H), δ 3.547(s, 1 H), δ 3.503~3.404(m, 5 H)
2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(3-히드록시카바모일-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00087
1H NMR( CDCl3) : δ 7.714(s, 1 H), δ 7.365~7.318(t, J = 6.7 Hz, 3 H), δ 7.260(m, 10 H), δ 6.910~6.778(m, 4 H), δ 6.708(s, 1 H), δ 6.543(s, 1 H), δ 5.847~5.792(d, J = 16.6 Hz, 1 H), δ 5.701~5.579(m, 1 H), δ 5.213~5.174(d, J = 11.7 Hz, 4 H), δ 4.846~4.814(d, J = 8.2 Hz, 1 H), δ 4.436~4.147(dd, J = 12.5 Hz, J = 12.5 Hz, 2 H), δ 3.771~3.713(d, J = 17.5 Hz, 2 H), δ 3.645~3.210(dd, J = 16.5 Hz, J = 16.5 Hz, 4 H), δ 3.484~3.216(m, 7 H)
2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-[3-(2-히드록시-에틸카바모일)-벤질]-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00088
1H NMR( CDCl3) : δ 7.883~7.868(d, J = 8.5 Hz, 1 H), δ 7.465~7.269(m, 6 H), δ 7.225(s, 4 H), δ 7.176~7.152(d, J = 8.5 Hz, 2 H), δ 7.049(s, 1 H), δ 6.660~6.502(dd, J = 2.7 Hz, J = 2.7 Hz, 4 H), δ 5.704~5.570(m, 1 H), δ 5.503~ 5.451(d, J = 6.1 Hz, 1 H), δ 5.262(s, 1 H), δ 5.221~5.089(dd, J = 2.7 Hz, J = 2.7 Hz, 2 H), δ 4.817~4.772(dd, J = 2.7 Hz, J = 2.7 Hz, 1 H), δ 4.376~4.199(dd' dd, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), δ 4.159(s, 1 H), δ 3.816~3.178(m, 13H)
2-알릴-8-(3-시아노-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00089
1H NMR( CDCl3) : δ 7.603~7.568(m, 1 H), δ 7.436(s, 1 H), δ 7.376~7.352(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 7.326~7.303(d, J = 6.8 Hz, 1 H), δ 7.260(s, 3 H), δ 7.237(s, 1 H), δ 6.991~6.963(d, J = 10.3 Hz, 2 H), δ 6.712~6.684(d, J = 17.1 Hz, 2 H), δ 5.659~5.637(m, 1 H), δ 5.332~5.280(m, 2 H), 5.211~5.177(d, J = 15.1 Hz, 1 H), δ 5.116~5.059(d, J = 5.4 Hz, 1 H), δ 4.784~4.734(d, J = 5.9 Hz, 1 H), δ 4.486~4.382(dd, J = 7.1 Hz, J = 7.1 Hz, 2 H), δ 4.158~4.086(dd, J = 6.6 Hz, J = 6.6 Hz, 1H), δ 3.534~ 3.334(m, 7 H), δ 3.226~3.174(dd, J = 3.9 Hz, J = 3.9 Hz, 1 H)
6-[2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-피리딘-2-카르복실산
Figure 112010031162031-pct00090
1H NMR( CDCl3) : δ 8.065~8.041(d, J = 7.4 Hz, 1 H), δ 7.973~7.922(t, J = 7.8 Hz, 1 H), δ 7.415~7.389(d, J = 7.6 Hz, 1 H), δ 7.344~7.201(m, 5 H), δ 6.940~ 6.912(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 6.657~6.629(d, J = 8.4 Hz, 2 H), δ 5.853~5.762(m, 1 H), δ 5.466~5.418(dd, J = 3.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1 H), δ 5.253~5.102(m, 3 H), δ 4.921~4.619(dd, J = 15.8 Hz, J = 15.8 Hz, 2 H), 4.317(s, 2 H), δ 4.129~4.057(dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H), δ 3.995~3.919(t, J = 11.5 Hz, 1 H), δ 3.679~3.552(m, 3 H), δ 3.391~3.223(m, 7H)
(6S,9aS)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-8-((6-카바모일피리딘-2-일)메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00091
1H NMR(CDCl3) : δ 8.190~8.165(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.055(m, 1H), 7.900~7.849(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.472~7.447(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.397~7.372(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.335~7.311(d, 7.5 Hz, 1H), 7.271~7.247(m, 4H), 6.636~6.596(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.575~6.547(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.477~6.449(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.897(m, 1H), 5.724~5.666(m, 1H), 5.264~5.145(m, 4H), 4.973~4.926(dd, J = 3.6, 10.5 Hz, 1H), 4.46~4.39(dd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34~4.27(dd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.030~4.021(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.996~3.928(m, 1H), 3.778~3.705(t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.705~3.383(m, 5H), 3.302~3.238(dd, J = 5.4, 13.5 Hz, 1H)
(6S,9aS)-8-(3-(6-클로로피리딘-3-일)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00092
1H NMR(CDCl3) : δ 8.632~8.624(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.888~7.852(dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.461~7.252(m, 12H), 7.10(s, 1H), 6.956~6.928(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.607~6.579(m, 3H), 5.671~5.580(m, 1H), 5.288~5.256(t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.188~5.024(m, 4H), 4.474~4.403(dd, J = 6.3, 14.7 Hz, 1H), 4.353~4.302(d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.251~4.202(dd, J = 6.3, 14.7 Hz, 1H), 3.530~3.217(m, 8H)
(6S,9aS)-8-(3-시아노-4-플루오로벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00093
1H NMR(CDCl3) : δ 7.465~7.146(m, 13H), 6.960~6.938(d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.725~6.668(m, 4H), 6.371~6.338(m, 1H), 4.786~4.736(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.437~4.341(m, 3H), 3.554~3.299(m, 8H), 3.232~3.167(tt, J = 3.9, 8.1 Hz, 1H)
(6S,9aS)-8-(3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00094
1H NMR(CDCl3) : δ 7.953~7.927(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.890(m, 1H), 7.502~7.451(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.321~7.183(m, 6H), 6.890~6.862(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.569~6.541(d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.797~5.663(m, 1H), 5.315~5.266(dd, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H), 5.228~5.194(t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.035~4.964(m, 2H), 4.808~4.759(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.604~4.554(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.270(m, 2H), 3.720~3.644(t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.560~3.504(m, 3H), 3.344~3.209(m, 4H)
(6S,9aS)-8-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00095
1H NMR(CDCl3) : δ 8.180~8.157(dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 2H), 7.626~7.595(dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 2H), 7.514~7.141(m, 13H), 7.001~7.960(m, 3H)m, 6.711~6.671(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.598~6.570(m, 2H), 6.481(m, 1H), 5.676~5.519(m, 1H), 5.424~5.375(dd, J = 4.2, 10.5 Hz, 1H), 5.336~5.299(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.110~5.074(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.980~4.915(m, 2H), 4.469~4.286(m, 4H), 3.947(s, 3H), 3.470~3.246(m, 9H)
(6S,9aS)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-8-((3-아미노벤조[d]이소옥사졸-5-일)메틸)-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00096
1H NMR(CDCl3) : δ 7.442~7.225(m, 9H), 6.827~6.800(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.777~6.739(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.608~6.580(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.733~5.568(m, 1H), 5.228~5.019(m, 5H), 4.432~4.251(m, 3H), 4.159~4.088(dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 3.582~3.272(m, 9H)
(6S,9aS)-8-(3-(N-Boc 히드라지닉 카르보닐))벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00097
1H NMR(CDCl3) : δ 9.446(s, 1H), 7.910(m, 1H), 7.492~7.245(m, 5H), 7.010(s, 1H), 6.708~6.624(m, 3H), 6.589~6.528(t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.734~5.578(m, 2H), 5.236~5.127(m, 3H), 4.830~4.799(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.531~4.457(q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.143~4.081(dd, J = 3.9, 14.4 Hz, 1H), 3.820~3.767(d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.585~3.299(m, 7H), 1.384(s, 9H)
(6S,9aS)-8-(3-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00098
1H NMR(CDCl3) : δ 7.407~7.178(m, 10H), 6.949~6.921(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.854(m, 1H), 6.680~6.633(m, 3H), 5.669~5.578(m, 1H), 5.298~5.050(m, 4H), 4.705~4.580(m, 2H), 4.440~4.369(dd, J = 6.3, 15.3 Hz, 1H), 4.350~4.280(dd, J = 6.3, 15.3 Hz, 1H), 3.749~3.360(m, 2H), 3.500~3.169(m, 10H), 1.778(m, 3H), 1.669(m, 4H), 1.492(m, 2H)
(6S,9aS)-8-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00099
1H NMR(CDCl3) : δ 7.389~7.195(m, 12H), 6.920~6.892(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.663~6.635(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.635~5.579(m, 1H), 5.271~5.240(t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.175~5.058(m, 3H), 4.842~4.792(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.466~4.272(m, 3H), 3.675~3.632(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.506~3.168(m, 11H), 1.928(m, 2H), 1.846(m, 2H), 1.669(m, 4H)
(6S,9aS)-8-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00100
1H NMR(CDCl3) : δ 8.201~8.185(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.909~7.845(m, 1H), 7.512~7.223(m, 10H), 6.983~6.955(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.742~6.702(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.634~6.606(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.666~5.419(m, 2H), 5.351~5.315(t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.127~5.092(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.999~4.946(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.463~4.291(m, 3H), 3.490~3.278(m, 7H)
(9aS)-8-(2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00101
1H NMR(CDCl3) : δ 7.623~7.573(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.518~7.470(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.392~7.230(m, 7H), 6.930~6.902(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.779~6.739(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.676~6.658(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.659~5.602(m, 1H), 5.407~5.359(dd, J = 6.3, 10.5 Hz, 1H), 5.237~5.113(m, 3H), 4.694~4.641(d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.397~4.293(m, 3H), 3.552~3.155(m, 7H)
(6S,9aS)-8-(3-(벤질카바모일)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00102
1H NMR(CDCl3) : δ 7.830~7.805(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.760~7.714(m, 1H), 7.447~7.014(m, 12H), 6.847~6.817(dd, J = 2.7, 6.3 Hz, 2H), 6.629~6.601(m, 2H), 6.553~6.512(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.700~5.582(m, 1H), 5.534~5.480(d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.205~5.024(m, 4H), 4.279~4.212(dd, J = 4.5, 16.3 Hz, 1H), 4.070~3.879(m, 3H), 3.636~3.311(m, 7H)
(6S,9aS)-8-(3-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-2-알릴-N-벤질-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복사미드
Figure 112010031162031-pct00103
1H NMR(CDCl3) : δ 7.620~7.555(m, 2H), 7.504(m, 1H), 7.390~7.166(m, 6H), 6.905~6.878(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.698~6.659(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.599~6.571(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.334~6.289(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.667~5.533(m, 1H), 5.295~5.024(m, 4H), 4.828~4.779(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.486~4.437(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.332~4.290(t, J = 6.3 Hz, 2H)
2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(6-메틸카바모일-피리딘-2-일메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00104
1H NMR( CDCl3) : δ 8.205~8.180(d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.892~7.840(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.469~7.271(m, 7 H), 6.646~6.604(t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.481~6.453(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.381~6.352(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.813~5.701(td, J = 10.2 Hz, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.679~5.119(m, 4 H), 4.961~4.914(dd, J = 3.7 Hz, J = 10.6 Hz, 1 H), 4.498~ 4.317(qd, J = 15.0 Hz, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.167~4.117(dd, J = 3.7 Hz, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.927~3.222(m, 9 H), 2.983~2.966(d, J = 4.3 Hz, 3 H)
2-알릴-6-(4-히드록시-벤질)-8-(3-메틸카바모일-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00105
1H NMR( CDCl3) : δ 7.796~7.770(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.444~7.221(m, 9 H), 6.911(s, 1 H), 6.827~6.799(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.648~6.620(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.813 ~5.701(td, J = 11.0 Hz, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.623~5.569(d, J = 16.1 Hz, 1 H), 5.246~5.191(m, 4 H), 5.050~5.006(dd, J = 3.0 Hz, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.461~ 4.236(qd, J = 15.1 Hz, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.938~3.884(d, J = 16.1 Hz, 1 H), 3.686~3.314(m, 8 H), 2.949~2.934(d, J = 4.7 Hz, 3 H)
2-알릴-8-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐)-벤질]-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00106
1H NMR( CDCl3) : δ 7.421~7.193(m, 11 H), 6.909~6.881(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.652~6.624(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.624~6.582(t, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.623~5.836(dd, J = 2.0 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.673~5.645(m, 2 H), 5.254~5.222(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.168~5.035(m, 3 H), 4.898~4.848(d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.455~4.053(m, 7 H), 3.492~3.150(m, 8 H)
2-알릴-8-(3-디메틸카바모일-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00107
1H NMR( CDCl3) : δ 7.402~7.235(m, 9 H), 7.168(s, 1 H), 6.931~6.914(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.658~6.642(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.698~5.589(td, J = 16.6 Hz, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.278~5.259(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.180~5.078(m, 3 H), 4.806~4.777(d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.510~4.480(d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.418~ 4.282(qd, J = 15.0 Hz, J = 2.7 Hz, 2 H), 3.530~3.300(m, 7 H), 3.204~3.173(dd, J = 3.8 Hz, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.123(s, 3 H), 2.923(s, 3 H),
3-[2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-2-니트로-벤조산메틸 에스테르
Figure 112010031162031-pct00108
1H NMR( CDCl3) : δ 7.961~7.945(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.584~7.552(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.480~7.465(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.386~7.238(m, 6 H), 6.986~6.969(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.738~6.714(t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.665~6.648(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.673~5.618(td, J = 10.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.430~5.401(dd, J = 3.8 Hz, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.332~5.312(t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.223~5.149(d, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.183~5.149(d, J = 17.1 Hz, 1 H), 4.826~4.795(d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.442~4.306(m, 3 H), 3.900(s, 3 H), 3.583~3.474(m, 4 H), 3.403~3.314(m, 3 H), 3.191~3.159(dd, J = 3.9 Hz, J = 11.7 Hz, 1 H),
2-알릴-8-(1-카바모일메틸-1H-벤조이미다졸-4-일메틸)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00109
1H NMR( CDCl3) : δ 7.610(s, 1 H), 7.321~7.220(m, 5 H), 7.132~7.117(d, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.878(s, 1 H), 6.685~6.662(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.635~6.619(d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.328~6.313(d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.223(s, 1 H), 5.698~5.619(td, J = 16.7 Hz, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.391~5.363(d, J = 14.2 Hz, 1 H), 5.211~5.154(m, 3 H), 4.543(s, 2 H), 4.455~4.427(d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.262~ 4.153(qd, J = 15.3 Hz, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.912~3.894(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.635~6.619(t, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.486~3.345(m, 4 H), 3.201~ 3.345(dd, J = 5.3 Hz, J = 13.3 Hz, 1 H),
2-알릴-8-(3-카바모일-2-니트로-벤질)-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure 112010031162031-pct00110
1H NMR( CDCl3) : δ 7.655~7.565(m, 2 H), 7.348~7.565(m, 6 H), 6.939~6.911(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.691~6.663(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.861~5.726(td, J = 16.8 Hz, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.436~5.388(dd, J = 3.7 Hz, J = 10.7 Hz, 1 H), 5.225~4.976(m, 4 H), 4.342~4.289(m, 3 H), 3.767~3.692(t, J = 11.5 Hz, 1 H)
{4-[2-알릴-1-벤질카바모일-6-(4-히드록시-벤질)-4,7-디옥소-옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-8-일메틸]-벤질}-포스폰산
Figure 112010031162031-pct00111
1H NMR(DMSO-D6) : δ 8.176(s, 3 H), 7.805~7.769(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.362 ~7.189(m, 7 H), 7.031~7.005(d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.829~6.801(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.551~6.525(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.887~5.751(m, 1 H), 5.267~5.092(m, 3 H), 5.024~4.992(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.910~4.859(d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.282~4.152(m, 2 H), 4.038~3.975(m, 1 H), 3.691~3.487(m, 4 H), 3.286~2.814(m, 6 H).
본 발명의 라이브러리들은 다양한 기술들과 방법들에 의해 생물활성에 대하여 스크린되었다. 일반적으로, 스크리닝 분석은 (1)라이브러리의 유사체들과 타겟 사에에 결합이 일어나는 것이 허용되도록, 수용체 같은 관심있는 생물학적 타겟과 라이브러리의 유사체들을 접촉시키는 것, 및 (2)Lam et al.(Nature 354:82-84, 1991) 또는 Griminski et al.(Biotechnology 12:1008-1011, 1994)(이들 모두는 참조에 의해 여기에 통합된다)에 개시된 열량분석 같이, 적절한 분석에 의해 결합 사건을 검출하는 것에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 라이브러리 구성원들은 용액 상태로 있고, 상기 타겟은 고체상에 위에 고정되어 있다. 선택적으로, 상기 라이브러리는 고체상 위에 고정될 수 있고, 용액 중에서 그것을 타겟과 접촉시키는 것에 의해 탐지될 수도 있다.
Wnt 신호에 대한 억제활성은 톱플래시 리포터(TopFlash reporter)에 의해 측정되었다. IC50 값이 더 낮을수록 더 높은 억제활성을 의미한다. IC50이 10μＭ이하인 화합물은 활성으로 분류될 수 있다. IC50이 5~10μＭ인 경우, 그 화합물은 제약을 위한 후보가 될 수 있다. IC50이 1~5μＭ인 경우, 그 화합물은 활성이 강한 것으로 여겨지며, IC50이 1μＭ이하인 경우, 그 화합물은 활성이 매우 강한 것으로 여겨진다.
본 발명의 대부분의 화합물들은 IC50이 5μＭ이하로 나타났으며, 그것은 그 화합물들이 Wnt 신호에 대하여 강한 억제활성을 갖는다는 것을 의미한다.
아래의 표3은 본 발명의 라이브러리로부터 선택된 생물활성 테스트를 위한 화합물들과 그들의 IC50 값을 나타내며, 상기 IC50 값들은 실시예2에 기술된 리포터 유전자 분석, 즉 선택된 라이브러리 화합물들의 톱플래시 리포터 유전자 분석에 의해 측정되었다.
Figure 112012010139124-pct00208
Figure 112012010139124-pct00209
Figure 112010031162031-pct00114
Figure 112010031162031-pct00115
Figure 112010031162031-pct00116
Figure 112010031162031-pct00117
Figure 112010031162031-pct00118
Figure 112010031162031-pct00119
Figure 112012010139124-pct00210
Figure 112012010139124-pct00211
Figure 112010031162031-pct00122
Figure 112012010139124-pct00212
Figure 112010031162031-pct00124
Figure 112010031162031-pct00125
Figure 112012010139124-pct00213
Figure 112012010139124-pct00214
Figure 112012010139124-pct00215
Figure 112012010139124-pct00216
Figure 112010031162031-pct00130
Figure 112012010139124-pct00217
Figure 112012010139124-pct00218
Figure 112010031162031-pct00133
Figure 112010031162031-pct00134
Figure 112012010139124-pct00219
Figure 112012010139124-pct00220
Figure 112010031162031-pct00137
Figure 112010031162031-pct00138
Figure 112010031162031-pct00139
Figure 112012010139124-pct00221
Figure 112012010139124-pct00222
Figure 112012010139124-pct00223
Figure 112012010139124-pct00224
Figure 112010031162031-pct00144
Figure 112010031162031-pct00145
본 발명에 따르면 일반식(I)의 화합물들이 더 낮은 CYP3A4 억제활성(더 높은 IC50)을 갖는다는 것이 발견되었다. 상기 CYP3A4 억제활성의 더 낮은 측정값의 상세는 실시예1에 개시되어 있다. 더 낮은 CYP3A4 억제활성은 본 발명의 화합물들이 부작용의 관점에서 약리학적으로 더 좋다는 것을 의미한다.
하기 표4는 본 발명의 라이브러리로부터 선택된 생물활성 테스트를 위한 화합물들과 그들의 IC50값을 나타내며, 상기 IC50 값들은 실시예1에 기술된, 선택된 라이브러리 화합물들의 P450 CYP3A4 억제활성 스크리닝에 의해서 측정되었다.
Figure 112010031162031-pct00146
Figure 112012010139124-pct00225
Figure 112012010139124-pct00226
Figure 112010031162031-pct00149
Figure 112012010139124-pct00227
Figure 112012010139124-pct00228
Figure 112012010139124-pct00229

Figure 112010031162031-pct00153
Figure 112010031162031-pct00154

본 발명은 또한, 상기 화학식(I)을 갖는 화합물들을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 급성 골수성 백혈병을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 c-Myc 단백질에 결합하는 β-카테닌, p300 및 TCF의 복합체의 형성 및 서바이빈(survivin) 프로모터에 결합하는 β-카테닌, p300 및 TCF의 복합체의 형성을 억제하는 화합물들을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 c-Myc 단백질을 제어하는 화합물들, 특히 일반식(II)를 갖는 화합물들을 제공한다.
실시예3에 기술된 것처럼, 일반식(I)의 화합물들이 세포증식에 영향을 미치며, AML 암세포들의 성장을 억제한다는 것은 본 발명에 따라 발견되었다.
MV-4-11의 GI50은 AML 암세포들에 대하여 세포성장 억제활성을 나타낸다. GI50 값이 낮을수록 더 높은 억제활성을 의미한다. GI50이 10 μＭ이하인 화합물은 활성으로 분류될 수 있다. GI50이 5~10 μＭ인 경우, 그 화합물은 제약을 위한 후보가 될 수 있다. GI50이 1~5 μＭ인 경우, 그 화합물은 활성이 강한 것으로 여겨지며, GI50이 1μＭ이하인 경우, 그 화합물은 활성이 매우 강한 것으로 여겨진다.
본 발명의 대부분의 화합물들은 5 μＭ이하의 GI50을 나타내며, 그것은 그 화합물들이 AML 암세포들에 대하여 강한 억제활성을 갖는다는 것을 의미한다.
하기 표5는 본 발명의 라이브러리로부터 선택된 생물활성 테스트를 위한 화합물들 및 그들의 GI50 값들을 나타내며, 상기 GI50 값들은 실시예3에 기술된 세포성장억제 분석, 즉, 선택된 라이브러리 화합물들의 AML 암세포에서 세포성장억제 분석에 의해 측정되었다.
Figure 112010031162031-pct00155
Figure 112010031162031-pct00156
Figure 112012010139124-pct00230
Figure 112010031162031-pct00158

Figure 112010031162031-pct00159
Figure 112010031162031-pct00160
Figure 112010031162031-pct00161

다음의 비제한(non-limiting) 실시예들은 상기 화합물들 및 본 발명의 용도를 설명한다.
제조 실시예 1
(N-Fmoc-N'-R4-히드라지노)-아세트산의 제조
Figure 112010031162031-pct00162
(1) N-Fmoc-N'-메틸 히드라진의 제조
Figure 112010031162031-pct00163
2L, 2-넥(two-necked), 둥근바닥 플라스크에 유리 스토퍼 및 칼슘튜브를 장착하였다. THF(300 mL) 중의 R4-히드라진(20 g, 139 mmol, 여기에서 R4는 메틸) 용액을 넣고, THF 중의 DiBoc(33 g, 153 mmol) 용액을 첨가하였다. 포화 소듐 비카보네이트 수용액(500mL)을 격렬하게 교반하면서 투입 깔때기를 통해 2시간 이상에 걸쳐 적하하였다. 6시간 후에, THF 중의 Fmoc-Cl(39 g, 153 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 상기에서 얻어진 현탁액을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(EA, 500 mL)로 추출하고, 유기층을 보유하였다. 상기 용액을 소듐 설페이트로 건조하고, 진공중에서 증발시켰다. 다음 단계는 정제 없이 진행하였다.
1L, 2-넥, 둥근바닥 플라스크에 유리 스토퍼 및 칼슘튜브를 장착하였다. MeOH(300mL) 중의 이전 단계로부터의 생성물 용액을 넣고, 진한 염산(30 mL, 12 N)을 얼음물 배스(bath)에서 교반기용 자석으로 교반하면서 투입 깔때기를 통해 천천히 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EA(1000 mL)로 추출하고, 유기층을 보유하였다. 상기 용액을 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 중에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 n-헥산 및 EA로 재결정에 의하여 정제시켜서 N-Fmoc-N'-메틸 히드라진(32.2 g, 83 %)을 얻었다. 1HNMR(DMSO-D6) δ 7.90~7.88(d, J=6 Hz, 2H,), δ 7.73~7.70(d, J=9 Hz, 2H,), 7.44~7.31(m, 4H), 4.52~4.50(d, J=6 Hz, 2H), 4.31~4.26(t, J=6 Hz, 1H), 2.69(s, 1H).
(2) (N-Fmoc-N'-R4-히드라지노)-아세트산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112010031162031-pct00164
1L, 2-넥, 둥근바닥 플라스크에 유리 스토퍼와 칼슘튜브에 연결된 환류 콘덴서를 장착하였다. 톨루엔(300 mL) 중의 N-Fmoc-N'-R4 히드라진(20 g, 75 mmol) 용액을 넣었다. 톨루엔(50 mL) 중의 t-부틸 브로모 아세테이트(22 g, 111 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. Cs2CO3(49 g, 149 mmol)를 천천히 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서 NaI(11 g, 74 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류온도에서 1일 이상에 걸쳐 교반하였다. 상기에서 얻어진 혼합물을 여과하고, EA(500 mL)로 추출하였다. 상기 용액을 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 중에서 증발시켰다. 상기 생성물을 헥산 : EA = 2 : 1 용액으로 크로마토그래피에 의해 정제하여(N-Fmoc-N'-메틸-히드라지노)-아세트산 t-부틸 에스테르(19.8 g, 70 %)를 얻었다. 1H-NMR(CDCl3-d) δ 7.78~7.75(d, J=9 Hz, 2H,), δ 7.61~7.59(d, J=6 Hz, 2H,), 7.43~7.26(m, 4H), 4.42~4.40(d, J=6 Hz, 2H), 4.23(b, 1H), 3.57(s, 2H), 2.78(s, 3H), 1.50(s, 9H).
(3) (N-Fmoc-N'-메틸-히드라지노)-아세트산의 제조
Figure 112010031162031-pct00165
1L, 2-넥, 둥근바닥 플라스크에 유리 스토퍼와 칼슘튜브에 연결된 환류 콘덴서를 장착하였다. (N-Fmoc-N'-R4-히드라지노)-아세트산 t-부틸 에스테르(20 g, 52 mmol)를 넣었다. 얼음물 배스(bath)에서 격렬하게 교반하면서 HCl(150 mL, 디옥산 중의 4 M 용액) 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1일 이상에 걸쳐 교반하였다. 상기 용액을 40℃의 감압하에서 완전히 농축하였다. 포화된 NaHCO3 수용액(100 mL)을 첨가하고, 수용액 층을 디에틸에테르(100 mL)로 세척하였다. 진한 염산을 0℃(pH 2-3)에서 천천히 적하하였다. 상기 혼합물을 추출하고 유기층을 보유하였다(500 mL, MC). 상기 용액을 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 중에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정에 의해 정제하여(N-Fmoc-N'-메틸-히드라지노)-아세트산(12 g, 72 %)을 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.38(s, 1H), 8.56(b, 1H), 7.89~7.86(d, J=9 Hz, 2H,), 7.70~7.67(d, J=9 Hz, 2H,), 7.43~7.29(m, 4H), 4.29~4.27(d, J=6 Hz, 2H), 4.25~4.20(t, J=6 Hz, 1H), 3.47(s, 2H), 2.56(s, 3H).
제조 실시예 2
표제 화합물:
Figure 112010031162031-pct00166
상기 표제 화합물을 제조하기 위해, 이 명세서의 위에서 기술된 리버스턴 유사체 라이브러리의 일반적인 반응이 다음의 반응에 의해 수행된다:
Figure 112010031162031-pct00167
상기 반응에서, 'Pol'은 브로모아세탈 레진(Advanced ChemTech)을 나타내며, 상세한 절차는 아래에 설명된다:
단계 1
브로모아세탈 레진(37mg, 0.98 mmol/g) 및 DMSO(1.4mL) 중의 2-(4-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아미드 용액을 96웰 플레이트를 가진 Robbins block(FlexChem) 내에 놓았다. 상기 반응 혼합물을 회전 오븐[Robbins Scientific]을 사용하여 60℃에서 12시간 동안 진탕하였다. 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 2
DMF 중의 상업적으로 이용가능한 Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4 당량), PyBob(4 당량), HOAt(4 당량), 및 DIEA(12 당량) 용액을 상기 레진에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하고, 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 3
반응전에 DMF에 의해 팽창된 상기 레진에 DMF 중의 25% 피레리딘을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. 이 탈보호 단계를 다시 반복하고, 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다. DMF 중의 히드라진산(4 당량), HOBt(4 당량), 및 DIC(4 당량) 용액을 상기 레진에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하였다. 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 4
단계 3에서 얻어진 상기 레진을 실온에서 18시간 동안 포름산(각 웰당 1.2 mL)으로 처리하였다. 상기 레진을 여과에 의해 제거한 후, 상기 여과액을 감압하에서 SpeedVac [SAVANT]을 사용하여 농축하여 오일상의 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 50% 물/아세토니트릴로 희석하고, 얼린 후에 동결건조하였다. 1H NMR( CDCl3) : δ 7.610(s, 1 H), 7.321~7.220(m, 5 H), 7.132~7.117(d, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.878(s, 1 H), 6.685~6.662(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.635~6.619(d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.328~6.313(d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.223(s, 1 H), 5.698~5.619(td, J = 16.7 Hz, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.391~5.363(d, J = 14.2 Hz, 1 H), 5.211~5.154(m, 3 H), 4.543(s, 2 H), 4.455~4.427(d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.262~ 4.153(qd, J = 15.3 Hz, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.912~3.894(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.635~6.619(t, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.486~3.345(m, 4 H), 3.201~ 3.345(dd, J = 5.3 Hz, J = 13.3 Hz, 1 H).
제조 실시예3
표제 화합물
Figure 112010031162031-pct00168
상기 표제 화합물을 제조하기 위해, 이 명세서의 위에서 기술된 리버스턴 유사체 라이브러리의 일반적인 반응이 다음의 반응에 의해 수행된다:
Figure 112010031162031-pct00169
상기 반응에서, 'Pol'은 브로모아세탈 레진(Advanced ChemTech)을 나타내며, 상세한 절차는 아래에 설명된다.
단계 1
브로모아세탈 레진(37mg, 0.98 mmol/g) 및 DMSO(1.4mL) 중의 6-(아미노메틸)피콜린아미드 용액을 96웰 플레이트를 가진 Robbins block(FlexChem) 내에 놓았다. 상기 반응 혼합물을 회전 오븐[Robbins Scientific]을 사용하여 60℃에서 12시간 동안 진탕하였다. 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 2
DMF 중의 상업적으로 이용가능한 Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4 당량), PyBob(4 당량), HOAt(4 당량), 및 DIEA(12 당량) 용액을 상기 레진에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하고, 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 3
반응전에 DMF에 의해 팽창된 상기 레진에 DMF 중의 25% 피레리딘을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. 이 탈보호 단계를 다시 반복하고, 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다. DMF 중의 히드라진산(4 당량), HOBt(4 당량), 및 DIC(4 당량) 용액을 상기 레진에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하였다. 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 4
단계 3에서 얻어진 상기 레진을 실온에서 18시간 동안 포름산(각 웰당 1.2 mL)으로 처리하였다. 상기 레진을 여과에 의해 제거한 후, 상기 여과액을 감압하에서 SpeedVac [SAVANT]을 사용하여 농축하여 오일상의 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 50% 물/아세토니트릴로 희석하고, 얼린 후에 동결건조하였다. 1H NMR(CDCl3) : δ 8.190~8.165(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.055(m, 1H), 7.900~7.849(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.472~7.447(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.397~7.372(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.335~7.311(d, 7.5 Hz, 1H), 7.271~7.247(m, 4H), 6.636~6.596(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.575~6.547(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.477~6.449(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.897(m, 1H), 5.724~5.666(m, 1H), 5.264~5.145(m, 4H), 4.973~4.926(dd, J = 3.6, 10.5 Hz, 1H), 4.46~4.39(dd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34~4.27(dd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.030~4.021(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.996~3.928(m, 1H), 3.778~3.705(t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.705~3.383(m, 5H), 3.302~3.238(dd, J = 5.4, 13.5 Hz, 1H)
제조 실시예 4
표제 화합물
Figure 112010031162031-pct00170
상기 표제 화합물을 제조하기 위해, 이 명세서의 위에서 기술된 리버스턴 유사체 라이브러리의 일반적인 반응이 다음의 반응에 의해 수행된다:
Figure 112010031162031-pct00171
상기 반응에서, 'Pol'은 브로모아세탈 레진(Advanced ChemTech)을 나타내며, 상세한 절차는 아래에 설명된다.
단계 1
브로모아세탈 레진(37mg, 0.98 mmol/g) 및 DMSO(1.4mL) 중의 3-(아미노메틸)벤즈아미드 용액을 96웰 플레이트를 가진 Robbins block(FlexChem) 내에 놓았다. 상기 반응 혼합물을 회전 오븐[Robbins Scientific]을 사용하여 60℃에서 12시간 동안 진탕하였다. 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 2
DMF 중의 상업적으로 이용가능한 Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4 당량), PyBob(4 당량), HOAt(4 당량), 및 DIEA(12 당량) 용액을 상기 레진에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하고, 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 3
반응전에 DMF에 의해 팽창된 상기 레진에 DMF 중의 25% 피레리딘을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. 이 탈보호 단계를 다시 반복하고, 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다. DMF 중의 히드라진산(4 당량), HOBt(4 당량), 및 DIC(4 당량) 용액을 상기 레진에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하였다. 상기 레진을 DMF, MeOH, 및 DCM으로 차례로 세척하였다.
단계 4
단계 3에서 얻어진 상기 레진을 실온에서 18시간 동안 포름산(각 웰당 1.2 mL)으로 처리하였다. 상기 레진을 여과에 의해 제거한 후, 상기 여과액을 감압하에서 SpeedVac [SAVANT]을 사용하여 농축하여 오일상의 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 50% 물/아세토니트릴로 희석하고, 얼린 후에 동결건조하였다. 1H NMR( CDCl3) : δ 8.506(s, 1 H), δ 7.821~7.796(d, J = 7.6 Hz, 1 H), δ 7.604(s, 1 H), δ 7.469~7.379(m, 3 H), δ 7.346~ 7.320(m, 2 H), δ 7.234~7.210(d, J = 6.9 Hz, 2 H), δ 7.010(s, 1 H), δ 6.916~6.888(d, J = 8.5 Hz, 3 H), δ 6.766~6.737(d, J = 8.5 Hz, 2 H), δ 6.570~6.530(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.810~5.755(d, J = 16.6 Hz, 1 H), δ 5.715~5.581(m, 1 H), δ 5.213~5.163(m, 3 H), δ 4.873~4.832(dd, J = 6.5 Hz, J = 6.5 Hz, 1 H), δ 3.892~3.837(d, J = 16.6 Hz, 1H), δ 3.633~ 3.576(d, J = 17.2 Hz, 2 H), δ 3.504~3.283(m, 6 H)
실시예 1
P450 CYP3A4 억제활성 스크리닝
테스트 화합물들:
Figure 112010031162031-pct00172
화합물 A
Figure 112010031162031-pct00173
화합물 B
Figure 112010031162031-pct00174
화합물 C
Figure 112010031162031-pct00175
화합물 D
Figure 112010031162031-pct00176
화합물 E
분석은 cDNA-발현 인간 간(hepatic)의 CYP3A4(supersome, BD GentestTM #456202)을 사용하여 96-웰 마이크로타이터(microtiter) 플레이트들에서 200 mL 부피로 수행되었다. CYP3A4에 대한 기질로서 7-벤질옥시-4-트리플루오로메틸-쿠마린(BFC)을 사용하였다. 테스트 물질들 및 기질 BFC를 100% 아세토니트릴에 용해하였다. 상기 배양 혼합물에서 아세토니트릴의 최종 부피는 1%(volume/volume) 미만이었다. 칼륨 포스페이트 버퍼(pH 7.4, 최종 농도 0.1M), MgCl2(최종 농도 8.3mM), EDTA(최종 농도 1.67mM), 테스트 물질 저장 용액, CYP3A4 supersome 및 NADPH(최종 농도 0.25 mM)를 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 반응을 37℃에서 10분의 예비 배양 후 기질(BFC, 최종 농도 30 M)의 첨가에 의해 시작하였다. 37℃에서 10분의 배양 후, 상기 반응을 75 ㎕의 아세토니트릴: 0.5 M tris-base = 4 : 1(부피/부피)의 첨가에 의해 종료시켰다. 그 후에, 형광광도계(fluorometer)를 사용하여 형광 신호를 측정하였다. BFC 대사물질, 7-히드록시-4-트리플루오로메틸-쿠마린은 409 nm의 여기파장과 530 nm의 방출파장을 사용하여 측정되었다. 도2A 내지 2E는 CYP3A4 억제 분석에서 상기 테스트 화합물들의 IC50을 나타낸다. 화합물A 내지 E는 CYP3A4 효소에 대한 약한 억제를 나타냈다. CYP3A4 활성에 대한 화합물들의 IC50 값은 다음과 같았다.
테스트 화합물 IC50(μM)
A 13.1
B 34.6
C 24.2
D 10.2
E >10
실시예 2
SW480 세포들에 대한 IC50의 측정을 위한 톱플래시(TopFlash) 리포터 유전자 바이오어세이(Bioassay)
테스트 화합물들:
Figure 112010031162031-pct00177
화합물 F
SW480 세포들을 SuperfectTM 트랜스펙션 시약(Qiagen, 301307)을 사용하여 트랜스펙션시켰다. 세포들이 트랜스펙션 하는 날 50-80% 컨플루언트(confluent) 상태에 있도록 하기 위해, 트랜스펙션 하루전 간단히 트립신처리하고, 6웰 플레이트(5 x 105 세포/웰)에 플래이팅시켰다.
DNAs 중의 4 마이크로그램(톱플래시) 및 1 마이크로그램(pRL-null)을 150 ㎕의 혈청-프리 배지(serum-free medium)에서 희석시키고, 30 ㎕의 SuperfectTM 트랜스펙션 시약을 첨가하였다. 상기 DNA-SuperfectTM 혼합물을 실온에서 15분 동안 배양하고, 그리고 나서, 추가적인 3시간의 배양을 위해 이 복합체에 1 ml의 10 % FBS DMEM을 첨가하였다. 복합체들이 형성되고 있는 동안, 세포들을 항체 없이 PBS로 두번 세척하였다.
37℃, 5 % CO2에서 3시간 동안 배양하기 전에 상기 DNA-SuperfectTM 트랜스펙션 시약 복합체들을 상기 세포들에 적용하였다. 배양 후에, 10 % FBS를 가진 회복배지를 최종 부피가 1.18ml가 되도록 첨가하였다. 3시간 배양 후에, 상기 세포들을 수확하고, 96웰 플래이트(3 x 104 세포/웰)에 리시딩(reseeding)하였다. 37℃, 5 % CO2에서 밤샘 배양 후, 상기 세포들을 화합물 F로 24시간 동안 처리하였다. 최종적으로, 상기 활성을 루시퍼레이즈 어세이(Promega, E1960) 방법에 의해 체크하였다. 도3은 SW480 세포들에 대한 화합물 F의 IC50의 측정결과를 도시한다. IC50은 0.73±0.08 μM이었다.
실시예 3
AML 암세포들에 대한 세포성장 억제활성(세포성장억제 분석)
테스트 화합물들:
Figure 112010031162031-pct00178
화합물 B
세포성장억제 분석은 테스트 화합물들에 의한 세포증식억제율을 조사하기 위하여 수행되었다. MV-4-11(인간, 급성 골수성 백혈병 세포주) 세포들을 10% 우태아혈청(FBS), 1x 페니실린/스트렙토마이신(10,000 units/ml 페니실린, 0.85% NaCl 중의 10,000 g/ml 스트렙토마이신)을 포함하는 IMDM(Iscove's modified Dulbecco's medium) 배지에서 배양하였다. IMDM 배지에서 MV-4-11 세포들을 수확하고, 5 x 104 세포/웰을 96웰 배양 플레이트들(Nunc, #167008)의 각각의 웰에 옮겼다. 상기 테스트 화합물들을 계열희석(serial dilution) 처리하고, 각각의 농도로 복제하였다. 상기 계열희석을 위하여, 상기 테스트 화합물들을 같은 부피의 배지를 사용하여 96-웰 어세이 블록(costar, #3956)으로 반복적으로 희석시켰다. 상기 희석 후에, 각각의 화합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 또한, 배경 흡광도(background absorbance)는, 상기 테스트 화합물들의 처리 동안 음성 대조군 플레이트에 테스트 화합물을 대신하여 IMDM 배지를 첨가하는 것에 의해 측정되었다. 상기 플레이트들은 37℃, 5% CO2를 함유하는 습식 인큐베이터(humidified incubator) 내에서 3일(72시간) 동안 배양되었다. 마지막 날, 20 mL의 CellTiter 96 Aqueous One Solution(Promega #G3581)을 각각의 웰 내의 배양물에 첨가하고, 상기 플레이트들을 37℃, 5% CO2를 함유하는 습식 인큐베이터 내에서 몇 시간 동안 배양하였다. 상기 배양 후, 각각의 세포의 흡광도를 EnVision(Perkinelmer, USA)를 사용하여 490 nm에서 측정하였다. GI50 값을 Prism 3.0프로그램을 사용하여 계산하였다. 그 결과들은 상기 테스트 화합물들이 상기 세포 증식에 영향을 미치고, AML 암세포들의 성장을 억제시킨 것을 나타냈다. 도4는 상기 억제의 결과를 나타낸다. 화합물 B의 GI50은 0.188 μM이었다.
상기에서 기술된 것처럼, 본 발명은 리버스턴 유사체들의 신규한 화합물들을 제공하며, 그 화합물들은 약학적 화합물들(특히, AML 암세포들에 대하여)로서 사용될 수 있다. 본 발명은 그들의 바람직한 구체예들을 참고하여 상세하게 기술되었다. 그러나 이들 구체예들의 변경은 본 발명의 원리 또는 정신을 벗어남이 없이도 이루어질 수도 있으며, 본 발명의 범위가 첨부된 특허청구범위 및 그들과 균등한 범위로 정의된다는 것은 이 분야의 당업자에게 인정될 것이다.

Claims (19)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 하기 일반식(III)을 갖는 화합물:
    일반식(III)
    Figure 112012107968121-pct00232
    (III)
    여기에서:
    R1은 3-아세틸-1-메틸-1수소-인돌-7-일(3-Acetyl-1-methyl-1H-indol-7-yl)이며;
    R4는 알릴이며;
    R6는 페닐이며;
    X1은 수소이며;
    X2는 수소이며; 및
    X3는 4-히드록실이다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 하기 일반식(IV)를 갖는 화합물:
    일반식(IV)
    Figure 112012107968121-pct00233

    상기 식 중,
    R1은 3-아세틸-1-메틸-1수소-인돌-7-일(3-Acetyl-1-methyl-1H-indol-7-yl)이며;
    R4는 알릴이며;
    R6는 페닐이며;
    X1은 수소이며; 및
    Xa 및 Xb는 각각 H 또는 Na에서 선택된다.
  18. 삭제
  19. 청구항 11 또는 17에 따르는 화합물을 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료 또는 예방용 조성물.
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