KR20120028877A - 리버스턴 유사체의 신규한 화합물 및 그 제조방법과 용도 - Google Patents

리버스턴 유사체의 신규한 화합물 및 그 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라지노트리아지논(Pyrazino-triazinone)을 기본 구조로 갖는, 리버스-턴 유사체의 신규한 화합물 및 항암효과 등의 질병치료, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명의 리버스-턴 유사체를 경제적으로 대량생산할 수 있는 제조방법을 제공한다.

Description

리버스턴 유사체의 신규한 화합물 및 그 제조방법과 용도{Novel compounds of reveres turn mimetics, the process of preparation and the use thereof}
본 발명은 리버스턴 유사체의 신규한 화합물, 그들의 제조방법, 및 그들의 의료병태, 예를 들면 급성 골수성 백혈병 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
치료제로서 가능한 활성을 위한 분자의 무작위 스크리닝은 다년간 수행되어 왔고 그 결과로 수많은 중요한 약들이 발견되었다. 최근에는, 생물학적으로 활성이 있는 단백질이나 펩티드에서 발견되는 리버스-턴의 2차 구조와 유사한 비-펩티드 화합물이 개발되었다. 예를 들면, 칸(Kahn)의 미국등록특허 5,440,013호 및 칸(Kahn)의 공개된 PCT출원 WO94/003494A1, WO 01/000210A1 및 WO 01/016135A2 각각에는 리버스-턴의 2차 구조를 모방한, 입체 형태가 제한된 비-펩티드 화합물이 기술되어 있다. 그 외에, 칸(Kahn)의 미국등록특허 5,929,237호 및 그것의 일부계속(CIP) 미국등록특허 6,013,458호에는 생물학적으로 활성인 펩티드 및 단백질의 리버스-턴 영역의 2차 구조를 모방한 입체 형태가 제한된 화합물이 기술되어 있다. 입체 형태가 제한된, 리버스-턴 유사체의 합성 및 동정, 그리고 그들의 질병에의 적용은 오브레흐트(Obrecht)에 의해서도 잘 리뷰되었다 (Advances in Med. Chem., 4, 1-68, 1999).
상기와 같이, 입체 형태가 제한된 리버스-턴 유사체의 합성 및 동정 기술에 있어 상당한 진보가 있었으며, 또한 펩티드의 2차 구조를 모방한 작은 분자에 대한 라이브러리 구성원을 합성하고 스크리닝 하여 생활성 라이브러리 구성원을 동정하는 연구가 계속되어 왔다. 이에 따라 생물학적으로 활성이 있는 펩티드 및 단백질의 리버스-턴 영역의 2차 구조를 모방한 입체형태가 제한된 화합물 및 생체내 활성이 높은 화합물을 찾고자 하는 연구가 계속되었다. 예를 들면, PCT출원 WO 04/093828A2, WO 05/116032A2, 및 WO 07/139346A1 각각에는 이들 리버스-턴 유사체 및 제조방법과 생활성 등이 기술되어 있다.
상기와 같이 많은 리버스-턴 유사체들이 제조되었으나, 아직 생활성이 높은 화합물들이 구체적으로 검색된 것은 많지 않으며, 항암효과 등 질병치료에 이용할 수 있는 가능한 화합물들에 대한 화합물 제조가 계속되고 있다.
특히, 암치료 등에 이용하기 위해서는, Wnt 신호전달을 강하게 억제하며, 이를 통해 Wnt 신호전달 경로가 활성화되어 있는 것으로 알려진 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia) 암세포의 증식을 효과적으로 억제하는 화합물들을 찾고자 하는 노력이 계속되어 왔다.
또한 생체내 활성이 높은 화합물을 찾은 경우 이를 경제적으로 대량생산 할 수 있는 제조 방법의 개발의 필요성이 있었다.
US 5,440,013 WO94/003494A1 WO 01/000210A1 WO 01/016135A2
본 발명의 목적은 신규한 생체내 활성을 갖는 화합물을 제공하고, 이의 항암효과 등 질병치료제 또는 프로드러그, 특히 급성 골수성 백혈병 치료제로 이용될 수 있는 화합물을 찾고, 이를 대량생산할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
Ra는 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, 또는 C2-C6의 알키닐기이고;
Rb는 아릴기, 치환된 아릴기, 또는 C(=O)Re 이고, 이때, Re는 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, 또는 C2-C6의 알키닐기이고,
Rp는 -H, -PO3H2, -HPO3 - Na+, -PO3 2 -Na2 +, -PO3 2 -K2 +, -PO3 2 -Mg2 +, -PO3 2 -Ca2 +,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이다.
상기 치환된 아릴기는 아실-치환된 아릴기일 수 있다 (여기서 정의된 바에 따른다).
본 발명의 일 태양에 따르면, 화학식 I에서, Ra 은 C1-C6 알킬기 또는 C2-C6 알케닐기이고; Rb 는-C(=O)Re 이고, 이때, Re 은 C1-C6 알킬기 이고; 및 Rp 는 -H, -PO3H2, -HPO3 - Na+, 또는 -PO3 2 -Na2 +이다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 화학식 I에서, Ra 는 메틸기이고; Rb 는 -(C=O)Re 이고, 이때 Re 는 C1-C6 알킬기이고; 및 Rp 는 -H이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 화학식 I에서, Ra 는 메틸기이고; Rb 는 -C(=O)Re 이고, 이때 Re 는 C1-C6 알킬기이고; 및 Rp 는 -PO3H2, -HPO3 - Na+, 또는 -PO3 2-Na2 +이다.
한편, 본 발명은 상기 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료방법을 제공한다. 본 발명의 일 태양에 따르면, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 유효량 주사하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다: (a) 프리델크레프트 반응을 통하여 인돌-7-카브알데히드(indole-7-carbaldehyde)에 아실기를 도입하여 3-아실-인돌-7-카브알데히드 (3-acyl-indole-7-carbaldehyde) 를 제조하는 단계; (b) 3-아실-인돌-7-카브알데히드(3-acyl-indole-7-carbaldehyde)에 알킬기와 아미노아세탈기를 도입하여 1-알킬-3-아실-인돌 유도체(1-alkyl-3-acyl-indole derivative)를 제조하는 단계; (c) 1-알킬-3-아실-인돌 유도체 (1-alkyl-3-acyl-indole derivative)를 Cbz-티로신-OtBu (Cbz-Tyrosine-OtBu) 및 2-(1-알릴-4-벤질세미카바지도)아세트산 (2-(1-allyl-4-benzylsemicarbazido)acetic acid) 와 함께 입체선택적으로 아미드화 해서, 반응중간체를 제조하는 단계; (d) 상기 반응 중간체를 포름산 존재하에 고리화하여 고리형 중간체를 제조하는 단계; 및 (e) 상기 고리형 중간체를 인산화 하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계.
본 발명의 하나의 태양에서, 2-(1-알릴-4-벤질세미카바지도)아세트산 (2-(1-allyl-4-benzylsemicarbazido)acetic acid) 은 하기 단계로 제조된다:
(1) 에틸하이드라지노아세테이트(ethylhydrazinoacetate) 용액에 TEA (triethylamine)를 첨가하여 반응용액을 제조하는 단계;
(2) 상기 반응용액에 알릴 브로마이드 (allyl bromide)를 첨가하는 단계;및
(3) 벤질이소시아네이트(Benzylisocyanate) 를 첨가하는 단계.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 알릴 브로마이드(allyl bromide) 및 벤질이소시아네이트(benzylisocyanate)가 한방울씩 첨가된다(in a dropwise manner).
관계된 분야에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 인돌-7-카브알데히드 (indole-7-carbaldehyde) 를
Figure pct00005
로 전환하는 단계로, 이때 상기 Rb 는 아릴기, 치환된 아릴기, 또는 -C(=O) Re 이고, 이때 Re는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 또는 C2-C6 알키닐기이고; (b)
Figure pct00006
를
Figure pct00007
로 전환하는 단계로, 이때 Ra 는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 또는 C2-C6 알키닐기인 단계; (c)
Figure pct00008
를 Cbz-티로신-OtBu (Cbz-Tyrosine-OtBu) 및 2-(1-알릴-4-벤질세미카바지도)아세트산 (2-(1-allyl-4-benzylsemicarbazido)acetic acid) 존재 하에서, 입체선택적으로 아미드화 하여
Figure pct00009
를 제조하는 단계; (d) 포름산 (formic acid) 의 존재 하에서,
Figure pct00010
를 고리화하여
Figure pct00011
를 제조하는 단계; 및 (e)
Figure pct00012
를
Figure pct00013
로 전환하는 단계로, 이때 Rp 는 -PO3H2, -HPO3 - Na+, -PO3 2 -Na2 +, -PO3 2 -K2 +, -PO3 2 -Mg2 +, -PO3 2 -Ca2+인 단계.
본 발명의 일 태양에서, Ra 는 메틸이고, Rb 는 -C(=O)Re 이고, Re 는 메틸 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 신규한 리버스-턴 유사화합물들은 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia) 암세포의 시험관내 증식을 효과적으로 억제한다. 또한 이 화합물들은 급성골수성백혈병 마우스 동물모델에서 종양의 성장을 효과적으로 억제한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 이탈기(Rp)가 분리되는 경우 활성형태(active form)가 된다. 이러한 활성형태는 물에 잘 용해되지 않아 수용액을 제조하는 것이 곤란한 단점이 있었다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 프로드러그 작용기를 구조 내 포함함으로써 용해도가 높고, 화합물의 안정성이 향상되었으며 주사제로 제조하기 용이한 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 동물 실험에서 약효가 뛰어난 것이 확인되었는데, 이는 정맥 투여 직후 약물이 활성형태(active form)로 빠르게 변화되므로 초기의 약물 농도가 높아져 좋은 약효를 나타내는 것으로 보인다. 이와 같이 프로드러그 화합물이 정맥 투여 후 얼마나 빠르게 활성형태로 전환되느냐 하는 것이 약효에 영향을 미치므로, 최적의 효과를 보이는 프로드러그 작용기의 선택이 중요하다.
본 발명에서 바람직한 작용기는 포스페이트 형태의 작용기이며, 생체 내에서 활성형태로의 전환이 다른 작용기를 사용하였을 때보다 빨라 좋은 효과를 나타내었다.
또한 본 발명의 화합물에서 프로드러그 작용기가 소듐염 형태로 제조되는 경우, 제조가 용이할 뿐만 아니라, 물에 대한 우수한 용해도를 갖는다. 뿐만 아니라, 실온에서 보관 안정성이 좋은 화합물을 얻게 된다.
통상 적절한 주사제의 pH는 4~9 사이로 알려져 있고, 사람의 혈액 pH 7.4에 가까운 것이 좋으며, 강산 또는 강염기성인 경우는 주사제로 선호되지 않는다. 본 발명에서 포스페이트 작용기의 경우, 프로드러그 형태의 최종 화합물 제조시 수산화나트륨을 넣는 양에 따라 모노소듐 또는 디소듐 형태의 화합물이 생성되며 이러한 화합물은 주사제로 사용하기 적절한 pH를 갖는 조성물을 제조하는데 유리한 장점을 갖는다.
또한 본 발명의 제조방법을 이용하는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물뿐만 아니라, 유사한 리버스-턴 구조체를 산업적 규모로 대량 생산하는 것이 가능하게 된다.
도 1은 화합물 제조방법의 최종단계, 즉 4-(((6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-8-((3-아세틸-1-메틸-1H-인돌-7-일)메틸)-2-알릴-옥타하이드로-4,7-디옥소-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 디하이드로겐 포스페이트(4-(((6S,9aS)-1-(Benzylcarbamoyl)-8-((3-acetyl-1-methyl-1H-indol-7-yl)methyl)-2-allyl-octahydro-4,7-dioxo-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl)methyl)phenyl dihydrogen phosphate)에 수산화나트륨을 0.5몰씩 적가 투입하였을 때의 pH와 전위차 변화를 도식화한 것이다. 그래프의 가로축은 적가된 수산화나트륨의 양을 나타낸다. 그래프에서 처음 상승곡선이 모노소듐(monosodium)이 생성될 시점이고, 두 번째가 디소듐(disodium)이 생성되었을 때이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 리버스-턴 유사체의 신규한 화합물을 제공하며, 이에 의해 급성 골수성 백혈병 치료제로 유용한 화합물을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00014
상기 화학식 I에서,
Rp는 프로드러그에서 이용 가능한 것으로 기존에 이용되는 임의의 작용기가 사용될 수 있다. 상기 임의의 작용기의 예로는 포스페이트 작용기, 카르복시 작용기, C1-C6의 알킬아미노 작용기, 아실아미노 작용기를 들 수 있으며, 구체적으로 -PO3H2, -HPO3 - Na+, -PO3 2 -Na2 +, -PO3 2 -K2 +, -PO3 2 -Mg2 +, -PO3 2 -Ca2 +,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
등을 들 수 있다.
Rp는 바람직하게는 포스페이트 작용기(
Figure pct00018
)이며, 이때, Rc, Rd는 각각 H, Na, Mg, Ca 또는 K이며, 바람직하게는 Rc 및 Rd가 둘 다 H이거나, 둘 다 Na이거나, 하나는 Na이고 하나는 H이다.
Rp는 또한 프로드러그 작용기가 이탈된 활성형태의 화합물구조인 -H 기일 수 있다.
Ra는 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기이며, 바람직하게는 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기 또는 C2-C6의 알키닐기이고, 보다 바람직하게는 C1~C6의 알킬기이다.
Rb는 아릴기, 치환된 아릴기 또는 -C(=O)Re이고, 이때, Re는 C1-C6의 알킬기; C2-C6의 알케닐기; 또는 C2-C6의 알키닐기이고, 치환된 아릴기는 아실-치환된 아릴기이고, 바람직하게는 아릴-치환된 페닐기이다.
*상기 화합물들은 생체 내에서 활성형태로 바뀌는데, 이탈기가 포스페이트 작용기인 경우, 포스파타아제(phosphatase)라는 효소에 의해 PO3RcRd 그룹이 빠르게 분리되면서 활성형태(active form)로 바뀐다. 이때, Rp는 -H 기가 된다(프로드러그 작용기가 이탈된 활성형태의 화합물구조).
본 발명에서 "알킬" 또는 "알킬기"는 탄소 및 수소원자를 포함하는 선형(linear), 분지쇄형(branched) 또는 고리형(cyclic) 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이때 상기 탄소원자는 단일결합으로 연결된다. 본 발명의 일 태양에서, 알킬은 20개 이하의 탄소를 포함한다. 본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있으며, "C1-C6 알킬"로 표현된다. 알킬은 분자의 나머지 부분에 단일결합에 의해 연결된다. 알킬의 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 2,2-디메틸프로필 (네오-펜틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 알킬은 또한, 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리(ring) 라디칼일 수 있으며, 고리(ring) 라디칼은 접합(fused) 또는 가교(bridged) 고리 시스템들을 포함할 수 있다. 시클릭알킬은 또한, "시클로알킬"로 나타내진다. 어떤 구체예들에 있어서, 시클로알킬은 3~6의 탄소원자들을 포함할 수 있으며, "C3-6시클로알킬"로 표시될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬 라디칼들의 예들은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
"알케닐" 또는 "알케닐기"는 탄소 및 수소원자를 포함하는 선형(linear), 분지쇄형(branched) 또는 고리형(cyclic) 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이때 2개 이상의 탄소원자가 이중결합으로 연결된다. 본 발명의 일태양에서, 알킬은 20개 아하의 탄소를 포함한다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 알케닐은 2~6의 탄소원자들을 포함할 수 있으며, "C3-6알킬"로 표시될 수 있다. 알케닐은 분자의 나머지 부분에 단일결합 또는 이중결합에 의해 연결된다. 알케닐의 예로, 에테닐, 알릴, 부테닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐"는 탄소 및 수소원자를 포함하는 선형(linear), 분지쇄형(branched) 또는 고리형(cyclic) 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이때 2개 이상의 탄소원자가 삼중결합으로 연결된다. 본 발명의 일태양에서, 알킬은 20개 아하의 탄소를 포함한다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 알키닐은 2~6의 탄소원자들을 포함할 수 있으며, "C3-6알키닐"로 표시될 수 있다. 알키닐은 분자의 나머지 부분에 단일결합에 의해 연결된다. 알키닐의 예로, 에티닐, 1-프로피닐, 또는 2-프로피닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만을 갖는 알킬 및"치환된 알킬" 모두를 포함하는 것을 의미하며, 상기 치환된 알킬은 하나 이상의 수소원자가 다음의 하나 이상의 치환체에 의해 각각 치환된 것을 의미한다: 여기에서 정의된 아실, 알콕시, 아릴, 시아노, 시클로알킬, 할로, 하이드록시, 니트로, -OC(O)-R11, -N(R11)2, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)S(O)tR11 (이때 t는 1 또는 2), -S(O)tOR11 (이때 t 는 1 또는 2), -S(O)pR11 (이때 p 는 0, 1 또는 2), 및 -S(O)tN(R11)2 (이때 t 는 1 또는 2) 이때 각각의 R11 은 독립적으로 소수, 알킬, 아릴이다.
명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 "치환된 알케닐" 및 "치환된 알키닐"을 포함한다.
"알콕시"는 화학식 alkyl-O-로 표현되는 라디칼을 의미하고, 이때 알킬은 여기서 정의된 바와 같다. 알킬 부분은 하나이상의 할로겐에 의해 추가로 치환될 수 있다. 알콕시는, 예를들어 C1 - 6알콕시 또는 C1 - 3알콕시와 같이, 알킬기의 탄소 수로 표현될 수 있다.
"아실"은 화학식 R12C(=O)-로 표현되는 라디칼을 의미하며, 이때 R12 은 여기서 정의된 알킬 또는 아릴이다. 알킬 또는 아릴은 알킬 또는 아릴기 각각에 대하여 기술된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 아실기의 예는 메틸아실 (즉, 아세틸), 페닐아실, 시클로프로필아실, 등이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
"아릴"은 고리 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거하는 것에 의해 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 나타낸다. 상기 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템은 6~12의 탄소원자들(즉, C6-12아릴)을 포함하며, 여기에서, 상기 고리 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 완전히 불포화되며, 즉, 그것은 헥켈 이론(Htheory)에 따라 고리의, 비편재된(delocalized)(4n+2)π 전자 시스템을 포함한다.
아릴 라디칼들의 예들은, 이에 한정되지 않으나, 페닐 및 나프틸을 포함한다.
명세서에서 다르게 구체적으로 특정되지 않으면, 상기 용어 "아릴"은 아릴 및 "치환된 아릴" 모두를 포함하는 것을 의미하며, 상기 치환된 아릴은 하나 이상의 수소원자가 아실, 알콕시, 아릴, 시아노, 시클로알킬, 할로, 하이드록시, 니트로, -OC(O)-R11, -N(R11)2, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)S(O)tR11 (여기서 t는 1 또는 2이다.), -S(O)tOR11 (여기서 t 는 1 또는 2이다.), -S(O)pR11 (여기서 p 는 0, 1 또는 2이다.), 및 -S(O)tN(R11)2 (여기서 t 는 1 또는 2이다.)로 치환된 것을 의미한다. 여기서 각각의 R11 는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴을 나타낸다.
"할로"는 플르오로, 클로로, 브로모 및 요오도 를 나타낸다.
상기 화합물의 활성형태는 수용액(e.g., 살린 또는 물)에서의 낮은 용해도로 인해 IV 주사제로 적합하지 않다. 이러한 문제점을 개선하기 위해 포스페이트 형태의 프로드러그 형태를 이용하였고, 바람직하게는 포스페이트 형태의 프로드러그를 이용하였으며, 이에 Na 1개 내지 2개를 치환시켜 물에 대한 용해도를 향상시킬 수 있었다. 치환 방법은 포스페이트 형태에 수산화나트륨을 적가하여 특정 pH에서 Na 1개 내지 2개로 치환된다.
따라서 본 발명의 태양에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 하기에서 상세히 설명하는 것처럼 AML을 치료하기 위한 용도로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 의도하는 투여경로에 적합하게 제제화 될 수 있다. 투여 경로의 예는 비경구 즉, 정맥주사(intravenous), 피내(intraderma), 피하(subcutaneous), 경구(즉, 흡입), 트랜스더멀(국부의), 트랜스뮤코살(transmucosal), 및 직장 투여 이다. 비경구, 피내(intraderma) 또는 피하(subcutaneous) 적용을 위해 사용되는 용액 또는 서스밴션은 다음의 구성요소를 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석액, 살린 용액, 불휘발성유(fixed oils), 폴리에틸렌 글라이콜, 글리세린, 프로필렌 글라이콜 또는 다른 합성 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균성 제제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨(sodium bisulfate)과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 버퍼 및 염화나트륨 또는 덱스트로오즈와 같은 조절제(adjustment of tonicity).
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 정맥(I.V.) 주사 또는 투입과 같은 정맥(I.V.) 투여용으로 적합하다. 정맥(I.V.) 투여에 적합한 담체는 생리학적 살린, 정균수(bacteriostatic water), Cremophor EL (BASF, Parsippany, NJ) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 조성물은 멸균되어야 하며, 용이한 주사능이 존재하는 정도로 유동되어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하고, 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 경구 조성물은 일반적으로 희석제 또는 먹을 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 담겨지거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 포함될 수 있고 정제, 트로키(troches), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 또한 경구 조성물은 구강세척제로 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있는데, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구적으로 적용되고, 빨아 들여지고, 뱉어지거나 삼켜진다. 약제학적으로 양립가능한 결합제, 및/또는 애주번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분들 중 임의의 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정성 셀룰로오스, 껌 트라가캔쓰(gum tragacanth) 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토오즈, 붕해제(disintegrating agent), 예컨대, 알긴산, 프리모젤(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제(glidant), 예컨대, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 감미제(sweetening agent), 예컨대, 수크로즈 또는 사카린; 또는 착향제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 본 발명은 암환자 (즉, AML 환자)에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질병, 특히 암, 더욱 구체적으로 급성골수성백혈병을 치료하는 방법을 제공한다. 실시예 23은 본 발명에 개시된 예시적 화합물이 동물모델에서 AML 치료에 효과적임을 나타낸다.
화학식 I의 화합물들의 예를 하기 표 1에 나타내었다. 한편, 하기 표 1에서는 구조적으로 치환기 Rp 부분만 -OH 또는 포스페이트 작용기로 차이가 있는 4개의 각기 다른 화합물에 대해, 이들 화합물의 NMR값이 동일하므로 이러한 4개 화합물에 대해서 NMR값을 한 번만 기재 하였다. (1H NMR 스펙트럼에서는 Rp부분이 Deutrium으로 치환되어 관측되지 않는다.)
No. Cpd. M.W. NMR
1
Figure pct00019
 736.69 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)
2
Figure pct00020
 758.67
3
Figure pct00021
 714.70
4
Figure pct00022
 634.72
5
Figure pct00023
 792.79 1H NMR (D2O, 300MHz) δ 7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.175 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.37~6.31 (m, 3H) , 6.214 (d, 2H), 6.14~6.07 (m, 4H), 4.51~4.46 (dd, 2H, J=10.8 Hz), 4.31~4.04 (dd, 2H, J=14.7 Hz), 3.39~3.34 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.34~2.97 (dd, 2H, J=15.3, 15.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.75 (d, 1H), 2.49~2.05 (dd, 2H, J=15.3Hz), 1.19 (s, 9H)
6
Figure pct00024
 814.77
7
Figure pct00025
 770.81
8
Figure pct00026
 690.83
9
Figure pct00027
 762.72 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
10
Figure pct00028
 784.71
11
Figure pct00029
 740.74
12
Figure pct00030
 660.76
13
Figure pct00031
 778.77 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H). 2.06 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.2 Hz, 6H)
14
Figure pct00032
 800.75
15
Figure pct00033
 756.78
16
Figure pct00034
 676.80
17
Figure pct00035
 764.74
 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H). 1.66 (m, 2H), 0.98 (t, J = 4.2 Hz, 3H)
18
Figure pct00036
 786.72
19
Figure pct00037
 742.76
20
Figure pct00038
 662.78
21
Figure pct00039
 776.75 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 5 Hz, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
22
Figure pct00040
 798.73
23
Figure pct00041
 754.77
24
Figure pct00042
 674.79
25
Figure pct00043
 788.76 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.17 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
26
Figure pct00044
 810.74
27
Figure pct00045
 766.78
28
Figure pct00046
 686.80
29
Figure pct00047
 778.77 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H). 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.96 (t, J = 4.0 Hz, 3H)
30
Figure pct00048
 800.75
31
Figure pct00049
 756.78
32
Figure pct00050
 676.80
33
Figure pct00051
 750.71 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.44 (q, J = 4.1 Hz, 2H). 1.18 (t, J = 4.1 Hz, 3H)
34
Figure pct00052
 772.69
35
Figure pct00053
 728.73
36
Figure pct00054
 648.75
37
Figure pct00055
 764.74 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H). 1.81 (m, 2H), 0.96 (t, J = 4.3 Hz, 3H)
38
Figure pct00056
 786.72
39
Figure pct00057
 742.76
40
Figure pct00058
 662.78
41
Figure pct00059
 820.85 1H NMR (D2O, 300MHz) 7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.175 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.37~6.31 (m, 3H) , 6.214 (d, 2H), 6.14~6.07 (m, 4H), 4.51~4.46 (dd, 2H, J=10.8 Hz), 4.31~4.04 (dd, 2H, J=14.7 Hz), 3.39~3.34 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.34~2.97 (dd, 2H, J=15.3, 15.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.49~2.05 (dd, 2H, J=15.3Hz), 1.92 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.01 (t, J = 4.3 Hz, 3H)
42
Figure pct00060
 842.83
43
Figure pct00061
 798.86
44
Figure pct00062
 718.88
45
Figure pct00063
 862.93 1H NMR (D2O, 300MHz) 7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.175 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.37~6.31 (m, 3H) , 6.214 (d, 2H), 6.14~6.07 (m, 4H), 4.51~4.46 (dd, 2H, J=10.8 Hz), 4.31~4.04 (dd, 2H, J=14.7 Hz), 3.39~3.34 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.34~2.97 (dd, 2H, J=15.3, 15.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.49~2.05 (dd, 2H, J=15.3Hz), 1.77 ~ 1.30 (m, 8H), 1.20 (s, 9H) 0.98 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
46
Figure pct00064
 884.91 1H NMR (D2O, 300MHz) 7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.175 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.37~6.31 (m, 3H) , 6.214 (d, 2H), 6.14~6.07 (m, 4H), 4.51~4.46 (dd, 2H, J=10.8 Hz), 4.31~4.04 (dd, 2H, J=14.7 Hz), 3.39~3.34 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.34~2.97 (dd, 2H, J=15.3, 15.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.49~2.05 (dd, 2H, J=15.3Hz), 1.77 ~ 1.30 (m, 8H), 1.20 (s, 9H) 0.98 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
47
Figure pct00065
 840.94 1H NMR (D2O, 300MHz) 7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.175 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.37~6.31 (m, 3H) , 6.214 (d, 2H), 6.14~6.07 (m, 4H), 4.51~4.46 (dd, 2H, J=10.8 Hz), 4.31~4.04 (dd, 2H, J=14.7 Hz), 3.39~3.34 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.34~2.97 (dd, 2H, J=15.3, 15.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.49~2.05 (dd, 2H, J=15.3Hz), 1.77 ~ 1.30 (m, 8H), 1.20 (s, 9H) 0.98 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
48
Figure pct00066
 760.96 1H NMR (D2O, 300MHz) 7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.175 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.37~6.31 (m, 3H) , 6.214 (d, 2H), 6.14~6.07 (m, 4H), 4.51~4.46 (dd, 2H, J=10.8 Hz), 4.31~4.04 (dd, 2H, J=14.7 Hz), 3.39~3.34 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.34~2.97 (dd, 2H, J=15.3, 15.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.49~2.05 (dd, 2H, J=15.3Hz), 1.77 ~ 1.30 (m, 8H), 1.20 (s, 9H) 0.98 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
49
Figure pct00067
 804.80 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.98 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
50
Figure pct00068
 826.78
51
Figure pct00069
 782.82 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.98 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
52
Figure pct00070
 702.84 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.98 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
53
Figure pct00071
 812.78 1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8.05 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.40~7.20 (m, 4H), 7.16 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.68 (m, 1H), 5.58~5.44 (m, 3H), 5.37 (t, 1H, J=5.7 Hz), 5.03 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.97 (d, 1H, J=14.7 Hz), 4.81 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.47 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 4.33 (s, 3H), 3.47~3.24 (m, 8H), 2.64 (s, 3H)
54
Figure pct00072
 834.76
당업자에게 알려진 방법이 여기서 제공되는 화합물의 AML과 같은 암 치료 유효량을 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를들어, 실시예 23에 기재된 방법은 대상 화합물의 항암활성을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. AML 치료에 대한 화합물의 활성을 평가하는 추가의 예시적 방법은 Bishop et al., Blood 87: 1710-7, 1996; Bishop, Semin Oncol 24:57-69, 1997; 및 Estey, Oncology 16: 343-52, 2002에 개시된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 필요에 따라, 경구, 국부(topically), 트랜스더멀, 또는 비경구적(parenterally) 등 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 일 태양에 따르면, 상기 화합물 또는 그 조성물은 비경구적(parenterally)으로 투여될 수 있다. 상기 용어 "비경구적(parenteral)"은, 여기서 정의된 대로, 피하주사 (subcutaneous injections), 정맥주사 (intravenous), 근육 내 주사 (intramuscular), 낭내 주사(intracisternal injections), 및 정맥 내 투여(intravenous infusions)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 상기 화합물 또는 조성물은 정맥주사와 같은 주사로 투여된다.
본 발명의 화합물의 독성 및 치료적 유효성은, 예를 들어 LD50 (총 개채의 50%가 사망하는 용량) 및 ED50 (총 개체의 50%에서 효과가 나타나는 용량)와 같은, 세포배양 또는 실험동물에서의 표준 약학적 과정(standard pharmaceutical procedures)을 통해 측정될 수 있다. 독성 및 치료효과 사이의 용량비율은 치료적 지표이며, LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 큰 치료적 지표를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있으므로, 감염되지 않은 세포에 가능한 위험을 최소화하여, 부작용을 줄이기 위해, 이러한 화합물을 감염된 조직에 대한 타겟으로 하는 전달 시스템의 디자인은 신중해야 한다. 세포배양분석 및 동물연구로부터 얻은 데이터는 인간에게 사용할 용량 범위를 제제화 하는 데 사용될 수 있다.
상기 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내이다. 상기 화합물의 시험관내 (in vitro) 심장독성(cardiotoxicity)은 하기 실시예 24에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다. 상기 용량은 제제화된 용량 및 사용된 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 다양할 수 있다. 본 발명에서 사용된 어떠한 화합물에서, 약학적 유효량은 세포배양분석으로부터 1차적으로 평가될 수 있다. 동물모델에서 용량은 세포배양에서 결정된 IC50 (즉, 증상을 중간 억제시키는 시험 화합물의 농도) 을 포함하는 플라즈마 농도 범위를 순회하도록 제제화 될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게서 유용한 용량을 좀더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 플라즈마에서의 레벨은 예를들어, HPLC(high performance liquid chromatography)에 의해 측정될 수 있다.
유효량은 질병의 형태, 사용된 조성물, 투여 경로, 치료대상의 형태, 치료를 고려한 특정 대상의 물리적 특성, 동시투여되는 약물, 및 의약분야 당업자에게 알려진 다른 요소들에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, AML을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 정맥(I.V.) 주사 또는 투입을 통해 0.5 mg/kg 및 500 mg/kg (즉, 0.5 내지 10 mg/kg, 10 내지 100 mg/kg, 약 100 내지 500 mg/kg body weight) 사이의 양으로 투여될 수 있으며, 이는 단회, 매일, 매주, 매달 또는 다른 적절한 간격을 두고 투여될 수 있다. 다른 태양에 따르면, 본 발명의 화합물은 Ara-C에 사용된 것과 유사한 방법으로, AML 치료에 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 리버스-턴 유사체를 경제적으로 대량 생산할 수 있는 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
인돌-7-카브알데하이드(Indole-7-carbaldehyde)으로부터 프리델크레프트반응(Friedel-Crafts Acylation)을 통하여 인돌-7-카브알데히드 (Indole-7-carbaldehyde)에 아실기를 도입하여 3-아실-인돌-7-카브알데히드(3-acyl-indole-7-carbaldehyde)를 제조하는 단계;
3-아실-인돌-7-카브알데히드(3-acyl-indole-7-carbaldehyde)에 알킬기와 아미노아세탈기를 도입하여 1-알킬-3-아실-인돌 유도체(1-alkyl-3-acyl-indole derivative)를 제조하는 단계;
1-알킬-3-아실-인돌 유도체 (1-alkyl-3-acyl-indole derivative)를 Cbz-티로신-OtBu (Cbz-Tyrosine-OtBu, 즉, (S)-2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(4-tert-butoxyphenyl)propanoic acid) 및 2-(1-알릴-4-벤질세미카바지도)아세트산 (2-(1-allyl-4-benzylsemicarbazido)acetic acid) 와 함께 입체선택적으로 아미드화 해서, 반응중간체를 제조하는 단계;
포름산을 이용하여 고리화반응을 수행하여 고리형 중간체를 제조하는 단계;
상기 고리형 중간체에 포스페이트화 반응을 수행하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계.
상기 제조방법에서 2-(1-알릴-4-벤질세미카바지도)아세트산은 하기의 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
에틸하이드라지노아세테이트(Ethylhydrazinoacetate) 용액에 TEA(Triehtylamine)를 투입하여 반응욕액을 제조하는 단계;
상기 반응용액에 알릴 브로마이드(Allyl bromide)를 적가하는 단계(예를들어, 한방울씩 적가할 수 있다.); 및
벤질이소시아네이트(Benzylisocyanate)를 적가하는 단계 (예를들어, 한방울씩 적가할 수 있다.).
본 발명의 화합물들 중의 대표적인 화합물에 대한 제조방법에 대한 대략적인 스킴은 다음과 같다.
Figure pct00073
특정 태양에서, Ra 는 메틸기이고; Rb 는 -(C=O)Re 이고, 및 Re 는 메틸 또는 시클로프로필 이다.
여기에서 나타난 바와 같이, 상기 반응 스킴은 화학식 I에 의해 표현되는 신규한 리버스 유사체에 대한 것이다.
본 화합물은 피라지노트리아지논(Pyrazino-triazinone)을 기본 구조로 하여 4부분에 다른 작용기들을 갖고 있다. 또한 2개의 키랄성을 가지고 있기 때문에 입체 선택적으로 합성해야 한다.
화합물 1의 인돌-7-카브알데하이드 (Indole-7-carbaldehyde) 에 프리델크레프트반응(Friedel-Crafts Acylation)을 통하여 아실기를 도입하고, 메틸기와 아미노아세탈기를 도입한다.
*키랄화합물인 Cbz-티로신-OtBu (Cbz-Tyrosine-OtBu)과 다른 방법으로 합성된 중간체를 각각 PivCl(Pivaloylchloride)와 iBCF (isobutylchloroformate)를 사용하여 입체선택적으로 아마이드반응을 수행하여 화합물 3을 합성한다. 그 다음 포름산을 이용하여 고리화반응을 거쳐 포스페이트화 반응을 진행한 후 0.5몰 수산화나트륨 표준용액을 사용하여 고순도의 품질을 갖는 피라지노트리아지논 화합물인 화합물 4 및 화합물 5을 높은 수율로 제조할 수 있다.
이하 본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 것일 뿐이며 본 발명의 범위를 하기 실시예에 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 상기 기술한 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 화합물이며, 항암효과 등에 대해 활성을 갖는다.
본 발명의 제조방법의 구체적인 예시는 다음과 같다.
<제조 스킴 1>
Figure pct00074
상기 제조예시에서 S3의 제조 방법은 다음과 같다.
Figure pct00075

이하 상기 제조방법의 단계별 실시예를 실시예 1 내지 실시예 10에 상세히 기술한다.
[실시예 1]
S3 의 합성방법
2-(1-알릴-4- 벤조세미카바지도 )아세트산(2-(1- Allyl -4-benzylsemicarbazido)acetic acid)
에틸하이드라지노아세테이트(Ethylhydrazinoacetate) 67g을 THF(Tetrahydrofuran) 673mL에 녹인 후, TEA(Triehtylamine) 121ml를 투입한다. 반응용액에 알릴브로마이드(Allyl bromide) 41mL를 20분 동안 적가한다. 이 용액을 5시간 동안 교반하고, 반응액을 여과한다. 여과한 용액에 벤질이소시아네이트(Benzylisocyanate) 53mL를 15분 동안 적가하고, 30분 동안 상온에서 교반한다. 교반이 완료된 후, KOH(Potassiumhydroxide) 48g을 정제수 673mL에 녹여서 적가한 후 30분 동안 교반한다. 30분간의 교반이 완료된 후 MC(Dichloromethane) 403mL와 헥센(Hexane) 269mL를 투입하여 교반한 후 층분리하고 수층을 MC(Dichloromethane) 201mL를 사용하여 한번 더 씻어준다. 수층에 진한염산 100mL를 사용하여 pH를 2~3으로 조절한다. pH를 조절한 용액을 30분 동안 교반하고, MC(Dichloromethane) 1009mL를 사용하여 추출한다. 추출한 MC(Dichloromethane)층을 Na2SO4 269g을 사용하여 탈수처리하고, 여과한 후 감압농축한다. 감압농축한 잔사에 EA(Ethylacetate) 134mL와 헥산(Hexane) 269mL를 사용하여 결정화하여 여과한다. 여과한 고체를 EA(Ethylacetate) 134mL를 사용하여 슬러리(slurry)하여 0℃에서 여과하고, 진공건조기를 사용하여 진공 건조하여 흰색 고형물(white solid)로 S3을 40g (수율 35%) 얻는다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) d 10.84 (bs, 1H), d 7.90 (s, 1H), d 7.4-7.3 (m, 5H), d 6.42 (t, J=5.0 Hz, 1H), d 5.85-5.72 (m, 1H), d 5.28 (dd, J=28.5, 2.0 Hz, 1H), d 5.19 (d, J=17 Hz, 1H), d 4.47-4.42 (m, 2H), d 3.70 (dd, J=40.0, 2.5Hz, 1H).
[실시예 2]
P9 의 합성방법
3-아세틸-1H-인돌-7-카브알데하이드(3- Acetyl -1H- indole -7- carbaldehyde )
출발물질(Indole-7-carbaldehyde)에 AlCl3 55g을 MC(Dichloromethane) 400ml에 넣고 교반하면서 AcCl(Acetylchloride) 23.5ml를 적가 투입한 후 출발물질(Indole-7-carbaldehyde) 40g을 MC(Dichloromethane) 400ml에 녹여 천천히 적가한다. 투입온도는 0~5도를 넘지 않게 조절하고, 투입 완료 후 상온으로 승온시켜 반응시킨다. 반응종결은 얇은막크로마토그래피(TLC) 및 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 확인가능하며, 반응이 완결된 후에는 물을 사용하여 층 분리한다. 유기층을 MgSO4(Magnesium sulfate)로 탈수하고 여과한 후 40도에서 농축하여 P9을 41g (수율 80%) 농축잔사로 얻는다.
[실시예 3]
P8 의 합성방법
3-아세틸-1- 메틸 -1H-인돌-7-카브알데하이드(3- Acetyl -1- methyl -1H- indole -7-carbaldehyde)
P9 41g을 DMF(dimethylformamide) 412ml에 녹여 교반한다. 10도로 냉각하여 K2CO3(Potassium carbonate) 91g을 투입하고, MeI(Methyliodide) 20ml을 적가 투입한다. 상온으로 승온시켜 4~5시간 교반한 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, K2CO3을 여과하고 헥산으로 결정화하여 노란색의 고체로 P8을 35g (수율 80%) 합성하였다.
[실시예 4]
P7 의 합성방법
1-(7-((2,2- 디에톡시에틸아미노 ) 메틸 )-1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 에타논 (1-(7-((2,2-Diethoxyethylamino)methyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone)
P8 35g을 MeOH(methanol) 354ml에 녹여 AcOH(Acetic acid) 3.5ml를 투입한다. 상온에서 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(aminoacetaldehyde diethylacetal) 33ml를 투입하여 3~4시간 교반한다. 10도로 냉각하여, 환원제인 NaBH4(Sodiumborohydride) 3.3g을 천천히 투입한다. 수소기체가 발생하고, 발열이 일어나기 때문에 주의해서 투입한다. 상온에서 1시간 교반한 후 반응종결을 확인한 후 EA(Ethylacetate) 354ml와 정제수 354ml을 사용하여 층분리한다. 유기층을 MgSO4(Magnesium sulfate) 141g을 이용하여 탈수한 후 헥산으로 결정화하여 연노란색의 고체로 P7을 85g (수율 80%) 얻는다.
1H NMR (500MHz, CDCl3), d 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), d 7.61 (s, 1H), d 7.17 (d, J=4.2 Hz, 1H), d 7.10 (d, J=4.2 Hz, 1H), d 4.58 (t, J=3.3, 1H), d 4.21 (s, 3H), d 4.07 (s, 3H), d 3.68 (m, 2H), d 3.51 (m, 2H), d 2.82 (d, J=3.3 Hz, 2H), d 2.48 (s, 3H), d 1.19 (t, J=4.2 Hz, 6H).
[실시예 5]
P6 의 합성방법
벤질 (S)-1-(N-((3-아세틸-1- 메틸 -1H-인돌-7-일) 메틸 )N-(2,2- 에톡시에틸 ) 카르바모일)-2-(4-tert-부톡시페닐)에틸카르바메이트(Benzyl (S)-1-(N-((3-acetyl-1-methyl-1H-indol-7-yl)methyl)-N-(2,2-diethoxyethyl)carbamoyl)-2-(4-tert-butoxyphenyl)ethylcarbamate)
Cbz-티로신-Otbu(Cbz-Tyrosine-OtBu) 85g을 EA(Ethylacetate) 449ml에 녹여 교반한다. 0~5도까지 냉각하여 NMM(N-methylmorpholine) 31ml와 Pivaloylchloride 19ml를 적가투입한다. 1~2시간동안 교반한 후에 0~5도에서 P7 44.9g을 투입한다. 상온으로 승온한 뒤 2~3시간동안 교반한다. 반응종결 후 정제수를 투입하여 층분리시킨다. 유기층을 5% 시트릭산(citric acid) 수용액 898ml와 5% NaHCO3 수용액 898ml을 이용하여 세척하고, MgSO4(Magnesium sulfate) 179g으로 탈수하여 농축한다. P6를 농축 잔사로 85g (수율 90%) 얻는다.
[실시예 6]
P5 의 합성방법
(S)-3-(4- tert - 부톡시페닐 )-N-((3-아세틸-1- 메틸 -1H-인돌-7-일) 메틸 )-2-아미노-N-(2,2-디에톡시에틸)프로판아마이드((S)-3-(4-tert-butoxyphenyl)-N-((3-acetyl-1-methyl-1H-indol-7-yl)methyl)-2-amino-N-(2,2-diethoxyethyl)propanamide)
P6 85g을 MeOH 853ml에 녹인 후 Pd/C 10% wet 8.5g을 투입한다. 암모니움 포르메이트(Ammonium formate) 16g을 투입한 후 2시간 환류시킨다. 반응완료 후 상온으로 냉각하고 Pd/C를 여과하고 농축한다. EA(ethylacetate) 853ml와 정제수 1706ml를 사용하여 층분리 후 유기층을 5% 시트릭산(citric acid) 수용액 850ml와 5% NaHCO3수용액 850ml을 이용하여 세척하고 농축하여 P5를 56g (수율 90%) 합성한다.
[실시예 7]
P4 의 합성방법
S3 40g을 EA(ethylacetate) 426ml에 녹인 후 -10도로 냉각한다. NMM(N-methylmorpholine) 41ml와 iBCF(iso-butylchloroformate) 20ml를 같은 온도에서 적가 투입한다. 2~3시간 동안 -10도에서 교반한 후 P5 56g을 EA(ethylacetate) 200ml에 녹여 적가투입한다. 상온으로 승온하여 1~2시간 교반한다. 반응종결 확인 후 EA(ethylacetate)와 정제수 850ml을 사용하여 층분리한다. 유기층은 5% 시트릭산(citric acid) 수용액 850ml와 5% NaHCO3 수용액 850ml로 세척하고, MgSO4(Magnesium sulfate) 340g으로 탈수하여 농축한다. P4를 81g (수율 90%) 농축 잔사로 얻는다.
[실시예 8]
P3 의 합성방법
(6S,9 aS )-6-(4- 하이드록시벤질 )-8-((3-아세틸-1- 메틸 -1H-인돌-7-일) 메틸 )-2-알릴-N-벤질-헥사하이드로-4,7-디옥소-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복아미드
(6S,9 aS )-6-(4- Hydroxybenzyl )-8-((3- acetyl -1- methyl -1H- indol -7-yl)methyl)-2-allyl-N-benzyl-hexahydro-4,7-dioxo-2H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6H)-carboxamide
P4 81g을 85% 포믹산(formic acid) 383ml로 녹인 후 50도까지 승온시킨다. 1~2시간 동안 같은 온도에서 교반한 후 상온으로 냉각하여 아세톤을 투입한다. 이 용액에 5N NaOH용액으로 pH 4.0~4.2 사이가 될 때가지 천천히 적가 투입하여 조결정을 잡는다. 10~15도로 냉각한 후 여과하여 얻어진 고체를 MeOH 767ml에 넣은 후 가온하여 완전하게 녹인다. 천천히 냉각하여 결정을 석출 시킨다. 여과하여 하얀 핑크색의 P3 (40g, 수율 60%)을 결정으로 얻는다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.55-5.44 (m, 3H), 5.34 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
[실시예 9]
P2 의 합성방법
4-(((6S,9 aS )-1-( 벤질카르바모일 )-8-((3-아세틸-1- 메틸 -1H-인돌-7-일) 메틸 )-2-알릴-옥타하이드로-4,7-디옥소-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-yl)메틸)페닐 디하이드로겐 포스페이트(4-(((6S,9aS)-1-(Benzylcarbamoyl)-8-((3-acetyl-1-methyl-1H-indol-7-yl)methyl)-2-allyl-octahydro-4,7-dioxo-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl)methyl)phenyl dihydrogen phosphate)
P3 40g을 THF(Tetrahydrofuran) 217ml에 녹인다. 0~5도로 냉각한 후 POCl3 25ml를 투입한다. 같은 온도에서 TEA(triethylamine) 28ml를 적가 투입한다. 1시간동안 교반한 후 정제수87ml를 천천히 적가한다. Sat. NaHCO3 수용액 348ml을 투입하고, 30분 동안 교반한다. EA(ethylacetate) 217ml를 투입하여 층분리하고, 수층에 MC(methylenechlroride) 217ml을 투입하고, 진한염산 14ml을 사용하여 pH를 1~3으로 맞추어 층분리한다. 유기층을 Na2SO4(sodiumsulfate) 174g을 사용하여 탈수처리하고, 감압농축한다. THF(tetrahydrofuran) 130ml와 n-헥산(n-hexane) 435ml을 사용하여 결정화한 후 여과하여 진공건조시킨다. 백색고체의 P2를 40g (수율 90%) 얻는다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.85 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.22-7.01 (m, 9H), 6.79 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.84-5.75 (m, 1H), 5.52 (dd, J=8.1, 3.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 2H), 4.90 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
[실시예 10]
P1 의 합성방법
소듐 4-(((6S,9 aS )-1-( 벤질카르바모일 )-8-((3-아세틸-1- 메틸 -1H-인돌-7-일)메틸)-2-알릴-옥타하이드로-4,7-디옥소-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 하이드로겐포스페이트(Sodium 4-(((6S,9aS)-1-(benzylcarbamoyl)-8-((3-acetyl-1-methyl-1H-indol-7-yl)methyl)-2-allyl-octahydro-4,7-dioxo-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl)methyl)phenyl hydrogenphosphate )
정제수 2000ml에 건조된 P2 40g를 투입하여 교반한다. 온도를 0~5도로 낮추고 0.1몰 수산화나트륨수용액을 천천히 적가하여 pH 4.6~4.8 (130~110mV)로 맞춘 후 동결건조하여 백색고체의 P1을 40g (수율 95%) 얻는다.
1H NMR (300MHz, D2O) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.07-6.93 (m, 10H), 6.56 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.39-5.32 (m, 2H), 5.09 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.14 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.30-2.81 (m, 6H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.18 (s, 3H).
상기 화합물 4 및 5의 제조예외에 본 발명의 또다른 대표적 화합물의 제조예가 하기에 제시된다.
<제조 스킴 2>
Figure pct00076
Figure pct00077

하기 실시예 11 내지 실시예 21에서는 상기 제조스킴 2 제조방법의 구체적 실시예를 기술한다.
[실시예 11]
S3 의 합성방법
실시예 1에 기술된 방법과 동일한 방법으로 S3를 얻었다.
[실시예 12]
Q10 의 합성방법
3- 아이오도 -1H-인돌-7-카브알데하이드(3- Iodo -1H- indole -7- carbaldehyde )
출발물질(Indole-7-carbaldehyde)에 I2 24g을 DMF(Dimethylforamide) 125ml에 넣고 교반하면서 KOH 5.3g를 투입한 후 반응시킨다. 반응종결은 얇은막크로마토그래피(TLC)로 확인가능하며, 반응이 완결된 후에는 EA(Ethylacetate) 354ml와 정제수 354ml을 사용하여 층 분리한다. 유기층을 10% Na2S2O3 수용액으로 씻고 Na2SO4(Sodium sulfate)로 건조하고 여과한 후 40도에서 농축하여 Q10를 농축잔사로 얻는다.
1H-NMR (CDCl3 300MHz) δ 10.3 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.37 (t, 1H, J=7.2 Hz); m/z 272.14 [M+1]+
[실시예 13]
Q9 의 합성방법
Q10 17g을 DMF(dimethylformamide) 100ml에 녹여 교반한다. 10도로 냉각하여 K2CO3(Potassium carbonate) 18g를 투입하고, MeI(Methyliodide) 6ml를 적가 투입한다. 상온으로 승온시켜 4~5시간 교반한 후 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, K2CO3을 여과하고 핵산으로 결정화하여 Q9을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3 300MHz) δ 10.2 (s, 1H), 7.76 (td, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.31(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.12 (s, 1H), 4.14 (s, 3H)
[실시예 14]
Q8 의 합성방법
Q9 18g을 MeOH(methanol) 600ml에 녹여 AcOH(Acetic acid) 0.4ml를 투입한다. 상온에서 아미노아세트알데하이드 디에틸아세탈(aminoacetaldehyde diethylacetal) 14ml를 투입하여 3~4시간 교반한다. 10도로 냉각하여, 환원제인 NaCNBH3(Sodiumcyanoborohydride) 3.3g을 천천히 투입한다. 수소기체가 발생하고, 발열이 일어나기 때문에 주의해서 투입한다. 상온에서 1시간 교반한 후 반응종결을 확인한 후 EA(Ethylacetate) 354ml와 정제수 354ml을 사용하여 층분리한다. 유기층을 Na2SO4 (Sodium sulfate) 141g을 이용하여 탈수한 후 핵산으로 결정화하여 Q8을 얻는다.
[실시예 15]
Q7 의 합성방법
Fmoc-Tyr(OtBu) 27g을 MC(Dichloromethane) 200ml에 녹여 교반한다. 상온에서 HATU(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N`,N`-tetramethyluronium hexafluorophosphate) 23g, DIPEA (Diisopropylethylamine) 20ml를 적가 투입한다. 1~2시간 동안 교반한 후에 Q9 15.8g을 투입한 뒤 2~3시간 동안 교반한다. 반응종결 후 정제수를 투입하여 층분리시킨다. 유기층을 5% 시트릭산(citric acid) 수용액 898ml, 5% NaHCO3 수용액 898ml을 이용하여 세척하고, Na2SO4 (Sodium sulfate)으로 탈수하여 농축한다. Q7를 농축 잔사로 얻는다.
[실시예 16]
Q6 의 합성방법
Q7 34g을 MC(Dichloromethane) 400ml에 녹인 후 피페리딘(Piperidine) 20ml을 투입한다. 반응완료 후 농축한다. MC(Dichloromethane) 400ml와 정제수 800ml 사용하여 층분리 후 유기층을 5% 시트릭산(citric acid) 수용액 850ml와 5% NaHCO3수용액 850ml을 이용하여 세척하고 농축하여 Q6를 얻는다.
[실시예 17]
Q5 의 합성방법
S3 13g을 MC(Dichloromethane) 400ml에 녹인 후 HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N`,N`-tetramethyluronium hexafluorophosphate)) 19g와 DIPEA (Diisopropylethylamine) 16ml 를 상온에서 적가 투입한다. 2~3시간 동안 교반한 후 P6를 MC(Dichloromethane) 200ml에 녹여 적가 투입한다. 상온에서 1~2시간 교반한다. 반응종결 확인 후 MC(Dichloromethane)와 정제수 200ml을 사용하여 층분리한다. 유기층은 5% 시트릭산(citric acid) 수용액 200ml와 5% NaHCO3 수용액 200ml로 세척하고, Na2SO4 (Sodium sulfate) 340g으로 탈수하여 농축한다. Q5를 농축 잔사로 얻는다.
[실시예 18]
Q4 의 합성방법
Q5를 톨루엔(Toluene) 100ml로 녹인 후 p-TsOH.H2O 289mg을 투입하고 80도까지 승온시킨다. 30분 동안 같은 온도에서 교반한 후 상온으로 냉각하여 농축한다. EA(ethylacetate)와 정제수를 사용하여 층분리한다. 유기층은 5% 시트릭산(citric acid) 수용액 200ml와 5% NaHCO3 수용액 200ml로 세척하고, Na2SO4 (Sodium sulfate) 340g으로 탈수하여 농축한다. Q4를 농축 잔사로 얻는다.
1H-NMR (CDCl3 300MHz) δ 7.43~7.27 (m, 3H), 7.23~7.21 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J=7.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.59 (t, 1H, J=6.0 Hz), 5.62 (dd, 1H, J=10.2, 4.8 Hz), 5.53~5.39 (m, 3H), 5.37 (t, 1H, J=6.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J=10.2 Hz), 4.93 (d, 1H, J=16.5 Hz), 4.77 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.44 (dd, 1H, J=15.0, 6.3 Hz), 4.32 (dd, 1H, J=15.0, 6.0 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.49~3.19 (m, 8H), 1.33 (s, 9H);
[실시예 19]
Q3 의 합성방법
Q4를 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 8ml와 물 4ml에 녹인 후에 4-아세틸벤젠보로닉산(4-acetylbenzeneboronic acid) 33mg, Na2CO3 (sodium carbonate) 41mg과 Pd(PPh3)4 (tetrakistriphenylphosphinopalladium) 150mg을 투입하고 90도까지 승온시킨다. 2시간 동안 같은 온도에서 교반한 후 상온으로 냉각하여 농축한다. EA(ethylacetate)와 정제수를 사용하여 층 분리한다. 유기층을 분리한 후에 Na2SO4 (Sodium sulfate)으로 탈수하여 농축한다. 이를 MC(Dichloromethane)에 녹인 후에 TFA (trifluoroacetic acid) ml를 적가하고 상온에서 교반한다. 반응이 다 완결된 후에 5% NaHCO3 수용액 10ml로 세척하고, Na2SO4 (Sodium sulfate)으로 탈수하여 농축한다. Q3를 농축 잔사로 얻는다.
1H-NMR (CDCl3 300MHz) δ 8.05 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.40~7.20 (m, 4H), 7.16 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.69 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.68 (m, 1H), 5.58~5.44 (m, 3H), 5.37 (t, 1H, J=5.7 Hz), 5.03 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.97 (d, 1H, J=14.7 Hz), 4.81 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.47 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=15.3, 6.3 Hz), 4.33 (s, 3H), 3.47~3.24 (m, 8H), 2.64 (s, 3H); m/z 711.56 [M+1]+
[실시예 20]
Q2 의 합성방법
Q3를 THF(Tetrahydrofuran) 217ml에 녹인다. 0~5도로 냉각한 후 POCl3 25ml를 투입한다. 같은 온도에서 TEA(triethylamine) 28ml를 적가 투입한다. 1시간동안 교반한 후 정제수87ml를 천천히 적가한다. Sat. NaHCO3 수용액 348ml을 투입하고, 30분 동안 교반한다. EA(ethylacetate) 217ml¸ 투입하여 층분리하고, 수층에 MC(methylenechlroride) 217ml을 투입하고, 진한염산 14ml을 사용하여 pH를 1~3으로 맞추어 층분리한다. 유기층을 Na2SO4(sodiumsulfate)을 사용하여 탈수처리하고, 감압농축한다. THF(tetrahydrofuran) 130ml와 n-헥산(n-hexane) 435ml을 사용하여 결정화한 후 여과하여 진공건조한다.
[실시예 21]
Q1 의 합성방법
정제수 2000ml에 건조된 Q2 44g를 투입하여 교반한다. 온도를 0~5도로 낮추고 0.1% 수산화나트륨수용액을 천천히 적가하여 pH 4.6~4.8 (130~110mV)에 맞춘 후 동결건조 하여 Q1을 얻는다.
이하에서는 제조된 화합물들의 효과를 상세히 기재한다.
[실시예 22]
화합물의 용해도를 높이기 위하여 프로드러그 화합물 형태로 제조되었다. 가능한 프로드러그 치환기로 포스페이트(phosphate)를 도입할 수 있으며, 모노소듐(monosodiumphosphate) 및 디소듐(pdisodiumhosphate) 형태 모두 가능하다.
이러한 프로드러그를 실시예 9에서 생성된 P2에 수산화나트륨을 적가하여 제조하였다. 디소듐(disodium) 및 모노소듐(monosodium) 형태 모두 최대 용해도는 400mg/ml 이상을 나타내었다. 또한 모노소듐 형태의 경우, pH가 4.45이고, 디소듐 형태의 경우 pH가 7.62로 모두 주사제(I.V.)로 제조시 유리한 장점을 보였다.
도 1은 최종화합물에서 0.5몰 수산화나트륨을 적가 투입하였을 때의 pH와 전위차 변화를 도식화한 것이다. 그래프의 가로축은 적가된 수산화나트륨의 양을 나타낸다. 그래프에서 처음 상승곡선이 모노소듐(monosodium)이 생성될 시점이고, 두 번째가 디소듐(disodium)이 생성되었을 때이다.
[실시예 23]
급성골수성백혈병 ( AML ) 동물모델에서의 항암효능
테스트 대상 물질은 화합물의 용해도를 높이기 위하여 프로드러그 화합물 형태로 제조되었으며, 프로드러그 치환기로 포스페이트 작용기를 도입하였다. 이 때, 포스페이트 작용기는 모노소듐 및 디소듐 형태 중 선택적으로 사용가능하다.
화합물 A1 화합물 A2
Figure pct00078
Figure pct00079
화합물 A3 화합물 A
Figure pct00080
Figure pct00081
화합물 B1 화합물 B2
Figure pct00082
Figure pct00083

화합물 B3 화합물 B
Figure pct00084
Figure pct00085
화합물 C1 화합물 C2
Figure pct00086
Figure pct00087

화합물 C3 화합물 C
Figure pct00088
Figure pct00089
테스트 비교대상물질: Ara-C(시판되는 급성 골수성 백혈병 치료제)
인체에서 유래한 급성골수성백혈병 세포인 MV4-11 암세포주를 구입 (ATCC, 미국)하여 Iscove's Modified Dulbecco's Medium (GIBCO, cat# 21056)에 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum, GIBCO, cat# 25030-081)을 첨가한 후 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 5-6주령의 암컷 Balb/C 누드마우스 (오리엔트바이오사, 성남시, 한국)를 구입하여 동물사육실 환경에 순화시킨 후 배양한 MV4-11 세포 (5x106/마우스)를 matrigel과 1:1 (부피:부피)로 혼합한 후 마우스의 액와피하에 멸균된 주사기를 사용하여 이식하였다. 암세포 이식 약 2주 후에 종양이 일정크기로 형성되면 각 개체의 종양 크기 및 체중에 따라 시험군간 편차가 최소화 되도록 각 시험군에 5마리씩 배정하였다. 시험물질은 생리식염수에 녹여서 10 ml/kg 투여액량으로 1일1회, 주 5회 미정맥을 통하여 2주 동안 정맥주사 하였다 (시험물질 투여일, Day 1~Day 5, Day 8~Day 12). 대조군에는 생리식염수만을 투여하였다. 종양의 크기는 디지털 caliper (Mitsutoyo, 일본)를 사용하여 종양의 장축 및 단축의 길이를 측정하여 장축X단축X단축/2로 계산하였으며, 시험물질의 항암효능은 종양성장억제율 (%)로 다음의 공식에 따라 수치화 하였다.
종양성장억제율 (%) = 100 X [1-(b-a)/(Ref b-Ref a)]
a = Day 1의 약물투여군 평균 종양크기
b = Day 12의 약물투여군 평균 종양크기
Ref a = Day 1의 대조군 평균 종양크기
Ref b = Day 12의 대조군 평균 종양크기
다만 Day 12의 약물투여군의 평균 종양크기가 시험물질 투여 직전의 종양크기보다도 작아진 경우에는 퇴축(regression)(>100%)으로 표시하였다.
각 시험물질의 종양성장억제율을 다음 표에 나타내었다.
종양성장억제율
시험물질 투여용량 (mg/kg) 종양성장억제율
Ara-C 50 77%
Ara-C 25 66%
화합물 A1 25 퇴축(>100%)
화합물 A2 25 퇴축(>100%)
화합물 A3 25 퇴축(>100%)
화합물 A 25 61%
화합물 B1 25 퇴축(>100%)
화합물 B2 25 퇴축(>100%)
화합물 B3 25 80%
화합물 B 25 49%
화합물 C1 25 퇴축(>100%)
화합물 C2 25 퇴축(>100%)
화합물 C3 25 70%
화합물 C 25 25%
테스트 결과 테스트된 화합물 모두 종양 성장 억제 활성을 보였으며, 본 발명의 화합물 A1-A3, B1-B3, C1-C3는 종양성장억제율이 70%~퇴축(>100%)범위이었다. 반면에, 급성 골수성 백혈병 치료제로 널리 사용되고 있는 약물인 Ara-C는 종양성장억제율이 66%이었다. 이러한 결과로, 본 발명에 따른 화합물이 우수한 종양성장억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
[실시예 24]
In vitro 심장독성 시험: hERG 억제 활성 Assay
hERG (human Ether-
Figure pct00090
-go-go Related Gene) cDNA를 계대배양 된 HEK293 세포주에 리포펙타민 2000을 이용하여 유전자를 트랜스펙션(transfection) (48 hr)시키고 실험에 사용하였다. HEK293 세포는 10% FBS, sodium pyruvate (10 ml), penicillin/streptomycin (10 ml), Zeocin (100 μg/ml, Invitrogen)이 포함된 Modified Dulbecco's Medium (MEM,Gibco, 1 L) 배양액에 37℃ 온도와 5% CO2가 유지되는 세포배양기에서 배양하였다. 배양된 HEK293 세포를 트립신(trypsin) 처리하여 세포배양용 배양용기로부터 떼어 낸 후 패치 클램프(patch clamp)용 챔버에 세포를 뿌린 후 실험하였다. 다음과 같은 조성을 갖는 세포 내/외 용액을 이용하여 전-세포 패치 클램프(whole-cell patch clamp)법을 이용하여 hERG에 의한 K+ 전류를 기록한 후, 화합물을 세포 밖에서 투여하여 K+전류에 대한 영향을 관찰하였다.
?세포내액: K-aspartate 100 mM, KCl 25 mM, NaCl 5 mM, MgCl2 1mM, Mg-ATP 4 mM, 1,2-bis(o-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid (BAPTA) 10 mM, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES) 10 mM, normalized magnesium(NMG)를 사용하여 pH를 7.2로 맞춤
?세포외액: NaCl 145 mM, KCl 5 mM, glucose 10 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, HEPES 10 mM, HCl을 사용하여 pH를 7.4로 맞춤
전-세포 패치 클래프 모드(Whole-cell patch clamp mode)에서 세포막 전압을 -80 mV에서 +20 mV로 1000 ms 동안 저분극 시킨 후 1000 ms 동안 -40 mV로 재분극 시키는 과정에서 기록되는 외향성 hERG K+ 전류의 tail current의 크기를 기록한 후 이에 대한 화합물의 50% 억제작용을 나타내는 농도를 IC50로 표시하였다.
심장독성 실험
시험물질 심장독성(μM)
(herg 억제작용 assay, IC50)
화합물 A1 80
화합물 A 14
화합물 B1 18
화합물 B2 25
화합물 B3 20
화합물 B 1.6
많은 약물들이 심장독성에 대한 위험성이 제기되거나, 시판 후에 심장독성에 따른 돌연사가 발견되어 시장에서 철수되었다. 이러한 약물에 의한 심장독성은 심전도상의 QT 간격의 연장과 관련되어 있으며, 특히 QT 간격을 연장하는 대다수 약물이 IKr 채널을 저해하는 것으로 알려져 있다 (Bernard Fermini and Anthony A. Fossa, Nature Reviews Drug Discovery,　2003, 2, 439-447). hERG 채널은 IKr 채널 중 심장독성에 가장 중요한 작용을 하는 채널로서, 본 실시예에서는　국제적으로 통용되는 시험계인 인간의 hERG 채널을 발현하는 포유류 세포를 사용해서 심장독성의 위험도를 평가하고자 하였다 (ICH guideline, S7B, Step4, 12, May, 2005). 대체로 이 시험에서는 약물의 약리활성도를 감안하여야 하나 통상적으로 IC50 치가 10 μM 이상이면 심장독성의 위험이 낮다고 평가하며, 본 시험에서는 대부분의 시험물질이 이 기준을 초과하였으나, A에 비해서 A1이, B에 비해서 B1, B2, B3 시험물질이 높은 IC50치를 나타내어 더욱 심장독성이 위험이 낮은 것으로 평가되었다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00091

    상기 화학식 I에서,
    Ra는 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, 또는 C2-C6의 알키닐기이고;
    Rb는 아릴기, 치환된 아릴기, 또는 -C(=O)Re이고, 이때, Re는 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, 또는 C2-C6의 알키닐기이고; 및
    Rp는 -H, -PO3H2, -HPO3 - Na+, -PO3 2 -Na2 +, -PO3 2 -K2 +, -PO3 2 -Mg2 +, -PO3 2 -Ca2 + ,
    Figure pct00092
    ,
    Figure pct00093
    또는
    Figure pct00094
    이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    Ra는 C1-C6의 알킬기, 또는 C2-C6의 알케닐기이고;
    Rb는 -C(=O)Re이고, 이 때, Re는 C1-C6의 알킬기이고; 및
    Rp는 -H, -PO3H2, -HPO3 - Na+, 또는 -PO3 2 -Na2 +인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    Ra는 메틸이고,
    Rb는 - C(=O)Re이고, Re는 C1-C6 알킬기이고, 및
    Rp는 -H인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    Ra는 메틸이고,
    Rb는 -C(=O)Re이고, Re는 C1-C6 알킬기이고, 및
    Rp는 -PO3H2, -HPO3 - Na+, 또는 -PO3 2 -Na2 +인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 치환된 아릴기는 아실-치환된 아릴기인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
    8-(3-아세틸-1-메틸-1H-인돌-7-일메틸)-2-알릴-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드
    (8-(3-Acetyl-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl)-2-allyl-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-8-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-1-메틸-1H-인돌-7-일메틸]-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-8-[3-(3,3-dimethyl-butyryl)-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl]-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-8-(3-사이클로프로판카르보닐-1-메틸-1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-8-(3-cyclopropanecarbonyl-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl)-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-6-(4-하이드록시-벤질)-8-[1-메틸-3-(3-메틸-부티릴)-1H-인돌-7-일메틸]-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-6-(4-hydroxy-benzyl)-8-[1-methyl-3-(3-methyl-butyryl)-1H-indol-7-ylmethyl]-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-8-(3-부티릴-1-메틸-1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-8-(3-butyryl-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl)-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-8-(3-사이클로프로판카르보닐-1-에틸-1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-8-(3-cyclopropanecarbonyl-1-ethyl-1H-indol-7-ylmethyl)-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-8-(1-알릴-3-사이클로프로판카르보닐-1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-8-(1-allyl-3-cyclopropanecarbonyl-1H-indol-7-ylmethyl)-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-6-(4-하이드록시-벤질)-8-(1-메틸-3-펜타노일-1H-인돌-7-일메틸)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-6-(4-hydroxy-benzyl)-8-(1-methyl-3-pentanoyl-1H-indol-7-ylmethyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-6-(4-하이드록시-벤질)-8-(1-메틸-3-프로피오닐-1H-인돌-7-일메틸)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-6-(4-hydroxy-benzyl)-8-(1-methyl-3-propionyl-1H-indol-7-ylmethyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    8-(3-아세틸-1-프로필-1H-인돌-7-일메틸)-2-알릴-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(8-(3-Acetyl-1-propyl-1H-indol-7-ylmethyl)-2-allyl-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-8-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-1-프로필-1H-인돌-7-일메틸]-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드 (2-Allyl-8-[3-(3,3-dimethyl-butyryl)-1-propyl-1H-indol-7-ylmethyl]-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide),
    2-알릴-8-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-1-헥실-1H-인돌-7-일메틸]-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-8-[3-(3,3-dimethyl-butyryl)-1-hexyl-1H-indol-7-ylmethyl]-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide) 또는
    2-알릴-8-(1-부틸-3-사이클로프로판카르보닐 -1H-인돌-7-일메틸)-6-(4-하이드록시-벤질)-4,7-디옥소-헥사하이드로-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복시산 벤질아미드(2-Allyl-8-(1-butyl-3-cyclopropanecarbonyl-1H-indol-7-ylmethyl)-6-(4-hydroxy-benzyl)-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxylic acid benzylamide)인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  8. 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에게 제7항의 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에게 상기 조성물을 주사하는 것을 포함하는 방법.
  10. 하기 단계를 포함하는 청구항 1에 기재된 화합물을 제조하기 위한 제조방법:
    프리델크레프트반응(Friedel-Crafts Acylation)을 통하여 인돌-7-카브알데히드 (Indole-7-carbaldehyde)에 아실기를 도입하여 3-아실-인돌-7-카브알데히드(3-acyl-indole-7-carbaldehyde)를 제조하는 단계;
    3-아실-인돌-7-카브알데히드(3-acyl-indole-7-carbaldehyde)에 알킬기와 아미노아세탈기를 도입하여 1-알킬-3-아실-인돌 유도체 (1-alkyl-3-acyl-indole derivative)를 제조하는 단계;
    1-알킬-3-아실-인돌 유도체 (1-alkyl-3-acyl-indole derivative)를 Cbz-티로신-OtBu (Cbz-Tyrosine-OtBu) 및 2-(1-알릴-4-벤질세미카바지도)아세트산 (2-(1-allyl-4-benzylsemicarbazido)acetic acid) 와 함께 입체선택적으로 아미드화 해서, 반응중간체를 제조하는 단계;
    포름산을 이용하여 고리화반응을 수행하여 고리형 중간체를 제조하는 단계;
    상기 고리형 중간체에 포스페이트화 반응을 수행하여 화학식I의 화합물을 제조하는 단계.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 2-(1-알릴-4-벤질세미카르바지도)아세트산(2-(1-Allyl-4-benzylsemicarbazido)acetic acid)은 하기의 단계에 의해 제조되는 방법:
    에틸하이드라지노아세테이트(Ethylhydrazinoacetate) 용액에 TEA(Triehtylamine)를 투입하여 반응용액을 제조하는 단계;
    상기 반응용액에 알릴 브로마이드(Allyl bromide)를 적가하는 단계; 및
    이후 벤질이소시아네이트(Benzylisocyanate)를 적가하는 단계.
  12. 청구항11에 있어서, 상기 알릴 브로마이드(allyl bromide) 및 벤질이소시아네이트(benzylisocyanate)가 한방울씩 첨가되는(in a dropwise manner)방법.
  13. 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    인돌-7-카브알데히드 (indole-7-carbaldehyde )를
    Figure pct00095
    로 전환하는 단계로, 이때 상기 Rb 는 아릴기, 치환된 아릴기, 또는 -C(=O) Re 이고, 이때 Re는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, 또는 C2-C6 알키닐기인 단계;
    Figure pct00096
    를
    Figure pct00097
    로 전환하는 단계로, 이때 Ra 는 C1-C6
    알킬기, C2-C6 알케닐기, 또는 C2-C6 알키닐기인 단계;
    Figure pct00098
    를 Cbz-티로신-OtBu (Cbz-Tyrosine-OtBu) 및 2-(1-알릴-4-벤질세미카바지도)아세트산 (2-(1-allyl-4-benzylsemicarbazido)acetic acid) 존재 하에서, 입체선택적으로 아미드화 하여
    Figure pct00099
    를 제조하는 단계;
    포름산(formic acid)의 존재 하에서,
    Figure pct00100
    를 고리화하여
    Figure pct00101
    를 제조하는 단계;
    Figure pct00102
    를
    Figure pct00103
    로 전환하는 단계로, 이때 Rp 는 -PO3H2, -HPO3 - Na+, -PO3 2 -Na2 +, -PO3 2 -K2 +, -PO3 2 -Mg2 +, -PO3 2 -Ca2 +인 단계.
  14. 청구항 13에 있어서, Ra 는 메틸이고, Rb 는 -C(=O)Re 이고, Re 는 메틸 또는 사이클로프로필인 방법.
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