ES2577863T3 - Composición para la prevención y el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, que contiene derivados de pirazino-triazina - Google Patents

Composición para la prevención y el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, que contiene derivados de pirazino-triazina Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos representados por la siguiente fórmula química 1 y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en la prevención o el tratamiento del NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas): **Fórmula** en donde R1 es quinolinilo, indolilo, quinolinilo sustituido o indolilo sustituido, en donde el quinolinilo sustituido y el indolilo sustituido tienen al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1~C6, o en donde Ra y Rb pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C1~C6, piridinilo, o piridinilo sustituido con amino, y pueden estar condensados juntos para formar un anillo; R3 es metilo o propenilo; uno o ambos de A y B es hidrógeno; X es -O-PO3H2 o -OH; e Y es hidrógeno.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
uno o ambos de A y B es hidrógeno; X es -O-PO3H2 o -OH; e Y es hidrógeno. En una realización adicional más de la presente invención, el compuesto de la fórmula química 1 se selecciona del
grupo que consiste en los compuestos representados por las siguientes fórmulas químicas 2 a 7, y una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Nº
Fórmula química Nº Fórmula química
2
7
3
4
5
6
En una realización adicional más de la presente invención, el compuesto de la fórmula química 1 se selecciona del 10 grupo que consiste en los compuestos representados por las siguientes fórmulas químicas 1-1 y 1-1P y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
[Fórmula química 1-1]
imagen5
[Fórmula química 1-1P]
imagen6
En otra realización más de la presente invención, el compuesto de la fórmula química 1 se selecciona del grupo que consiste en los compuestos representados por las siguientes fórmulas químicas 1-2 a 1-7 y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Nº
Fórmula química Nº Fórmula química
1-2
1-3
1-4
1-5
1-6
imagen7 1-7 imagen8
En aún otra realización adicional de la presente invención, el compuesto de la fórmula química 1 se selecciona del grupo que consiste en los compuestos representados por las siguientes fórmulas químicas 2-1 a 2-4 y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Nº
Fórmula química Nº Fórmula química
2-1
2-3
2-2
imagen9 2-4 imagen10
Según una realización de la presente invención, el NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas) puede 5 presentarse en un paciente que tiene EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial) WT (natural) o que tiene una mutación activa en el EGFR.
Según otra realización de la presente invención, el NSCLC puede ser resistente al EGFR TKI y el cáncer puede ser cáncer de pulmón.
Según una realización adicional de la presente invención, el cáncer resistente al EGFR TKI puede presentarse en un 10 paciente que tiene EGFR mutante.
Según otra realización adicional más de la presente invención, el EGFR mutante puede tener mutaciones dobles de L858R y T790M.
De acuerdo con otro aspecto de la misma, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar el NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente 15 eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite:
[Fórmula química 1]
imagen11
en donde R1 es quinolinilo, indolilo, quinolinilo sustituido o indolilo sustituido,
imagen12
imagen13
Además, el quinolinilo sustituido o el indolilo sustituido pueden tener al menos un sustituyente seleccionado de,
imagen14
imagen15
imagen16
En la fórmula química 1, R3 es metilo o propenilo En la fórmula química 1, uno o ambos de A y B es hidrógeno. En la fórmula química 1, X es -O-PO3H2 o -OH. En la fórmula química 1, Y es hidrógeno.
imagen17
10 En mayor detalle, el derivado de pirazino-triazina de la presente invención se puede seleccionar del grupo que consiste en el compuesto representado por una de las siguientes fórmulas químicas 2 a 7 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Nº
Fórmula química Nº Fórmula química
2
imagen18 7 imagen19
3
4
imagen20
No .
Fórmula química No . Fórmula química
1-4
1-5
1-6
1-7
También, el derivado de pirazino-triazina de la presente invención puede ser un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos representados por las siguientes fórmulas químicas 2-1 a 2-4, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Nº
Fórmula química Nº Fórmula química
2-1
2-3
2-2
2-4
El derivado de pirazino-triazina de la presente invención se puede preparar según el siguiente Esquema de reacción
5 1. [Esquema de reacción 1]
imagen21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en donde A, B, R1, R3, X, e Y son cada uno como se han definido anteriormente.
Como se ve en el Esquema de reacción 1, el derivado de pirazino-triazina de la presente invención se puede preparar en las siguientes etapas secuenciales:
Etapa 1: se hace reaccionar el aminoacetal sustituido con aldehído o halógeno-alquilo;
Etapa 2: el aminoacetal sustituido resultante de la etapa 1, se acopla con un aminoácido para formar un péptido;
Etapa 3: el péptido de la etapa 2, es desprotegido con una sal;
Etapa 4: el péptido desprotegido de la etapa 3, se acopla con una cadena lateral de ácido de hidrazina;
Etapa 5: el péptido resultante de la etapa 4, se cicla en condiciones ácidas para formar un derivado de pirazinotriazina;
Etapa 6: se introduce un grupo fosfato en el derivado de pirazino-triazina de la etapa 5 cuando X es hidroxi;
Etapa 7: el grupo fosforilato introducido en la etapa 6, se convierte en una sal mono-o disódica.
Como se utiliza en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que se usa normalmente en el campo farmacéutico. Ejemplos de sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales de sodio, sales hidrocloruro, sales de magnesio, sales de calcio y sales de potasio, pero no se limitan a ellas. Se prefiere una sal de sodio o una sal hidrocloruro.
La composición de la presente invención puede ser útil para tratar o prevenir el NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas).
El NSCLC puede presentarse en un paciente que tiene el EGFR natural (WT) o que tiene una mutación activa en el EGFR.
También, el NSCLC puede ser un cáncer que se presenta en un paciente que tiene una mutación activa en el EGFR. La mutación activa se puede seleccionar entre deleción de L858R, deleción de E746, deleción de A750 y una combinación de las mismas. El cáncer que se presenta en un paciente que tiene una mutación activa en EGFR puede ser un cáncer sensible a EGFR TKI. En la presente invención, el término "EGFR TKI" es una abreviatura de inhibidor de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, que inhibe la actividad del EGF (factor de crecimiento epidérmico), pero engloba todos los agentes que tienen tal actividad. En la presente invención, el término "cáncer sensible a EGFR TKI " significa el cáncer en el que un EGFR TKI muestra particularmente altos efectos terapéuticos.
Además, el NSCLC puede ser un cáncer resistente al EGFR TKI. Tal como se utiliza en este documento, el término "cáncer resistente a EGFR TKI" pretende incluir el cáncer que muestra quimiorresistencia a EGFR TKI. Puede ser un cáncer causado por una mutación en el EGFR. La mutación puede tener además una mutación seleccionada de T790M, L747S, D761Y, T854A y una combinación de las mismas, en adición a la mutación activa anterior. Se prefiere una mutación doble de L858R y T790M.
El cáncer resistente a EGFR TKI abarca también el cáncer que ha sufrido una recidiva después de la administración de EGFR TKI, y el cáncer que se presenta en individuos que tienen un EGFR mutante resistente a EGFR TKI.
Además, el NSCLC tratado por la presente invención puede tener KRAS natural o KRAS mutante.
Por consiguiente, la composición de la presente invención produce excelentes efectos terapéuticos en pacientes con NSCLC tanto si tienen EGFR natural como si tienen una mutación activa en EGFR o presentan resistencia a EGFR TKI.
La composición de la presente invención puede comprender además aditivos farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes para ajustar el pH, antioxidantes y solubilizantes, dentro del intervalo en el que los efectos de la presente invención no se vean afectados.
Además, la composición de la presente invención se puede formular en una forma de liberación retardada, junto con un polímero entérico, un polímero insoluble en agua, un compuesto hidrófobo y un polímero hidrófilo. El polímero entérico se refiere a un polímero que es insoluble o estable en condiciones ácidas de pH inferior a 5, y que se disuelve o se degrada en condiciones específicas de pH, de pH 5 o superior.
Además, la formulación de la presente invención puede contener opcionalmente aditivos farmacéuticamente aceptables tales como diversos aditivos seleccionados de un colorante y una fragancia.
imagen22
imagen23
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imagen25
Como control, se inyectó intravenosamente solamente solución salina una vez al día para alcanzar un total de 20 inyecciones durante un período de cuatro semanas (tres veces por semana, D8-12, D15-19, D22-26 y D29-32) (Grupo 1).
El compuesto de la fórmula química 1-1 se disolvió en solución salina y se inyectó intravenosamente a una dosis de 5 100 y 150 mg/kg una vez al día para alcanzar un total de 20 inyecciones durante un período de cuatro semanas (cinco veces por semana, D8-12, D15-19, D22-26 y D29-32) (Grupos 2 y 3, respectivamente).
El paclitaxel se inyectó intraperitonealmente a una dosis de 10 mg/kg una vez al día para alcanzar un total de cuatro inyecciones durante cuatro semanas (una vez a la semana, D8, D15, D22, y D29) (Grupo 6).
El compuesto de la fórmula química 1-1 se inyectó a una dosis de 100 mg/kg y 150 mg/kg a los ratones a los que se 10 había administrado paclitaxel a una dosis de 10 mg/kg de la misma manera que se ha descrito anteriormente (grupos 4 y 5).
3) Resultados
i. Cambios en el peso corporal y en el tamaño del tumor y evaluación de la inhibición del crecimiento tumoral (TGI)
Los pesos corporales y los tamaños de los tumores de los ratones se midieron de la misma manera que en el 15 ejemplo experimental 1 y se calculó también la inhibición del crecimiento tumoral (TGI, %). El volumen medio de los tumores antes del experimento (volumen medio de partida del tumor) fue de 121 mm3.
Las medidas se resumen en la Tabla 6 y se representan en las figuras 9 y 10.
ii. Mortalidad y pérdida máxima de peso corporal (MBL)
La mortalidad y la MBL se evaluaron de la misma manera que en el ejemplo experimental 1, y los resultados se 20 resumen en la Tabla 6, a continuación.
Tabla 6
Grupo
Mortalidad Tamaño del tumor @ D 33 (media ± S.E. mm3) TGI % MBL ( %)
D33
1
0/7 641 ± 56 1 (D11)
2
0/7 380 ± 29 50 1 (D11)
3
0/7 262 ± 30 68 1 (D11)
4
0/7 299 ± 63 65 1 (D11)
5
0/7 283 ± 23 73 5 (D11)
6
0/6 557 ± 83 18 2 (D11)
Los efectos terapéuticos del compuesto 1-1 sobre diversas líneas de células de NSCLC, evaluados en los ejemplos experimentales 1 a 3, se resumen en términos de inhibición del crecimiento del tumor (TGI) en la Tabla 7, a continuación.
25 Tabla 7
Línea de células de NSCLC
Comp. 1-1 1 ' Agente Paclitaxel Combinación
TGI %
TGI %
TGI %
NCI-H1975 (resistente a EGFR TKI)
100 % > 30 % 171 % (sinergismo)
HCC827 (sensible a EGFR TKI)
78 % > 18 % 68 %
NCI-H460 (resistente a EGFR TKI)
25 % (3 veces por semana) > 15 % No ensayada
El compuesto de la fórmula química 1-1 presenta una actividad anticáncer más alta en modelos animales trasplantados con líneas celulares de NSCLC, en comparación con el agente estándar paclitaxel, con un pico de actividad inhibidora frente a la línea NCI-H1975 que tiene una mutación T790M de EGFR, que es causante de la
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29

Claims (9)

  1. imagen1
    imagen2
    R 3 es imagen3o metilo; uno o ambos de A y B es hidrógeno; X es -O-PO3H2 o -OH; e Y es hidrógeno.
  2. 4.
    La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula química 1 se selecciona del grupo que consiste en los compuestos representados por una de las siguientes fórmulas químicas 2 a 7 y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
  3. 5.
    La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula química 1 se selecciona
    Nº
    Fórmula química Nº Fórmula química
    2
    7
    3
    4
    5
    6
    10 del grupo que consiste en los compuestos representados por las siguientes fórmulas químicas 1-1 o 1-1P y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
    [Fórmula química 1-1]
    24
    imagen4
    [Fórmula química 1-1P]
    imagen5
  4. 6. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula química 1 se selecciona del grupo que consiste en los compuestos representados por una de las siguientes fórmulas químicas 1-2 a 1-7 y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
    Nº
    Fórmula química Nº Fórmula química
    1-2
    1-3
    1-4
    1-5
    1-6
    1-7
    25
  5. 7. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula química 1 se selecciona del grupo que consiste en los compuestos representados por una de las siguientes fórmulas químicas 2-1 a 2-4 y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
    Nº
    Fórmula química Nº Fórmula química
    2-1
    2-3
    2-2
    2-4
    5 8. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el NSCLC es un cáncer que se presenta en un paciente que tiene EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial) natural o una mutación activa en EGFR.
  6. 9. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el NSCLC es un cáncer resistente al EGFR TKI (inhibidor de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico).
    10 10. La composición para el uso de la reivindicación 9, en donde el cáncer resistente al EGFR TKI es un cáncer que se presenta en un paciente que tiene EGFR mutante.
  7. 11.
    La composición para el uso de la reivindicación 10, en donde el EGFR mutante tiene una doble mutación de L858R y T790M.
  8. 12.
    La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición
    15 es para ser administrada en combinación con uno o más fármacos anticáncer, preferiblemente en donde el fármaco anticáncer es paclitaxel.
  9. 13. La composición para el uso de la reivindicación 12, en donde dicha composición y dichos uno o más fármacos anticáncer son para ser administrados como una formulación de combinación, o simultáneamente, o por separado.
    26
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