KR101930859B1 - 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라지노-트리아진 유도체, 그 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 그 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 우수한 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 및 치료효과가 있다.

Description

피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING NON-SMALL CELL LUNG CANCER, CONTAINING PYRAZINO-TRIAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
폐에서 기원한 악성종양인 원발성 폐암은 그 조직형에 따라 크게 소세포폐암(small cell lung cancer)과 비소세포성폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)으로, 구분한다 비소세포성폐암(NSCLC)은 폐암(Lung cancer)의 80％ 이상을 차지하며, 미국 내 암에 의한 사망 원인 1위, 완치율 15％ 미만, 평균생존률 8∼10개월로 매우 치명적인 질환이다. 초기 단계 이후에는 외과적 수술이 불가능하며, 오직 항암 치료에만 의존해야 하지만, 비소세포성폐암(NSCLC) 자체가 굉장히 heterogeneous한 암 형태(cancer type)이기 때문에 항암제에 대한 반응성이 매우 낮다.
이로 인해, 세포독성약물(cytotoxic drug)의 병용치료(doublet therapy)가 비소세포성폐암(NSCLC) 치료의 주를 이루고 있다. 이러한 항암제로는 카보플라틴(carboplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포사이드(etoposide), 시스플라틴 (cisplatin), 독소루비신(doxorubicin) 등이 있으며, 파클리탁셀 및 카보플라틴을 이용한 치료가 우선적으로 사용되고 있다. 또한 표적치료제로서, 상피성장인자 (EGF; Epidermal Growth Factor) 를 억제하는 약제인 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(Epidermal Growth Factor Receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR TKI)가, 타세바(Tarceva®), 이레사(Irresa®) 등의 이름으로 상품화되어 비소세포성폐암(NSCLC) 치료에 사용되고 있다.
하지만, 이러한 세포독성약물(cytotoxic drug)의 병용 치료는 심각한 독성을 수반하기 때문에 노령 환자 등 육체적 기능상태가 낮은 환자에서는 적용하기가 어려운 한계를 가지고 있다. 또한, 매우 초기 또는 이미 진행된 비소세포성폐암(NSCLC) 환자에서는 항암 효능이 떨어지며, 재발율 또한 높다. 그렇기 때문에, 독성이 없고 우수한 항암 효능을 보일 수 있는 효과적인 항암제를 중심으로 비소세포성폐암(NSCLC) 치료법 재편이 필요한 실정이다.
또한, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 등의 표적치료제는 특정 표적인자가 발현되는 암환자에게만 적용이 가능한데, 타세바(Tarceva®) 또는 이레사(Irresa®) 등의 경우 상피성장인자 수용체(EGFR)에 변형(active mutation (L858R, delE746_A750 등))이 있는 일부 환자에서 비변형(Wild-type;WT) 상피성장인자 수용체(EGFR)를 가진 환자군보다 특히 효과가 있으며, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)의 결합 친화도(binding affinity)가 증가하여, 좋은 임상결과(clinical response)를 보인다는 임상 시험 결과가 2004년에 보고되었다(SCIENCE Vol 304, 4, JUNE 2004). 하지만, 위와 같은 활성 변형(active mutation) 환자에서의 우수한 항암 효능에도 불구하고, 2005년 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 치료 받은 환자 중 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)에 대한 약물 저항성(drug resistance)을 가지는 재발 (Relapsed) 환자가 다수 발생하였고, 후생유전학(epigenetics) 분석을 통해 재발된 환자의 50％ 이상에서 상피성장인자 수용체 (EGFR) 게이트키퍼(gatekeeper)인 트레오닌(Threonine) 790이 메티오닌(Methionine)으로 변형(T790M)된 것이 밝혀졌다 (도 1 및 도 2 참조). 또한, 결정학(Crystallography) 분석을 통해 T790M 변형을 가질 경우, 타세바(Tarceva®) 가 결합(binding)하는 위치에서 메티오닌(Methionine)과의 입체적 장애(steric hindrance)가 발생하여 결합 친화도(binding affinity)가 감소하는 것이 약물 저항성(drug resistance)의 주요 원인인 것이 확인되었다(NEJM Vol 352, 8, Feb 2005). T790M 변형 외에 L747S, D761Y, T854A 등도 보고되어 있지만, 전체의 10％ 미만으로 그 중요성이 T790M에 비해 낮은 것으로 보고되어있으며(Nature reviews cancer Vol 10, 2010), 활성 변형(active mutation)과 T790M (exon 20)을 동시에 가지는 비소세포성폐암(NSCLC) 환자에서는 어떤 치료를 할 수 있는지에 대한 충분한 자료가 존재하지 않는다(British Journal of Cancer 105(1), 1 - 8, 2011).
따라서, 비변형(Wild-type;WT) 상피성장인자 수용체(EGFR)를 가진 환자뿐 아니라 상피성장인자 수용체(EGFR)에 활성 변형(active mutation)을 갖는 환자에 대하여 우수한 비소세포성폐암 치료 효과를 나타내는 치료제 및 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)에 대한 약물 저항성을 갖는 비소세포성폐암에서 역시 우수한 치료효과를 나타내는 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
이와 관련하여, WO12/050393호, WO10/120112호, WO09/05197호 및 WO09/148192호에는 항암제로 사용 될 수 있는 피라지노-트리아진 유도체 형태의 다수 화합물이 개시되어 있다. 하지만 어느 문헌에서도 해당 화합물들이 비소세포성폐암(NSCLC) 효과가 있음을 보여주지 못하고 있다. 본 발명자들은 이들 화합물 중에서, 화학식 1로 표시되는 일부의 화합물 유도체가 비소세포성폐암 예방 및 치료에 특히 우수한 효과를 나타낼 뿐 아니라, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)에 대한 약물 저항성을 갖는 비소세포성폐암(NSCLC) 에서 역시 놀라운 치료 효과를 나타냄을 증명하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 피라지노-트리아진 유도체의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014002748381-pct00001
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환된 C3∼C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환 또는 비치환된 C3∼C10 헤테로아릴기이며; R3은 수소, C1∼C6 알킬기, C2∼C6 알케닐기, C2∼C6 알키닐기, C3∼C6 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10 헤테로아릴기, C3∼C10 아릴알킬기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10헤테로아릴알킬기이며; A는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이며; B는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이며; X는 -O-PO3H2 또는 -OH이며; 및 Y는 수소, C3∼C10 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10 헤테로아릴기 또는 C1∼C6 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 예에 따르면, 치환된 C3∼C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환된 C3∼C10 헤테로아릴기는,
C1∼C6 알킬기,
Figure 112014002748381-pct00002
,
Figure 112014002748381-pct00003
또는
Figure 112014002748381-pct00004
중 하나 이상으로 치환된 것으로, 상기 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 수소, C1∼C6 알킬기, 피리디닐기 또는 아미노기로 치환된 피리니딜기일 수 있으며, Ra, Rb는 함께 축합하여 고리를 형성할 수 있는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 예에 따르면, R1은 나프틸기, 퀴노리닐기, 인돌릴기, 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 또는 치환된 인돌릴기로서, 상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 및 치환된 인돌릴기는 C1∼C6 알킬기,
Figure 112014002748381-pct00005
,
Figure 112014002748381-pct00006
또는
Figure 112014002748381-pct00007
중 하나 이상으로 치환된 것으로, 상기 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 수소, C1∼C6 알킬기, 피리디닐기 또는 아미노기로 치환된 피리니딜기일 수 있으며, Ra, Rb는 함께 축합하여 고리를 형성할 수 있는 것이며; R3은 메틸기 또는 프로페닐기이며; A와 B중 적어도 한 개는 수소이며; X는 -O-PO3H2 또는 -OH 이며; 및 Y는 수소일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 또는 치환된 인돌릴기는
Figure 112014002748381-pct00008
,
Figure 112014002748381-pct00009
,
Figure 112014002748381-pct00010
,
Figure 112014002748381-pct00011
, 또는
Figure 112014002748381-pct00012
중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, R1은
Figure 112014002748381-pct00013
,
Figure 112014002748381-pct00014
,
Figure 112014002748381-pct00015
,
Figure 112014002748381-pct00016
,
Figure 112014002748381-pct00017
, 또는
Figure 112014002748381-pct00018
중 어느 하나이며; R3은
Figure 112014002748381-pct00019
또는 메틸기이며; A와 B중 적어도 한 개는 수소이며; X는 -O-PO3H2 또는 -OH 이며; 및 Y는 수소일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 2 내지 11로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있다:
Figure 112014002748381-pct00020
Figure 112014002748381-pct00021
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1-1 또는 1-1P로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1-1]
Figure 112014002748381-pct00022
[화학식 1-1P]
Figure 112014002748381-pct00023
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1-2 내지 1-7로 표시되는 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있다:
Figure 112014002748381-pct00024
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 2-1 내지 2-8로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있다:
Figure 112014002748381-pct00025
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)은 비변형(Wild-type;WT) 상피성장인자 수용체(EGFR)를 가진 환자 또는 상피성장인자 수용체(EGFR)에 활성 변형(active mutation)을 갖는 환자에서 발병하는 암일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)은 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)저항성 암일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 예에 따르면, 상기 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 저항성 암은 변형된 상피성장인자 수용체(EGFR)를 갖는 환자에서 발병하는 암일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 변형된 상피성장인자 수용체(EGFR)는 L858R과 T790M의 이중변형을 갖는 상피성장인자 수용체(EGFR)일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비소세포성폐암의 치료 방법 을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014002748381-pct00026
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환된 C3∼C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환 또는 비치환된 C3∼C10 헤테로아릴기이며; R3은 수소, C1∼C6 알킬기, C2∼C6 알케닐기, C2∼C6 알키닐기, C3∼C6 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10 헤테로아릴기, C3∼C10 아릴알킬기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10헤테로아릴알킬기이며; A는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이며; B는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이며; X는 -O-PO3H2 또는 -OH이며; 및 Y는 수소, C3∼C10 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10 헤테로아릴기 또는 C1∼C6 알킬기이다.
본 발명의 조성물은 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)의 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 특히, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 저항성 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)의 치료 및 예방에 탁월한 효과가 있다.
도 1은 상피성장인자 수용체(EGFR) 유전자 및 변형위치를 나타낸 그림이다.
도 2는 상피성장인자 수용체(EGFR) 유전자의 2차 변형 및 2차 변형이 나타는 비율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1화합물)의 저용량(100 mg/kg) 투여군에서의 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 세포 접종 후 경과일 (days after cell inoculation)을 의미하며, 세로축은 평균 종양 크기(Mean Tumor volume)를 의미한다.
도 4는 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1화합물)의 저용량(100 mg/kg) 투여군에서의 D8을 기준으로 한 체중 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 세포 접종 후 경과일 (days after cell inoculation)을 의미하며, 세로축은 체중(body weight)을 의미한다.
도 5는 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1화합물)의 고용량(150 mg/kg) 투여군에서의 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 세포 접종 후 경과일 (days after cell inoculation)을 의미하며, 세로축은 평균 종양 크기(Mean Tumor volume)를 의미한다.
도 6은 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1화합물)의 고용량(150 mg/kg) 투여군에서의 D8을 기준으로 한 체중 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 세포 접종 후 경과일 (days after cell inoculation)을 의미하며, 세로축은 체중(body weight)을 의미한다.
도 7은 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1화합물)의 투여에 따른 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 처리 후 경과일 (days after treatment)을 의미하며, 세로축은 종양 크기(Tumor Size)를 의미한다.
도 8은 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1화합물)의 투여에 따른 체중 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 처리 후 경과일 (days after treatment)을 의미하며, 세로축은 체중 변화(body weight change)를 의미한다.
도 9는 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1화합물)의 투여에 따른 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 접종 후 경과일 (days after inoculation)을 의미하며, 세로축은 종양 크기(Tumor Size)를 의미한다.
도 10은 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1화합물)의 투여에 따른 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 접종 후 경과일 (days after inoculation)을 의미하며, 세로축은 종양 크기(Tumor Size)를 의미한다.
도 11은 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 2-2 화합물 Na 2가 염)의 투여에 따른 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 접종 후 경과일 (days after inoculation)을 의미하며, 세로축은 종양 크기(Tumor Size)를 의미한다.
도 12는 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 2-2 화합물 Na 2가 염)의 투여에 따른 체중 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 접종 후 경과일 (days after inoculation)을 의미하며, 세로축은 체중 (body weight)을 의미한다.
도 13은 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-3, 1-5 화합물)의 투여에 따른 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 접종 후 경과일 (days after inoculation)을 의미하며, 세로축은 종양 크기(Tumor Size)를 의미한다.
도 14는 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-3, 1-5 화합물)의 투여에 따른 체중 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 접종 후 경과일 (days after inoculation)을 의미하며, 세로축은 체중(body weight)을 의미한다.
도 15는 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-7)의 투여에 따른 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 가로축은 접종 후 경과일 (days after inoculation)을 의미하며, 세로축은 종양 크기(Tumor Size)를 의미한다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 발명은 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
본 발명자는, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체가 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 환자의 암치료 및 예방에 특히 효과적임을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 유도체를 뜻한다.
구체적으로, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 1]
Figure 112014002748381-pct00027
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환된 C3∼C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환 또는 비치환된 C3∼C10 헤테로아릴기일 수 있다. 상기 치환된 C3∼C10 아릴기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 치환된 C3∼C10 헤테로아릴기는,
C1∼C6 알킬기,
Figure 112014002748381-pct00028
,
Figure 112014002748381-pct00029
또는
Figure 112014002748381-pct00030
중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있으며,
이때 상기 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 수소, C1∼C6 알킬기, 피리디닐기 또는 아미노기로 치환된 피리니딜기일 수 있으며, Ra, Rb는 함께 축합하여 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는, 상기 R1은 나프틸기, 퀴노리닐기, 인돌릴기, 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 또는 치환된 인돌릴기로서, 상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 및 치환된 인돌릴기는 C1∼C6 알킬기,
Figure 112014002748381-pct00031
,
Figure 112014002748381-pct00032
또는
Figure 112014002748381-pct00033
중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있고, 상기 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 수소, C1∼C6 알킬기, 피리디닐기 또는 아미노기로 치환된 피리니딜기일 수 있으며, Ra, Rb는 함께 축합하여 고리를 형성할 수 있는 것일 수 있다. 또한, 상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 또는 치환된 인돌릴기는
Figure 112014002748381-pct00034
,
Figure 112014002748381-pct00035
,
Figure 112014002748381-pct00036
,
Figure 112014002748381-pct00037
, 또는
Figure 112014002748381-pct00038
중 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 R1은
Figure 112014002748381-pct00039
,
Figure 112014002748381-pct00040
,
Figure 112014002748381-pct00041
,
Figure 112014002748381-pct00042
,
Figure 112014002748381-pct00043
, 또는
Figure 112014002748381-pct00044
중 어느 하나일 수 있다.
R3은 수소, C1∼C6 알킬기, C2∼C6 알케닐기, C2∼C6 알키닐기, C3∼C6 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10 헤테로아릴기, C3∼C10 아릴알킬기 또는 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10 헤테로아릴알킬기이며, 바람직하게는 메틸기 또는 프로페닐기(
Figure 112014002748381-pct00045
)일 수 있다.
A는 수소 또는 C1∼C6 알킬기일 수 있고, B는 수소 또는 C1∼C6 알킬기일 수 있으며, 바람직하게는 A와 B중 적어도 한 개는 수소일 수 있다.
X는 -O-PO3H2 또는 -OH일 수 있다.
Y는 수소, C3∼C10 아릴기, 질소(N) 원자를 적어도 하나 포함하는 C3∼C10 헤테로아릴기 또는 C1∼C6 알킬기일 수 있으며, 수소인 것이 바람직하다.
구체적으로, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 화학식 2 내지 11로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있다.
Figure 112014002748381-pct00046
Figure 112014002748381-pct00047
본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-1P로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112014002748381-pct00048
[화학식 1-1P]
Figure 112014002748381-pct00049
또한, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 화학식 1-2 내지 1-7로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있다.
Figure 112014002748381-pct00050
본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 하기 화학식 2-1 내지 2-8로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있다.
Figure 112014002748381-pct00051
본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 다음의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014002748381-pct00052
반응식1에서 A, B, R1, R3, X,및 Y의 정의는 상기의 정의와 같다.
상기 반응식 1의 반응을 대략적으로 설명하면 다음과 같다.
1단계(step 1): 치환된 아미노 아세탈 (amino acetal)이 알데히드 내지 알킬 할로겐과 반응하는 단계;
2단계(step 2): 상기 1단계에서 형성된 치환된 아미노 아세탈이 아미노산 (amino acid)과 커플링하여 펩티드를 형성하는 단계;
3단계(step 3): 상기 2단계에서 형성된 펩티드를 염에 의해 탈보호하는 단계;
4단계(step 4): 상기 3단계에서 탈보호된 펩티드가 히드라진 산 중간체 (hydrazine acid side chain)와 커플링하는 단계;
5단계(step 5): 상기 4단계에서 형성된 펩티드가 산성 조건에서 고리화되어 피라지노-트리아진 유도체(pyrazino-triazin derivatives)가 생성되는 단계;
6단계(step 6): 상기 5단계에서 생성된 피라지노-트라이진 유도체에서 X=히드록시 그룹인 경우, 인산기를 도입하는 단계;
7단계(step 7): 상기 6단계에서 도입된 인산기를 일나트륨염 내지 이나트륨염으로 전환하는 단계
본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 나트륨염, 염산염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 칼륨염 등 일 수 있으며, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염 또는 염산염일 수 있다.
본 발명의 조성물은 비소세포성폐암(NSCLC; non-small cell lung cancer) 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)은 비변형(Wild-type;WT) 상피성장인자 수용체(EGFR)를 가진 환자에서 발병하는 암일 수 있다.
또한, 상기 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)은 상피성장인자 수용체(EGFR)에 활성 변형(active mutation)을 갖는 환자에서 발병하는 암일 수 있으며, 상기 활성 변형(active mutation)은, L858R, E746 결실 또는 A750 결실 중 하나 이상일 수 있다. 이와 같이, 상피성장인자 수용체(EGFR)에 활성 변형(active mutation)을 갖는 암은, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 민감성 암일 수 있다. 상기 "상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)" 는, 상피성장인자 (EGF;Epidermal Growth Factor)를 억제하는 약제인 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(Epidermal Growth Factor Receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR TKI)를 의미하나, 이러한 정의에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 "상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 민감성 암" 은, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)에 대하여 특히 우수한 치료효과를 나타내는 암이다.
한편, 상기 비소세포성폐암은 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 저항성 암일 수 있다. 본 발명에서 "상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 저항성 암" 은, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)에 대한 약물 저항성을 나타내는 암으로서, 구체적으로 상피성장인자 수용체(EGFR)에 변형이 있는 환자에게 발생하는 암 일 수 있으며, 상기 변형은 상기 활성 변형(active mutation)에 T790M, L747S, D761Y 또는 T854A 중 하나 이상의 추가의 변형을 갖는 것일 수 있으며, 특히 L858R 및 T790M의 이중 변형일 수 있다.
상기 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)저항성 암은 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)투여 후 재발한 암으로서, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)에 저항성을 나타내는 변형된 상피성장인자 수용체(EGFR)를 갖는 환자에서 발병하는 암 일 수 있다.
또한, 본 발명의 비소세포성폐암은 비변형 KRAS 유전자 또는 변형된 KRAS 유전자(mutant KRAS)를 가진 비소세포성폐암(NSCLC)일 수 있다.
즉, 본 발명의 조성물은 비소세포성폐암(NSCLC; non-small cell lung cancer) 치료 또는 예방에 탁월한 효과를 나타내며, 비변형(Wild-type;WT) 상피성장인자 수용체(EGFR)를 가진 암 환자 또는 상피성장인자 수용체(EGFR)에 활성 변형(active mutation)을 갖는 암 환자 뿐 아니라, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 저항성 암 환자에게 역시 놀라운 치료효과를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
또한, 지연방출성 제제를 만들기 위해 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제를 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포유류를 포함하는 대상체에 투여하여 비소세포성폐암(NSCLC; non-small cell lung cancer)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서, "투여" 는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 내피 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강내 투여, 경막내 투여될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물은 일일 1회 또는 일정한 시간 간격을 두고 일일 2회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 0.1 내지 300mg/kg/day 이며, 0.5 내지 20mg/kg/day 가 보다 바람직하나, 이는 환자의 중증, 나이, 성별 등에 따라 변화될 수 있다.
또한, 본 발명은 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 환자에게 본 발명의 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 치료방법에 대한 것이다.
본 발명의 바람직한 한 양태로서, 본 발명의 치료방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 하나 또는 그 이상의 공지의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
공지의 치료제로는 파클리탁셀(paclitaxel) 등을 예시할 수 있고, 공지의 치료제의 약학적 유효량은 당업계에 공지되어 있으며 증상의 정도, 본 발명의 조성물과의 병용 투여 등의 제반 조건을 고려하여 처치의가 그 양을 조절할 수 있다. 이와 같이 공지의 치료제를 병용 투여함으로써, 본 발명의 조성물에 의해 공지의 치료제의 부작용 등을 경감시킬 수 있을 뿐만 아니라, 상승적인 치료효과도 기대할 수 있다. 이들 공지의 치료제는 경우에 따라 복합제제 또는 동시에 투여되거나, 또는 본 발명의 조성물과 시간의 간격을 두고 투여될 수 있다.
발명의 실시를 위한 형태
이하 하기 실험예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실험예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 화합물의 제조는 반응식1을 참고하거나, 국제공개 특허 WO12/050393호, WO10/120112호, WO09/051397호 또는 WO09/148192호에 기재된 제조방법을 참고하여 제조 할 수 있다.
실험예 1: 화학식 1- 1화합물의 EGFR TKI 저항성 세포( NCI - H1975 )에서의 비소세포성폐암 치료효과 확인
1) 실험목적
이 실험의 목적은, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(1-1화합물)가 비소세포성폐암(NSCLC)으로 상피성장인자 수용체(EGFR) 표적치료제에 저항성을 가지는 NCI-H1975 세포 이식 모델에서 in vivo 항암 효능을 가짐을 평가하는 것이다.
2) 실험방법
비소세포성폐암(NSCLC) 환자로부터 유래한 NCI-H1975 (ATCC, CRL-5908) 세포주는 상피성장인자 수용체(EGFR)L858R과 T790M의 이중변형(double mutation)을 가진 비소세포성폐암(NSCLC) 세포주로서 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) (Tarceva®, Iressa®)에 대해 강력한 저항성을 가진다. 이 세포에서 in vivo 항암 효능을 평가하기 위해 NCI-H1975 세포를 대량으로 배양하여, 마리당 5x106 cell을 0.2ml HBSS에 희석하여 마우스(Balb/c nude mice)의 우측 액와 부위에 피하 이식하고, 3∼5일 후에 종양 매스(mass)가 형성되는 것을 확인했다. 이식 후 8일째(D8)부터 22일째(D22) 되는 날 까지, NCI-H1975 세포가 이식된 마우스를 6개 군으로 나누어 화학식 1-1화합물과 파클리탁셀(paclitaxel)을 다음 표 1과 같이 투여하였다.
Figure 112014002748381-pct00053
Vehicle 대조군(1군)은 식염수(saline)를 1일 1회, 주 5회로 2주 동안 총 10회 (D8∼12, 15∼19) 정맥투여 (intravenous injection, i.v.)하였다.
1-1 투여군(2, 3군)은 식염수(saline)에 녹여, 1일 1회, 주 5회로 2주 동안 총 10회 (D8∼12, 15∼19), 100, 150 mg/kg의 양으로 정맥투여 (intravenous injection, i.v.)하였다.
파클리탁셀(paclitaxel) 투여군(6군)은 1일 1회, 주 1회로 2주 동안 총 2회 (D8 및 D5), 7.5 mg/kg의 양으로 복강내투여 (intraperitoneal injection, i.p.)하였다.
병용 투여군(4, 5군)은 1-1화합물을 각각 100 mg/kg과 150 mg/kg 투여하는 군에 파클리탁셀(paclitaxel) 7.5 mg/kg을 위와 같은 방법으로 병용으로 투여하였다.
3) 실험결과
① 종양크기의 변화 및 종양 성장 억제능 ( tumor growth inhibition , TGI ) 평가
실험 기간 동안, 체중과 종양 크기를 주 2∼3회 측정하였다.
종양 크기와 체중을 측정하여 군당 n=7으로 in house randomization software를 이용하여 균등하게 군분리(randomization)를 진행하였다. 종양 크기의 측정은 최장축 (Length, mm)과 최단축 (Width, mm)를 digital caliper로 측정하여 다음 식을 이용하여 계산하였다.
종양크기 (mm3): Width (mm) x Width (mm) x Length (mm) / 2
D8에 측정한 평균 종양 크기는 63 mm3 (범위 = 42 ∼ 103 mm3)이었으며, 평균 체중은 18.6g이었다.
이에 대하여, 상기 표 2에 기재된 바와 같이 D22에 측정한 vehicle 대조군의 최종 종양 크기는 995 ± 131 mm3이었으며, 화학식 1-1화합물을 투여한 군의 최종 종양크기는 이보다 현저히 작은 값을 나타내었다.
이로써, 본 발명의 화합물이 L858R과 T790M의 이중변형(double mutation)을 가진 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 저항성 비소세포성폐암(NSCLC) 암세포주 모델에서 우수한 항암효과를 나타냄을 확인하였다.
투여 진행에 따른 항암 효능의 평가는 아래 식을 이용하여 종양 성장 억제능 (tumor growth inhibition, TGI, ％)으로 계산하였다.
약물 투여군의 종양 크기가 초기 종양크기보다 클 경우,
％ TGI = 100 * (1-(tumor volumeDay X - tumor volumeIntitial for treated group)/ (tumor volumeDay X - tumor volumeIntitial for Vehicle group))
약물 투여군의 종양 크기가 초기 종양크기보다 작을 경우,
％ TGI = 100 + 100 * (1-(Treated group tumor volumeDayX/Treated group tumor volumeInitial))
화학식 1-1화합물을 투여한 군 중에서 100 mg/kg 를 투여한 군에서는 TGI 74％, 150 mg/kg를 투여한 군에서는 TGI 109％를 나타내어, 화학식 1-1 (P1) 투여는 용량의존적인 항암 효능을 보임을 확인하였다.
이는, 대조약물인 파클리탁셀(paclitaxel)이 7.5 mg/kg 투여에서 28％ 종양 성장 억제능을 나타낸 것에 비해 월등히 우수한 결과이다.
또한, 화학식 1-1 화합물(100, 150 mg/kg)과 파클리탁셀(Paclitaxel) (7.5 mg/kg) 병용 투여군에서는 각각 94％와 175％의 TGI를 보여서 매우 우수한 두 가지 약물을 병용 투여함에 따라 상승효과(synergistic effect)를 보이는 것을 확인할 수 있었다.
측정결과를 표 2 및 도 3 내지 도 6에 나타내었다.
② 사망례 ( Mortality ) 및 최대 체중 감소( Maximum Body Weight Loss ; MBL )평가
사망례(Mortality)는 약물의 투여에 의한 사망 개체의 발생을 표기한 것이며, 본 실험에서는 모든 군에서 사망례가 발생하지 않았다.
최대 체중 감소(Maximum Body Weight Loss; MBL)은 약물 투여에 의해 최대로 나타난 체중 감소를 의미하는 것으로, 최대 내약 용량(Maximum Tolerable Dose; MTD)을 결정하는데 중요한 항목이다. 약물 투여 전(D1)의 체중을 기준 (100％)으로 체중의 변화를 백분율로 표현하였으며, 일반적으로 약물 투여에 의해 10％ 이상 체중 감소가 발생하였을 때를 MTD로 정한다.
그 측정결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112014002748381-pct00054
실험예 2: 화학식 1- 1화합물의 EGFR TKI 저항성 세포( NCI - H460 )에서의 비소세포성폐암 치료효과 확인
1) 실험목적
이 실험의 목적은, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(1-1화합물)가 비소세포성폐암(NSCLC)으로 상피성장인자 수용체(EGFR) 표적치료제에 저항성을 가지는 NCI-H460 세포 이식 모델에서 in vivo 항암 효능을 가짐을 평가하는 것이다.
2) 실험방법
비소세포성폐암(NSCLC) 환자로부터 유래한 NCI-H460 (ATCC, HTB-177) 세포주는 비변형(wild type) 상피성장인자 수용체(EGFR)와 변형된 KRAS 유전자(mutant KRAS)를 가진 비소세포성폐암(NSCLC) 세포주로서 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) (Tarceva®, Iressa®)에 대해 강력한 저항성을 가진다. 이 세포에서 in vivo 항암 효능을 평가하기 위해 NCI-H460 세포를 대량으로 배양하여, 마리당 5x106 cell을 0.2ml HBSS에 희석하여 마우스(Balb/c nude mice)의 우측 액와 부위에 피하 이식하고, 3∼5일 후에 종양 매스(mass)가 형성되는 것을 확인했다. 이식 후 6일째 (D1)부터 18일째 (D12) 되는 날 까지, NCI-H460 세포가 이식된 마우스를 3개 군으로 나누어 1-1화합물과 파클리탁셀(paclitaxel)을 다음 표 3과 같이 투여하였다.
Figure 112014002748381-pct00055
vehicle 대조군(1군)은 식염수(saline)를 1일 1회, 주 3회로 2주 동안 총 6회 (D1, 3, 5, 8, 10, 12) 정맥투여 (intravenous injection, i.v.)하였다.
1-1화합물 투여군(2군)은 식염수(saline)에 녹여, 1일 1회, 주 3회로 2주 동안 총 6회 (D1, 3, 5, 8, 10, 12), 150 mg/kg의 양으로 정맥투여 (intravenous injection, i.v.)하였다.
파클리탁셀(paclitaxel) 투여군(3군)은 1일 1회, 주 3회로 2주 동안 총 6회 (D1, 3, 5, 8, 10, 12), 20 mg/kg의 양으로 복강내투여 (intraperitoneal injection, i.p.)하였다.
3) 실험결과
① 종양크기의 변화 및 종양 성장 억제능 ( tumor growth inhibition , TGI ) 평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 체중과 종양크기의 변화를 측정하였으며, 종양 성장 억제능 (tumor growth inhibition, TGI, ％)을 측정하였다. 실험 시작 전, 종양의 평균 크기(Mean starting tumor volume)는 136 mm3 였다.
측정결과를 표 4 및 도 7 내지 도 8에 나타내었다.
② 사망례 ( Mortality ) 및 최대 체중 감소( Maximum Body Weight Loss ; MBL )평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 사망례(Mortality) 및 MBL을 평가하여, 그 측정결과를 표 4에 나타내었다.
Figure 112014002748381-pct00056
실험예 3: 화학식 1- 1화합물의 EGFR TKI 민감성세포(HCC827)에서의 비소세포성폐암 치료효과 확인
1) 실험목적
이 실험의 목적은, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(1-1화합물)가 비소세포성폐암(NSCLC)으로 상피성장인자 수용체(EGFR) 표적치료제에 민감성을 가지는 HCC827 세포 이식 모델에서 in vivo 항암 효능을 가짐을 평가하는 것이다.
2) 실험방법
비소세포성폐암(NSCLC)환자로부터 유래한 HCC827 (ATCC, CRL-2868) 세포주는 상피성장인자 수용체(EGFR)의 exon 19 결실 변형(deletion mutation) (E746-A750)을 가진 비소세포성폐암(NSCLC) 세포주로서 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) (Tarceva®, Iressa®)에 대해 민감성을 가진다. 이 세포에서 in vivo 항암 효능을 평가하기 위해 HCC827 세포를 대량으로 배양하여, 마리당 5x106 cell을 0.2ml HBSS에 희석하여 마우스(Balb/c nude mice)의 우측 액와 부위에 피하 이식하고, 3∼5일 후에 종양 매스(mass)가 형성되는 것을 확인했다. 이식 후 8일째부터 32일째되는 날 까지, HCC827 세포가 이식된 마우스를 6개 군으로 나누어 화학식 1-1화합물과 파클리탁셀(paclitaxel)을 다음 표 5와 같이 투여하였다.
Figure 112014002748381-pct00057
vehicle 대조군(1군)은 식염수(saline)를 1일 1회, 주 5회로 4주 동안 총 20회 (D8-12, D15-19, D22-26 및 D29-32) 정맥투여 (Intravenous injection, i.v.)하였다.
1-1화합물 투여군(2, 3군)은 식염수(saline)에 녹여, 1일 1회, 주 5회로 4주 동안 총 20회 (D8-12, D15-19, D22-26 및 D29-32), 100, 150 mg/kg의 양으로 정맥투여 (intravenous injection, i.v.)하였다.
파클리탁셀(paclitaxel) 투여군(6군)은 1일 1회, 주 1회로 4주 동안 총 4회(D8, D15, D22 및 D29), 10 mg/kg의 양으로 복강내투여 (intraperitoneal injection, i.p.)하였다.
병용 투여군(4, 5군)은 1-1화합물을 각각 100 mg/kg과 150 mg/kg 투여하는 군에 파클리탁셀(paclitaxel)10 mg/kg을 위와 같은 방법으로 병용으로 투여하였다.
3) 실험결과
① 종양크기의 변화 및 종양 성장 억제능 ( tumor growth inhibition , TGI ) 평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 체중과 종양크기의 변화를 측정하였으며, 종양 성장 억제능 (tumor growth inhibition, TGI, ％)을 측정하였다. 실험 시작 전, 종양의 평균 크기(Mean starting tumor volume)는 121 mm3 였다.
측정결과를 표 6 및 도 9, 도 10에 나타내었다.
② 사망례 ( Mortality ) 및 최대 체중 감소( Maximum Body Weight Loss ; MBL )평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 사망례(Mortality) 및 MBL을 평가하여, 그 측정결과를 표 6에 나타내었다.
Figure 112014002748381-pct00058
상기 실험예 1에서 실험예 3까지 평가한 화학식 1-1화합물의 다양한 비소세포성폐암주에 대한 종양 성장 억제능(tumor growth inhibition, TGI)치료효과를 정리하면 다음과 같다.
Figure 112014002748381-pct00059
화학식1-1화합물은 비소세포성폐암 (NSCLC) 세포주를 이식한 동물 모델에서 비소세포성폐암(NSCLC) 표준 치료제인 파클리탁셀(paclitaxel)보다 우수한 항암 효능을 보였으며, 특히, 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)에 저항성을 유발하는 상피성장인자 수용체(EGFR) T790M mutation을 갖는 NCI-H1975 모델에서 가장 뛰어난 항암 효능을 보였으며, 가장 뛰어난 파클리탁셀(paclitaxel)과의 상승효과를 보였다. 이는 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI)치료에 불응하는 비소세포성폐암(NSCLC)환자에서 화학식 1-1 화합물의 치료제로서의 가능성을 강력히 보여준다.
실험예 4: 화학식 1-1P 화합물의 다양한 비소세포성폐암 ( NSCLC ) 세포주에서의 in vitro 항암 활성 확인
1) 실험목적
이 실험의 목적은, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-1P)가 다양한 비소세포성폐암(NSCLC) 세포주에서 in vitro 항암 활성을 가짐을 평가하는 것이다.
2) 실험방법
비소세포성폐암 (NSCLC) 세포주들을 준비하여 96-well plate에 well당 5 X 103개의 세포 수만큼 깔아주었다. 화학식 1-1P화합물과 대조약물로 독소루비신(Doxorubicin)을 적정 농도 구간 (0.001 uM ∼ 1 uM)에서 1/2씩 dilution 한 후, 각각의 well 에 duplication으로 처리하였다. 약물 처치 후, 72시간 동안 37℃, 5％ CO2 incubator에서 배양하였다. CellTiter-Glo® (Luminescent Cell Viability Assay, ＃G7573, Promega)를 100 ul씩 첨가하고, 2분 동안 shaking해서 세포를 lysis 시켰다. 10분 동안 상온(room temperature;25℃)에서 반응 시킨 후, 반응이 끝나면 plate를 luminometer (Envision (Perkinelmer)에서 각 well의 luminescent를 분석하였다.
3) 실험결과
7종의 비소세포성폐암(NSCLC) 세포주에서 화학식 1-1P화합물의 평가를 진행하여 암세포의 성장을 50％ 억제하는 화합물의 농도 값 (Cell Growth Inhibition 50, GI50)을 아래 식을 통해 계산하였다. 그 결과를 표8에 나타내었다.
Figure 112014002748381-pct00060
Figure 112014002748381-pct00061
NCI-H460, NCI-H23과 A549 세포는 비변형 상피성장인자 수용체(wild type EGFR)와 변형된 KRAS 유전자(mutant KRAS)를 가진 비소세포성폐암 세포로서 각각 272, 67, 372 nM에서의 GI50 세포 성장 억제 효능을 보였다.
HCC827은 EGFR exon 19에 결실 변형(deletion mutation) (E746-A750)과 KRAS 유전자(mutant KRAS)를 가지고 있어서 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 에 매우 민감한(hyper sensitive) 세포로서 화학식 1-1P화합물은 115 nM의 GI50 세포 성장 억제 효능을 보였다.
NCI-H1650은 상피성장인자 수용체(EGFR) exon 19에 결실 변형(deletion mutation) (E746-A750)을 가지고 있지만, KRAS mutation이 있어서 EGFR TKI에 대해 저항성을 보인다. 화학식 1-1P화합물은 156 nM의 GI50 세포 성장 억제 효능을 보였다.
NCI-H1975는 T790M 변형을 가진 세포로 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 에 대해 저항성을 보인다. 화합물 1-1P화합물은 111 nM의 GI50 세포 성장 억제 효능을 보였다.
실험예 5: 화학식 2-2 화합물 Na 2가 염의 EGFR TKI 저항성 세포( NCI - H1975 )에서의 비소세포성 폐암 치료효과 확인
1) 실험목적
이 실험의 목적은, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 2-2 화합물 Na 2가 염)가 비소세포성폐암(NSCLC)으로 상피성장인자 수용체(EGFR) 표적치료제에 저항성을 가지는 NCI-H1975 세포 이식 모델에서 in vivo 항암 효능을 평가하는 것이다.
2) 실험방법
비소세포성폐암(NSCLC) 환자로부터 유래한 NCI-H1975 (ATCC, CRL-5908) 세포주는 상피성장인자 수용체(EGFR) L858R과 T790M의 이중변형(double mutation)을 가진 비소세포성폐암(NSCLC) 세포주로서 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) (Tarceva®, Iressa®)에 대해 강력한 저항성을 가진다. 이 세포에서 in vivo 항암 효능을 평가하기 위해 NCI-H1975 세포를 대량으로 배양하여, 마리당 5x106 cell을 0.2ml HBSS에 희석하여 마우스(Balb/c nude mice)의 우측 액와 부위에 피하 이식하고, 3∼5일 후에 종양 매스(mass)가 형성되는 것을 확인했다. 이식 후 11일째(D11)부터 22일째(D22) 되는 날 까지, NCI-H1975 세포가 이식된 마우스를 3개 군으로 나누어 화학식 2-2 2 Na염 화합물과 시스플라틴(cisplatin)을 다음 표 9와 같이 투여하였다.
Figure 112014002748381-pct00062
3) 실험결과
① 종양크기의 변화 및 종양 성장 억제능 ( tumor growth inhibition , TGI ) 평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 체중과 종양크기의 변화를 측정하였으며, 종양 성장 억제능 (tumor growth inhibition, TGI, ％)을 측정하였다. 실험 시작 전, 종양의 평균 크기(Mean starting tumor volume)는 118 mm3 였다.
② 사망례 ( Mortality ) 및 최대 체중 감소( Maximum Body Weight Loss ; MBL )평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 사망례(Mortality) 및 MLB 를 평가하여, 그 실험 결과를 하기 표 10, 도 11 도 12에 나타내었다.
Figure 112014002748381-pct00063
실험예 6: 화학식 1-3 및 1-5 화합물의 EGFR TKI 저항성 세포( NCI - H1975 )에서의 비소세포성 폐암 치료효과 확인
1) 실험목적
이 실험의 목적은, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-3, 1-5 화합물)가 비소세포성폐암(NSCLC)으로 상피성장인자(EGFR) 표적치료제에 저항성을 가지는 H1975 세포 이식 모델에서 in vivo 항암 효능을 가짐을 평가하는 것이다.
2) 실험방법
비소세포성폐암(NSCLC) 환자로부터 유래한 NCI-H1975 (ATCC, CRL-5908) 세포주는 상피성장인자(EGFR) L858R과 T790M의 이중변형(double mutation)을 가진 비소세포성폐암(NSCLC) 세포주로서 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) (Tarceva®, Iressa®)에 대해 강력한 저항성을 가진다. 이 세포에서 in vivo 항암 효능을 평가하기 위해 NCI-H1975 세포를 대량으로 배양하여, 마리당 5x106 cell을 0.2ml HBSS에 희석하여 마우스(Balb/c nude mice)의 우측 액와 부위에 피하 이식하고, 3∼5일 후에 종양 매스(mass)가 형성되는 것을 확인했다. 이식 후 11일째(D11)부터 22일째(D22) 되는 날 까지, NCI-H1975 세포가 이식된 마우스를 5개 군으로 나누어 화학식 1-3과 1-5 화합물을 다음 표 11과 같이 투여하였다.
Figure 112014002748381-pct00064
3) 실험결과
① 체중과 종양크기의 변화 및 종양 성장 억제능( tumor growth inhibition , TGI) 평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 체중과 종양크기의 변화를 측정하였으며, 종양 성장 억제능 (tumor growth inhibition, TGI, ％)을 측정하였다. 실험 시작 전, 종양의 평균 크기(Mean starting tumor volume)는 142 mm3 였다.
② 사망례 ( Mortality ) 및 최대 체중 감소( Maximum Body Weight Loss ; MBL )평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, Mortality 및 MBL을 평가하여, 그 실험 결과를 하기 표 12, 도 13 도 14에 나타내었다.
Figure 112014002748381-pct00065
실험예 7: 화학식 1-7 화합물의 EGFR TKI 저항성 세포( NCI - H1975 )에서의 비소세포성 폐암 치료효과 확인
1) 실험목적
이 실험의 목적은, 본 발명의 피라지노-트리아진 유도체(화학식 1-7 화합물)가 비소세포성폐암(NSCLC)으로 EGFR 표적치료제에 저항성을 가지는 NCI-H1975 세포 이식 모델에서 in vivo 항암 효능을 평가하는 것이다.
2) 실험방법
NSCLC 환자로부터 유래한 NCI-H1975 (ATCC, CRL-5908) 세포주는 EGFR L858R과 T790M의 이중변형(double mutation)을 가진 NSCLC 세포주로서 EGFR TKI (Tarceva®, Iressa®)에 대해 강력한 저항성을 가진다. 이 세포에서 in vivo 항암 효능을 평가하기 위해 NCI-H1975 세포를 대량으로 배양하여, 마리당 5x106 cell을 0.2ml HBSS에 희석하여 마우스(Balb/c nude mice)의 우측 액와 부위에 피하 이식하고, 3∼5일 후에 종양 mass가 형성되는 것을 확인했다. 이식 후 11일째(D11)부터 22일째(D22) 되는 날 까지, NCI-H1975 세포가 이식된 마우스를 2개 군으로 나누어 화학식 1-7 화합물을 다음 표 13과 같이 투여하였다.
Figure 112014002748381-pct00066
3) 실험결과
① 체중과 종양크기의 변화 및 종양 성장 억제능( tumor growth inhibition , TGI) 평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 체중과 종양크기의 변화를 측정하였으며, 종양 성장 억제능 (tumor growth inhibition, TGI, ％)을 측정하였다. 실험 시작 전, 종양의 평균 크기(Mean starting tumor volume)는 86 mm3 였다.
② 사망례 ( Mortality ) 평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, Mortality 를 평가하여, 그 실험 결과를 하기 표 14 및 도 15에 나타내었다.
Figure 112014002748381-pct00067
본 발명의 피라지노-트리아진 유도체는 다양한 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 모델에서 암세포의 시험관내 증식을 효과적으로 억제하는 효과를 나타냈으며, 효과적인 비소세포성폐암 치료제 및 예방제로 활용 가능하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 입체 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018067515490-pct00068

    상기 식에서,
    R1은 나프틸기, 퀴노리닐기, 인돌릴기, 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 또는 치환된 인돌릴기로서,
    상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 및 치환된 인돌릴기는 C1∼C6 알킬기,
    Figure 112018067515490-pct00109
    ,
    Figure 112018067515490-pct00110
    또는
    Figure 112018067515490-pct00111
    중 하나 이상으로 치환된 것으로,
    상기 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 수소, C1∼C6 알킬기, 피리디닐기 또는 아미노기로 치환된 피리니딜기일 수 있으며, Ra, Rb는 함께 축합하여 고리를 형성할 수 있는 것이며;
    R3은 메틸기 또는 프로페닐기이며;
    A는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이며;
    B는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이며;
    상기 R1이 인돌릴기, 치환된 퀴노리닐기 또는 치환된 인돌릴기인 경우, A와 B중 적어도 한 개는 수소이며;
    상기 R1이 나프틸기, 퀴노리닐기, 또는 치환된 나프틸기인 경우, A와 B중 적어도 한 개는 메틸기이며;
    X는 -O-PO3H2 또는 -OH 이며; 및
    Y는 수소이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 또는 치환된 인돌릴기는
    Figure 112018067515490-pct00075
    ,
    Figure 112018067515490-pct00076
    ,
    Figure 112018067515490-pct00077
    ,
    Figure 112018067515490-pct00078
    , 또는
    Figure 112018067515490-pct00079
    중 하나 이상으로 치환된 것인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112014002748381-pct00080
    ,
    Figure 112014002748381-pct00081
    ,
    Figure 112014002748381-pct00082
    ,
    Figure 112014002748381-pct00083
    ,
    Figure 112014002748381-pct00084
    , 또는
    Figure 112014002748381-pct00085
    중 어느 하나이며;
    R3은
    Figure 112014002748381-pct00086
    또는 메틸기이며;
    A와 B중 적어도 한 개는 수소이며;
    X는 -O-PO3H2 또는 -OH 이며; 및
    Y는 수소인
    비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 입체 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 2 내지 11로 표시되는 화합물, 이들의 입체 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물:
    Figure 112018067515490-pct00087

    Figure 112018067515490-pct00088
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 입체 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1-1 또는 1-1P로 표시되는 화합물인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물:
    [화학식 1-1]
    Figure 112018067515490-pct00089

    [화학식 1-1P]
    Figure 112018067515490-pct00090
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 입체 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1-2 내지 1-7로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물:
    Figure 112018067515490-pct00091
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 입체 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 2-1 내지 2-8로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물:
    Figure 112018067515490-pct00092
  10. 제1항에 있어서,
    상기 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)은 비변형(Wild-type;WT) 상피성장인자 수용체(EGFR)를 가진 환자 또는 상피성장인자 수용체(EGFR)에 활성 변형(active mutation)을 갖는 환자에서 발병하는 암인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)은 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI ; Epidermal Growth Factor Receptor tyrosine kinase inhibitor) 저항성 암인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 상피성장인자 수용체 타이로신키나제 억제제(EGFR TKI) 저항성 암은 변형된 상피성장인자 수용체(EGFR)를 갖는 환자에서 발병하는 암인 것인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 변형된 상피성장인자 수용체(EGFR)는 L858R과 T790M의 이중변형을 갖는 상피성장인자 수용체(EGFR)인 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer) 예방 또는 치료용 조성물.
  14. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 입체 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 비소세포성폐암(NSCLC;non-small cell lung cancer)이 발병한 인간 이외의 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 비소세포성폐암의 치료 방법;
    [화학식 1]
    Figure 112018067515490-pct00093

    상기 식에서,
    R1은 나프틸기, 퀴노리닐기, 인돌릴기, 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 또는 치환된 인돌릴기로서,
    상기 치환된 나프틸기, 치환된 퀴놀리닐기 및 치환된 인돌릴기는 C1∼C6 알킬기,
    Figure 112018067515490-pct00112
    ,
    Figure 112018067515490-pct00113
    또는
    Figure 112018067515490-pct00114
    중 하나 이상으로 치환된 것으로,
    상기 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 수소, C1∼C6 알킬기, 피리디닐기 또는 아미노기로 치환된 피리니딜기일 수 있으며, Ra, Rb는 함께 축합하여 고리를 형성할 수 있는 것이며;
    R3은 메틸기 또는 프로페닐기이며;
    A는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이며;
    B는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이며;
    상기 R1이 인돌릴기, 치환된 퀴노리닐기 또는 치환된 인돌릴기인 경우, A와 B중 적어도 한 개는 수소이며;
    상기 R1이 나프틸기, 퀴노리닐기, 또는 치환된 나프틸기인 경우, A와 B중 적어도 한 개는 메틸기이며;
    X는 -O-PO3H2 또는 -OH 이며; 및
    Y는 수소이다.
KR1020147000757A 2011-08-09 2012-08-07 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물 KR101930859B1 (ko)

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