JP6479812B2 - 細胞増殖性疾患を治療するためのalk阻害剤とcdk阻害剤との組合せ - Google Patents
細胞増殖性疾患を治療するためのalk阻害剤とcdk阻害剤との組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP6479812B2 JP6479812B2 JP2016537859A JP2016537859A JP6479812B2 JP 6479812 B2 JP6479812 B2 JP 6479812B2 JP 2016537859 A JP2016537859 A JP 2016537859A JP 2016537859 A JP2016537859 A JP 2016537859A JP 6479812 B2 JP6479812 B2 JP 6479812B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- combination
- compound
- alk
- inhibitor
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Description
未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーである。このタンパク質は、細胞外ドメイン、1回膜貫通領域に相当する疎水性の伸長部、および細胞内キナーゼドメインを含む。それは、脳の発達に重要な役割を果たし、神経系における特定のニューロンにその効果を発揮し、通常、神経組織の発達中に発現する。ALKの遺伝子変化は、造血器および非造血器腫瘍における腫瘍形成に関与している。この遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、および非小細胞肺がんを含めた一連の腫瘍では、再配置されている、変異している、または増幅されていることが見出されている。神経芽細胞腫および神経膠芽腫では完全長ALK受容体タンパク質の異常発現が報告されており、未分化大細胞リンパ腫ではALK融合タンパク質が生じている。染色体再配置がALK遺伝子に最もよく見られる遺伝子変化であるが、乳がんおよび食道がんではALKの増幅が示されている。したがって、ALK陽性腫瘍の治療において、選択的にALKを標的にする化合物を開発することは、潜在的に非常に望ましい。近年、ALKキナーゼ活性の小分子阻害剤が幾つか、例えばWO2008/073687A1に記載されており、それらのうちあるものについては現在臨床評価が行われているところである。クリゾチニブという、cMETおよびALKのチロシンキナーゼ阻害剤が、ALK陽性の進行性非小細胞肺がんを有する患者向けに認可されており、さらに効力の高いALK阻害剤が近いうちに後に続く可能性があると思われる。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、タンパク質キナーゼの一大ファミリーである。CDKは、哺乳動物の細胞周期の開始、進行、および終了を調節する。CDKの機能は、例えば、網膜芽細胞腫タンパク質、ラミン、ヒストンH1、および有糸分裂紡錘体の構成成分を含めたある種のタンパク質をリン酸化し、それによって活性化または不活性化することである。CDKによって仲介される触媒ステップは、ATPから高分子酵素基質へのリン酸基転移反応を含む。
以下の一般的な定義は、本発明をより良く理解するために提供される。
「アルキル」は、例えばハロ置換アルキルやアルコキシのように他の基の構造要素としての部分を指し、直鎖状でも分枝状でもよい。任意に置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、本明細書で使用される場合、任意にハロゲン化されていてもよく(例えば、CF3)、またはNR、OもしくはSなどのヘテロ原子で置換されているもしくは置きかえられている1つもしくは複数の炭素を有していてもよい(例えば、−OCH2CH2O−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミンなど)。
本発明は、(a)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤または医薬として許容されるその塩である第1の薬剤と、(b)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤または医薬として許容されるその塩である第2の薬剤とを、別々にまたは一緒に含む、組合せ医薬に関する。かかる組合せ医薬は、増殖性疾患の治療のために、同時に、別々にまたは逐次使用するためのものであり得る。
の化合物または医薬として許容されるそれらの塩が含まれ、式中、
Wは、
であり、
A1およびA4は独立に、CまたはNであり;
A2およびA3はそれぞれCであり、またはR6とR7とが環を形成するときA2およびA3の一方はNであり;
BおよびCは独立に、任意に置換されている5〜7員の、炭素環式環、アリール、N、OもしくはSを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり;
Z1、Z2およびZ3は独立に、NR11、C=O、CR−OR、(CR2)1〜2または=C−R12であり;
R1およびR2は独立に、ハロ、OR12、NR(R12)、SR12、または任意に置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニルであり;あるいは、R1およびR2のうち一方はHであり;
R3は、(CR2)0〜2SO2R12、(CR2)0〜2SO2NRR12、(CR2)0〜2CO1〜2R12、(CR2)0〜2CONRR12またはシアノであり;
R4、R6、R7およびR10は独立に、任意に置換されている、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル;OR12、NR(R12)、ハロ、ニトロ、SO2R12、(CR2)pR13もしくはXであり;または、R4、R7およびR10は独立にHであり;
R、R5およびR5’は独立に、HまたはC1〜6アルキルであり;
R8およびR9は独立に、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロもしくはX、または、R1とR2とが環を形成するとき、R8およびR9の一方はHであり;但し、R8およびR9の一方はXであり;
あるいは、R1およびR2、もしくはR6およびR7、R7およびR8、もしくはR9およびR10は、炭素原子に結合しているとき、任意に置換されている5〜7員の、単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、N、Oおよび/もしくはSを含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成してもよく;またはR7、R8、R9およびR10は、Nに結合しているときは存在せず;
R11は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CR2)pCO1〜2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12または(CR2)pSO1〜2R12であり;
R12およびR13は独立に、任意に置換されている、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、またはN、Oおよび/もしくはSを含む5〜7員の複素環式環;アリールもしくはヘテロアリールであり;またはR12は、H、C1〜6アルキルであり;
Xは、(CR2)qY、シアノ、CO1〜2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1〜2R12または(CR2)1〜6NR(CR2)pOR12であり;
Yは、任意に置換されている、3〜12員の炭素環式環、5〜12員のアリール、またはN、Oおよび/もしくはSを含む5〜12員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、(CR2)qY中のqが0のとき、前記ヘテロアリールまたは複素環式環の炭素原子を介してA2もしくはA3または両方に結合しており;
n、pおよびqは独立に、0〜4である。
であり、式中、A1、A2、A3、A4、R6、R7、R8、R9、およびR10は、上に定義した通りである。
の化合物または医薬として許容されるそれらの塩であり、式中、
R1は、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R2は、Hであり;
R3は、(CR2)0〜2SO2R12であり;
R4は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル;OR12、NR(R12)、ハロ、ニトロ、SO2R12、(CR2)pR13もしくはXであり;またはR4はHであり;
R6は、イソプロポキシまたはメトキシであり;
R8およびR9の一方は(CR2)qYであり、他方は、C1〜6アルキル、シアノ、C(O)O0〜1R12、CONR(R12)またはCONR(CR2)pNR(R12)であり;
Xは、(CR2)qY、シアノ、C(O)O0〜1R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1〜2R12または(CR2)1〜6NR(CR2)pOR12であり;
Yは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニルであり、それらはそれぞれ炭素原子を介してフェニル環に結合しており;
R12およびR13は独立に、3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、またはN、Oおよび/もしくはSを含む5〜7員の複素環式環;アリールもしくはヘテロアリールであり;あるいはR12は、HまたはC1〜6アルキルであり;
Rは、HまたはC1〜6アルキルであり;
nは、0〜1である。
の化合物または医薬として許容されるそれらの塩であり、式中、
R1およびR2は一緒に、任意に置換されている5〜6員の、アリール、または1〜3個の窒素原子を含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成し;
R3は、(CR2)0〜2SO2R12、(CR2)0〜2SO2NRR12、(CR2)0〜2C(O)O0〜1R12、(CR2)0〜2CONRR12、CO2NH2、またはシアノであり;
R、R5およびR5’は独立に、HまたはC1〜6アルキルであり;
R6は、ハロまたはO(C1〜6アルキル)であり;
R8およびR9は独立に、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロもしくはXであり、またはR8およびR9の一方はHであり;但し、R8およびR9の一方はXであり;
Xは、(CR2)qY、シアノ、C(O)O0〜1R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1〜2R12または(CR2)1〜6NR(CR2)pOR12であり;
Yは、任意に置換されている、3〜12員の炭素環式環、5〜12員のアリール、またはN、Oおよび/もしくはSを含む5〜12員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、(CR2)qY中のqが0のとき、前記ヘテロアリールまたは複素環式環の炭素原子を介してA2もしくはA3または両方に結合しており;
R12は、任意に置換されている3〜7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、またはN、Oおよび/もしくはSを含む5〜7員の複素環式環;アリールもしくはヘテロアリールであり;またはR12は、H、C1〜6アルキルであり;
pおよびqは独立に、0〜4である。
または医薬として許容されるそれらの塩である。
または医薬として許容されるそれらの塩である。
または医薬として許容されるそれらの塩である。
の化合物または医薬として許容される塩が含まれ、式中、
Xは、CR9、またはNであり;
R1は、C1〜8アルキル、CN、C(O)OR4もしくはCONR5R6、5〜14員のヘテロアリール基、または3〜14員のシクロヘテロアルキル基であり;
R2は、C1〜8アルキル、C3〜14シクロアルキル、または5〜14員のヘテロアリール基であり、ここで、R2は、1つもしくは複数のC1〜8アルキルまたはOHで置換されていてもよく;
Lは、連結基、C1〜8アルキレン、C(O)、またはC(O)NR10であり、ここでは、Lは、置換されていても置換されていなくてもよく;
Yは、H、R11、NR12R13、OHであり、またはYは、以下の基の一部分であり、
式中、YはCR9またはNであり;この場合、0〜3個のR8が存在してもよく、R8は、C1〜8アルキル、オキソ、ハロゲンであるか、または2つ以上のR8が架橋アルキル基を形成してもよく;
Wは、CR9またはNであり;
R3は、H、C1〜8アルキル,C1〜8アルキルR14、C3〜14シクロアルキル、C(O)C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキルOH、C(O)NR14R15、C1〜8シアノアルキル、C(O)R14、C0〜8アルキルC(O)C0〜8アルキルNR14R15、C0〜8アルキルC(O)OR14、NR14R15、SO2C1〜8アルキル、C1〜8アルキルC3〜14シクロアルキル、C(O)C1〜8アルキルC3〜14シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、またはOHであり、R3がHではないとき、R3は、置換されていても置換されていなくてもよく;
R9は、Hまたはハロゲンであり;
R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15はそれぞれ独立に、H、C1〜8アルキル、C3〜14シクロアルキル、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、アルコキシ、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1〜3アルキル、C1〜8アルキルNH2、C1〜6アルキルOHから選択され、ここでは、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、およびR13、R14、およびR15は、Hではないとき、置換されていても置換されていなくてもよく;
mおよびnは独立に、0〜2であり;
ここでは、L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、およびR13、R14、およびR15は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜14シクロアルキル、5〜14員のヘテロアリール基、C6〜14アリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲン、またはNH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。
(1)化合物A1と化合物B1とを含む組合せ;
(2)化合物A2と化合物B1とを含む組合せ;および
(3)化合物A3と化合物B1とを含む組合せ。
本発明の組合せの個々のパートナーは、阻害活性を有することが知られている化合物であることが留意される。今回、驚いたことに、本発明の組合せおよびそれらの医薬として許容される塩は、in vitroでの無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイならびにin vivoでのがんマウスモデルで検査したときに有益な協同的(例えば相乗的)治療特性を示し、したがって、増殖性疾患、特にがんの治療に役立つものとなるために、有用であることが見出された。用語「増殖性疾患」には、がん、腫瘍、過形成、再狭窄、心肥大、免疫異常および炎症が含まれるが、これらに限定されない。
増殖性疾患を標的とすることまたは予防することに共同治療的に有効な分量の、本発明の組合せパートナーの薬剤(a)および(b)それぞれを含む医薬組成物を提供することが、本発明の一目的である。
本発明はさらに、化合物A1からA3または医薬として許容されるそれらの塩からなる群から選択される第1の化合物と、化合物Bまたは医薬として許容されるそれらの塩と、手引きを含む添付文書または他のラベルとを含む、増殖性疾患を治療するためのキットに関する。
薬物の組合せの相乗的相互作用は、Loewe相加性モデルに基づいて、Chaliceソフトウェア[CombinatoRx、ケンブリッジ、MA])を使用して評価した。Lehar J, Krueger AS, Avery W, et al., 2009, in Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity, Nat Biotechnol. 27:659-66を参照されたい。このソフトウェアは、2種の薬剤の組合せからの薬物処置の応答(阻害の割合(%)または細胞生存率の低減の割合(%))を、単独で作用させた薬剤の応答と、すなわち薬物それ自体との用量相加的な参照モデル(drug-with-itself dose-additive reference model)(Loewe相加性モデル)に対して、比較する。用量相加からのずれは、「相乗作用スコア」で数値的に評価され、それによって組合せ効果の総合的な強さを定量化することができる。相乗作用スコア>0は、相乗的な組合せを示す。強力に相乗的な組合せだけを確実に選択するために、受け入れ基準をより高いレベルに設定した。強力に相乗的な組合せは、相乗作用スコア>2(バックグラウンド(非相乗作用)モデルの2倍の大きさが予測される相乗作用スコア)と最大効力>100(増殖阻害の計算から求められた、静止状態と等価な値)とを両方有するとして定義した。
(1)化合物A1およびB;
(2)化合物A2およびB、ならびに
(3)化合物A3およびB、
ALKとCDK4/6阻害剤との組合せのコンビナトリアルな薬物効果を、Chou−Talalayの組合せ指数法(Trends Pharmacol Sci 4, 450-454)を使用し、CalcuSyn v2ソフトウェア(Biosoft、ケンブリッジ、英国)を使用して定量化した。
本発明の組合せの相乗的な抗増殖効果を、光学顕微鏡法によって視覚化した。ヒト神経芽細胞腫SH−SY5Y(F1174L)細胞を、それぞれIC50濃度である化合物A1および化合物B、ならびにそれぞれそのIC50濃度である化合物A1とBとの組合せで処置した。処置から72時間後に、処置した試料を光学顕微鏡法によって未処置の試料(ビヒクル)と比較し、顕微鏡写真に記録した(図10A〜D)。未処置の試料(図10A)と比較すると、化合物A1単独で処置した試料(図10B)は、無傷の細胞の数の有意な低減を示した。化合物B単独で処置した試料(図10C)は、細胞数および細胞形態に最低限の効果を示す。化合物A1と化合物Bとの組合せで処置した試料(図10D)は、無傷の細胞をほとんど示さない。これらの顕微鏡写真から、本発明の組合せが、単一の化合物単独による処置と比較して細胞死の増大に相乗作用があることがはっきりと明示された。
本発明の組合せは、細胞死の増大に相乗効果を示すが、アポトーシスには示さない。本発明の組合せを用いた処置が細胞生存率およびアポトーシスに及ぼす影響を、3種のヒト神経芽細胞腫細胞株、すなわち、NB1643(R1275Q)、SH−SY5Y(F1174L)およびEBC1(野生型)で、ApoTox−Gloトリプレックスアッセイを使用して評価した。確認するために、細胞生存率に及ぼす処置効果を、CellTitre−Glo(CTG)発光細胞生存率アッセイを使用して、NB1643(R1275Q)でも評価した。アッセイは後述した。
pALKおよびpRbはそれぞれ、ALKおよびCDK活性化のバイオマーカーである。網膜芽細胞腫タンパク質(Rb)は、細胞周期の進行を阻害することによって過剰な細胞増殖を防止する、腫瘍抑制タンパク質である。種々の機序を通してcdk4またはcdk6を活性化することに依存する細胞増殖は、リン酸化Rbタンパク質(pRB)の増加を示すはずである。CDKを阻害すると、pRbが減少し、細胞周期が停止する。ALKを阻害すると、ALKのリン酸化の発現(pALK)が低減し、pALKが減少すると、最終的なエンドポイントであるアポトーシスを伴い、増殖が減少する。
効力の増大に関する試験を、in vivoでCB17 SCIDマウスについて、ヒト神経芽細胞腫SH−SY5Y(F1174L ALK変異を有する)異種移植片に対して行った。このマウスを4つの試験群に分けた:
1) 溶媒のビヒクルだけを用いて処置した対照群;
2) 化合物A1だけを用いて、用量50mg/kgでの1日1回の強制経口投与によって処置した群(このマウスモデルでは効果がないことが予め示されている用量);
3) 化合物Bだけを用いて、250mg/kgで、5日目から187.5mg/kgに減らして(毒性を低減させるため)処置した群。処置スケジュールは1日1回の強制経口投与であった、ならびに
4) 薬物の組合せを用いて処置した群(化合物A1は50mg/kgであり、化合物Bは250mg/kgで、5日目に187.5mg/kgに減らした)。
神経芽細胞腫細胞株において強力に相乗的な組成物を特定するために、化合物A1とBとの組合せを16種の神経芽細胞腫細胞株のパネル(そのうちの10種が活性型ALK変異または増幅のいずれかを持っていた)(表10)に対して検査した。アッセイの項に後述する通りに、細胞増殖が読み取れる1536ウェルの形式の7×7の用量マトリックスブロックを使用して、組合せを二重に検査した。化合物A1およびBをそれら自体と組み合わせて、予想される用量相加的相互作用の相乗作用評価パラメータに及ぼす、アッセイのノイズの影響を求めた。化合物を添加したときの細胞の数/生存率も同様に評価し、それらを使用して、アッセイの範囲内で観察された最大増殖阻害を、計算にNCIの方法を用いて求めた。
Kelly神経芽細胞腫細胞におけるALK阻害剤(化合物A1またはA2)およびCDK4/6阻害剤(化合物B)での併用処置の用量効果を調査した。このアッセイは、もっと大規模なスクリーニングの一部として実行した。Kelly細胞は、Novartisの細胞ライブラリから入手し、化合物A1とBとの組合せおよび化合物A2とBとの組合せで処置した。このアッセイは、9×9の用量マトリックスを代わりに使用したことを除いて、アッセイの項に後述する通りであった。9×9の用量マトリックスブロックを使用して、組合せを二重に検査した。単剤は一番左の列および一番下の行に投薬し、残りの8×8の組合せブロックに3倍の段階希釈系列の化合物を投薬し、この場合、化合物A1、A2およびBの原液の最高濃度はそれぞれ、1.67mM、5mMおよび5mMであった。細胞阻害の読み取りは、アッセイの項に後述する通りであった。データの解析はChaliceソフトウェアによって行い、化合物の組合せ間の有望な相乗的相互作用をLoewe相加性モデルに従って評価した。それらを相乗作用スコアとして報告する。化合物を添加したときの細胞の数/生存率を同様に評価し、それらを使用して、アッセイの範囲内で観察された最大増殖阻害を、計算にNCIの方法を用いて求めた。その結果を表11にし、図22Aおよび22Bに図示する。
Kelly(ALK+、増幅およびF1174L)およびNB−1(ALK+、増幅)神経芽細胞腫細胞におけるALK阻害剤(化合物A1またはB)およびCDK4/6阻害剤(化合物B)での併用処置の用量効果を調査した。このアッセイは、上の実施例Hの結果を確認するために実行した。Kelly細胞およびNB−1細胞は、Novartisの細胞ライブラリから入手し、化合物A1とBとの組合せおよび化合物A2とBとの組合せで処置した。この実験では、9×9の用量マトリックスブロックを使用して組合せを二重に検査し、組合せブロックには3倍の段階希釈系列で投薬した。Kelly細胞に使用した原液の最高濃度は、化合物A1、A2およびBのそれぞれについて5mMであった。NB−1細胞に使用した原液の最高濃度は、化合物A1、A2およびBについて、それぞれ、0.56mM、0.56mM、および5mMであった。細胞阻害の読み取りは、アッセイの項に後述する通りであった。データの解析はChaliceソフトウェアによって行い、化合物の組合せ間の有望な相乗的相互作用はLoewe相加性モデルに従って評価し、相乗作用スコアとして報告した。化合物を添加したときの細胞の数/生存率も同様に評価し、それらを使用して、アッセイの範囲内で観察された最大増殖阻害を、計算にNCIの方法を用いて求めた。化合物を移す間に飛ばしたウェルがあったために、投薬しなかったブロックの結果は、相乗作用スコアおよび最大組合せ効力についてのコンピュータ処理に入力しなかった。この結果を表12にし、処置に対する応答を図23A、23B、23C、23Dに図示する。
Kelly(ALK+、増幅およびF1174L)、NB−1(ALK+、増幅)においてALK阻害剤(化合物A1またはA2)およびCDK4/6阻害剤(化合物B)での併用処置の用量効果を決定するための実験を、様々な濃度の薬物化合物で繰り返した。SH−SY5Y神経芽細胞腫細胞もこの実験に含まれていた。3種の細胞株はすべて、Novartisの細胞ライブラリまたはATCCから入手した。
本発明の種々の実施形態の一覧を本明細書に記載する。各実施形態に明記される特徴は、明記される他の特徴と組み合わせることができ、本発明のさらなる実施形態を提供することが理解されよう。
によって表される化合物A1である、実施形態1による組合せ医薬。
によって表される化合物A2である、実施形態1による組合せ医薬。
によって表される化合物Bである、実施形態1から5のいずれか1つによる組合せ医薬。
化合物A1および化合物B;ならびに
化合物A2および化合物B
から選択される、実施形態1の組合せ医薬。
ALKおよびCDK阻害剤の調製
本明細書に開示する化合物は、当業者であれば慣例的な化学によって合成することができる。
この研究で利用される細胞株は、ヒト神経芽細胞腫由来であり、Novartis内部の細胞ライブラリ、ATCCおよび/またはThe Children’s Hospital of Philadelphia(CHoP)内のChildren’s Oncology Group Reference Laboratoriesから入手した。CHoP細胞株は、定期的にマイコプラズマ感染について検査するだけでなく、遺伝子型の同定も行って(AmpFLSTR identifierキット、Life Technologies)、完全性を保証し、クロス汚染から保護した。加えて、細胞株は、Illumina HH550 SNPチップで決定したゲノムワイドなDNAコピー数状態、およびIllumina発現チップで決定したゲノムワイドなエキソンレベルの遺伝子発現を有していた。細胞株は、当技術分野で公知の推奨培地条件に従って維持することができる(例えば、Thiele, C. J. Neuroblastoma: in (Ed.) Masters, J. Human Cell Culture.Lancaster, UK: Kluwer Academic Publishers. 1998, Vol 1, p. 21-53)。具体的には、細胞は、1%ペニシリン/ストレプトマイシンを有する10%ウシ胎児血清、および1%L−グルタミンを有するRPMI−1640培地中、37℃および5%CO2で維持することができる。あるいは、細胞は凍結保存し、使用前に戻してもよい。
細胞生存率は、CellTiter−Glo(登録商標)(CTG)発光細胞生存率アッセイ(Promega)を使用して、細胞のATP含有量を測定することによって求めた。CTG試薬を検査化合物で処置した細胞に添加し、生じた発光をプレートリーダー(例えば、Viewlux、Perkin Elmer)で読み取った。発光シグナル値(応答)の低減および増大を未処置(対照)細胞に対して計算した。計算したシグナル値は細胞生存率に比例する。
相乗的な組合せをLoewe相加性モデルに基づいて特定した。細胞生存率に及ぼす薬物の組合せの効果を測定するために、上の表1に列挙した20種の細胞株からの細胞を、1536ウェルのアッセイプレート中にウェル当たり最終容積7μL中細胞300個の密度で播種し、RH95%およびCO25%のGNF Systemsインキュベーター中で、37℃で一晩インキュベートした。
細胞培養
この実験で使用する神経芽細胞腫細胞株については、上の細胞培養の項および表1に記載した。具体的には、細胞を、1%ペニシリン/ストレプトマイシンを有する10%ウシ胎児血清、および1%L−グルタミンを有するRPMI−1640培地中、37℃および5%CO2で維持した。
「セルインデックス」を測定する、リアルタイムで細胞を電気的に検知する96ウェルのxCELLigenceシステム(ACEA、サンディエゴ、CA)を用いて、5種の神経芽細胞腫細胞株におけるin vitroでの阻害活性を求めた。セルインデックスは、基質接着性の増殖を測定するための生体適合性マイクロ電極表面と細胞とが各ウェル内で相互作用したときの電気インピーダンスの変化から誘導される。増殖動態に応じて、ウェル当たり以下の細胞密度で播いた:NB1643:20,000;SHSY5Y:6,000;SKBE2C:10,000;NBEBC1:11,000;NB1691:30,000。24時間後、播いた細胞を、それぞれ示した通りの用量の検査化合物またはDMSOビヒクル対照で三重に処置した。化合物A1はウェル当たり1nMから10,000nMで投薬し、一方、化合物Bは、ウェル当たり0.6nMから6,000nMまたは1nMから10,000nMで投薬した。薬物暴露から72時間後に、セルインデックスを記録した。
薬物の組合せ効果および相乗作用の定量化を、Chou−Talalayの組合せ指数法(Trends Pharmacol Sci 4, 450-454)およびCalcuSyn v2ソフトウェア(Biosoft、MO)を使用して、4種の神経芽細胞腫細胞株で求めた。細胞を播き、in vitroでの増殖を、上述の通りにxCELLigenceシステムを使用して測定した。一定の等効力の薬物の組合せを用いて(この場合、2種の薬剤、例えば、化合物A1および化合物Bを、それらの個々のIC50用量の4倍、2倍、1倍、1/2および1/4で組み合わせた)、また各薬剤を個々に用いて、細胞に三重で投薬した。
D:薬物の用量;
Fa:所与の濃度の単独のまたは組み合わせた化合物によって影響を受けた細胞の割合として定義される、影響を受けた割合。Fa=0は、用量によるDMSO対照に基づいて決定され、Fa=1は、完全応答である(生細胞が残らない);
Fu:用量によって影響を受けなかった割合であり、ここでは、fu=1−faである。
CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2
式中、(Dx)1および(Dx)2は、個々に使用したときに所与のレベルの抗増殖効果を生じるのに必要な化合物D1およびD2の濃度であり、それに対して、(D)1および(D)2は、組み合わせて使用したときに同じ抗増殖効果を生じるそれらの濃度である。組合せ指数は、相加作用(CI=1)、拮抗作用(CI>1)、または相乗作用(CI<1)として定義される、薬物相互作用の定量的尺度である。典型的には、CIの範囲は、本明細書で使用される場合、相乗作用を評価するために使用される。0.9〜1.1の組合せ指数は相加的相互作用を示し、0.9より低い値は共力作用を示し、1.1を超える値は拮抗作用を示す。以下は、CIの範囲の説明である:
<0.1+++++極めて強力な共力作用
0.1〜0.3++++強力な共力作用
0.3〜0.7+++共力作用
0.7〜0.85++中程度の共力作用
0.85〜0.90+わずかな共力作用
0.90〜1.10±ほぼ相加的
1.10〜1.20−わずかな拮抗作用
1.20〜1.45−−中程度の拮抗作用
CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/Dx)2=1/(DRI)1+1/(DRI)2
ApoTox−Gloトリプレックスアッセイ(Promega、CA)を3種の神経芽細胞腫細胞株で使用して、in vitroでの細胞生存率およびCaspase−Glo 3/7を同時にアッセイした。24時間の時点で、DMSOビヒクルを用いて、化合物A1もしくは化合物Bを組合せ療法に使用するのと同用量で個々に用いて、または示した用量での一定の等効力比の組合せを用いて、細胞を三重に処置した。薬物暴露から72時間後に、蛍光発生基質GF−AFCを添加した。検査混合物を10分間インキュベートして、AFCの蛍光を励起380〜400nmおよび発光505nmで測定した。GF−AFCはプロテアーゼによって切断された後に蛍光発光するが、プロテアーゼは細胞内であるときは活性であり、細胞膜の完全性が損なわれているときは不活性であるために、GF−AFCの蛍光は細胞生存率と相関する。
各細胞株を信頼度が70から80%になるまで増殖させ、示した通りに、化合物A1、化合物Bを用いて、または等効力比で組み合わせて用いて、20時間または72時間処置した。氷冷のリン酸緩衝食塩水で2回洗浄し、細胞全体のタンパク質ライセートを、ALK、1:1000;pALK Tyr1604、1:1000;pALK Tyr1278、1:2000;RB、1:2000;pRBS780、1:2000;pRBS795、1:2000;サイクリンD1、1:1000;サイクリンD3、1:1000(Cell Signaling);CDK4、1:2000;およびCDK6、1:3000;(Santa Cruz)に対する抗体で免疫ブロットすることによって、記載の通りに解析した(Mosse, et al. Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gent, 2008, Nature Vol 455)。
雌のCB17 scidマウス(Taconic Farms)を使用して、皮下に移植した神経芽細胞腫腫瘍を増殖させた。腫瘍径を電子キャリパーで週に2回測定し、腫瘍体積を楕円形の式、(p/6)×d3(式中、dは平均径を表す)を用いて計算した。腫瘍体積が200mm3を超えたら、ビヒクル、化合物A1(用量当たり50mg/kg)、化合物B(用量当たり150mg/kg)、または組み合わせた化合物A1(用量当たり50mg/kg)および化合物B(用量当たり150mg/kg)を強制経口投与によって毎日7週間与えられるように、マウスを無作為に割り付けた(n=群当たり10)。マウスは、腫瘍体積が3000mm3を超えたときまたは7週目の試験終結時に安楽死させた。混合効果線形モデルを使用して、腫瘍サイズに関して登録時に制御して、処置群とビヒクル群の間の経時的な腫瘍体積を評価した。無再発生存確率をカプラン−マイヤー法を使用して推定し、生存曲線をログランク検定(SAS 9.3およびStata 12.1)を使用して比較した。イベントは腫瘍体積≧3000mm3となる時間として定義し、また7週後の腫瘍体積は除外した。マウスは、本発明者らの動物実験委員会によって認可されるプロトコルおよび条件の下で維持した。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
(a)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤または医薬として許容されるその塩である第1の薬剤と、(b)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤または医薬として許容されるその塩である第2の薬剤とを、別々にまたは一緒に含む、組合せ医薬。
[2]
前記ALK阻害剤が、下の式A1:
によって表される化合物A1である、[1]に記載の組合せ医薬。
[3]
前記ALK阻害剤が、下の式A2:
によって表される化合物A2である、[1]に記載の組合せ医薬。
[4]
前記CDK阻害剤が、CDK4阻害剤またはCDK6阻害剤である、[1]から[3]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[5]
前記CDK阻害剤が、CDK4およびCDK6の二重阻害剤である、[1]から[3]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[6]
前記CDK阻害剤が、下の式B:
によって表される化合物Bである、[1]から[5]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[7]
前記2種の薬剤が、
(a)化合物A1および化合物B;ならびに
(b)化合物A2および化合物B
から選択される、[1]に記載の組合せ医薬。
[8]
[1]から[7]のいずれかに記載の組合せ医薬、および少なくとも1種の賦形剤を含む、医薬組成物。
[9]
細胞増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に共同的な治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の組合せ医薬または[8]に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[10]
前記第1の薬剤および前記第2の薬剤が、一緒に、個別に、または逐次投与される、[9]に記載の方法。
[11]
前記細胞増殖性疾患がALK陽性のがんである、[9]および[10]に記載の方法。
[12]
前記がんが、ALK遺伝子の変異に依存する、[11]に記載の方法。
[13]
前記がんが、ALK遺伝子の増幅に依存する、[11]に記載の方法。
[14]
前記がんが、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、乳房の腫瘍、腎臓の腫瘍、前立腺の腫瘍、結腸直腸の腫瘍、甲状腺の腫瘍、卵巣の腫瘍、膵臓の腫瘍、神経細胞の腫瘍、肺の腫瘍、子宮の腫瘍または胃腸の腫瘍、炎症性乳がん、未分化大細胞リンパ腫、非小細胞肺癌および神経芽細胞腫から選択される、[11]から[13]のいずれかに記載の方法。
[15]
前記がんが神経芽細胞腫である、[14]に記載の方法。
[16]
前記がんが未分化大細胞リンパ腫である、[14]に記載の方法。
[17]
前記がんが非小細胞肺癌である、[14]に記載の方法。
[18]
前記がんが炎症性乳がんである、[14]に記載の方法。
[19]
増殖性疾患を治療するための、[1]から[7]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[20]
増殖性疾患の治療用の医薬品を調製するための、[1]から[7]のいずれかに記載の組合せ医薬または[9]の医薬組成物の使用。
[21]
増殖性疾患を治療するための、[1]から[7]のいずれかに記載の組合せ医薬または[8]に記載の医薬組成物、および使用法を説明する添付文書またはラベルを含むキット。
Claims (8)
- (a)(i)下の式A1:
によって表される化合物A1もしくは医薬として許容されるその塩、または
(ii)下の式A2:
によって表される化合物A2もしくは医薬として許容されるその塩である第1の薬剤と、
(b)下の式B:
によって表される化合物Bまたは医薬として許容されるその塩である第2の薬剤とを、別々にまたは一緒に含む、神経芽細胞腫の治療に用いるための、組合せ医薬。 - 前記第1の薬剤が化合物A1または医薬として許容されるその塩であり、
前記第2の薬剤が化合物Bまたは医薬として許容されるその塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。 - 前記第1の薬剤が化合物A2または医薬として許容されるその塩であり、
前記第2の薬剤が化合物Bまたは医薬として許容されるその塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。 - 請求項1から3のいずれか1項に記載の組合せ医薬、および少なくとも1種の賦形剤を含む、神経芽細胞腫の治療に用いるための、医薬組成物。
- 前記神経芽細胞腫がALK陽性のがんである、請求項1から3のいずれか1項に記載の組合せ医薬または請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、ALK遺伝子の変異に依存する、請求項5に記載の組合せ医薬または請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、ALK遺伝子の増幅に依存する、請求項5に記載の組合せ医薬または請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記ALK遺伝子の変異がR1275Qである、請求項6に記載の組合せ医薬または請求項6に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361871275P | 2013-08-28 | 2013-08-28 | |
US61/871,275 | 2013-08-28 | ||
PCT/US2014/053244 WO2015031666A1 (en) | 2013-08-28 | 2014-08-28 | Combination of an alk inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of cell proliferative diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016529285A JP2016529285A (ja) | 2016-09-23 |
JP2016529285A5 JP2016529285A5 (ja) | 2017-11-02 |
JP6479812B2 true JP6479812B2 (ja) | 2019-03-06 |
Family
ID=51541330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016537859A Expired - Fee Related JP6479812B2 (ja) | 2013-08-28 | 2014-08-28 | 細胞増殖性疾患を治療するためのalk阻害剤とcdk阻害剤との組合せ |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160361314A1 (ja) |
EP (1) | EP3038652B1 (ja) |
JP (1) | JP6479812B2 (ja) |
KR (1) | KR20160047521A (ja) |
CN (1) | CN106029099A (ja) |
AU (3) | AU2014312261A1 (ja) |
BR (1) | BR112016004358A8 (ja) |
CA (1) | CA2922684A1 (ja) |
ES (1) | ES2674361T3 (ja) |
MX (1) | MX2016002580A (ja) |
RU (1) | RU2016110874A (ja) |
WO (1) | WO2015031666A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021100677A1 (ja) | 2019-11-18 | 2021-05-27 | 中外製薬株式会社 | 併用医薬 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101772134B1 (ko) | 2015-04-14 | 2017-08-29 | 한국화학연구원 | N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2016167511A2 (ko) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | 한국화학연구원 | N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
US11208630B2 (en) * | 2015-12-24 | 2021-12-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | AAV production using suspension adapted cells |
US11395821B2 (en) | 2017-01-30 | 2022-07-26 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects |
SG11202005937QA (en) | 2018-01-08 | 2020-07-29 | G1 Therapeutics Inc | G1t38 superior dosage regimes |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2021176349A1 (en) * | 2020-03-05 | 2021-09-10 | Pfizer Inc. | Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor |
US20230381176A1 (en) * | 2020-09-25 | 2023-11-30 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | A pharmaceutical composition and use thereof for treatment of cancer |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101364277B1 (ko) * | 2006-12-08 | 2014-02-21 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 |
PL2091918T3 (pl) * | 2006-12-08 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej |
ME01282B (me) * | 2008-08-22 | 2013-06-20 | Novartis Ag | Jedinjenja pirolopirimidina kao inhibitori cdk |
EP3406260B1 (en) * | 2009-05-13 | 2020-09-23 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use |
EP2558092B1 (en) * | 2010-04-13 | 2018-06-27 | Novartis AG | Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer |
EP2670401B1 (en) * | 2011-02-02 | 2015-06-10 | Novartis AG | Methods of using alk inhibitors |
-
2014
- 2014-08-28 US US14/913,828 patent/US20160361314A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-28 RU RU2016110874A patent/RU2016110874A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-08-28 CA CA2922684A patent/CA2922684A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-28 ES ES14766301.7T patent/ES2674361T3/es active Active
- 2014-08-28 AU AU2014312261A patent/AU2014312261A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-28 BR BR112016004358A patent/BR112016004358A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-08-28 CN CN201480059490.0A patent/CN106029099A/zh active Pending
- 2014-08-28 KR KR1020167007656A patent/KR20160047521A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-08-28 JP JP2016537859A patent/JP6479812B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-28 WO PCT/US2014/053244 patent/WO2015031666A1/en active Application Filing
- 2014-08-28 MX MX2016002580A patent/MX2016002580A/es unknown
- 2014-08-28 EP EP14766301.7A patent/EP3038652B1/en active Active
-
2017
- 2017-08-25 AU AU2017219093A patent/AU2017219093A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-16 US US16/035,774 patent/US20180318305A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-27 AU AU2018236813A patent/AU2018236813A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021100677A1 (ja) | 2019-11-18 | 2021-05-27 | 中外製薬株式会社 | 併用医薬 |
KR20220101656A (ko) | 2019-11-18 | 2022-07-19 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 병용 의약 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20160047521A (ko) | 2016-05-02 |
AU2014312261A1 (en) | 2016-03-10 |
RU2016110874A (ru) | 2017-10-04 |
ES2674361T3 (es) | 2018-06-29 |
RU2016110874A3 (ja) | 2018-06-27 |
EP3038652B1 (en) | 2018-03-21 |
WO2015031666A1 (en) | 2015-03-05 |
AU2018236813A1 (en) | 2018-10-18 |
US20180318305A1 (en) | 2018-11-08 |
MX2016002580A (es) | 2016-10-26 |
BR112016004358A8 (pt) | 2020-02-11 |
JP2016529285A (ja) | 2016-09-23 |
AU2017219093A1 (en) | 2017-09-14 |
US20160361314A1 (en) | 2016-12-15 |
EP3038652A1 (en) | 2016-07-06 |
CA2922684A1 (en) | 2015-03-05 |
CN106029099A (zh) | 2016-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6479812B2 (ja) | 細胞増殖性疾患を治療するためのalk阻害剤とcdk阻害剤との組合せ | |
JP6532878B2 (ja) | 組合せ医薬 | |
CA2827673C (en) | Mtor/jak inhibitor combination therapy | |
AU2019226212B2 (en) | Combination of Pl3K inhibitor and c-Met inhibitor | |
JP6855243B2 (ja) | 癌治療のためのアピリモド(apilimod)組成物 | |
CN101222850B (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
KR20160020502A (ko) | 제약 조합물 | |
KR20140072028A (ko) | Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물 | |
KR20120097496A (ko) | 조합물 | |
US20190290627A1 (en) | Pim kinase inhibitor combinations | |
KR20140044362A (ko) | 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20120099219A (ko) | 조합물 | |
KR20160090814A (ko) | Jak, cdk 및 pim의 억제제를 포함하는 조합 요법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170822 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170922 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180808 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181107 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181211 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190129 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190206 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6479812 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |