JP2016529285A5 - - Google Patents

Description

ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍増殖阻害
雌のＣＢ１７ ｓｃｉｄマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ）を使用して、皮下に移植した神経芽細胞腫腫瘍を増殖させた。腫瘍径を電子キャリパーで週に２回測定し、腫瘍体積を楕円形の式、（ｐ／６）×ｄ３（式中、ｄは平均径を表す）を用いて計算した。腫瘍体積が２００ｍｍ^３を超えたら、ビヒクル、化合物Ａ１（用量当たり５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｂ（用量当たり１５０ｍｇ／ｋｇ）、または組み合わせた化合物Ａ１（用量当たり５０ｍｇ／ｋｇ）および化合物Ｂ（用量当たり１５０ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与によって毎日７週間与えられるように、マウスを無作為に割り付けた（ｎ＝群当たり１０）。マウスは、腫瘍体積が３０００ｍｍ^３を超えたときまたは７週目の試験終結時に安楽死させた。混合効果線形モデルを使用して、腫瘍サイズに関して登録時に制御して、処置群とビヒクル群の間の経時的な腫瘍体積を評価した。無再発生存確率をカプラン−マイヤー法を使用して推定し、生存曲線をログランク検定（ＳＡＳ ９．３およびＳｔａｔａ １２．１）を使用して比較した。イベントは腫瘍体積≧３０００ｍｍ^３となる時間として定義し、また７週後の腫瘍体積は除外した。マウスは、本発明者らの動物実験委員会によって認可されるプロトコルおよび条件の下で維持した。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤または医薬として許容されるその塩である第１の薬剤と、（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤または医薬として許容されるその塩である第２の薬剤とを、別々にまたは一緒に含む、組合せ医薬。
［２］
前記ＡＬＫ阻害剤が、下の式Ａ１：

によって表される化合物Ａ１である、［１］に記載の組合せ医薬。
［３］
前記ＡＬＫ阻害剤が、下の式Ａ２：

によって表される化合物Ａ２である、［１］に記載の組合せ医薬。
［４］
前記ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４阻害剤またはＣＤＫ６阻害剤である、［１］から［３］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［５］
前記ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の二重阻害剤である、［１］から［３］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［６］
前記ＣＤＫ阻害剤が、下の式Ｂ：

によって表される化合物Ｂである、［１］から［５］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［７］
前記２種の薬剤が、
（ａ）化合物Ａ１および化合物Ｂ；ならびに
（ｂ）化合物Ａ２および化合物Ｂ
から選択される、［１］に記載の組合せ医薬。
［８］
［１］から［７］のいずれかに記載の組合せ医薬、および少なくとも１種の賦形剤を含む、医薬組成物。
［９］
細胞増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に共同的な治療有効量の［１］から［７］のいずれかに記載の組合せ医薬または［８］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０］
前記第１の薬剤および前記第２の薬剤が、一緒に、個別に、または逐次投与される、［９］に記載の方法。
［１１］
前記細胞増殖性疾患がＡＬＫ陽性のがんである、［９］および［１０］に記載の方法。
［１２］
前記がんが、ＡＬＫ遺伝子の変異に依存する、［１１］に記載の方法。
［１３］
前記がんが、ＡＬＫ遺伝子の増幅に依存する、［１１］に記載の方法。
［１４］
前記がんが、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、乳房の腫瘍、腎臓の腫瘍、前立腺の腫瘍、結腸直腸の腫瘍、甲状腺の腫瘍、卵巣の腫瘍、膵臓の腫瘍、神経細胞の腫瘍、肺の腫瘍、子宮の腫瘍または胃腸の腫瘍、炎症性乳がん、未分化大細胞リンパ腫、非小細胞肺癌および神経芽細胞腫から選択される、［１１］から［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記がんが神経芽細胞腫である、［１４］に記載の方法。
［１６］
前記がんが未分化大細胞リンパ腫である、［１４］に記載の方法。
［１７］
前記がんが非小細胞肺癌である、［１４］に記載の方法。
［１８］
前記がんが炎症性乳がんである、［１４］に記載の方法。
［１９］
増殖性疾患を治療するための、［１］から［７］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［２０］
増殖性疾患の治療用の医薬品を調製するための、［１］から［７］のいずれかに記載の組合せ医薬または［９］の医薬組成物の使用。
［２１］
増殖性疾患を治療するための、［１］から［７］のいずれかに記載の組合せ医薬または［８］に記載の医薬組成物、および使用法を説明する添付文書またはラベルを含むキット。

Claims (21)

1. （ａ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤または医薬として許容されるその塩である第１の薬剤と、（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤または医薬として許容されるその塩である第２の薬剤とを、別々にまたは一緒に含む、組合せ医薬。
2. 前記ＡＬＫ阻害剤が、下の式Ａ１：
   
   によって表される化合物Ａ１である、請求項１に記載の組合せ医薬。
3. 前記ＡＬＫ阻害剤が、下の式Ａ２：
   
   によって表される化合物Ａ２である、請求項１に記載の組合せ医薬。
4. 前記ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４阻害剤またはＣＤＫ６阻害剤である、請求項１から３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
5. 前記ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の二重阻害剤である、請求項１から３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
6. 前記ＣＤＫ阻害剤が、下の式Ｂ：
   
   によって表される化合物Ｂである、請求項１から５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
7. 前記２種の薬剤が、
   （ａ）化合物Ａ１および化合物Ｂ；ならびに
   （ｂ）化合物Ａ２および化合物Ｂ
   から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
8. 請求項１から７のいずれか１項に記載の組合せ医薬、および少なくとも１種の賦形剤を含む、医薬組成物。
9. 細胞増殖性疾患を治療するための医薬組成物であって、それを必要とする対象に共同的な治療有効量の請求項１から７のいずれか１項に記載の組合せ医薬を投与することを含む、医薬組成物。
10. 前記第１の薬剤および前記第２の薬剤が、一緒に、個別に、または逐次投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記細胞増殖性疾患がＡＬＫ陽性のがんである、請求項９および請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記がんが、ＡＬＫ遺伝子の変異に依存する、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記がんが、ＡＬＫ遺伝子の増幅に依存する、請求項１１に記載の医薬組成物。
14. 前記がんが、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、乳房の腫瘍、腎臓の腫瘍、前立腺の腫瘍、結腸直腸の腫瘍、甲状腺の腫瘍、卵巣の腫瘍、膵臓の腫瘍、神経細胞の腫瘍、肺の腫瘍、子宮の腫瘍または胃腸の腫瘍、炎症性乳がん、未分化大細胞リンパ腫、非小細胞肺癌および神経芽細胞腫から選択される、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. 前記がんが神経芽細胞腫である、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記がんが未分化大細胞リンパ腫である、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. 前記がんが非小細胞肺癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
18. 前記がんが炎症性乳がんである、請求項１４に記載の医薬組成物。
19. 増殖性疾患を治療するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
20. 増殖性疾患の治療用の医薬品を調製するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の組合せ医薬または請求項９の医薬組成物の使用。
21. 増殖性疾患を治療するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の組合せ医薬または請求項８に記載の医薬組成物、および使用法を説明する添付文書またはラベルを含むキット。