JP2014509657A5 - - Google Patents

Description

図１は、ＬｕＣａｐ３５Ｖ原発性前立腺腫瘍における実施例２の化合物及びドセタキセルについて実施例１５からの結果を示す。 図２は、ＰＣ３−ＮＣＩ前立腺腫瘍における断続的に経口（ＰＯ）又は腹腔内（ＩＰ）投与された実施例２の化合物及びドセタキセルについて実施例１５からの結果を示す。 図３は、ＰＣ３−ＮＣＩ前立腺腫瘍における経口投与された実施例２の化合物及びドセタキセルについて実施例１５からの結果を示す。 図４は、ＭＣＦ７−ｎｅｏ／ＨＥＲ２腫瘍における断続的に腹腔内投与された実施例２の化合物及びドセタキセルについて実施例１５からの結果を示す。 図５は、ＭＣＦ７−ｎｅｏ／ＨＥＲ２乳房腫瘍における経口投与された実施例２の化合物及びドセタキセルについて実施例１５からの結果を示す。 図６は、ＭＡＸＦ４０１乳腺腫瘍における実施例２の化合物及びドセタキセルについて実施例１５からの結果を示す。 図７は、ＳＫＯＶ３卵巣腫瘍における実施例２の化合物及びドセタキセルについて実施例１５からの結果を示す。 図８は、ＳＫＯＶ３卵巣腫瘍における実施例２の化合物及びシスプラチンについて結果を示す。 図９は、ＩＧＲＯＶ−１卵巣腫瘍における経口投与された実施例２の化合物及びカルボプラチンについて実施例１５からの結果を示す。 図１０は、実施例２の化合物及び２．５ｍｇ／ｋｇでのＧＤＣ−９７３について実施例１５からの結果を示す。 図１１は、実施例２の化合物及び５．０ｍｇ／ｋｇでのＧＤＣ−９７３について実施例１５からの結果を示す。 図１２は、実施例２の化合物及び７．５ｍｇ／ｋｇでのＧＤＣ−９７３について実施例１５からの結果を示す。 図１３は、ＬｕＣａｐ３５Ｖ細胞における実施例２の化合物及びＭＤＶ３１００について実施例１５からの結果を示す。 図１４は、Ｆｏ５ ＨＥＲ２三重陽性（triple positive）乳癌モデル（ＰＲＣ）におけるＧＤＣ−００６８（実施例２）及びＢ２０（マウスアバスチン）の組み合わせの結果を示し、５０＆１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−００６８の投与で相加性が観察される。 図１５は、ＮＣＩ−Ｈ２１２２（Ｋｒａｓ変異体）細胞における実施例２の化合物及びタルセバの実施例１５からの結果を示し、そこでは相加効果が観察されるものの、エルロチニブの併用した実施例２の１００ｍｇ／ｋｇでは耐容性良好ではなかった。 図１６は、多数の癌の種類に対して、代表的な組み合わせが相加又は相乗的活性を提供することを示す実施例１４からのデータを示す。 図１７は、実施例２と５ＦＵ／シスプラチンの活性が、特に胃および頭頸部扁平上皮癌においてＡＫＴ経路活性化に関連していることを示す実施例１４からのデータを示す。相加効果が、ＧＤＣ−００６８と５ＦＵ／シスプラチンの組み合わせにおいて観察され、そしてＰＴＥＮ（低または欠損）、ｐＡＫＴ（過剰発現）、ＰＩ３Ｋ変異及び増幅に関連付けられている。 図１８は、胃の細胞株における実施例２（ＧＤＣ−００６８）と５−ＦＵ／Ｃシスプラチン（”化学療法”）の組み合わせの活性を示す実施例１４からのＢＬＩＳＳスコアデータを示す。相乗効果は、ＰＴＥＮステータスが低く、ｐＡＫＴが過剰発現されるＮＵＧＣ３細胞株（胃癌）における組み合わせで示されている。更に、この特定の細胞株（ＮＵＧＣ３）は、中等度用量の５ＦＵ／シスプラチン及び高用量のＧＤＣ−００６８で相加効果を示す。 図１９は、実施例２とドセタキセルの組み合わせは、実施例２に対して最小の単一薬剤応答を有したＰＴＥＮ欠損株において最大の相乗効果を示すことを示す実施例１４からのデータを示す。 図２０は、実施例２とドセタキセルの組み合わせは、ＰＴＥＮが正常な細胞株において相加相乗効果がより弱いことを示す実施例１４からのデータを示す。 図２１は、Ａ２０５８メラノーマ腫瘍において経口投与される、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−００６８）とＢＲＡＦ阻害剤（ベムラフェニブ）の併用を用いた実施例１５によるインビボ異種移植研究の結果を示す。 図２２は、メラノーマＡ３７５細胞株（図２２Ａ）及びベムラフェニブに耐性なメラノーマＡ３７５細胞株（図２２Ｂ）のそれぞれにおける、単剤でのＧＤＣ−００６８とベムラフェニブのインビトロＥＣ５０を示す。 図２３は、メラノーマＡ３７５細胞株（図２３Ａ）及びベムラフェニブに耐性なメラノーマＡ３７５細胞株（図２３Ｂ）のそれぞれにおける、ＧＤＣ−００６８とベムラフェニブの併用のインビトロＥＣ５０を示す。 図２４は、Ｃｏｌｏ８００ヒトメラノーマ細胞株におけるＧＤＣ−００６８＋ベムラフェニブの相乗的組み合わせと比較して、ＧＤＣ−００６８及びベムラフェニブの単剤治療に対する、Ｃｏｌｏ８００ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異細胞株におけるＤＭＳＯに対する２４時間及び４８時間の時点での絶対的細胞死を示す。 図２５は、Ａ３７５メラノーマ細胞株（図２５Ａ）及びベムラフェニブ耐性細胞株（図２５Ｂ）におけるＧＤＣ−００６８＋ベムラフェニブの併用によるＤＭＳＯに対する細胞死の倍増を示す。この図は、ベムラフェニブ単剤治療法に耐性となる患者を治療するために、ＧＤＣ−００６８＋ベムラフェニブの併用がいかに相乗的に作用するかを示している。 図２６は、ＧＤＣ−００６８＋ベムラフェニブの併用に対する阻害割合により測定される、親細胞株（赤丸）に対するベムラフェニブ耐性Ａ３７５メラノーマ細胞株クローンの感受性の増加を示す。この図は、ベムラフェニブ単剤治療法に耐性となる患者を治療するために、ＧＤＣ−００６８とベムラフェニブの併用がいかに相乗的に作用するかを示している。

ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）（ベムラフェニブ）（ジェネンテック社）は、米国で承認された薬物製品であり、ＦＤＡの承認を受けた試験により検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する切除不能又は転移性メラノーマの患者の治療に適応される。ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）（ベムラフェニブ）は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を欠くメラノーマ患者（野生型メラノーマ）における使用のためには推奨されない。

本発明の更なる特定の態様は、以下のとおりである。
態様１
過剰増殖性疾患の予防的又は治療的処置のための、ａ）式Ｉａの化合物

又はその薬学的に許容される塩；及びｂ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩との組み合わせ。
態様２
過剰増殖性疾患が癌である、態様１に記載の組み合わせ。
態様３
癌がＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含む、態様２に記載の組み合わせ。
態様４
癌が高ｐＡＫＴ発現又は活性化レベルと関連付けられる、態様２又は３に記載の組み合わせ。
態様５
癌が、リンパ腫、結腸癌、メラノーマ、甲状腺癌又肺癌である、態様２から４の何れか一態様に記載の組み合わせ。
態様６
癌がベムラフェニブ単剤療法に耐性である、態様５に記載の組み合わせ。
態様７
癌が転移性又は切除不能なメラノーマである、態様６に記載の組み合わせ。
態様８
組み合わせが疾患の治療に相乗効果を与える、態様１から７の何れか一態様に記載の組み合わせ。
態様９
式Ｉａの化合物又はその塩がベムラフェニブ又はその塩と同時に投与される、態様１から７の何れか一態様に記載の組み合わせ。
態様１０
式Ｉａの化合物又はその塩及びベムラフェニブ又はその塩が逐次に投与される、態様１から７の何れか一態様に記載の組み合わせ。
態様１１
ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩により過剰増殖性疾患を治療される患者の生活の質を改善するための治療的用途のために、態様１に記載される式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様１２
ａ）態様１に記載される式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びｂ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異及び高ｐＡＫＴレベルにより調節される疾患又は状態を治療するための方法。
態様１３
患者がベムラフェニブ単剤療法を以前に受けている、態様１２に記載の方法。
態様１４
ベムラフェニブが哺乳動物に投与される、哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療のための医薬の調製において、態様１に記載される式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
態様１５
ベムラフェニブが哺乳動物に投与される、哺乳動物におけるＡＫＴキナーゼにより調節される疾患又は状態の治療のための医薬の調製において、態様１に記載される式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
一般的調製方法
〔実施例〕

Claims (22)

1. ベムラフェニブと組み合わせて投与される、哺乳動物におけるメラノーマの治療のための医薬であって、式Ｉａの化合物
   

   

   又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
2. ベムラフェニブと同時に投与される、請求項１の医薬。
3. ベムラフェニブと逐次に投与される、請求項１の医薬。
4. ベムラフェニブと別々に投与される、請求項１の医薬。
5. メラノーマがＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含む、請求項１から４の何れか一項の医薬。
6. メラノーマが高ｐＡＫＴ発現又は活性化レベルと関連付けられる、請求項１から５の何れか一項の医薬。
7. メラノーマがベムラフェニブ単剤療法に耐性である、請求項１から６の何れか一項の医薬。
8. メラノーマが転移性又は切除不能なメラノーマである、請求項７の医薬。
9. 該医薬とベムラフェニブとの組み合わせが疾患の治療に相乗効果を与える、請求項１から８の何れか一項の医薬。
10. 式Ｉａの化合物
    

    

    又はその薬学的に許容される塩、及びベムラフェニブが組み合わせて投与される、哺乳動物におけるメラノーマの治療のための医薬。
11. 該化合物又その薬学的に許容される塩とベムラフェニブとが同時に投与される、請求項１０の医薬。
12. 該化合物又その薬学的に許容される塩とベムラフェニブとが逐次に投与される、請求項１０の医薬。
13. 該化合物又その薬学的に許容される塩とベムラフェニブとが別々に投与される、請求項１０の医薬。
14. ベムラフェニブと組み合わせて投与される、哺乳動物におけるメラノーマの治療のための医薬の調製のための、
    式Ｉａの化合物
    

    

    又はその薬学的に許容される塩の使用。
15. ａ）式Ｉａの化合物
    

    

    又はその薬学的に許容される塩；及びｂ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が組み合わせて投与される、哺乳動物においてＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異及び高ｐＡＫＴレベルにより調節されるメラノーマを治療するための医薬。
16. ａ）該化合物又はその薬学的に許容される塩及びｂ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が同時に投与される、請求項１５の医薬。
17. ａ）該化合物又はその薬学的に許容される塩及びｂ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が逐次に投与される、請求項１５の医薬。
18. ａ）該化合物又はその薬学的に許容される塩及びｂ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が別々に投与される、請求項１５の医薬。
19. 患者がベムラフェニブ単剤療法を以前に受けている、請求項１５の医薬。
20. 式Ｉａの化合物
    

    

    又はその薬学的に許容される塩、容器、及びメラノーマの治療のために、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩とともに式Ｉａの化合物を投与することを指示する添付文書又はラベルを含むキット。
21. メラノーマの治療において、別々に、同時に又は逐次に使用するための併用製剤として、式Ｉａを有する化合物
    

    

    又はその薬学的に許容される塩、及びベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を含む製品。
22. メラノーマの治療において、別々に、同時に又は逐次に使用するための併用製剤として、式Ｉａを有する化合物
    

    

    又はその薬学的に許容される塩、及びベムラフェニブを含むシステム。