JP6080837B2

JP6080837B2 - 療法的治療

Info

Publication number: JP6080837B2
Application number: JP2014501727A
Authority: JP
Inventors: デービス，バリー・ロバート
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2012-04-02
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2032-04-02
Also published as: ME03589B; KR101851820B1; CA2831848C; SG193505A1; MX357447B; SI2694056T1; LT2694056T; MX2013011413A; JP2014509639A; PT2694056T; KR20140022856A; CN103442708A; IL228589A0; PL2694056T3; CA2831848A1; EP2694056A1; HRP20191927T1; EA027506B1; RS59568B1; EA201391327A1

Description

本発明は、以後「化合物（Ｉ）」と称する（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンの組み合わせに関する。タキサンには、確立された癌薬剤、例えばドセタキセル（タキソテール^ＴＭ）およびパクリタキセル（タキソール^ＴＭ）が含まれる。他のタキサンは、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセルである。こうした組み合わせは、癌の治療または予防に有用でありうる。本発明はまた、こうした化合物（Ｉ）およびタキサンを含む医薬組成物にも関する。本発明はさらに、ヒトなどの温血動物に、化合物（Ｉ）およびタキサンを同時に、連続して、または別個に、投与する工程を含む治療方法に関する。本発明はまた、化合物（Ｉ）およびタキサンを、場合によって使用説明書とともに含むキットにも関する。

癌は、世界中で概算１０００万人に影響を及ぼす。この数値には、発生、罹患および死亡が含まれる。４４０万を超える癌症例がアジアから報告され、これには世界中で最高の発生率を有する東アジアの２５０万の症例が含まれる。比較すると、欧州は２８０万の症例、北アメリカは１４０万の症例、そしてアフリカは６２万７，０００の症例を有する。

例えば、英国および米国において、３人に１人より多くが人生のある時点で癌を発展させる。米国における癌死亡数は、年間約６０万人、４つの死亡例ごとに約１例、すべての死亡割合のうち心臓病に次いで２位、そして１〜１４歳の小児の死因として、事故に次ぐと概算される。米国において、概算癌発生率は、非黒色性（基底細胞および扁平細胞）皮膚癌の約９０万の症例を除いて、現在、年間約１３８万の新規症例である。

癌はまた、英国においても主要な死因であり、１９９７年には、新たに２６万の新規症例（非黒色腫皮膚癌を除く）が登録された。癌は、主に高齢の人々が罹患する疾患であり、６５％の症例が６５歳を超えた人で生じる。英国において平均余命は、１９世紀半ばからほぼ倍になっているため、癌のリスクがある集団は増え続けている。他の死因、例えば心臓病による死亡率は、近年減少してきている一方、癌による死亡は、比較的安定したままである。その結果、３人に１人が一生の間に癌と診断され、そして４人に１人が癌で死亡することになる。７５歳未満の人では、癌による死亡が、虚血性心疾患および脳卒中を含む循環系の疾患による死亡よりも数が多い。２０００年には、癌による死亡が１５万１，２００であった。これらのうち１／５以上（２２パーセント）が肺癌によるものであり、そして１／４（２６パーセント）が大腸、乳房および前立腺の癌によるものであった。

世界中で、特定のタイプの癌（胃、乳房、前立腺、皮膚等の癌）の発生率および死亡率は、広い地域的相違を有し、これは、人種的、文化的、そして特に環境的影響に起因する。２００を超える異なる癌のタイプがあるが、４つの主なタイプ、肺癌、乳癌、前立腺癌および結腸直腸癌が、英国および米国で診断されるすべての症例の半分以上を占める。

癌を治療するための現在のオプションには、外科的切除、外部ビーム放射線療法および／または全身性化学療法が含まれる。これらは、癌のいくつかの型で部分的に成功するが、他の型では成功しない。新規療法治療に関する明らかな必要性がある。

化合物（Ｉ）（遊離塩基型）を以下に示す：

化合物（Ｉ）（遊離塩機型）は、ＡＺＤ５３６３としても知られる。

化合物（Ｉ）（遊離塩機型）は、国際特許出願公報第ＷＯ２００９／０４７５６３号に開示された。ＷＯ２００９／０４７５６３において、該文献に開示される化合物は、単独療法として適用可能であり、あるいは本発明の化合物に加えて、慣用的な手術、放射線療法または化学療法を含んでもよいことが記載される。次いで、ＷＯ２００９／０４７５６３は、多くの潜在的な抗腫瘍剤を列挙する。ＷＯ２００９／０４７５６３のどこにも、化合物（Ｉ）およびタキサンの特別な組み合わせは開示されない。

驚くべきことに、本発明にしたがって、タキサンと化合物（Ｉ）の組み合わせの使用は、癌の治療において、特に有益でありうる。本明細書に後に例示するように、化合物（Ｉ）およびタキサン（ドセタキセル）の両方を含む組み合わせの使用は、いずれかの構成要素を単独で使用した場合に比較して、腫瘍体積の制御に、相加効果を超える効果を提供する。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンを含む、組み合わせ。
［２］（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドおよびタキサンを含む、［１］に記載の組み合わせ。
［３］タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルより選択される、［１］または［２］に記載の組み合わせ。
［４］タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、［３］に記載の組み合わせ。
［５］薬剤として使用するための、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の組み合わせ。
［６］癌治療で使用するための、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の組み合わせ。
［７］医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに［１］〜［４］のいずれか一項に記載の組み合わせを含む、医薬組成物。
［８］（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）を含む医薬組成物；および
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサンを含む医薬組成物
を含む、医薬製品。
［９］タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、［８］に記載の医薬製品。
［１０］癌治療において使用するための、［８］または［９］に記載の医薬製品。
［１１］乳癌治療において使用するための、［８］または［９］に記載の医薬製品。
［１２］（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンを；場合によって使用説明書とともに含む、キット。
［１３］タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、［１２］に記載のキット。
［１４］ヒトなどの温血動物において癌を治療する方法であって、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩の有効量を、タキサンの有効量と組み合わせて、前記動物に投与する工程を含む、前記方法。
［１５］タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、［１４］に記載の方法。
［１６］癌が乳癌である、［１４］または［１５］に記載の方法。
［１７］癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）の使用。
［１８］タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、［１７］に記載の使用。
［１９］癌が乳癌である、［１７］または［１８］に記載の使用。
［２０］タキサンが、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１日前以内にのみ投薬される、［１７］〜［１９］のいずれか一項に記載の使用。
［２１］投薬周期が、長さ６〜９日間の投薬周期内で、化合物（Ｉ）が連続３〜４日間投薬され、そして他の日には投薬されないことを含む、［２０］に記載の使用。
［２２］タキサンが、投薬日（単数または複数）に、５０〜１４０ｍｇ／ｍ ^２患者表面積で投薬される、［２０］または［２１］に記載の使用。
［２３］化合物（Ｉ）のＡＺＤ５３６３内容物が、投薬日に、１日あたり２００〜５００ｍｇで患者に投薬される、［２０］〜［２２］のいずれか一項に記載の使用。

図１は、（ｉ）化合物（Ｉ）（遊離塩基として）単独、（ｉｉ）タキサン単独（ドセタキセル）、および（ｉｉｉ）２つ一緒の組み合わせを用いた、１６日間に渡るＢＴ４７４ｃモデルにおける腫瘍体積の変化を示す。組み合わせの使用は、有意な腫瘍縮小を達成するようである。図２は、タキサン単独（ドセタキセル）；そして次いで、化合物（Ｉ）（遊離塩基として）とタキサン（ドセタキセル）両方を伴う、断続的および連続スケジュールを用いた、５５日間に渡るＨＣＣ−１１８７モデルにおける腫瘍体積の変化を示す。これによって、２つの異なる投薬スケジュール（すなわち断続的および連続）をドセタキセルの毎週周期と組み合わせた際に、同様に維持された抗腫瘍活性が生じうることが示される。これらの実験において、示す剤（単数または複数）を、１週の投薬周期で２周期分、投与し、次いで第３週には投薬しなかった（全部で１５〜２１日間）。示す剤（単数または複数）を、再び、以後、第４週から、さらに１週投薬周期で投薬した。図３は、ＡＺＤ５３６３を断続的に投薬した際、化合物（Ｉ）（遊離塩基型、すなわちＡＺＤ５３６３）およびタキサン（ドセタキセル）の間の組み合わせの有効性が、２つの剤の投与順に依存することを示す：該データは、ＨＣＣ−１１８７乳癌異種移植片におけるＡＺＤ５３６３およびドセタキセルの単独療法および組み合わせの効果を示す。動物に、３週間に渡って化合物を投与した（ドセタキセルの１週周期３回、およびＡＺＤ５３６３３００ｍｇ／ｋｇ１日１回、４日間投薬、３日間休薬の１週周期３回）。ＡＺＤ５３６３およびドセタキセルの組み合わせは、ドセタキセルをＡＺＤ５３６３の第一の投与の２４時間前（１日前）または１時間前（同日）のいずれに投与した際も、ドセタキセル単独療法よりも大きな効力が生じた一方、ドセタキセルをＡＺＤ５３６３の最終用量の２４時間後に投与すると、効果は拮抗性であり、すなわち組み合わせはドセタキセル単独療法よりも有効でなかった。１週周期３回の治療の後、動物を化合物で治療せず、そして腫瘍増殖の回復を監視した。調べた異なるスケジュールのうち、ＡＺＤ５３６３の１時間前にドセタキセルを投与すると、最長の腫瘍増殖遅延が生じることが見出された。

したがって、本発明の第一の側面にしたがって、化合物（Ｉ）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

本明細書において、用語「タキサン」を用いる場合、これは、細胞分裂に関与するチューブリン微小管の安定化により抗癌効果を発揮する、任意の化学的類似体を指してもよいことが理解されるものとする。

化合物（Ｉ）と組み合わせてもよいタキサンの例には：（２ａＲ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−１１−ヒドロキシ−８，１３，１３−トリメチル−２ａ，３，３ａ，４，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］−シクロプロパ［４，５］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンニ水和物；パクリタキセル（タキソール）、ＢＭＳ−１８４４７６（７−メチルチオメチルパクリタキセル）；ＢＭＳ−１８８７９７；ＢＭＳ−２７５１８３；ＢＭＳ−１８８７９７；ＢＭＳ−１０９８８１；ＣＹＣ−３２０４（ペネトラチン−パクリタキセル・コンジュゲート）；タキソプレキシン；ＤＪ−９２７；ドセタキセル（タキソテール^ＴＭ）；ラロテキセル（Ｌａｒｏｔｅｘｅｌ）（ＸＲＰ９８８１；ＲＰＲ−１０９８８１Ａ）；ＸＲＰ６２５８（ＲＰＲ１１２６５８）；ミラタキセル（ＭＡＣ−３２１）；ＭＳＴ９９７；ＭＢＴ−２０６；ＮＢＴ−２８７；オルタタキセル；プロタクス−３；ＰＧ−ＴＸＬ；ＰＮＵ−１６６９４５；ＰＮＵ−１０６２５８；オラタキセル（ＢＡＹ５９−８８６２；ＩＤＮ５１０９；半合成タキサン）；ＴＰＩ−２８７；プロタキセルおよびＭＡＣ−３２１（タキサログ）が含まれる。

タキサンのための配合物の例には：
・パクリタキセルまたはドセタキセルの慣用的配合物、例えば現在認可されているタキソール^ＴＭおよびタキソテール^ＴＭ配合物；
・生物適合ポリマーを含む配合物、特にタンパク質、例えばアルブミン、より具体的にはアルブミンを含むパクリタキセルまたはドセタキセルのナノ粒子またはマイクロ粒子配合物、例えばアブラキサン^ＴＭ（ＵＳ５，４３９，６８６およびＵＳ６，７４９，８６８に記載される）またはＮＡＢ−ドセタキセル（例えばＵＳ２００８０１６１３８２、ＵＳ２００７０１１７７４４およびＵＳ２００７００８２８３８に記載される）；
・ポリマーコンジュゲート、特にパクリタキセルまたはドセタキセルのポリマーコンジュゲート、より具体的には、ポリ−Ｌ−グルタメートとドセタキセルまたはパクリタキセルのコンジュゲート、例えばオパキシオ（キシオタックス（Ｘｙｏｔａｘ）、パクリタキセル・ポリグルメクス、ＣＴ−２１０３としても知られ、そして例えばＬｉＣ．；Ｐｏｌｙ（Ｌ −ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）−ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００２；５４：６９５−７１３に記載される）；
・脂肪酸とドセタキセルまたはパクリタキセルのコンジュゲート、特にドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）とパクリタキセルまたはドセタキセルのコンジュゲート、例えばタキソプレキシン（ＤＨＡ−パクリタキセル、例えばＢｒａｄｌｅｙＭＯらＴｕｍｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｂｙｃｏｖａｌｅｎｔｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎｏｆａｎａｔｕｒａｌｆａｔｔｙａｃｉｄｔｏｐａｃｌｉｔａｘｅｌ；Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００１；７：３２２９−３８に記載される）；
・マイクロ粒子組成物、例えばＵＳ６，６４５，５２８に記載されるような多孔性マイクロ粒子配合物、例えば主に糖で構成される多孔性親水性マトリックス中にパクリタキセルナノ粒子を含む、パクリタキセルＡＩ−８５０のマイクロ粒子配合物；および
・ビタミンＥ中のパクリタキセルまたはドセタキセルのエマルジョン、例えばトコソル
が含まれる。

１つの態様において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアブラキサンより選択される。

さらなる態様において、タキサンは、ドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される。

１つの態様において、タキサンはパクリタキセルである。

別の態様において、タキサンはドセタキセルである。

さらなる態様において、タキサンはアブラキサンである。

さらなる態様において、タキサンはカバジタキセルである。

１つの態様において、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルより選択される。

本明細書において、用語「組み合わせ」を用いる場合、これは、同時投与、別個の投与または連続投与を指すことが理解されるものとする。本発明の１つの側面において、「組み合わせ」は同時投与を指す。本発明の別の側面において、「組み合わせ」は別個の投与を指す。本発明のさらなる側面において、「組み合わせ」は連続投与を指す。投与が連続投与または別個の投与である場合、第二の構成要素の投与の遅延は、組み合わせの使用から生じる効果の利益を失うようなものであってはならない。したがって、１つの態様において、連続治療は、１１日間以内の組み合わせの各構成要素の投与を伴う。別の態様において、この期間は１０日間である。別の態様において、この期間は９日間である。別の態様において、この期間は８日間である。別の態様において、この期間は７日間である。別の態様において、この期間は６日以内である。別の態様において、この期間は５日以内である。別の態様において、この期間は４日以内である。別の態様において、この期間は３日以内である。別の態様において、この期間は２日以内である。別の態様において、この期間は２４時間以内である。別の態様において、この期間は１２時間以内である。

本明細書の以下に示すように、化合物（Ｉ）は、ＢＴ４７４ｃモデルにおいて、ドセタキセルの単回用量に対して非常に感作することも可能であり、そして断続的投薬スケジュールは、腫瘍サイズ制御に際して、連続投薬スケジュールと類似の有効性を有しうる。所定の投薬周期内で、他方の前に組み合わせの１つの特定の構成要素を投与する、すなわち連続投薬が好適でありうる。驚くべきことに、本明細書の以下に記載するように、断続的投薬スケジュールの背景で、化合物（Ｉ）対タキサンの投薬の相対的タイミングに応じて、達成される腫瘍増殖遅延の度合いの有意な相違があることが見出されてきている。

したがって、１つの態様において、連続投与は、投薬周期内で、タキサンの投与前の化合物（Ｉ）の連続投与を含む。

別の態様において、連続投与は、投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の投与の前のタキサンの連続投与を含む。

１つの態様において、連続投与は、投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の第一の投与の２日前以内のみのタキサンの連続投与を含む。

１つの態様において、連続投与は、投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の第一の投与の１日前以内のみのタキサンの連続投与を含む。

１つの態様において、連続投与は、投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の第一の投与の１２時間前以内のみのタキサンの連続投与を含む。

１つの態様において、連続投与は、投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の第一の投与の６時間前以内のみのタキサンの連続投与を含む。

１つの態様において、連続投与は、投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の第一の投与の３時間前以内のみのタキサンの連続投与を含む。

１つの態様において、連続投与は、投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の第一の投与の１．５時間前以内のみのタキサンの連続投与を含む。

誤解を避けるため、「化合物の第一の投与のｘ時間前以内」は、化合物（Ｉ）の第一の投薬の最大ｘ時間前までの任意の時間（所定の投薬周期内）を意味し、そしてこれには、所定の投薬周期内の化合物（Ｉ）の第一の投薬とタキサンの実質的に同時の投薬が含まれる。

さらなる態様において、投薬周期は長さ５〜１０日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ６〜１０日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ７〜９日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ６〜８日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ１０日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ９日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ８日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ７日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ６日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は長さ５日間であってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は、長さ６〜９日間の投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）が連続２〜４日間投薬され、そして他の日には投薬されないことを伴ってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は、長さ６〜９日間；（例えば長さ７日間）の投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）が連続３〜４日間投薬され、そして他の日には投薬されないことを伴ってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は、長さ７〜１０日間の投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）が連続３〜５日間投薬され、そして他の日には投薬されないことを伴ってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は、長さ６〜９日間の投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）が連続５日間投薬され、そして他の日には投薬されないことを伴ってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は、長さ６〜９日間；（例えば長さ７日間）の投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）が連続４日間投薬され、そして他の日には投薬されないことを伴ってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は、長さ６〜９日間の投薬周期内で、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）が連続３日間投薬され、そして他の日には投薬されないことを伴ってもよい。

さらなる態様において、投薬周期は、各投薬周期中に、タキサンが１日のみ投薬されることを伴ってもよい。

投薬周期は、活性組み合わせ化合物のいずれもが投与されない数日によって分離されてもよい。

化合物（Ｉ）に言及する１つの側面において、化合物（Ｉ）は、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；（すなわちＡＺＤ５３６３）である。

化合物（Ｉ）に言及する別の側面において、化合物（Ｉ）は、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの医薬的に許容されうる塩である。

化合物（Ｉ）の医薬的に許容されうる塩は、例えば、本発明の化合物の酸付加塩であり、該塩は、十分に塩基性である、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。

本明細書において、本明細書に言及する任意の数の側面または態様を、いかなる組み合わせで互いに組み合わせて（背景が別に要求しない限り）、本発明のさらなる態様を提供してもよい。

癌に言及する場合、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、脳癌、腎臓癌、リンパ腫および白血病を指してもよい。

１つの態様において、癌は前立腺癌であってもよい。

１つの態様において、癌は去勢耐性前立腺癌である。

１つの態様において、癌は転移性去勢耐性前立腺癌である。

１つの態様において、癌は、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌または乳癌であってもよい。

１つの態様において、癌はＳＣＬＣであってもよい。

１つの態様において、癌はＮＳＣＬＣであってもよい。

１つの態様において、癌は結腸直腸癌であってもよい。

１つの態様において、癌は胃癌である。

１つの態様において、癌は卵巣癌であってもよい。

１つの態様において、癌は乳癌であってもよい。

１つの態様において、癌はエストロゲン受容体陽性乳癌である。

１つの態様において、癌はＨＥＲ２陽性乳癌であってもよい。

１つの態様において、癌は、膀胱癌、食道癌、胃癌、黒色腫、子宮頸癌または腎臓癌であってもよい。

１つの態様において、癌は、子宮内膜癌、肝臓癌、胃癌、甲状腺癌、直腸癌または脳癌であってもよい。

１つの態様において、癌は黒色腫でなくてもよい。

別の態様において、癌は転移性状態にあり、そしてより具体的には、癌は骨への転移を生じる。

本発明のさらなる態様において、特に、癌は転移性状態であり、そしてより具体的には癌は皮膚転移を生じる。

本発明のさらなる態様において、特に、癌は転移性状態であり、そしてより具体的には癌はリンパ転移を生じる。

本発明のさらなる態様において、癌は非転移性状態である。

（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドは、ＷＯ２００９／０４７５６３に記載される方法にしたがって調製可能である。

本発明にしたがって、薬剤として使用するための化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む、医薬組成物を提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；および
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサンを含む、医薬組成物
を含む、医薬製品を提供する。

１つの側面において、ヒトなどの温血動物において癌を治療する方法であって、化合物（Ｉ）の有効量を、タキサンの有効量と組み合わせて、前記動物に投与する工程を含む、前記方法を提供する。

癌の治療が示される１つの側面において、これは、転移の防止および転移の治療、すなわち癌の蔓延の防止および治療を指してもよいことが理解されるものとする。

したがって、本発明の組み合わせを用いて、転移がない患者を治療して、転移が起きないようにするか、または転移が起きる前の期間を延ばしてもよいし、そしてすでに転移を有する患者に対して、転移自体を治療してもよい。さらに、癌の治療は、単数または複数の確立された原発性腫瘍、および単数または複数の発展中の原発性腫瘍の治療を指してもよい。

したがって、１つの側面において、癌の治療は、転移の防止に関する。

本発明の別の側面において、癌の治療は、転移の治療に関する。

本発明の別の側面において、癌の治療は、単数または複数の確立された原発性腫瘍、あるいは単数または複数の発展中の原発性腫瘍の治療に関する。

本明細書において、癌の治療は、癌そのものの防止を指してもよい。

本発明のさらなる側面にしたがって、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）、およびタキサンを；場合によって使用説明書とともに含むキットを提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって：
ａ）第一の単位投薬型の化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）；
ｂ）第二の単位投薬型のタキサン；
ｃ）前記の第一および第二の投薬型を含有するための容器手段；ならびに場合によって
ｄ）使用説明書
を含む、キットを提供する。

化合物（Ｉ）のための単位投薬型の例は、経口投与のための錠剤であってもよい。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の２日前以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１日前以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１２時間前以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の６時間前以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の３時間前以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１．５時間前以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１．５時間以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の３時間以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

１つの態様において：
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む、医薬組成物；
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）を含む、医薬組成物；
（ｉｉｉ）所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の６時間以内にのみタキサンを投薬することを推奨する説明書
を含むキットを提供する。

さらなる態様において、化合物（Ｉ）組成物（ｉ）およびタキサン組成物（ｉｉ）のための容器手段をさらに含むキット（本明細書に定義するようなもの）を提供する。

さらなる態様において、化合物（Ｉ）組成物（ｉ）およびタキサン組成物（ｉｉ）が容器内に含有されるキット（本明細書に定義するようなもの）を提供する。さらなる態様において、容器は箱を含んでもよい。さらなる態様において、容器はブリスター包装を含んでもよい。さらなる態様において、容器（または容器手段）は、容器（または容器手段）上にディスプレイされた説明書（ｉｉｉ）を有する。さらなる態様において、容器（または容器手段）は、容器（または容器手段）内に含有される説明書（ｉｉｉ）を有する。

本発明のさらなる側面にしたがって、癌の治療に使用するための、医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む医薬組成物を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、癌の治療に使用するための、医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサンを含む医薬組成物と組み合わせた、医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）を含む医薬組成物を提供する。

医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセルとしての経口投与に適した型、無菌溶液、懸濁物またはエマルジョンとしての非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内または注入を含む）に適した型、軟膏またはクリームとしての局所投与に適した型、あるいは座薬としての結腸投与に適した型であってもよい。一般的に、慣用的な賦形剤を用いて、慣用的方式で、上記組成物を調製してもよい。

本発明のさらなる側面にしたがって；癌の治療に使用するための；場合によって使用説明書を伴う；化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含むキットを提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、癌の治療で使用するための：
ａ）第一の単位投薬型の化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）；
ｂ）第二の単位投薬型のタキサン；ならびに
ｃ）前記の第一および第二の投薬型を含有するための容器手段；ならびに場合によって
ｄ）使用説明書
を含む、キットを提供する。

本発明の別の特徴にしたがって、癌の治療のための薬剤の製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の使用を提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の２日前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の使用を提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１日前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の使用を提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１２時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の使用を提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の６時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の使用を提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の３時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の使用を提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１．５時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の使用を提供する。

したがって、ヒトなどの温血動物における癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の使用を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の２日前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１日前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１２時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の６時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の３時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投与の１．５時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１．５時間以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の３時間以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

１つの態様において、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の６時間以内にのみタキサンを投薬する、癌治療において使用するための、化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）およびタキサンを含む組み合わせを提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の２日前以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１日前以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１２時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の６時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の３時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１．５時間前以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の１．５時間以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の３時間以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

本発明のさらなる側面にしたがって、所定の投薬周期内で、化合物（Ｉ）の第一の投薬の６時間以内にのみタキサンを投薬する、癌の治療に使用するための、こうした療法的治療が必要なヒトなどの温血動物に対する、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴うタキサンの有効量と組み合わせた、場合によって医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーを伴う化合物（Ｉ）（例えばＡＺＤ５３６３）の有効量の投与を含む、組み合わせ治療を提供する。

誤解を避けるため、「第一の投薬のｘ時間以内に投薬」は、第一の投薬の最大ｘ時間前までおよび最大ｘ時間後までが含まれる。当該技術分野に周知の慣用的医薬賦形剤を用いた慣用的な方法によって、本発明の組成物を得てもよい。したがって、経口使用に意図される組成物は、例えば１またはそれより多い着色剤、甘味料、フレーバー剤および／または保存剤を含有してもよい。

化合物（Ｉ）などの化合物は、通常、５〜５０００ｍｇ／ｍ^２動物体表面積、すなわちおよそ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与可能であり、そしてこれは通常、療法的に有効な用量を提供する。単位用量型、例えば錠剤またはカプセルは、通常、例えば活性成分１〜２５０ｍｇを含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量、例えば４〜７ｍｇ／ｋｇ１日２回を使用する。しかし、１日用量は、必然的に、治療される宿主、特定の投与経路、および治療される疾病の重症度に応じて多様であろう。したがって、任意の特定の患者を治療する医師が最適投薬量を決定可能である。例えば、経口投与に適した本発明の医薬組成物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の１〜２００ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉ）を含むことも可能である。

タキサンは、通常、療法的有効用量として当業者に知られる量の単位用量で、温血動物に投与されるであろう。単一投薬型のため、活性成分を適切でそして好適な量の賦形剤と混合してもよく、該賦形剤の量は、総組成物の重量約５〜約９８％で多様でありうる。投薬単位型は、一般的に、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの各活性成分を含有するであろう。しかし、１日用量は、必然的に、治療される宿主、特定の投与経路、および治療される疾病の重症度に応じて多様であろう。したがって、任意の特定の患者を治療する医師が最適投薬量を決定可能である。

本明細書記載のいかなる態様においても、タキサン（例えばドセタキセルまたはパクリタキセル）は、投与される日（単数または複数）に、５０〜１４０ｍｇ／宿主／患者表面積ｍ^２で、より好ましくは６０〜１２０ｍｇ／ｍ^２で、より好ましくは６５〜１１０ｍｇ／ｍ^２で投与されてもよい。本明細書記載のいかなる態様においても、化合物（Ｉ）のＡＺＤ５３６３内容物を、単数または複数の投与日あたり、２００〜５００ｍｇで患者に投与してもよい。当業者は、ＡＺＤ５３６３の医薬的に許容されうる塩を用いる場合、化合物（Ｉ）のＡＺＤ５３６３内容物は１００％未満であり、そして特定の塩を作製するために用いる対イオンの質量、および塩の化学量論に応じて、投与する塩の実際の質量は、前述の２００〜５００ｍｇ／日よりも大きいであろうことを理解する。所定の患者に対して用いる実際の用量は、適切な資格を持つ医師によって決定されるべきである。

各薬剤の投薬量およびその比率は、国のおよび国際的なガイドライン（定期的に再検討され、そして再定義されるもの）によって定義されるような、ありうる最適な治療効果を満たすように構成されなければならない。

実験詳細
腫瘍細胞をヌードマウスの脇腹に皮下移植し、次いで特定の実験のための望ましい出発体積（ＢＴ４７４ｃ実験ではおよそ０．６ｃｍ^３、そしてＨＣＣ−１１８７実験ではおよそ０．１５ｃｍ^３）に到達するまで、各マウスにおいて腫瘍を増殖させた。次いで、マウスを群にランダム化し、各群は、図１および２の各々に記載する４つの治療措置の１つを受けるように定められた。次いで、図１および２に記載するようにマウスに投薬し、この場合、ドセタキセルを静脈内投与し、そして化合物（Ｉ）（遊離塩基として）を経口投与した。これらの実験中、ノギスを用いて腫瘍サイズを監視し、そして結果を図１および２のグラフ上にプロットする。

ＢＴ−４７４腫瘍細胞株（ヒト乳腺癌）をＪｏｓｅＢａｓｅｌｇａ博士（ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｏＲｅｃｅｒｃａＯｎｃｏｌｏｇｉｃａ，ＰａｓｅｏＶａｌｌＤ’Ｈｅｂｒｏｎ１１９−１２９，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ０８０３５，Ｓｐａｉｎ）より得た。この細胞株をサブクローニングし、そして本明細書においてＢＴ４７４ｃと称する特定の集団を得た。ＨＣＣ−１１８７細胞株は、ＡＴＣＣ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）より入手可能である。

Claims

（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンを含む、組み合わせ製品であって、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンが互いに設定された期間内の投与のために配合され、タキサンが、所定の投薬周期内で、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの第一の投薬の１日前以内にのみ投薬される、
乳癌治療において使用するための、前記組み合わせ製品。
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドおよびタキサンを含む、請求項１に記載の組み合わせ製品。
タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルより選択される、請求項１または２に記載の組み合わせ製品。
タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、請求項３に記載の組み合わせ製品。
医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ製品を含む、医薬組成物。
（ｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともに（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを含む医薬組成物；および
（ｉｉ）医薬的に許容されうる希釈剤またはキャリアーとともにタキサンを含む医薬組成物
を含む、医薬製品であって、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンが互いに設定された期間内の投与のために配合され、タキサンが、所定の投薬周期内で、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの第一の投薬の１日前以内にのみ投薬される、
乳癌治療において使用するための、前記医薬製品。
タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、請求項６に記載の医薬製品。
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンを；場合によって使用説明書とともに含む、キットであって、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンが互いに設定された期間内の投与のために配合され、タキサンが、所定の投薬周期内で、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの第一の投薬の１日前以内にのみ投薬される、
乳癌治療において使用するための、前記キット。
タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、請求項８に記載のキット。
乳癌治療のための薬剤製造における、タキサンと組み合わせた（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの使用であって、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドまたはその医薬的に許容されうる塩、およびタキサンが互いに設定された期間内の投与のために配合され、タキサンが、所定の投薬周期内で、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの第一の投薬の１日前以内にのみ投薬される、前記使用。
タキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルより選択される、請求項１０に記載の使用。
投薬周期が、長さ６〜９日間の投薬周期内で、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドが連続３〜４日間投薬され、そして他の日には投薬されないことを含む、請求項１０または１１に記載の使用。
タキサンが、投薬日（単数または複数）に、５０〜１４０ｍｇ／ｍ^２患者表面積で投薬される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の使用。
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドのＡＺＤ５３６３内容物が、投薬日に、１日あたり２００〜５００ｍｇで患者に投薬される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の使用。