CN103442708B - 治疗性处理 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合，其包含(S)‑4‑氨基‑N‑(1‑(4‑氯苯基)‑3‑羟丙基)‑1‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺、或其药学上可接受的盐（下文中为“化合物(I)”）和紫杉烷。紫杉烷包括确定的癌症药物，例如多西他赛(TaxotereTM)和紫杉醇(TaxolTM)。这种组合可以用于治疗或预防癌症。本发明还涉及一种药物组合物，其包含这种化合物(I)和紫杉烷。本发明还涉及一种治疗方法，其包括同时、相继或单独向温血动物如人给予化合物(I)和紫杉烷。本发明还涉及一种试剂盒，其包含化合物(I)和紫杉烷，任选的具有使用说明。

Description

治疗性处理
本发明涉及一种组合，其包含(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺、或其药学上可接受的盐（下文中为“化合物(I)”）和紫杉烷。紫杉烷包括确定的癌症药物，例如多西他赛(docetaxel)(TaxotereTM)和紫杉醇(TaxolTM)。其他紫杉烷为卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)、替司他赛(tesetaxel)。这种组合可以用于治疗或预防癌症。本发明还涉及一种药物组合物，其包含这种化合物(I)和紫杉烷。本发明还涉及一种处理的方法，其包括同时、相继或单独向温血动物如人给予化合物(I)和紫杉烷。本发明还涉及一种试剂盒，其包含化合物(I)和紫杉烷，任选的具有使用说明。
在全世界，癌症影响估计一千万人。该数字包括发病率、患病率和死亡率。超过440万例癌症记录来自亚洲，包括250万例来自东亚，这是世界上最高的发病率。相比较，欧洲280万例，北美州140例，以及非洲627,000例。
在英国和美国，例如，三人中超过一人将在其生命中某时罹患癌症。美国的癌症死亡率估计达到约600,000一年，四例死亡中约一个为癌症，在所有死亡百分比中仅次于心脏病，并且作为1至14岁儿童的死亡原因，仅次于意外事故。除约900,000例非黑色素(基底细胞和鳞状细胞)皮肤癌外，美国的估算癌症发病率目前为每年新增约1,380,000例。
在英国，癌症同样是死亡率的主要原因，1997年新增登记接近260,000例(不包括非黑素瘤皮肤癌)。癌症是一种主要影响老年人的疾病，65%的病例发生在65岁以上老年人中。因为自19世纪中叶以来，英国的平均预期寿命几乎翻了一倍，所以，具有患癌症风险的人口已经增长。其他死亡原因如心脏病的死亡率近年来已下降，而癌症的死亡仍然保持相对稳定。结果是3人中有1人将在其寿命期内被确诊患有癌症，并且4人中有1人将死于癌症。75岁以下的人，癌症死亡数超过循环系统疾病（包括缺血性心脏病和中风）的死亡数。2000年，151,200人死于癌症。超过五分之一(22%)死于肺癌，并且四分之一(26%)死于大肠癌、乳腺癌和前列腺癌。
在全世界，某些癌症类型(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)的发病率和死亡率具有广泛的地理差异，这归因于种族、文化并且尤其是环境影响。存在超过200种不同类型的癌症，但四种主要类型，肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌占英国和美国所有确诊病例的一半以上。
目前用于治疗癌症的选择包括手术切除、外部射束辐射疗法和/或全身性化学疗法。这些选择在某些形式的癌症中部分成功，但对其他癌症不成功。对新的治疗性处理存在明确的需要。
以下示出化合物(I) (呈游离碱形式)：
化合物(I) (呈游离碱形式)也称为AZD5363。
化合物(I) (呈游离碱形式)公开在国际专利申请公布No. WO2009/047563中。在WO2009/047563中，据称其中公开的化合物可以作为单独疗法加以应用，或除了本发明的化合物以外可以涉及常规手术、放射疗法或化学疗法。WO2009/047563 随后列出许多潜在抗肿瘤药剂。WO2009/047563 中不存在化合物(I)和所公开的紫杉烷的特定组合。
意外地，根据本发明，已经发现化合物(I)与紫杉烷的组合使用可对癌症治疗具有特别的益处。如下文所示，相比单独使用任一组分，包含化合物(I)和紫杉烷(多西他赛)的组合的使用，对调整肿瘤体积提供超过一种附加效应。
因此，根据本发明的第一方面，提供一种组合，其包含化合物(I)和紫杉烷。
在本文中使用术语“紫杉烷”之处，应当理解为这可以是指通过稳定细胞分裂中涉及的管蛋白微管而发挥其抗癌效应的任何化学类似物。
可与化合物(I)组合的紫杉烷的实例包括：(2aR,3aR,4aR,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-9-[3(S)-(叔-丁氧羰基氨基)-2(R)-羟基-3-苯基丙酰氧基]-12-苯甲酰氧基-11-羟基-8,13,13-三甲基-2a,3,3a,4,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-甲撑环十[3,4]-环丙[4,5]苯[1,2-b]氧杂丁环(oxet)-5-酮二水合物；紫杉醇(Taxol)，BMS-184476 (7-甲基硫甲基紫杉醇)；BMS-188797；BMS-275183；BMS-188797；BMS-109881；CYC-3204 (穿膜肽(penetratin)-紫杉醇共轭物)；Taxoprexin；DJ-927；多西他赛(TaxotereTM)；拉洛他赛 (XRP9881; RPR-109881A)；XRP6258 (RPR112658)；Milataxel(MAC-321)；MST 997；MBT-206；NBT-287；奥他赛；Protax-3；PG-TXL；PNU-166945；PNU-106258；Orataxel (BAY 59-8862; IDN 5109; 半合成紫杉烷)；TPI-287；Protaxel和MAC-321 (Taxalog).
紫杉烷的制剂的实例包括：
·紫杉醇或多西他赛的常规制剂，例如，目前获准的TaxolTM和TaxotereTM制剂；
·具有可生物相容的聚合物的制剂，特别是蛋白质，例如白蛋白，更特别是具有白蛋白的紫杉醇或多西他赛的纳米粒子或微粒子制剂，例如，AbraxaneTM (US 5,439,686和US6,749,868中所述)或NAB-多西他赛 (例如，US 20080161382、US20070117744和US20070082838中所述)；
·聚合物共轭物，特别是紫杉醇或多西他赛的聚合物共轭物，更特别是多西他赛或紫杉醇与聚-L-谷氨酸酯的共轭物，例如，Opaxio (也称为Xyotax，聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxel poliglumex）、CT-2103，并且描述于例如Li C.; Poly ( L -glutamic acid)– anticancer drug conjugates; Adv. Drug Deliv. Rev. 2002; 54 : 695 –713)；
·多西他赛或紫杉醇与脂肪酸的共轭物，特别是紫杉醇或多西他赛与二十二碳六烯酸(DHA)的共轭物，例如，Taxoprexin (DHA-紫杉醇，描述于例如Bradley MO等人，Tumortargeting by covalent conjugation of a natural fatty acid to paclitaxel;Clin. Cancer Res. 2001; 7: 3229 –38);
·微粒组合物，例如US 6,645,528中所述多孔微粒制剂，例如，紫杉醇AI-850的微粒制剂，其包含在主要由糖构成的多孔亲水性基体中的紫杉醇纳米粒子；和
·紫杉醇或多西他赛在维生素E中的乳液，例如Tocosol。
在一个实施方案中，紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛和Abraxane.
在又一个实施方案中，紫杉烷选自多西他赛和紫杉醇。
在一个实施方案中，紫杉烷为紫杉醇。
在另一个实施方案中，紫杉烷为多西他赛。
在又一个实施方案中，紫杉烷为Abraxane。
在又一个实施方案中，紫杉烷为卡巴他赛(cabazitaxel)。
在一个实施方案中，紫杉烷选自多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛和替司他赛。
在本文使用术语“组合”之处，应当理解为这是指同时、单独或相继药。在本发明的一个方面，“组合”是指同时给药。在本发明的另一个方面，“组合”是指单独给药。在本发明的又一个方面，“组合”是指相继给药。当相继或单独给药时，第二组分的给药的延缓不应使得失去所述组合的使用产生的有益效应。因此，在一个实施方案中，相继处理涉及在11日的期间内进行组合的各组分的给药。在另一个实施方案中，该期间为10日。在另一个实施方案中，该期间为9日。在另一个实施方案中，该期间为8日。在另一个实施方案中，该期间为7日。在另一个实施方案中，该期间为6日之内。在另一个实施方案中，该期间为5日之内。在另一个实施方案中，该期间为4日之内。在另一个实施方案中，该期间为3日之内。在另一个实施方案中，该期间为2日之内。在另一个实施方案中，该期间为24小时之内。在另一个实施方案中，该期间为12小时之内。
如下文中所示，化合物(I)能对BT474c模型中的多西他赛的单次剂量极为敏感，并且间歇剂量计划表可以对调整肿瘤大小具有与连续剂量计划表相类似的效能。在给定剂量周期内，可能有利的是在给予另一个组分之前给予组合中的一种特定组分 – 即，相继给药。意外地，如下文所述，在间歇剂量计划的背景下，已经发现，取决于化合物(I)与紫杉烷的给药的相对时间安排，在所实现的肿瘤生长延缓的程度上存在显著差异。
因此，在一个实施方案中，相继给药包括在剂量周期内在给予紫杉烷之前相继给予化合物(I)。
在另一个实施方案中，相继给药包括在剂量周期内在给予化合物(I)(如AZD5363)之前相继给予紫杉烷。
在一个实施方案中，相继给药包括在剂量周期内在第一次给予化合物(I)(如AZD5363)之前的仅2日内相继给予紫杉烷。
在一个实施方案中，相继给药包含在剂量周期内在第一次给予化合物(I)(如AZD5363)之前的仅1日内相继给予紫杉烷。
在一个实施方案中，相继给药包括在剂量周期内在第一次给予化合物(I)(如AZD5363)之前的仅12小时内相继给予紫杉烷。
在一个实施方案中，相继给药包括在剂量周期内在第一次给予化合物(I)(如AZD5363)之前的仅6小时内相继投予紫杉烷。
在一个实施方案中，相继给药包括在剂量周期内在第一次给予化合物(I)(如AZD5363)之前的仅3小时内相继给予紫杉烷。
在一个实施方案中，相继给药包括在剂量周期内在第一次投予化合物(I)(如AZD5363)之前的仅1.5小时内相继给予紫杉烷。
为避免疑义，“在第一次给予化合物之前的x小时内”是指第一次给药化合物(I)之前至多x小时的任何时间(在给定剂量周期内)并且包括在给定剂量周期内与第一次给药化合物(I)基本上同时给药紫杉烷。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为5至10日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为6至10日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为7至9日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为6至8日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为10日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为9日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为8日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为7日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为6日。
在又一个实施方案中，剂量周期长度可以为5日。
在又一个实施方案中，剂量周期可以涉及2至4个连续日给药化合物(I)(如AZD5363)并且在长度为6至9日的剂量周期内的其他日子不给药。
在又一个实施方案中，剂量周期可以涉及3至4个连续日给药化合物(I)(如AZD5363)并且在长度为6至9日(例如，长度为7日)的剂量周期内的其他日子不给药；。
在又一个实施方案中，剂量周期可以涉及3至5个连续日给药化合物(I) (如AZD5363)并且在长度为7至10日的剂量周期内的其他日子不给药。
在又一个实施方案中，剂量周期可以涉及5个连续日给药化合物(I)(如AZD5363)并且在长为度6至9日的剂量周期内的其他日子不给药。
在又一个实施方案中，剂量周期可以涉及4个连续日给药化合物(I)(如AZD5363)并且在长度为6至9日(例如，长度为7日)的剂量周期内的其他日子不给药；。
在又一个实施方案中，剂量周期可以涉及3个连续日给药化合物(I)(如AZD5363)并且在长度6至9日的剂量周期内的其他日子不给药。
在又一个实施方案中，剂量周期可以涉及仅在各剂量周期期间的一日给予紫杉烷。
剂量周期可能被不给予活性组合组分的数日所分隔。
在其中提及化合物(I)的一个方面，化合物(I)为(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；(即AZD5363)。
在其中提及化合物(I)的另一个方面，化合物(I)为(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺的药学上可接受的盐。
化合物(I)的药学上可接受的盐为例如碱性足够强的本发明的化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。
在本说明书中，任何数量的本文所述方面或实施方案可以彼此任意组合(除非上下文另外需要)以提供本发明的另外的实施方案。
当述及癌症时，其可能是指食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌 - 非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头脖癌、脑癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。
在一个实施方案中，癌症可以是前列腺癌。
在一个实施方案中，癌症为抗去势前列腺癌(castrate resistant prostatecancer)。
在一个实施方案中，癌症为转移性抗去势前列腺癌(metastatic castrateresistant prostate cancer)。
在一个实施方案中，癌症可以是SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一个实施方案中，癌症可以是SCLC。
在一个实施方案中，癌症可以是NSCLC。
在一个实施方案中，癌症可以是结肠直肠癌。
在一个实施方案中，癌症为胃癌。
在一个实施方案中，癌症可以是卵巢癌。
在一个实施方案中，癌症可以是乳腺癌。
在一个实施方案中，癌症为雌激素受体阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，癌症可以是HER2-阳性乳腺癌。
在一个实施方案中，癌症可以是膀胱癌、食道癌、胃癌、黑素瘤、子宫颈癌或肾癌。
在一个实施方案中，癌症可以是子宫内膜癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、直肠癌或脑癌。
在一个实施方案中，癌症可以不是黑素瘤。
在另一个实施方案中，癌症处于转移性状态，并且更具体地该癌症产生向骨骼的转移酶。
在本发明的又一个实施方案中，具体来说，癌症处于转移性状态，并且更具体地该癌症产生皮肤转移酶。
在本发明的又一个实施方案中，具体来说，癌症处于转移性状态，并且更具体地该癌症产生淋巴转移酶。
在本发明的又一个实施方案中，癌症处于非转移性状态。
(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺可以根据WO2009/047563中所述方法制备。
根据本发明，提供一种用作药剂的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷。
根据本发明的又一个方面，提供一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种药剂，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I) (如AZD5363)的药物组合物；和
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷的药物组合物。
在一个方面，提供一种在温血动物如人中治疗癌症的方法，其包含向所述动物给予与有效量的紫杉烷组合的有效量的化合物(I)。
在一个方面，当指出癌症的治疗时，应当理解这可能是指预防转移酶和治疗转移酶，即癌症扩散。
因此，本发明的组合可用于治疗无转移酶的患者以阻止它们产生，或延长它们产生之前的时间，并且用于治疗已具有转移酶的患者以治疗转移酶本身。此外，癌症的治疗可以是指治疗一个或多个已确定的原发肿瘤和发展中的一个或多个原发肿瘤。
因此，在一个方面，癌症的治疗涉及预防转移酶。
在本发明的另一个方面，癌症的治疗涉及转移酶的治疗。
在本发明的另一个方面，癌症的治疗涉及治疗一个或多个确定的原发肿瘤或发展中的一个或多个原发肿瘤。
本文中，癌症的治疗可能是指预防癌症本身。
根据本发明的又一个方面，提供一种试剂盒，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷；任选的具有使用说明。
根据本发明的又一个方面，提供一种试剂盒，其包含：
a)化合物(I) (如AZD5363)，呈第一单位剂型；
b)紫杉烷，呈第二单位剂型；
c)容器工具，用于容纳所述第一和第二剂型；和任选的
d)使用说明。
化合物(I)的单位剂型的实例可以是用于口服给药的片剂。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药物组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii)说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前的仅2日内给予紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药物组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii) 说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前仅1日内给予紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药物组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii)说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前仅12小时内给予紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药物组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii)说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前仅6小时内给予紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药物组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii)说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前仅3小时内给予紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药学组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii)说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前仅1.5小时内给予紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药物组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii)说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的仅1.5小时内给予紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药物组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii)说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的仅3小时内给予紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种试剂盒，其包含：
(i)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I)(如AZD5363)的药物组合物；
(ii)包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷(如多西他赛或紫杉醇)的药物组合物；
(iii)说明书，其推荐在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的仅6小时内给予紫杉烷。
在又一个实施方案中，提供一种试剂盒(如本文定义)，其还包含用于化合物(I)组合物(i)和紫杉烷组合物(ii)的容器工具。
在又一个实施方案中，提供一种试剂盒(如本文定义)，其中所述化合物(I)组合物(i)和紫杉烷组合物(ii)被包含在容器内。在又一个实施方案中，该容器可以包含盒子。在又一个实施方案中，该容器可以包含起泡包装。在又一个实施方案中，该容器(或容器工具)具有在容器(或容器工具)上显示的说明书(iii)。在又一个实施方案中，该容器(或容器工具)具有包含在容器(或容器工具)内的说明书(iii)。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷。
根据本发明的又一个方面，提供一种包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的化合物(I) (如AZD5363)的药学组合物，该药物组合物与一种包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的紫杉烷的药物组合物结合，用于治疗癌症。
药学组合物可以为适用于口服给药的形式，例如作为片剂或胶囊剂，适用于非肠道注射(包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)的形式，例如作为无菌溶液、悬浮液或乳液，适用于局部给药的形式，例如作为油膏剂或乳膏剂或适用于直肠给药的形式，例如作为栓剂。通常，上述组合物可以使用常规赋形剂以常规方式制备。
根据本发明的又一个方面，提供一种试剂盒，其包含化合物 (I) (如AZD5363) 和紫杉烷；任选地具有使用说明；所述试剂盒用于治疗癌症。
根据本发明的又一个方面，提供一种试剂盒，其包含：
a) 化合物(I) (如AZD5363)，呈第一单位剂型；
b) 紫杉烷，呈第二单位剂型；和
c) 容器工具，用于容纳所述第一和第二剂型；和任选的
d) 使用说明；
所述试剂盒用于治疗癌症。
根据本发明的另一个特征，提供化合物(I) (如AZD5363)以及紫杉烷在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
在一个实施方案中，提供与紫杉烷结合的化合物(I) (如AZD5363)在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前2日内给予。
在一个实施方案中，提供与紫杉烷结合的化合物(I) (如AZD5363)在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前1日内给予。
在一个实施方案中，提供与紫杉烷结合的化合物(I) (如AZD5363)在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前12小时内给予。
在一个实施方案中，提供与紫杉烷结合的化合物(I) (如AZD5363)在资本额用于治疗癌症的药剂中的用途，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前6小时内服用。
在一个实施方案中，提供与紫杉烷结合的化合物(I) (如AZD5363)在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前3小时内给予。
在一个实施方案中，提供与紫杉烷结合的化合物(I) (如AZD5363)在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前1.5小时内给予。
因此，提供与紫杉烷结合的化合物(I) (如AZD5363)在制备用于温血动物如人中治疗癌症的药剂中的用途。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前2日内给予。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前1日内给予。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前12小时内给予。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前6小时内给予。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前3小时内给予。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前1.5小时内给予。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的1.5小时内给予。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的3小时内给予。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的组合，其包含化合物(I) (如AZD5363)和紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的6小时内服用。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前2日内给予。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前1日内给予。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前12小时内给予。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前6小时内给予。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前3小时内给予。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)之前1.5小时内给予。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的1.5小时内给予。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的3小时内给予。
根据本发明的又一个方面，提供一种用于治疗癌症的组合疗法，其包括向需要这种治疗性处理的温血动物如人，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的化合物(I) (如AZD5363)，以及任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药有效量的紫杉烷，其中紫杉烷仅在给定剂量周期内第一次给药化合物(I)的6小时内给予。
为避免疑义，“第一次给药的x小时内给予”包括第一次给药之前至多x小时和之后至多x小时。本发明的组合物可以使用本领域熟知的常规药学赋形剂通过常规程序获得。因此，旨在口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
化合物如化合物(I)通常可以按在5-5000 mg/m2动物体表面积（即，大约0.1-100mg/kg）范围内的单位剂量向温血动物给药，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常将含有例如1-250 mg的活性成分。优选地，采用1-50 mg/kg范围内的日剂量，例如，每日4-7 mg/kg两次。然而，日剂量将必须根据受治疗的宿主(host)、具体投药途径和受治疗的疾病的严重程度而变化。因此，治疗任何具体患者的医师可以确定最佳剂量。
例如，适用于口服给药的本发明的药物组合物可能包含在0.5%羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的1-200 mg/mL化合物(I)。
紫杉烷将通常按作为治疗有效剂量的熟练医师已知量的单位剂量给予温血动物。对于单个剂型，活性成分可以与合适和方便量的赋形剂混合（compound），所述量可以在总组合物的约5至约98重量%内变化。剂量单位形式将一般含有约20 mg至约500 mg的各活性成分。然而，日剂量将必须根据受治疗的宿主、具体给药途径和受治疗的疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可以由治疗任何具体患者的医师确定。
在本文所述的任何实施方案中，在给药紫杉烷(例如，多西他赛或紫杉醇)的日子，其可以按50-140mg/m2宿主/患者表面积来给予，更优选60-120mg/m2、更优选65-110mg/m2。在本文所述的任何实施方案中，化合物(I)的AZD5363内容在其给药的日子可以按200-500mg/日给予患者。技术人员理解，取决于用于制作具体盐的抗衡离子的质量，和盐的化学计量法，如果使用AZD5363的药学上可接受的盐，则化合物(I)的AZD5363内容小于100%并且给药的盐的实际质量将高于上述200-500mg/日。用于给定患者的实际剂量应该由具有适当资格的医师确定。
必须如此构成各药物的剂量和它们的比例，使得满足由国家和国际标准(其被定期审查且重新定义)定义的可能最好的治疗效果。
附图列表
图1示出在16天时间内，采用(i)单独的化合物(I) (作为游离碱)、(ii)单独的紫杉烷(多西他赛)和(iii)两者的组合的情况下，BT474c模型中肿瘤体积的变化。组合的使用看起来实现显著肿瘤缩小。
图2示出在55天时间内，采用单独的紫杉烷(多西他赛)；和涉及化合物(I) (作为游离碱)与紫杉烷(多西他赛)的间歇和连续计划的情况下，HCC-1187模型中肿瘤体积的变化。这表明，两个不同剂量计划(即间歇和连续)结合周周期的多西他赛可以导致类似持久的抗肿瘤活性。在这些实验中，所指示药剂在2周剂量周期内给药，在第3周(第15日至第21日，包括端值)内未进行服用。所指示药剂从第4周以后的其他周剂量周期内再次给药。
图3示出，当间歇性给药AZD5363时，取决于两个药剂的给药顺序，化合物(I) (游离碱形式，即AZD5363)和紫杉烷(多西他赛)之间组合的功效：数据示出单一疗法与AZD5363和多西他赛的组合在HCC-1187乳腺癌异种移植物中的效果。在3周时间内向动物给药化合物(3周周期的多西他赛和3周周期的AZD5363 300 mg/kg，每日一次，4日服用，3日停用)。当多西他赛在第一次给药AZD5363之前24小时(一天之前)或1小时(相同日)给予时，AZD5363和多西他赛的组合产生比多西他赛单一疗法更大的功效，而如果多西他赛在最后剂量的AZD5363之后24小时给药，则效果为对抗性的，即，该组合不如多西他赛单一疗法有效。3周周期的治疗后，不用化合物处理动物，并且监控肿瘤生长的恢复。在被研究的不同的计划中，发现AZD5363之前1小时给药多西他赛导致最长的肿瘤生长延缓。
实验细节
将肿瘤细胞皮下植入裸鼠的胁腹，然后允许肿瘤在各小鼠内生长，直至其达到具体实验所需的起始体积(对于BT474c实验大约0.6cm3，并且对于HCC-1187实验大约0.15cm3)。然后将小鼠随机分组 – 指定各组接受图1和图2中所述的四个治疗方案之一。如图1和图2中所述地对小鼠给药，其中静脉给予多西他赛，并且口服给予化合物(I) (作为游离碱)。使用卡尺监控在这些实验期间的肿瘤大小，并且将结果绘制在图1和图2的图表上。
BT-474肿瘤细胞系(人类乳腺癌)得自Dr José Baselga (Laboratorio RecercaOncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035，西班牙)。亚克隆该细胞系，并且获得本文称为BT474c的的某个群。HCC-1187细胞系可得自ATCC (www.atcc.org)。

Claims (11)

1.一种组合产品，其包含(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺、或其药学上可接受的盐和选自多西他赛(docetaxel)、紫杉醇、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)和替司他赛(tesetaxel)的紫杉烷，其中在给定的剂量周期内在(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐之前给药紫杉烷，所述组合产品用于治疗乳腺癌。
2.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述组合产品包含(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺和紫杉烷。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合产品，其中所述紫杉烷选自多西他赛和紫杉醇。
4.一种试剂盒，其包含(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺、或其药学可接受的盐，和选自多西他赛(docetaxel)、紫杉醇、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)和替司他赛(tesetaxel)的紫杉烷；任选的具有使用说明，其中，在给定的剂量周期内在(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺或其药学可接受的盐之前给药紫杉烷，所述试剂盒用于治疗乳腺癌。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，其中所述紫杉烷选自多西他赛和紫杉醇。
6.(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐以及选自多西他赛(docetaxel)、紫杉醇、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)和替司他赛(tesetaxel)的紫杉烷在制备用于治疗乳腺癌的药剂中的用途，其中，在给定的剂量周期内在(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐之前给药紫杉烷。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述紫杉烷选自多西他赛和紫杉醇。
8.根据权利要求6至7中任一项所述的用途，其中仅在给定剂量周期内首次给药所述(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐之前1日以内给予所述紫杉烷。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述剂量周期涉及(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐3至4个连续日给药，并且在长度为6至9日的剂量周期内的其他日不给药。
10.根据权利要求8所述的用途，其中在给药所述紫杉烷的日子，其按50-140mg/m2患者表面积给药。
11.根据权利要求8所述的用途，其中将(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺在其给药的日子按200-500mg/日给予患者。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2694056B1 (en) * 2011-04-01 2019-10-16 AstraZeneca AB Therapeutic treatment
ES2754034T3 (es) * 2013-03-04 2020-04-15 Astrazeneca Ab Combinación para el tratamiento de cáncer
CN107670048B (zh) * 2017-08-30 2019-04-26 南京明臻医药科技有限公司 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1498107A (zh) * 2001-03-23 2004-05-19 ���ĵ�˹ҩ��ɷ����޹�˾ 紫杉烷与细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的组合
CN1652845A (zh) * 2002-05-17 2005-08-10 安万特医药股份有限公司 多西他赛/阿霉素/环磷酰胺在辅助治疗乳腺癌和卵巢癌中的用途
CN101861321A (zh) * 2007-10-11 2010-10-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为蛋白激酶b抑制剂的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (zh) 1963-04-04 1900-01-01
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
WO1997038665A2 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
BRPI9810945B8 (pt) 1997-06-27 2021-05-25 Abraxis Bioscience Inc formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas
JP3711238B2 (ja) 1997-08-05 2005-11-02 ファイザー・プロダクツ・インク 神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての４−アミノピロ−ル（３，２−ｄ）ピリミジン
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
CN1308324C (zh) 2000-08-31 2007-04-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为α－1肾上腺素能拮抗剂的喹唑啉衍生物
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
WO2002057267A1 (en) 2000-12-01 2002-07-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine a1, a2a, and a3 receptor and uses thereof
KR101108722B1 (ko) 2002-01-07 2012-02-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 데아자퓨린 및 이의 용도
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
ES2464157T3 (es) 2002-06-26 2014-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedios para enfermedades causadas por contracción o dilatación vascular
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US20050288503A1 (en) 2002-09-06 2005-12-29 Adams Jerry L Novel compounds
WO2004043380A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 President And Fellows Of Harvard College Small technetium-99m and rhenium labeled agents and methods for imaging tissues, organs and tumors
AU2003302657B8 (en) 2002-12-04 2009-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused 1,3-dihydroimidazole ring compounds
EP1444982A1 (de) 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren
EP1601357A4 (en) 2003-03-10 2007-10-03 Schering Corp HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS: METHOD OF USE AND SYNTHESIS
US20060128956A1 (en) 2003-04-21 2006-06-15 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky (Purin-6-yl) amino acid and production method thereof
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
US7511159B2 (en) 2003-12-25 2009-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
US7994172B2 (en) 2004-12-28 2011-08-09 Exelixis, Inc. [1H-pyrazolo[3, 4-D]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (P70s6k, Atk1 and Atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
FR2880540B1 (fr) 2005-01-13 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
FR2880626B1 (fr) 2005-01-13 2008-04-18 Aventis Pharma Sa Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation
US7423043B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
EP1910358A2 (en) 2005-07-14 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
CN101291659A (zh) 2005-08-31 2008-10-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物
NZ592132A (en) 2005-08-31 2012-12-21 Abraxis Bioscience Llc Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
EP2016077A2 (en) 2006-04-25 2009-01-21 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DK3421471T3 (da) 2006-04-25 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd Purin- og deazapurinderivater som farmaceutiske forbindelser
EP2029592A1 (en) 2006-04-25 2009-03-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2009534454A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US8828451B2 (en) * 2006-10-04 2014-09-09 University Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
WO2008079346A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
AR064415A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb.
AR064416A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
EP2694056B1 (en) * 2011-04-01 2019-10-16 AstraZeneca AB Therapeutic treatment

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1498107A (zh) * 2001-03-23 2004-05-19 ���ĵ�˹ҩ��ɷ����޹�˾ 紫杉烷与细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的组合
CN1652845A (zh) * 2002-05-17 2005-08-10 安万特医药股份有限公司 多西他赛/阿霉素/环磷酰胺在辅助治疗乳腺癌和卵巢癌中的用途
CN101861321A (zh) * 2007-10-11 2010-10-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为蛋白激酶b抑制剂的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物

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