CN101065129B - 治疗癌症的n-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺和抗有丝分裂剂的组合 - Google Patents

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Abstract

一种包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺和抗有丝分裂细胞毒素剂的组合。

Description

治疗癌症的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺和抗有丝分裂剂的组合
本发明涉及包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其药学可接受的盐(下文称作“化合物I”)，和抗有丝分裂细胞毒素剂的组合。这些组合对于治疗或预防癌症是有用的。本发明也涉及一种包含该组合的药物组合物，和其在制备用于治疗或预防癌症，特别是前列腺癌的药物中的应用。
癌症估计影响了全世界1000万人。数据包括发病数、患病数和死亡数。据报道在亚洲有超过440万个癌症病例，包括东亚有250万个病例，在世界上的发病数最高。作为比较，欧洲有280万个病例，北美有140万个病例，非洲有62，7000个病例。
在英国和美国，例如有超过三分之一的人将会在其生命的某个点时发展出癌症。据估计，认为在美国癌症的死亡数为每年约600,000，每4名死者中就约有1名是死于癌症，而在所有的死亡百分比中仅次于死于心脏疾病的，而在1-14岁的儿童中是次于因事故而死亡的第二死因。据估计，现在美国的癌症发病数是每年约1,380,000个新病例，但不计约900,000个的非-黑素沉着病(基细胞和扁平细胞)皮肤癌病例。
癌症在英国也是主要的死亡原因，1997年共记录了将近260,000个新病例(除了非-黑素沉着病皮肤癌)。癌症是一种主要影响老年人的疾病，约65％的发病数发生在65岁以上的人中。尽管在英国平均预期寿命从19世纪中期已经接近翻番，但有患癌症风险的人群却在增长。其他致死原因，例如心脏疾病的死亡率近年来已经降低，而因癌症的死亡却保持相对稳定。结果是，在他们一生中有三分之一的人被诊断患有癌症，而四分之一的人将会死于癌症。在75岁以下的人中，癌症的死亡数量超过了循环系统包括缺血性心脏病和中风的疾病的死亡数量。在2000年，有151,200人死于癌症。其中有超过五分之一(22％)是死于肺癌，四分之一(26％)是死于大肠癌、乳腺癌和前列腺癌。
在世界范围内，某些类型的癌症(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等等)的发病率和死亡率具有广泛的地理性差异，这是由于种族、文化、特别是环境的影响造成的。有超过200种不同类型的癌症，但主要是4种类型：肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌，它们占了英国和美国已诊断所有病例的一半以上。在全世界的男子中，前列腺是第四最常见的恶性肿瘤，据估计每年诊断400,000个新病例，占了所有新癌症病例的3.9％。
治疗癌症的当前选择包括手术切除、放射疗法和/或全身性化学疗法。它们在一些形式的癌症中取得了部分的成功，而在其他形式中则是不成功的。仍然迫切地需要新的治疗性疗法。
近来，已经鉴别出内皮缩血管肽A受体拮抗体在治疗癌症中可能有价值(Cancer Research，56，663-668，February15th，1996和NatureMedicine，Volume1，Number9，September1999，944-949)
内皮缩血管肽是一种内源性21氨基酸肽家族，包含三种亚型—内皮缩血管肽-1、内皮缩血管肽-2和内皮缩血管肽-3。通过内皮缩血管肽转换酶在它们相应的内皮缩血管肽原(proendothelin)上分裂Trp21-Val22键来形成内皮缩血管肽。内皮缩血管肽是已知最有效的血管收缩药。它们显示了广泛的其他活性，包括刺激细胞增殖和发生有丝分裂，抑制细胞凋亡、外渗和趋化作用，也与很多的其他血管活性剂相互作用。
内皮缩血管肽从很多的组织或细胞源包括血管内皮、血管平滑肌、肾、肝、子宫、气管、肠和白细胞中释放。可以通过缺氧、剪切应力、物理性损伤和广泛范围的激素和细胞因子刺激释放。在人的很多疾病情况包括癌症中已经发现内皮缩血管肽水平升高。
化合物(I)是一种特异性的内皮缩血管肽A拮抗剂，具有特别适合治疗癌症的性质(见WO2004/018044)。
与微管蛋白(一种与细胞分裂密切相关的蛋白质，因此与癌症细胞和肿瘤生长也密切相关)结合的抗有丝分裂细胞毒素剂通过干扰细胞分裂而抑制了哺乳动物细胞生长。在分子水平上，在有丝分裂期间它们可以导致与染色体分离有关的微管稳定(埃博霉素(epothilones)和紫杉烷类)或去稳定(长春花碱)。用这些药物处理的细胞保留在有丝分裂中，即它们作用于有丝分裂过程，由于不成功的有丝分裂，这最终可以导致细胞死亡。
本发明人出人意料地发现，化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂的组合在癌症的治疗中具有特别的有益和/或协同作用。
因此，根据本发明，提供一种组合，包含化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂。
此处，当使用术语“抗有丝分裂细胞毒素剂”时，应当理解为，是指通过与细胞分裂有关的微管蛋白微管的稳定或去稳定显示其抗癌作用的任意化学类似物。
“抗有丝分裂细胞毒素剂”的例子包括紫杉烷类、埃博霉素和长春花碱。“抗有丝分裂细胞毒素剂”的具体例子是：
·紫杉烷类：例如(2aR，3aR，4aR，6R，9S，11S，12S，12aR，12bS)-6，12b-双乙酸基-9-[3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-2(R)-羟基-3-苯基丙酰氧基]-12-苯甲酰氧基-11-羟基-8，13，13-三甲基-2a，3，3a，4，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-1H-7，11-亚甲基环十[3，4]-环丙[4，5]苯[1，2-b]氧杂丁环-5-酮二水合物；紫杉醇(Taxol)、BMS184476(7-甲基硫代甲基紫杉醇)；BMS188797；BMS275183；CYC-3204(穿膜肽-紫杉醇共轭物)；Taxoprexin；DJ-927；多西他赛(Taxotere)；XRP9881(RPR-109881A)；XRP6258(RPRl 12658)；Milataxel；MST997；MBT-206；NBT-287；ortataxel；Protax-3；PG-TXL；PNU-166945；106258；BMS-188797；109881；BAY598862(IDN5109；半合成紫杉烷类)；Protaxel和MAC-321(Taxalog)；
·埃博霉素S：其衍生物和类似物：
o埃博霉素A；
o埃博霉素B，例如：ABJ879；BMS247550(伊沙匹隆(ixabepilone))；EPO906哌突匹隆(patupilone)；ZK EPO；
o埃博霉素C；和
o埃博霉素D，例如：KOS862；
·长春花碱类似物和衍生物：长春新碱；长春碱；长春瑞滨；长春氟宁；根霉素
·其他微管蛋白类似物：
oβ-微管蛋白结合剂/拮抗剂，例如：T-138067；T900607；D24851；STA5312
o抗微管剂，例如：HTI-286(hemiasterlin类衍生物)多拉司他汀衍生物(ILX-651)；软海绵素类似物例如E7389；cryptophycin
类似物；和discodermolides(NVP-XAA296)。
在一个方面，本发明涉及化合物(I)和上述任一化合物的组合。
在本发明进一步的一个方面，提供化合物(I)和紫杉烷类。
在本发明进一步的一个方面，提供化合物(I)和埃博霉素。
在本发明进一步的一个方面，提供化合物(I)和埃博霉素A衍生物或其类似物。
在本发明进一步的一个方面，提供化合物(I)和埃博霉素B衍生物或其类似物。
在本发明进一步的一个方面，提供化合物(I)和埃博霉素C衍生物或其类似物。
在本发明进一步的一个方面，提供化合物(I)和埃博霉素D衍生物或其类似物。
在本发明进一步的一个方面，提供化合物(I)和长春花生物碱衍生物或其类似物。
此处，当使用术语“组合”时，应当理解为是指同时、分别或连续施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一个方面，“组合”是指分别施用。在本发明一个进一步的方面，“组合”是指顺序施用。当顺序或分别施用时，施用第二组分的延迟不应当会丧失该组合的有益和/或协同作用。
在一个方面，当施用的是化合物或其药学可接受的盐时，其仅是指该化合物。在另一个方面，这是指该化合物的药学可接受的盐。
当涉及癌症时，其特别是指食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌，胰腺癌，子宫颈癌、尤因氏肉瘤(ewings tumour)、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌—非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头和颈癌、脑癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。更特别地，它是指前列腺癌。此外，更特别地它是指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。此外，更特别地它是指SCLC。此外，更特别地它是指NSCLC。此外，更特别地它是指结肠直肠癌。此外，更特别地它是指卵巢癌。此外，更特别地它是指乳腺癌。此外，更特别地它是指膀胱癌、食管癌、胃癌、黑素瘤、子宫颈癌和/或肾癌。此外，它是指子宫内膜、肝、胃、甲状腺、直肠和/或脑癌。在本发明的另一个方面，该癌症不是黑素瘤。在本发明另一个实施方案中，特别地该癌症是处于转移状态，更特别地，该癌症产生了向骨的转移。在本发明一个进一步的实施方案中，特别地该癌症是处于转移状态，更特别地，该癌症产生了皮肤转移。在本发明一个进一步的实施方案中，特别地该癌症是处于转移状态，更特别地，该癌症产生了淋巴的转移。在本发明一个进一步的实施方案中，该癌症是处于非转移状态。
当特别地涉及治疗的癌症时，治疗的是表达内皮缩血管肽A的癌性肿瘤。该治疗涉及一种或多种的应答程度、应答速率、疾病发展时间和存活率。本发明的特别组合包括：
·化合物(I)和紫杉醇；
·化合物(I)和多西他赛；
·化合物(I)和伊沙匹隆；
·化合物(I)和哌突匹隆；
·化合物(I)和长春瑞滨；
·化合物(I)和XAA296；和
·化合物(I)和T-138067。
适当的药学可接受的盐包括，例如与碱金属(例如钠、钾或锂)、碱土金属(例如钙或镁)形成的盐、铵盐和与有机碱形成的提供生理可接受的阳离子的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉形成的盐。此外，对于有足够碱性的化合物，适当的药学可接受的盐包括，与盐酸、硫酸、磷酸以及有机酸例如柠檬酸、马来酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。可替代地，该化合物以两性离子的形式存在。
因此，根据本发明，提供一种用作药物的组合，包含化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种药物组合物，包含化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂，与药学可接受的稀释剂或载体结合。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种药物组合物，包含化合物(I)与药学可接受的稀释剂或载体结合，和包含抗有丝分裂细胞毒素剂与药学可接受的稀释剂或载体结合的药物组合物组合。
因此，根据本发明，提供一种在需要治疗的温血动物例如人中治疗癌症的方法，包括给所述动物施用有效量的化合物(I)与有效量的抗有丝分裂细胞毒素剂的组合。
为了避免怀疑，当指示治疗癌症时，应当理解为是指预防转移和治疗转移，即癌症发展。因此，本发明的组合可以用于治疗没有转移的患者以阻止它们发生，或延长它们发生前的时间，和用于治疗已经转移的患者以治疗它们本身的转移。此外，癌症的治疗也是指治疗确定的一种或多种初级肿瘤或发展的一种或多种初级肿瘤。在本发明的一个方面，癌症的治疗涉及预防转移。在本发明的另一个方面，癌症的治疗涉及治疗转移。在本发明的另一个方面，癌症的治疗是指涉及治疗确定的一种或多种初级肿瘤或发展的一种或多种初级肿瘤。在本文中，癌症的治疗也是指预防癌症本身。
此外，癌症的治疗也是指在温血动物中产生抗血管生成效果。
此外，癌症的治疗也是指在温血动物中产生抗增殖效果。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂；任选带有使用说明书。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含
a)化合物(I)，在第一单位剂型中；
b)抗有丝分裂细胞毒素剂，在第二单位剂型中；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置；和任选地
d)使用说明书。
化合物(I)的单位剂型的例子可以是用于口服制剂的片剂，参见下文所述。对于抗有丝分裂细胞毒素剂的单位剂型的例子，参见下文。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含
a)化合物(I)，和药学可接受的稀释剂或载体，在第一单位剂型中；
b)抗有丝分裂细胞毒素剂，在第二单位剂型中；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置；和任选地
d)使用说明书。
根据本发明进一步的方面，提供一种用于治疗癌症的药物组合物，包含化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂，和药学可接受的稀释剂或载体结合。
根据本发明进一步的方面，提供一种用于治疗癌症的药物组合物，包含化合物(I)与药学可接受的稀释剂或载体结合，和包含抗有丝分裂细胞毒素剂与药学可接受的稀释剂或载体结合的药物组合物组合。
该药物组合物可以是适合口服的剂型例如片剂或胶囊，作为无菌溶液、混悬液或乳剂用于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)，作为软膏或乳膏用于局部施用或作为栓剂用于直肠施用。一般地，上述组合物可以以常规方式用常规的赋形剂来制备。
例如，用下列的赋形剂可以把化合物(I)配制成片剂：
化合物(I)；
乳糖一水合物(填充剂)；
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)；
聚维酮(粘合剂)；
硬脂酸镁(润滑剂)；
羟丙甲纤维素(薄膜包衣组分)；
聚乙二醇300(薄膜包衣组分)；和
二氧化钛(薄膜包衣组分)。
抗有丝分裂细胞毒素剂可以根据已知的方法来配制。例如，各种紫杉醇的制剂是已知的。这包括Abraxane；Acusphere；AI-850；DO/NDR/02(不含克列莫佛的紫杉醇制剂)；EndoTag-1；脂质体包囊的紫杉醇；LPE/PLP紫杉醇；MPI-5019；NK-105；OncoGel；Paclimer微球；S-8184；ABI-007；NOVA-12005；SP-1010C-O；Pacligel；SP-1010C；Paxoral，Xorane；Genexol；Tocosol；PacoExtra；Yewtaxan；Taxosomes；Atrigel；Xyotax(紫杉醇polyglumex；聚谷氨酸化的紫杉醇)和SP1010C。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂；任选带有使用说明书；用于治疗癌症。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含
a)化合物(I)，在第一单位剂型中；
b)抗有丝分裂细胞毒素剂，在第二单位剂型中；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置；和任选地
d)使用说明书，
用于治疗癌症。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种试剂盒，包含
a)化合物(I)，和药学可接受的稀释剂或载体，在第一单位剂型中；
b)抗有丝分裂细胞毒素剂，在第二单位剂型中；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置；和任选地
d)使用说明书；
用于治疗癌症。
根据本发明的另一个特征，提供化合物(I)与抗有丝分裂细胞毒素剂的组合在制备用于在温血动物例如人中治疗癌症的药物中的应用。
根据本发明的另一个特征，提供化合物(I)与抗有丝分裂细胞毒素剂的组合在温血动物例如人中治疗癌症的应用。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一种用于治疗癌症的组合，包含化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一种组合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用有效量的化合物(I)，任选与药学可接受稀释剂或载体一起，和有效量的抗有丝分裂细胞毒素剂，任选与药学可接受稀释剂或载体一起组合，用于治疗癌症。
化合物(I)或其药学可接受的盐的量将会足以提供期望的药学效果。例如，化合物(I)可以按每日小于1g但大于2.5mg的单位剂量口服施用于温血动物。特别地，化合物(I)可以按每日小于250mg的单位剂量施用于温血动物。在本发明的另一个方面，化合物(I)可以按每日小于130mg的单位剂量施用于温血动物。在本发明一个进一步的方面，化合物(I)可以按每日小于50mg的单位剂量施用于温血动物。
抗有丝分裂细胞毒素剂可以根据批准的指导方针来施用。它们的最大耐受剂量是种类和方案依赖性的。
必须构成每种药物的剂型和它们的各部分，以满足国家或国际指导方针(周期性的回顾和再定义)定义的最好的可能的治疗效果。
附图说明
附图1描述的条形图显示的是化合物(I)和紫杉醇单独或组合在卵巢癌细胞系HEY和OVCA433中对细胞凋亡的作用。
附图2描述的条形图显示的是化合物(I)和紫杉醇单独或组合在体内对HEY卵巢癌细胞生长的作用。
附图3描述的条形图显示的是两种提高剂量的细胞毒素(紫杉醇和多西他赛)单独或与内皮缩血管肽1或内皮缩血管肽1+化合物(I)的组合在体外培养系统中对于存活的前列腺细胞(PPC-1)数量的作用(吸光值的提高反映的是存活细胞的数量增加)。
本发明将通过下列的实施例进一步说明，其用于详细地描述本发明的几个实施方案。这些实施例并不意图，而且也不能把它们解释成限制本发明的范围。清楚的是，本发明可以不同于本文特别描述的方式实施。根据本文的技术可能有很多本发明的改变和变更，因此，也在本发明的范围内。
实施例
表明化合物(I)与抗有丝分裂细胞毒素(紫杉醇和多西他赛)的组合 的活性增强的试验
介绍
为了评价化合物(I)与抗有丝分裂细胞毒素剂(紫杉醇)对于不同的癌细胞的作用，我们使用两种确定的人卵巢细胞系(HEY和OVCA433＊＊)，其表达功能性的内皮缩血管肽A(ETa)受体和分泌高水平的内皮缩血管肽-1(ET-1)。ET-1在很多细胞类型中是抗细胞凋亡因子，通过Eta受体具有该效果。
＊＊OVCA433确认是在得自患非常严重卵巢腺癌的患者的腹水中(Tsa，SW等人，(1995)Exp.Cell Res.218：499-507)，HEY是来自卵巢的cystoadeonocarcinoma的腹膜沉积物的异种移植物(Buick，R.N.等人，(1985)Cancer Research45：3668-3676)。PPC-1细胞最初来自人前列腺肿瘤，并得自Dr.J.Kelson，University of Pittsburgh的实验室。
材料和方法
在卵巢细胞中的体外研究：将人卵巢肿瘤细胞系(OVCA433和HEY)保持在含有血清的培养基中直至有足够数量可以用于实验。此时，将细胞转移到没有血清的培养基中。断绝血清24小时后，用化合物(I)(1lμM)或紫杉醇(60nM)，或化合物(I)+紫杉醇处理细胞。在处理24小时后，通过标准细胞收集ELISA Plus试剂盒(BoehringerManheim)测定细胞凋亡。
在前列腺细胞中的体外研究：将人前列腺肿瘤细胞系(PPC-1)保持在含有血清的培养基中直至有足够数量可以用于实验。此后，将细胞转移到没有血清的培养基中。断绝血清23小时后，用内皮缩血管肽-1(10-7M)或内皮缩血管肽-1+化合物(I)(10-7M)处理细胞。另外一组的细胞只接受载体对照。一小时后用10-6M、10-8M或10-10M的紫杉醇或多西他赛处理细胞24小时。在24小时结束时，通过标准MTT分析(Mossman，J Immunol Methods.(1983)65，55-63)测定存活细胞的数量。
体内研究：给无胸腺的小鼠皮下注射1.5x10-6个HEY细胞到腹侧面。7天后，当形成确定的肿瘤时，随机把小鼠分成4个治疗组，每组10只小鼠。一组通过每日腹腔内注射(10mg/kg/天)给予化合物(I)来治疗21天。第二组每4天接受静脉注射的紫杉醇(20mg/kg)，共3剂量。第三组接受紫杉醇和化合物(I)，第四组以相同方法用载体单独注射。将实验重复3次。
结果
在卵巢细胞中的体外研究：加入化合物(I)或紫杉醇对于细胞凋亡没有统计学显著的作用。但是，当化合物(I)与紫杉醇组合时，与载体治疗的对照细胞或单独给予化合物相比，细胞凋亡有明显的显著增加。结果如附图1所示，其中“＊”是指与对照相比的统计学显著的增加。
在前列腺细胞中的体外研究：加入增加剂量的紫杉醇或多西他赛在治疗24小时后显著减少了保留在培养基中存活前列腺细胞的数量。该存活细胞数量的减少可以通过伴随施用内皮缩血管肽-1来逆转，而化合物(I)阻断了该作用。见附图3。
体内研究：作为单一治疗物的化合物(I)导致了对HEY卵巢细胞异种移植物的显著抑制。抑制的程度与紫杉醇作为单一治疗物时达到的程度类似。联合施用化合物(I)和紫杉醇导致了化合物(I)对紫杉醇抗肿瘤细胞作用的可能作用，使得肿瘤部分或完全消退。结果见附图2。
结论
这些发现表明，特异性的内皮缩血管肽受体拮抗剂—化合物(I)，使得紫杉醇对体外卵巢细胞的细胞凋亡具有效果，和对体内卵巢肿瘤具有抑制生长的性质。此外，化合物(I)逆转了内皮缩血管肽-1对细胞毒素-诱导(紫杉醇或多西他赛)的细胞死亡的抑制作用。这样，化合物(I)和紫杉醇或多西他赛的组合潜在地可用于治疗癌症。

Claims (6)

1.药物组合物，所述药物组合物包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-
Figure FSB00000279448600011
二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺和紫杉烷以及一种或多种药学可接受的载体，所述紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述紫杉烷是多西他赛。
4.一种试剂盒，包含
a)化合物(I)，在第一单位剂型中；
b)紫杉烷，所述紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛，在第二单位剂型中；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置；和任选地
d)使用说明书。
5.根据权利要求1-3任一所要求的药物组合物在制备用于在温血动物中治疗卵巢癌或前列腺癌的药物中的应用。
6.根据权利要求5的应用，其中所述温血动物是人。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
PT2209501E (pt) 2007-10-12 2012-02-03 Astrazeneca Ab Composição de zibotentan contendo manitol e celulose microcristalina
TWI441639B (zh) 2008-02-20 2014-06-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 用於治療卵巢癌之包含紫杉醇之組合
CA2779009A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Aventis Pharma S.A. Novel antitumoral use of cabazitaxel

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018044A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Astrazeneca Ab N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-'1,3,4-oxadiazol-2-yl!phenyl)pyridine-3 sulphonamide as an anticancer agent
WO2004035057A1 (en) * 2002-10-12 2004-04-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) * 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
US20020055457A1 (en) * 2000-08-07 2002-05-09 Janus Todd J. Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists
US20030092757A1 (en) * 2001-04-11 2003-05-15 Amitabh Singh Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer
US6827737B2 (en) * 2001-09-25 2004-12-07 Scimed Life Systems, Inc. EPTFE covering for endovascular prostheses and method of manufacture
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
GB0223367D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
EP2033959B1 (de) * 2003-12-20 2011-04-27 Merck Patent GmbH Tetrahydropyranochinolinderivate
US7324803B2 (en) * 2005-07-07 2008-01-29 Christine Moyes Emergency settings for cellular telephones

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018044A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Astrazeneca Ab N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-'1,3,4-oxadiazol-2-yl!phenyl)pyridine-3 sulphonamide as an anticancer agent
WO2004035057A1 (en) * 2002-10-12 2004-04-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment

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