JP2008521782A - 癌治療のためのn−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミドと抗有糸分裂剤の組合せ - Google Patents
癌治療のためのn−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミドと抗有糸分裂剤の組合せ Download PDFInfo
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Abstract
N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる、組合せ。
Description
本発明は、N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその薬学的に許容可能な塩(以後「化合物(I)」)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる組合せ、に関する。これらの組合せは、癌の治療又は予防に有用である。本発明は、こうした組合せを含んでなる医薬組成物、及び癌、特に前立腺癌の治療又は予防に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
世界中で推定1,000万人が癌に冒されている。この数字は発生、有病及び死亡を含む。世界中で最も高い発生率を有するアジアから、東アジアの250万を含む440万以上の癌事例が報告されている。比べると、欧州は280万事例、北アメリカは140万事例、及びアフリカは627,000事例である。
英国及び米国においては、例えば、3人中1人以上がその生涯のある時点で癌を発症するであろう。米国における癌死亡は、年に約600,000人を占めると見積もられており(4死亡例の内の約1)、総ての死亡例のパーセントにおいて心疾患に次いで2番目であり、1〜14歳の子供の死亡原因として事故に次いで2番目である。米国における癌発生は現在、非黒色性(基底及び扁平上皮細胞)皮膚癌の約900,000事例を除いて、毎年約1,380,000新規事例である。
癌は、英国における罹病の主たる原因でもあり、およそ260,000の新規事例(非黒色腫皮膚癌を除いて)が1997年に登録されている。癌は主としてより年をとった人々を冒す疾患であり、65%の事例が65以上の人において生じている。英国における平均寿命は19世紀中頃以来ほぼ2倍になっているので、癌のリスクがある人口は増大した。心臓疾患のような他の死因による死亡率は近年低下する一方、癌による死亡は比較的一定にとどまっている。その結果、3人に1人はその生涯の間に癌と診断されるであろう、そして4人に1人は癌により死亡するであろう。75歳以下の人々において、癌による死亡数は、虚血心疾患及び脳卒中を含む循環系の疾患による死亡数に勝っている。2000年においては、151,200人が癌で死亡している。これらの5分の1(22パーセント)以上が肺癌であり、及び4分の1(26パーセント)が大腸、乳房及び前立腺の癌であった。
世界的には、特定のタイプの癌(胃癌、乳癌、前立腺癌、皮膚癌などの)の発生率及び死亡率は、人種、文化的、及び特に環境的影響に起因する広範な地理的相違を有している。200以上の異なったタイプの癌があるけれども、英国及び米国において診断されたすべての事例の半分以上は4つの主要なタイプ、肺癌、乳癌、前立腺癌及び直腸結腸癌が占めている。前立腺癌は、世界的には男性間で第4番目によく見られる悪性腫瘍であり、推定で400,000の新規事例が毎年診断されており、すべての新規癌事例の3.9パーセントを占めている。
癌を治療するための現在の選択肢には、外科的切除、放射線療法及び/又は全身的化学療法が含まれる。癌のいくつかの形態で部分的に成功しているが、他の形態では成功していない。新規療法的治療に対する明らかな要求がある。
最近、エンドセリンA受容体アンタゴニストが、癌の治療に価値がある可能性を秘めているとして同定された(Cancer Research,56,663-668,February 15th,1996及び Nature Medicine, Volume 1,Number 9,September 1999,944-949)。
エンドセリンは、3つのアイソフォーム、エンドセリン−1、エンドセリン−2及びエンドセリン−3を含む、内在性21アミノ酸ペプチドのファミリーである。エンドセリンは、エンドセリン変換酵素による、それらの対応するプロエンドセリンのTrp21−Val22結合の切断により形成される。エンドセリンは知られている中で最も強力な血管収縮剤である。これらは、細胞増殖及び有糸分裂誘発の刺激、アポトーシス、血管外遊走及び走化性の抑制を含む広範囲の活性を示し、多数の他の血管作動性剤と相互作用もする。
エンドセリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸及び白血球を含む範囲の組織及び細胞源から放出される。放出は、低酸素、シェアストレス、物理的損傷及び広範囲のホルモン及びサイトカインにより刺激されることが可能である。上昇したエンドセリンレベルは、癌を含む、ヒトにおける多数の疾患状態において見出されている。
化合物(I)は特異的エンドセリンAアンタゴニストであり、その特性は、それを癌の治療に特に適したものにしている(WO2004/018044を参照されたい)。
チューブリン(細胞分裂、及びそれ故癌細胞の増殖及び腫瘍増殖に密接に関与するタンパク質)へ結合する抗有糸分裂細胞傷害性薬剤は、細胞分裂を妨害することにより哺乳動物細胞増殖を抑制する。分子レベルにおいて、それらは有糸分裂の間、染色体分配に関与する微小管の安定化(エポチロン及びタキサン)又は不安定化(ビンカアルカロイド)のいずれかを起こすことが可能である。これらの薬剤で処理された細胞は有糸分裂の状態にされている、すなわち、それらの薬剤が細胞分裂過程を妨害し、これは最終的には、有糸分裂の失敗のため細胞死を生じ得る。
チューブリン(細胞分裂、及びそれ故癌細胞の増殖及び腫瘍増殖に密接に関与するタンパク質)へ結合する抗有糸分裂細胞傷害性薬剤は、細胞分裂を妨害することにより哺乳動物細胞増殖を抑制する。分子レベルにおいて、それらは有糸分裂の間、染色体分配に関与する微小管の安定化(エポチロン及びタキサン)又は不安定化(ビンカアルカロイド)のいずれかを起こすことが可能である。これらの薬剤で処理された細胞は有糸分裂の状態にされている、すなわち、それらの薬剤が細胞分裂過程を妨害し、これは最終的には、有糸分裂の失敗のため細胞死を生じ得る。
本発明者らは予期せぬことに、化合物(I)と抗有糸分裂細胞傷害性薬剤の組合せが癌の治療において特に有益な及び/又は相乗的効果を有することが可能であることを見出した。
それ故本発明に従うと、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる組合せが提供される。
本明細書において用語「抗有糸分裂細胞傷害性薬剤」が使用される場合、この用語は、細胞分裂に関与するチューブリン微小管の安定化又は不安定化によりその抗癌効果を発揮するいずれの化学類似体を指すことを理解するべきである。
本明細書において用語「抗有糸分裂細胞傷害性薬剤」が使用される場合、この用語は、細胞分裂に関与するチューブリン微小管の安定化又は不安定化によりその抗癌効果を発揮するいずれの化学類似体を指すことを理解するべきである。
「抗有糸分裂細胞傷害性薬剤」の例には、タキサン類、エポチロン類及びビンカアルカロイド類が含まれる。「抗有糸分裂細胞傷害性薬剤」の特定の例は以下のものである。
・タキサン類:(2aR,3aR,4aR,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−6、12b−ジアセトキシ−9−[3(S)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2(R)−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニルオキシ]−12−ベンゾイルオキシ−11−ヒドロキシ−8,13,13−トリメチル−2a,3,3a,4,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−11H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]−シクロプロパ[4,5]ベンズ[1,2−b]オキセタ−5−オン二水和物;パクリタキセル(タキソール)、BMS184476(7−メチルチオメチルパクリタキセル);BMS188797;BMS275183;CYC−3204(ペネトラチン−パクリタキセルコンジュゲート);タキソプレキシン(Taxoprexin);DJ−927;ドセタキセル(タキソテール);XRP9881(RPR−109881A);XRP6258(RPR112658);ミラタキセル(Milataxel);MST997;MBT−206;NBT−287;オルタタキセル(ortataxel);プロタクス(Protax)−3;PG−TXL;PNU−166945;106258;BMS−188797;109881;BAY598862(IDN5109;半合成タキサン);プロタキセル(Protaxel)及びMAC−321(タキサログ(Taxalog))のようなもの;
・エポチロン類:
〇エポチロンA;
〇エポチロンB[ABJ879;BMS247550(イキサベピロン(ixabepilone));EPO906(パチュピロン(patupilone));ZK EPOのような];
〇エポチロンC;及び
〇エポチロンD[KOS862のような];
の誘導体及び類似体;
・ビンカアルカロイド類類似体及び誘導体:ビンクリスチン;ビンブラスチン;ビノレルビン;ビンフルニン;リゾキシン;
・他のチューブリンアンタゴニスト:
〇ベータ−チューブリン結合薬/アンタゴニスト(T−138067;T900607;D24851;STA5312のような);
〇抗微小管剤[HTI−286(ヘミアステリン誘導体)、ドラスタチン誘導体(ILX−651);E7389のようなハリコンドリン類似体;クリプトフィシン類似体;及びディスコデルモリド(discodermolid)類(NVP−XAA296)のような]。
・タキサン類:(2aR,3aR,4aR,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−6、12b−ジアセトキシ−9−[3(S)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2(R)−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニルオキシ]−12−ベンゾイルオキシ−11−ヒドロキシ−8,13,13−トリメチル−2a,3,3a,4,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−11H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]−シクロプロパ[4,5]ベンズ[1,2−b]オキセタ−5−オン二水和物;パクリタキセル(タキソール)、BMS184476(7−メチルチオメチルパクリタキセル);BMS188797;BMS275183;CYC−3204(ペネトラチン−パクリタキセルコンジュゲート);タキソプレキシン(Taxoprexin);DJ−927;ドセタキセル(タキソテール);XRP9881(RPR−109881A);XRP6258(RPR112658);ミラタキセル(Milataxel);MST997;MBT−206;NBT−287;オルタタキセル(ortataxel);プロタクス(Protax)−3;PG−TXL;PNU−166945;106258;BMS−188797;109881;BAY598862(IDN5109;半合成タキサン);プロタキセル(Protaxel)及びMAC−321(タキサログ(Taxalog))のようなもの;
・エポチロン類:
〇エポチロンA;
〇エポチロンB[ABJ879;BMS247550(イキサベピロン(ixabepilone));EPO906(パチュピロン(patupilone));ZK EPOのような];
〇エポチロンC;及び
〇エポチロンD[KOS862のような];
の誘導体及び類似体;
・ビンカアルカロイド類類似体及び誘導体:ビンクリスチン;ビンブラスチン;ビノレルビン;ビンフルニン;リゾキシン;
・他のチューブリンアンタゴニスト:
〇ベータ−チューブリン結合薬/アンタゴニスト(T−138067;T900607;D24851;STA5312のような);
〇抗微小管剤[HTI−286(ヘミアステリン誘導体)、ドラスタチン誘導体(ILX−651);E7389のようなハリコンドリン類似体;クリプトフィシン類似体;及びディスコデルモリド(discodermolid)類(NVP−XAA296)のような]。
一つの側面において、本発明は化合物(I)と上記化合物のいずれか一つの組合せに関する。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びタキサンが提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びタキサンが提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びエポチロンが提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びエポチロンA誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びエポチロンA誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びエポチロンB誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びエポチロンC誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びエポチロンC誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びエポチロンD誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びビンカアルカロイド誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本発明のさらなる側面において、化合物(I)及びビンカアルカロイド誘導体又はそれらの類似体が提供される。
本明細書において用語「組合せ(combination)」が使用される場合、この用語は同時の、別々のあるいは連続的な投与を指すことを理解すべきである。本発明の一つの側面において、「組合せ」は同時の投与を指す。本発明の別の側面において、「組合せ」は別々の投与を指す。本発明のさらなる側面において、「組合せ」は連続的な投与を指す。投与が連続的又は別々である場合、投与における遅延は、第二の成分が併用の有益な及び/又は相乗的効果を失わないようにすべきである。
一つの側面において、化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩について言及される所においては、化合物のみを指す。別の側面においては、化合物の薬学的に許容できる塩を指す。
癌について言及される所においては、それは特に、食道癌、ミエローマ、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)及び小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫及び白血病を指す。より特別には、それは前立腺癌を指す。加えて、より特別には、それはSCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巣癌及び/又は乳癌を指す。加えて、より特別には、それはSCLCを指す。加えて、より特別には、それはNSCLCを指す。加えて、より特別には、それは結腸直腸癌を指す。加えて、より特別には、それは卵巣癌を指す。加えて、より特別には、それは乳癌を指す。さらにより特別には、それは膀胱癌、食道癌、胃癌、黒色腫、頚部癌及び/又は腎癌を指す。加えて、それは子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、直腸及び/又は脳の癌を指す。本発明の別の側面において、癌は黒色腫ではない。本発明の別の態様において、特に癌は転移性状態にあり、及びより特別には、癌は骨への転移を生じる。本発明のさらなる態様において、特に癌は転移性状態にあり、及びより特別には、癌は皮膚転移を生じる。本発明のさらなる態様において、特に癌は転移性状態にあり、そして、より特別には、癌はリンパ性転移を生じる。本発明のさらなる態様において、癌は非転移状態である。
癌の治療について言及される所において、特にそれはエンドセリンAを発現している癌性腫瘍の治療である。この治療は、応答の程度、応答速度、疾患進行までの時間及び生存率の一つ又はそれより多くの点に関する。
本発明の特別の組合せには:
・化合物(I)及びパクリタキセル;
・化合物(I)及びドセタキセル;
・化合物(I)及びイキサベピロン;
・化合物(I)及びパチュピロン;
・化合物(I)及びビノレルビン;
・化合物(I)及びXAA296;及び
・化合物(I)及びT−138067;
が含まれる。
・化合物(I)及びパクリタキセル;
・化合物(I)及びドセタキセル;
・化合物(I)及びイキサベピロン;
・化合物(I)及びパチュピロン;
・化合物(I)及びビノレルビン;
・化合物(I)及びXAA296;及び
・化合物(I)及びT−138067;
が含まれる。
適した薬学的に許容できる塩には、例えば、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム又はリチウムのような)、アルカリ土類金属(カルシウム又はマグネシウムのような)との塩、アンモニウム塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン及びモルホリンとの塩のような、生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩が含まれる。加えて、十分に塩基性である化合物については、適した薬学的に許容できる塩には、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸との、及びクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸のような有機酸との薬学的に許容できる酸付加塩が含まれる。もしくは、化合物は、双性イオン形態で存在することもできる。
それ故、本発明に従うと、医薬として使用するための化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる組合せが提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物と組合わせた、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に化合物(I)を含んでなる医薬組成物が提供される。
それ故、本発明に従うと、癌の治療を必要としている、ヒトのような温血動物において癌を治療する方法が提供され、前記方法は、有効量の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤と組合わせた有効量の化合物(I)を前記動物に投与することを含んでなる。
誤解を避けるため、癌の治療が示されている所においては、転移の予防及び転移の治療(即ち、癌の広がり)にも適用されることを理解すべきである。それ故、本発明の併用は、転移を有していない患者にそれらが生じることを停止させる、又はそれらが生じる前の期間を延長するように治療するために、及び転移をすでに有している患者には転移自身を治療するために使用することが可能であろう。さらに、癌の治療は、確立された原発性腫瘍又は腫瘍類及び発育している原発性腫瘍又は腫瘍類の治療も指している。本発明の一つの側面において、癌の治療は転移の予防に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は転移の治療に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は、確立された原発性腫瘍又は腫瘍類及び発育している原発性腫瘍又は腫瘍類の治療に関する。本明細書において、癌の治療は、癌それ自身の予防も指している。
加えて、癌の治療は、温血動物における抗血管新生効果の発現も指している。
加えて、癌の治療は、温血動物における抗増殖性効果の発現も指している。
本発明のさらなる側面に従うと、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤(場合により使用のための説明書)を含んでなるキットが提供される。
加えて、癌の治療は、温血動物における抗増殖性効果の発現も指している。
本発明のさらなる側面に従うと、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤(場合により使用のための説明書)を含んでなるキットが提供される。
本発明のさらなる側面に従うと:
a)第一の単位剤形中の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形中の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキットが提供される。
化合物(I)のための単位剤形の例は、経口製剤のための錠剤であってもよく、本明細書の以下の部分に記載されているものを参照されたい。抗有糸分裂細胞傷害性薬剤のための単位剤形の例については、本明細書の以下の部分を参照されたい。
本発明のさらなる側面に従うと:
a)第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキットが提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる医薬組成物と組合わせた、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に化合物(I)を含んでなる医薬組成物が提供される。
医薬組成物は、例えば、錠剤又はカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁液又は乳化液として非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は点滴を含んで)に、軟膏又はクリームとして局所投与に、又は座剤として直腸投与に適した形態であることができる。一般に、上記組成物は、慣用的賦形剤を使用し、慣用的様式で製造することができる。
例えば、化合物(I)を以下の賦形剤を使用して錠剤として製剤することができる:
化合物(I);
ラクトース一水和物(充填剤);
クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤);
ポビドン(結合剤);
ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤);
ヒプロメロース(フィルムコート成分);
ポリエチレングリコール300(フィルムコート成分);及び
二酸化チタン(フィルムコート成分)。
化合物(I);
ラクトース一水和物(充填剤);
クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤);
ポビドン(結合剤);
ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤);
ヒプロメロース(フィルムコート成分);
ポリエチレングリコール300(フィルムコート成分);及び
二酸化チタン(フィルムコート成分)。
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤は、既知の方法に従って製剤することができる。例えば、パクリタキセルの多様な製剤が知られている。これらには:アブラキサン(Abraxane);アキュスフェア(Acusphere);AI−850;DO/NDR/02(クレモフォア(cremophor)を含んでいないパクリタキセル製剤);エンドタグ(EndoTag)−1;リポソームカプセル化パクリタキセル;LPE/PLPパクリタキセル;MPI−5019;NK−105;オンコゲル(OncoGel);パクリマーミクロスフェア(Paclimer Microspheres);S−8184;ABI−007;NOVA−12005;SP−1010C−O;パクリゲル(Pacligel);SP−1010C;パクソラール(Paxoral);ゾラン(Xorane);ゲネキソール(Genexol);トコソール(Tocosol);パコエクストラ(PacoExtra);ユータキサン(Yewtaxan);タキソソーム(Taxosomes);アトリゲル(Atrigel);ジオタックス(Xyotax)(パクリタキセルポリグルメックス;ポリグルタメート化パクリタキセル)及びSP1010Cが含まれる。
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなり;場合により使用のための説明書を伴ったキットが提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための:
a)第一の単位剤形中の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形中の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキットが提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療に使用するための:
a)第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキットが提供される。
a)第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキットが提供される。
本発明の別の特徴に従うと、ヒトのような温血動物においての癌の治療に使用する医薬の製造における、抗有糸分裂細胞傷害性薬剤と組合わせた化合物(I)の使用が提供される。
本発明の別の特徴に従うと、ヒトのような温血動物においての癌の治療における、抗有糸分裂細胞傷害性薬剤と組合わせた化合物(I)の使用が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、癌に治療において使用するための、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含む組合わせが提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、癌に治療において使用するための、化合物(I)及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含む組合わせが提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、癌の治療における使用のための、こうした療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への、場合により薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の、有効量の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤と組合わせた、場合により薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒の、有効量の化合物(I)の投与を含んでなる、組合わせ治療が提供される。
投与される化合物(I)、又はそれらの薬学的に許容できる塩の量は、所望の医薬品の効果を提供するために十分な量であろう。例えば、化合物(I)は、日用量1g未満しかし2.5mgより多い単位用量で、経口的に温血動物に投与することができる。特に化合物(I)は、1日当たり250mg未満の単位用量で、温血動物に投与することができる。本発明の別の側面において、化合物(I)は、1日当たり130mg未満の単位用量で、温血動物に投与することができる。本発明のさらなる側面において、化合物(I)は、1日当たり50mg未満の単位用量で、温血動物に投与することができる。
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤は、承認されたガイドラインに従った量で投与することができる。これらは、最大耐量に関して、種及びスケジュールの両方に依存性である。
薬剤の各々の投与量及びそれらの比率は、国及び国際ガイドライン(これらは定期的に総括され及び再決定されている)により定義される最高の可能な治療効果が得られるであろうように、構成されていなければならない。
薬剤の各々の投与量及びそれらの比率は、国及び国際ガイドライン(これらは定期的に総括され及び再決定されている)により定義される最高の可能な治療効果が得られるであろうように、構成されていなければならない。
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳しく述べることが意図された以下の実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することは意図されておらず、また、そのように解釈されてはならない。本発明は本明細書に特に記載されているものと別の方法で実施することができることが明白になるであろう。本発明の多数の修飾及び変形が、本明細書の教示を考慮すると可能であり、それらは本発明の範囲内である。
実施例
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤(パクリタキセル及びドセタキセル)と組合わせた化合物(I)の増強された活性を示している実験
序
種々の癌細胞の増殖に対する、抗有糸分裂細胞傷害性薬剤(パクリタキセル)と組合わせた化合物(I)の効果を評価するため、機能的エンドセリンA(ETa)受容体を発現し、及び高レベルのエンドセリン−1(ET−1)を分泌する、二つの確立されたヒト卵巣細胞株(HEY及びOVCA433**)を利用した。ET−1は、多くの細胞タイプにおいて抗アポトーシス因子であり、ETa受容体を介してこの効果を示す。
**OVCA433は、進行した重度の卵巣腺癌の患者から得られた腹水から確立され(Tsa, SW et al., (1995) Exp. Cell Res.218:499-507)、HEYは、卵巣の嚢胞腺癌の腹膜沈積物の異種移植片から誘導された(Buick, R. N. et al., (1985) Cancer Research 45:3668-3676)。PPC−1細胞は、最初にヒト前立腺腫瘍から誘導されており、ピッツバーグ大学のDr. J. Kelsonの研究室から入手した。
実施例
抗有糸分裂細胞傷害性薬剤(パクリタキセル及びドセタキセル)と組合わせた化合物(I)の増強された活性を示している実験
序
種々の癌細胞の増殖に対する、抗有糸分裂細胞傷害性薬剤(パクリタキセル)と組合わせた化合物(I)の効果を評価するため、機能的エンドセリンA(ETa)受容体を発現し、及び高レベルのエンドセリン−1(ET−1)を分泌する、二つの確立されたヒト卵巣細胞株(HEY及びOVCA433**)を利用した。ET−1は、多くの細胞タイプにおいて抗アポトーシス因子であり、ETa受容体を介してこの効果を示す。
**OVCA433は、進行した重度の卵巣腺癌の患者から得られた腹水から確立され(Tsa, SW et al., (1995) Exp. Cell Res.218:499-507)、HEYは、卵巣の嚢胞腺癌の腹膜沈積物の異種移植片から誘導された(Buick, R. N. et al., (1985) Cancer Research 45:3668-3676)。PPC−1細胞は、最初にヒト前立腺腫瘍から誘導されており、ピッツバーグ大学のDr. J. Kelsonの研究室から入手した。
材料及び方法
卵巣細胞におけるインビトロ研究:ヒト卵巣腫瘍細胞株(OVCA433及びHEY)を、実験に十分な数が利用可能になるまで、血清を含有する培養培地中で維持した。この時点で、血清を含んでいない培地中に細胞を移した。血清飢餓させて24時間後、細胞を化合物(I)(1μM)又はパクリタキセル(60nM)、又は化合物(I)+パクリタキセルで処理した。24時間の処理後、標準細胞検出ELISA Plusキット(Boehringer Manheim)により、アポトーシスを測定した。
卵巣細胞におけるインビトロ研究:ヒト卵巣腫瘍細胞株(OVCA433及びHEY)を、実験に十分な数が利用可能になるまで、血清を含有する培養培地中で維持した。この時点で、血清を含んでいない培地中に細胞を移した。血清飢餓させて24時間後、細胞を化合物(I)(1μM)又はパクリタキセル(60nM)、又は化合物(I)+パクリタキセルで処理した。24時間の処理後、標準細胞検出ELISA Plusキット(Boehringer Manheim)により、アポトーシスを測定した。
前立腺細胞におけるインビトロ研究:ヒト前立腺腫瘍細胞(PPC−1)を、実験に十分な数が利用可能になるまで、血清を含有する培養培地中で維持した。この時点で、血清を含んでいない培地中に細胞を移した。血清飢餓させて23時間後、細胞をエンドセリン1(10−7M)又はエンドセリン1+化合物(I)(10−7M)のいずれかで処理した。追加の細胞群にはビヒクル対照のみを与えた。1時間後、10−6M、10−8M又は10−10Mのいずれかのパクリタキセル又はドセタキセルで、細胞を24時間処理した。この24時間の期間の終わりに、標準MTTアッセイ(Mossman, J Immunol Methods. (1983)65、55-63 )により生存細胞数を測定した。
インビボ研究:胸腺欠損マウスの側腹部内に、1.5X106HEY細胞を皮下注射した。7日後、確立された腫瘍が形成された時、各群10マウス、4処理群にランダム化した。一つの群は、21日間、化合物(I)を毎日腹腔内注射(10mg/kg/日)することにより処理した。第二の群は、4日毎に3回、パクリタキセル(20mg/kg)の静脈内注射を行った。第三の群はパクリタキセル及び化合物(I)の両方を与え、第四の群はビヒクルのみを使用して同一の様式で注射した。実験は3回繰り返した。
結果
卵巣細胞におけるインビトロ研究:化合物(I)又はパクリタキセルのいずれかの添加は、アポトーシスに対して統計的に有意な効果を示さなかった。しかしながら、化合物(I)をパクリタキセルと組合わせた場合、ビヒクル処理対照細胞又は化合物単独投与と比較すると、極めて有意な増加があった。結果は図1に示されており、そこにおいて「*」は対照と比較して統計的に有意な増加を示している。
卵巣細胞におけるインビトロ研究:化合物(I)又はパクリタキセルのいずれかの添加は、アポトーシスに対して統計的に有意な効果を示さなかった。しかしながら、化合物(I)をパクリタキセルと組合わせた場合、ビヒクル処理対照細胞又は化合物単独投与と比較すると、極めて有意な増加があった。結果は図1に示されており、そこにおいて「*」は対照と比較して統計的に有意な増加を示している。
前立腺細胞におけるインビトロ研究:パクリタキセルかそれともドセタキセルの投与量を増加させた添加は、24時間処理後の培養液に残存する生存前立腺細胞の数を有意に減少させた。生存細胞数のこの減少は、エンドセリン−1の同時投与により逆転され、その効果は化合物(I)により阻止された。図3を参照されたい。
インビボ研究:単独療法としての化合物(I)は、HEY卵巣細胞異種移植片の有意な阻害を生じた。その阻害の程度は、単独療法として与えられたパクリタキセルで達成された程度と同じであった。化合物(I)とパクリタキセルの共投与は、パクリタキセルの抗腫瘍効果に対する化合物(I)の増強効果を引き起こし、部分的又は完全な腫瘍退行を生じた。結果は図2に示されている。
結論
これらの発見は、特異的エンドセリン受容体アンタゴニストである化合物(I)が、
インビトロでの卵巣細胞のアポトーシスに対するパクリタキセルの効果及びインビボでの卵巣腫瘍におけるパクリタキセルの増殖阻害特性を増強していることを示している。さらに、化合物(I)は、細胞傷害性薬剤−誘導(パクリタキセル又はドセタキセル)細胞死に対するエンドセリン−1の阻害効果を逆転させる。それ故、パクリタキセル又はドセタキセルと組合わせた化合物(I)は、癌の治療において有用である可能性がある。
これらの発見は、特異的エンドセリン受容体アンタゴニストである化合物(I)が、
インビトロでの卵巣細胞のアポトーシスに対するパクリタキセルの効果及びインビボでの卵巣腫瘍におけるパクリタキセルの増殖阻害特性を増強していることを示している。さらに、化合物(I)は、細胞傷害性薬剤−誘導(パクリタキセル又はドセタキセル)細胞死に対するエンドセリン−1の阻害効果を逆転させる。それ故、パクリタキセル又はドセタキセルと組合わせた化合物(I)は、癌の治療において有用である可能性がある。
Claims (27)
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤を含んでなる、組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がタキサンである、請求項1に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンである、請求項1に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンA誘導体又はそれらの類似体である、請求項1又は3に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンB誘導体又はそれらの類似体である、請求項1又は3に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンC誘導体又はそれらの類似体である、請求項1又は3に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がエポチロンD誘導体又はそれらの類似体である、請求項1又は3に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がビンカアルカロイド誘導体又はそれらの類似体である、請求項1に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がパクリタキセルである、請求項1又は2に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がドセタキセルである、請求項1又は2に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がイキサベピロンである、請求項1、3又は5のいずれか一項に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がパチュピロンである、請求項1、3又は5のいずれか一項に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がビノレルビンである、請求項1又は8に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がXAA296である、請求項1に記載の組合せ。
- 抗有糸分裂細胞傷害性薬剤がT−138067である、請求項1に記載の組合せ。
- 医薬として使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組合せ。
- 医薬組成物であって、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組合せが一つまたはそれより多くの薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒になった、医薬組成物。
- 癌の治療を必要とするヒトのような温血動物において癌を治療する方法であって、前記動物に請求項1〜13のいずれか一項に記載の組合せの有効量を投与することを含んでなる方法。
- 前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)及び小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項16に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項16又は17に記載の方法。
- キットであって、
a)第一の単位剤形中の化合物(I);
b)第二の単位剤形中の抗有糸分裂細胞傷害性薬剤;及び
c)前記第一の及び第二の単位剤形を含有するための容器手段;及び場合により
d)使用のための説明書;
を含んでなるキット。 - ヒトのような温血動物における癌の治療に使用するための医薬の製造においての、請求項1〜13のいずれか一項に記載した組合せの使用。
- 前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)及び小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項20に記載の使用。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項20又は請求項21に記載の使用。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記癌が、食道癌、ミエローマ、肝細胞性、膵臓、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)及び小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭部及び頚部癌、脳癌、腎癌、リンパ腫又は白血病である、請求項23に記載の併用。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項23又は請求項24に記載の併用。
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