JP2004083590A - 治療上の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド、又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌及び/又は疼痛の治療における使用。
【効果】当該化合物は、エンドセリン−A特異的アンタゴニストであり、アポトーシス誘導、血管新生阻害作用を有し、癌治療に有効である。又、骨転移阻害作用、疼痛予防・治療効果も有する。
【選択図】なし
Description
1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩が言及される場合、これは化合物だけに言及する。もう1つの側面において、これは化合物(I)の製剤的に許容される塩に言及する。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の有効量をヒトのような温血動物へ投与することを含む、癌を治療する方法が提供される。
本発明のもう1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生剤としての使用が提供される。
本発明のもう1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における骨転移の阻害剤と浸潤の阻害剤として使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のもう1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における骨転移の阻害剤として使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物における骨転移の阻害剤として使用する医薬組成物が提供される。
本発明のもう1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における骨転移の予防に使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物における骨転移の予防に使用する医薬組成物が提供される。
本発明のもう1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における骨転移の治療に使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物における骨転移の治療に使用する医薬組成物が提供される。
本発明のもう1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における上昇したエンドセリン−1産生に関連した疼痛の予防又は治療における使用が提供される。
本発明のもう1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における疼痛の予防又は治療に使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のもう1つの側面において、化合物(I)又はその製剤的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるETA受容体の刺激に関連した疼痛の予防又は治療における使用が提供される。
本発明の1つの側面において、疼痛に言及する場合、これは上昇したエンドセリン−1レベルに関連した疼痛である。本発明のもう1つの側面において、これは、ETBダウンレギュレーション(異常なETA刺激及び/又はエンドセリン−1レベルの上昇をもたらす)が起こった状況から生じる、ETA受容体の刺激に関連した疼痛である。特別には、これは癌に関連した疼痛である。より特別には、前立腺癌に関連した疼痛である。
好適な製剤的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム、又はリチウムのような)との塩、アルカリ土類金属(カルシウム又はマグネシウムのような)との塩、アンモニウムとの塩、及び、生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩(メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンとの塩のような)が含まれる。さらに、好適な製剤的に許容される塩には、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸との製剤的に許容される酸付加塩や、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、及びp−トルエンスルホン酸のような有機酸との製剤的に許容される酸付加塩が含まれる。
1)ヒトエンドセリン受容体結合アッセイ
ヒト組換えETA若しくはETB受容体をマウス赤白血病(MEL)細胞において発現させ、125I−標識ET−1を放射リガンドとして使用する競合結合試験用に膜を調製した。化合物(I)の存在下(10−10〜10−4M、片対数増加)、インキュベーションを行い(3組で)、95%信頼限界で、幾何平均pIC50値としてET−1結合の阻害を表した。
化合物(I)のETA受容体でのpIC50(リガンドの50%を置き換えるのに必要とされる化合物の濃度の負の対数)は、8.27[8.23〜8.32](n=4)であった。置換曲線は、ほぼ単一の勾配を有する正規曲線であった。化合物(I)のETB受容体への測定可能な親和性(affinity)は認められず、このアッセイの感度限界内に十分に入る濃度10−4Mでの平均置換率は、1.2±0.7%(n=3)であった。
化合物(I)はヒトETA受容体への高親和性リガンドであり、ETA受容体に特異的であり、有意なETB受容体親和性は示さない。
ET−1誘導性MAPK刺激の化合物(I)を用いた阻害
化合物(I)は、原発性腫瘍の治療だけでなく、転移性腫瘍の治療や転移性沈着物(deposit)の中及び周囲における新骨の病理学的産生の治療にも、ある役割を担う可能性がある。以下に記載するのは、骨芽細胞の骨病理の治療における化合物(I)の有用性を示す実験である。
(方法)
MC3T3.E1/J1細胞株は、C57BL/6マウス新生仔頭蓋冠由来の親細胞株、MC3T3−E1(インビトロゲンから入手可能)から単離された。MC3T3.E1/J1細胞株は骨芽細胞株として記載される。以下に記載の実験を開始するために、MC3T3.E1/J1細胞を、血清含有培地において2.4x104細胞/ウェル(24穴プレート)の密度でプレート培養し、48時間インキュベートした。この細胞をPBSにおいて2回洗浄し、血清不足培地において約17時間再インキュベートした。
細胞をET−1で3分間刺激すると、骨芽細胞株MC3T3.E1/J1においてMAPKリン酸化が増加した。標準的な成長因子であるPDGFでこの細胞を刺激しても、MAPKリン酸化が増加した。化合物(I)は、骨芽細胞におけるET−1誘導性MAPKリン酸化を阻害した。
註:上記の実験は、特別なMC3T3.E1/J1細胞株の使用には依存するものではないので、例えば、市販の親細胞株MC3T3−E1を使用して実施することも可能であろう。
ET−1によるETA受容体活性化は、文献記載の様々な機序により仲介される腫瘍の増殖及び進行へ寄与するから、ETAを特異的に阻害することは、骨転移に対するその効果とはまた別に、原発性腫瘍に対しても有益な効果をもたらすだろう。上記の機序には、抗アポトーシス、直接的及び間接的な増殖促進、及び細胞運動性の促進が含まれる(Nat Rev Cancer. 2003; 3(2): 110-6)。
(方法)
腫瘍細胞をヌードマウスの皮内へ接種し、化合物(I)を25mg/kg若しくは50mg/kg、又は担体を、1日1回経口で与えた。初回用量は細胞移植後の当日に与え、マウスは5日後に屠殺した。腫瘍を中心とする1cm2領域を検査し、腫瘍を供給するその領域内の血管分岐部の数を計数した。試験薬(化合物(I))で処置した動物の腫瘍供給血管の数と担体で処置した動物の腫瘍供給血管の数を比較し、化合物(I)の効果を血管数の低下率として算出した。
化合物(I)で処置した動物においては、担体を投与した対照に比較して、腫瘍周囲の血管密度の低下が生じた。化合物(I)による血管カウントの低下は、5回の in vivo 試験において、結腸の細胞株と前立腺の細胞株により誘導された腫瘍の周囲で認められた。
我々は、化合物(I)が、in vitro においてET−1仲介性の骨芽細胞MAPキナーゼ活性化の有効な阻害剤であること、並びに、in vivo において原発性腫瘍の血管新生を阻害するのに有効であることを示した。このことにより、転移性前立腺癌の治療法としてのこの薬剤の潜在能力が確かめられる。なぜなら、この薬剤には、MAPK経路により仲介される病理学的な骨密度増加を防ぐこと(骨芽細胞増殖の阻害により)並びに骨ミクロ環境において腫瘍細胞の生存及び増殖を助ける成長因子の放出を阻害することに有益な効果を有する可能性があり、さらに原発腫瘍での抗血管新生効果を有する可能性があるからである。
ヒト前腕血流は、上腕に圧迫帯を当ててから静脈圧より少し上に加圧して、腕からの静脈ドレナージを一時的に妨げることによって、評価できる。対応する静脈ドレナージがなくなるため、腕への動脈血流により前腕には血液がたまり腫脹するが、これを鋭敏な圧力ゲージで検出できる。動脈血管収縮剤であるET−1を上腕動脈へ注入すると、動脈流入量の低下により前腕膨張が低下する。この血管収縮は、血管内皮や関連する平滑筋にあるエンドセリン受容体により仲介される。
エンドセリン受容体を介したET−1の血管収縮効果に拮抗する化合物(I)の能力をこのモデルで検討する試験を、18〜65歳の健常男性被検者において実施した。8名の被検者に、化合物(I)10mg、化合物(I)30mg、及びプラセーボを、無作為の二重盲検法で、少なくとも7日間離れた試験日に単回経口投与した。化合物(I)の投薬後2〜4時間の間に、ET−1へ反応する前腕血管収縮を評価した。
全体的に、化合物(I)は、注入ET−1へ反応する前腕血流量において、プラセーボと比較して統計的に有意な(p=0.0210)低下をもたらし、試験で用いた用量の間には明らかに用量反応関係が認められた。このことは、化合物(I)がヒトエンドセリン系におけるエンドセリン受容体アンタゴニストであることを示す。
以下の試験を実施して、転移性前立腺癌の被検者における最大耐容量(MWTD、maximum well tolerated dose)を決定することが可能である。この試験は、前立腺特異抗原(PSA)に対する化合物(I)の効果を観察し、骨転移の血清学的バイオマーカーに対する化合物(I)の効果を観察し、そして転移性前立腺癌を有する被検者における化合物(I)の薬物動態的特性を決定することを可能にする。
骨転移の証拠(試験エントリーの3ヶ月以内の骨スキャンにより確定される)がある前立腺癌の患者がこの試験に使用できる。化合物(I)は錠剤の形態で1日1回経口投与することが可能である。開始用量として120mgが使用可能である。被検者には28日間か、又は中止基準が満たされるまで試験薬を投与することが可能である。各用量レベルにつき転移性前立腺癌を有する被検者を3名まで登録することが可能である。
・有害事象の発症率及び重篤性;
・化合物(I)で治療した被検者における、1、2、及び4週目のPSA濃度(全体と、フリーの全体に対する比率);
・化合物(I)投与前から化合物(I)投与後1、2、及び4週までのPSA(全体とフリーの全体に対する比率)の変化
・化合物(I)投与前のレベルから化合物(I)投与の1、2、及び4週後のレベルまでの、骨転移に関与する血清マーカー(骨アルカリホスファターゼ)の変化;及び
・単回投薬と頻回投薬後の定常状態での化合物(I)の血清濃度及び諸変数。
化合物(I)の鎮痛効果は、例えば、Wacnik et al., Journal of Neuroscience (2001), 21, 9355 に記載される癌疼痛のマウスモデルにおいて測定することが可能である。
ラクトース一水和物(充填剤);
クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤);
ポビドン(結合剤);
ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤);
ヒプロメロース(フィルムコート成分);
ポリエチレングリコール300(フィルムコート成分);及び
二酸化チタン(フィルムコート成分)。
Claims (51)
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における癌の治療に使用する医薬品の製造における使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における癌細胞において異常増殖を低下させること又は癌細胞の分化を誘導することに使用する医薬品の製造における使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における癌細胞においてアポトーシスを誘導することに使用する医薬品の製造における使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における癌細胞の供給血管において抗血管新生及び血管標的剤として使用する医薬品の製造における使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における抗血管新生剤として使用する医薬品の製造における使用。
- 癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、及び白血病である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が前立腺癌である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が、SCLC、NSCLC、結直腸癌、卵巣癌、及び/又は乳癌である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が、膀胱癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、子宮頚部癌、及び/又は腎癌である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が、子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、直腸、及び/又は脳の癌である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌がSCLCである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌がNSCLCである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が結直腸癌である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が卵巣癌である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が乳癌である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が転移状態にある、請求項1〜15項のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が非転移状態にある、請求項1〜15項のいずれか1項に記載の使用。
- 癌が、骨転移を生じている、腎臓、甲状腺、肺、乳、又は前立腺の癌である、請求項1〜15項のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における骨転移の阻害剤と浸潤の阻害剤として使用する医薬品の製造における使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における骨転移の阻害剤として使用する医薬品の製造における使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における骨転移の予防に使用する医薬品の製造における使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における骨転移の治療に使用する医薬品の製造における使用。
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における疼痛の予防又は治療に使用する医薬品の製造における使用。
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における上昇したエンドセリン−1産生に関連した疼痛の予防又は治療に使用する医薬品の製造における使用。
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその製剤的に許容される塩の、温血動物におけるETA受容体の刺激に関連した疼痛の予防又は治療に使用する医薬品の製造における使用。
- 温血動物がヒトである、請求項1〜25項のいずれか1項に記載の使用
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含む癌治療剤。
- 癌細胞において異常増殖を低下させる又は癌細胞の分化を誘導する、請求項27に記載の癌治療剤。
- 癌細胞においてアポトーシスを誘導する、請求項27に記載の癌治療剤。
- 癌細胞の供給血管における抗血管新生及び血管標的剤である、請求項27に記載の癌治療剤。
- 抗血管新生剤である、請求項27に記載の癌治療剤。
- 癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、及び白血病である、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が前立腺癌である、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が、SCLC、NSCLC、結直腸癌、卵巣癌、及び/又は乳癌である、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が、膀胱癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、子宮頚部癌、及び/又は腎癌である、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が、子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、直腸、及び/又は脳の癌である、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌がSCLCである、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌がNSCLCである、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が結直腸癌である、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が卵巣癌である、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が乳癌である、請求項27〜31のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が転移状態にある、請求項27〜31項のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が非転移状態にある、請求項27〜31項のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 癌が、骨転移を生じている、腎臓、甲状腺、肺、乳、又は前立腺の癌である、請求項27〜31項のいずれか1項に記載の癌治療剤。
- 骨転移の阻害剤および浸潤の阻害剤である、請求項27に記載の癌治療剤。
- 骨転移の阻害剤である、請求項27に記載の癌治療剤。
- 骨転移の予防剤である、請求項27に記載の癌治療剤。
- 骨転移の治療剤である、請求項27に記載の癌治療剤。
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含む、疼痛の予防又は治療剤。
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含む、上昇したエンドセリン−1産生に関連した疼痛の予防又は治療剤。
- N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミド又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含む、ETA受容体の刺激に関連した疼痛の予防又は治療剤。
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