SA03240363B1 - استخدام n-(-ميثوكسي-5-ميثيل بيرازين -2-يل)-2-(4- [4،3،1-اوكسا ديازول -2- يل)فينيل) بيريدين- 3- سلفوناميد في علاج السرطان - Google Patents
استخدام n-(-ميثوكسي-5-ميثيل بيرازين -2-يل)-2-(4- [4،3،1-اوكسا ديازول -2- يل)فينيل) بيريدين- 3- سلفوناميد في علاج السرطان Download PDFInfo
- Publication number
- SA03240363B1 SA03240363B1 SA03240363A SA03240363A SA03240363B1 SA 03240363 B1 SA03240363 B1 SA 03240363B1 SA 03240363 A SA03240363 A SA 03240363A SA 03240363 A SA03240363 A SA 03240363A SA 03240363 B1 SA03240363 B1 SA 03240363B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- warm
- human
- blooded
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 93
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title abstract description 4
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 53
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 23
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 20
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 16
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 16
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 13
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 48
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 103
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 16
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 14
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 14
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 13
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 13
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 12
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- -1 AIT compound Chemical class 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- OPDFUQJBZZJZRG-WPJYNPJPSA-N (4r,4as,7r,7ar,12bs)-7-[2-[2-[2-[[(4r,4as,7r,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-me Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC[C@H]5NCCOCCOCCN[C@H]2[C@@H]3OC=4C(O)=CC=C5C[C@@H]6[C@]([C@@]3(CCN6CC3CC3)C5=4)(O)CC2)O)CC1)O)CC1CC1 OPDFUQJBZZJZRG-WPJYNPJPSA-N 0.000 description 1
- 102100027962 2-5A-dependent ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012676 Diabetic mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121889 Endothelin A receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003965 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 206010018785 Gingival infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101001080057 Homo sapiens 2-5A-dependent ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000036758 Postinfectious cerebellitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 101150055297 SET1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- ZYTHLJLPPSSDIP-UHFFFAOYSA-N anileridine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 ZYTHLJLPPSSDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 230000008993 bowel inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N chembl1790180 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CCC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)[C@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N endothelin 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N 0.000 description 1
- 239000003062 endothelin A receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000009963 fulling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 101150086837 pic gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع باستخدام مركب :N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2- (4-[1,3,4-oxadiazol)-2-yl]phenyl)pyridine-3- Sulphonamideأو أي من املاح هذا المركب المقبولة من الناحية الصيدلانية، وذلك لعلاج مرض السرطان cancer و/أو الألم فى الكائنات ذوات الدم الحار مثل الانسان.
Description
Y — — استخدام 17- )= ميثوكسي- 0— ميثيل بيرازين-؟-يل)-؟- (4- ]0 oF 4 - أوكسا دايازول-؟ -يل] فينيل) بيريدين == سلفوناميد في علاج السرطان The use of N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-0xadiazol-2- yliphenyl)pyridine-3- sulphonamide in the treatment of cancer الوصف الكامل خلفية الاختراع
يشير الاختراع الحالي إلى مركب : N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2- (4- 1, 3,4oxadiazol-2-yl] phenyl) pyridine-3- sulphonamide أو أي من املاح هذا المركب المقبولة من الناحية الصيدلانية ( يشار فيما بعد إلى هذا المركب ب "المركب oT واستخدامه فى علاج مرض السرطان cancer فى الكائنات ذوات الدم الحار مثل الانسان. ويتعلق الاختراع ايضا باستخدام تركيبة صيدلانية تحتوي على المركب 1 أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك فى طريقة لعلاج السرطان فى (AS من ذوي الدم الحار مثل الانسان» وفى تصنيع دواء يستخدم فى طريقة لعلاج مرض السرطان فى كائن ٠ من ذوي الدم الحار مثل الانسان. ويتعلق الاختراع كذلك باستخدام المركبات الصيدلانية تشتمل على المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك لعلاج الألم فى كائن من ذوي الدم lal) مثل الانسانء واستخدام المركب 1 أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية
َ الصيدلانية فى تصنيع دواء لعلاج الألم فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
دس ويصيب مرض السرطان حوالى ٠١ مليون شخص على مستوى العالم؛ ويضم هذا الرقم حالات الاصابة وانتشار المرض والوفيات الناجمة عنه. وهناك ما يزيد عن 6,8 مليون من حالات السرطان التي ظهرت فى آسياء منها 7,8 مليون Als ظهرت فى شرق آسياء وهي المنطقة التي بها أعلى نسبة من حدوث المرض فى العالم. وبالمقارنة مع ذلك فقد ظهرت فى أوروبا YA م حالة سرطان؛ وفى أمريكا الشمالية كان عدد حالات السرطان ٠,4 مليون حالة؛ وفى افريقيا وصل عدد حالات السرطان الى 177,006 Ala وفى بريطانيا والولايات المتحدة الامريكيه على سبيل المثال هناك أكثر من شخص واحد بين ثلاثة اشخاص يصابون بالسرطان عند مرحلة معينة فى حياتهم. وتقدر نسبة الوفيات الناجمة عن السرطان فى الولايات المتحدة بنحو 000005 سئوياً أي حوالى واحد من بين كل أربع حالات ٠ _للوفاة؛ ويلى ذلك حالات الوفاه الناشئة عن أمراض القلب كنسبة Ashe من مجموع حالات الوفاة؛ ويليها الحوادث التي تؤدى الى وفاة الأطفال الذين تتراوح أعمارهم ما VE on سنة. وتقدر حالات حدوث السرطان فى الولايات المتحدة الآن بنحو 1,7800060 Alla جديدة سنوياًء إلى جانب حوالى 00,0806 من الحالات غير القتامية لسرطان الجلد (الخلايا القاعدية والخلايا الصدفية). vo ويعتبر السرطان أيضاً من الأسباب الرئيسية للمرضية فى بريطانياء حيث سجلت 7000090 "حالة جديدة فى عام ١99/9 ( خلاف حالات سرطان الجلد القتامية). ويؤثر السرطان بشكل أساسي على كبار السن؛ حيث تبلغ نسبة الاصابة+7 7 بين هؤلاء ممن يتجاوزون سن 10 سنة. وحيث أن توقعات متوسط العمر فى بريطانيا قد تضاعفت تقريباً منذ منتصف القرن التاسع عشر؛ الا أن هناك تزايد فى اعداد البشر المهددين بالسرطان. وقد انخفضت فى السنوات الاخيرة نسبة vy. الوفيات الناشئة عن اسباب اخرى مثل امراض القلب بينما ظلت حالات الوفاة الناشضئة عن افق
1ه السرطان ثابتة نسبياً؛ والنتيجة أن هناك واحد من بين كل “ اشخاص تم فيهم تشخيص مرض ض السرطان خلال فترة حياتهم؛ وواحد من بين ؛ أشخاص يتعرضون للموت بسبب السرطان. وفى الاشخاص الذين تقل أعمارهم عن Vo سنة تزيد حالات الوفاه الناشئة عن السرطان مقارنة بتلك الناشئة عن أمراض الجهاز الدورى بما فى ذلك مرض القلب ذو الفاقة الدموية؛ والسكتة القلبية. وفى عام ٠ كانت هناك 191,700 alla وفاة ناشئه عن السرطان؛ منها مايزيد عن 77١١ ناشئة عن سرطان الرئة ع«:1 ؛ وما يزيد عن 7776 ناشئه عن حالات سرطان اخرى die سرطان الامعاء intestine الغليظة large bowel وسرطان الثشدي breast ¢ وسرطان البروستاتا prostate . وعلى الصعيد العالمى هناك اختلافات جغرافية كبيرة من حيث حدوث انواع معينة من السرطان ٠ ومعدلات الوفاة الناتجة عنها (إسرطان المعدة gastric cancer ء 5 breast (gall ؛ والبروستاتا prostate « الخ) ٠» وترجع مثل تلك الاختلافات إلى التأثيرات العرقية و الثقافية وتحديداً التأثيرات البيئية. وهناك ما يزيد عن 70١0 نوع من انواع السرطان؛ غير أن هناك ؛ أنواع رئيسية لهذا المرض وهي سرطان الرئة lung ؛ وسرطان الثدي breast ؛ وسرطان البروستاتا prostate ؛ وسرطان القولون والمستقيم colorectal ؛ وهذه تمثل ما يزيد عن نصف حالات السرطان التي تم تشخيصها فى بريطانيا والولايات المتحدة. ويأتى سرطان البروستاتا prostate فى الترتيب الرابع بين حالات السرطان الخبيثة الشائعة بين الرجال على المستوى العالمي؛ حيث ان هناك حوالى Alla 6 جديدة يتم تشخيصها سنوياً وتمثل 77,1 من مجموع حالات السرطان الجديدة. وتشتمل الخيارات الحالية لعلاج حالات السرطان على الاستئصال الجراحي؛ و/أو المعالجة الموضعية بحزم شعاعية و/أو المعالجة الكيماوية غير الموضعية. وتعتبر تلك الطرق ناجمة افق
ده -
جزئياً فى علاج بعض حالات السرطان؛ غير انها غير مجدية مع حالات اخرى ؛ ولذلك فهناك
حاجة ملحة الى طرق علاجية جديدة.
وتعتبر كل من الادويه غير الاسترودية المضادة للالتهابات (NSAIDS) والمستحضرات الافيونية
ومن الفئات الرئيسية المستخدمة فى تخفيف الألم؛ غير أن كلا هذين النوعين من الادوية © تصاحبها أعراض جانبية غير مرغوبة. ومن المعروف أن NSAIDS من الادوية التي تسبب
تهيجاً فى القناة الجوف معوية؛ وأن المستحضرات الافيونية opiates تسبب الإدمان؛ ومن هناك
تكون الحاجة الى معالجات جديدة يمكن بها التعامل مع الألم وتخفيفه.
وفى الآونة الأخيرة تم التعرف على مضادات مستقبلات endothelin A باعتبارها من المواد ذات
القيمة الممكنة فى علاج السرطان (راجع مجلة Cancer Research الصادرة فى Yo فبراير عام ٠ 1447 العدد 07 صفحة 710-7157؟؛ ومجلة Nature Medicine الصادرة فى سبتمبر 1944
العدد )3( صفحة 364-968( وتندرج مركبات endothelin ضمن عائلة من 7١ من
الأحماض الأمينية amino acid peptides الداخلية التي تشتمل على “ اشكال متناظرة وهي :
endothelin-1 (ET-1), endothelin-2 and endothelin-3. وتتكون مركبات endothelin عن
طريق تفكك رابطة Trp?! - Val? بين مركبات AY) endothelin المناظرة؛ وذلك بواسطة ve انريمات تختص بتحويل endothelin . وتدخل مركبات endothelin ضمن المركبات الشائعة
المعروفة و التي تستخدم كقابضات للاوعية الدموية؛ وهي مركبات تتميز بامتداد مفعولها لفترات
طويلة. كما تظهر تلك المركبات أيضاً نشاطاً فى مجال التكاثر الخلوي؛ والانقسام الخلوي "0
والإنضاح. والانجذاب الكيميائي؛ كما تتداخل أيضاً مع عدد من المواد النشطة وعائياً.
وتتحرر مركبات endothelin من مصادر نسيجية وخلوية مختلفة منها الخلايا الطرفية الداخلية ٠ للاوعية endothelium « والعضلة الوعائية الملساء vascular smooth muscle » والكلى kidney
والكبد diver والرحم uterus ؛ والممرات الهوائية airways ¢ والامعاء intestine » والخلايا البيضاء leukocytes . ويمكن حث عملية التحرر فى حالات نقص الاكسجين hypoxia ؛ واجهاد القص shear stress ¢ والجروح البدنية physical injury ؛ وعدد كبير من الهرمونات cytokines s وقد وجد أن هناك زيادة فى مستويات 00006110© فى عدد من الحالات المرضية ٠ التي تصيب الانسان, بما فى ذلك حالات السرطان. وصف عام للاختراع ويتعلق الاختراع الحالي بنتيجة غير متوقعة وهي أن المركب 1 هو عبارة عن مادة فعالة مضادة للسرطان؛ ويتم وصف المركب] على أنه من مضادات مستقبل endothelin كما جاء ذلك فى براءة الاختراع الدولية رقم 97/460541 . ورغم أن هذه البراءة قد أفادت عن وجود مستويات ٠ عالية من Ly endothelin فى ذلك بعض حالات السرطان فقد كانت هناك اشارة إلى أن لهذا المركب جوانب مفيدة تعلق بالفعالية والنشاط الأيضي و السميء وهي الجوانب التي تجعل منه مادة فعالة مضادة للسرطان. وتطالب براءة الاختراع الدولية رقم 96/550741 بأن مستقبلات A endothelin جاء وصفها فى البراءة هي فقط لامراض الأوعية القلبية. وعلى سبيل المثال جاء فى مقدمة البراءة أن تلك المركبات يمكن الاستفادة منها لعلاج امراض أو حالات مرضية ١ تشتمل على ارتفاع ضغط hypertension pall « وارتفاع ضغط الدم فى الأوعية الرثئوية ٠ pulmonary hypertension وأمراض الدورة الدموية القلبية والدماغية cardiac or cerebral circulatory disease ¢ وامراض الكلى renal disease . وتعرض عناصر الحماية قائمة بالحالات المرضية الآتية: ارتفاع ضغط الدم hypertension ؛ وارتفاع ضغط الدم فى الاوعية ا الرئوية hypertension 001000 واخفاق عضلة القلب الناتج عن الاحتقان congestive heart failure ٠ ؛ واضطراب التطور الدهني بالجسم dyslipidaemia ؛ والتصلب العصيدي
atherosclerosis ؛ ومعاودة التضيق restenosis ¢ والفشل الكلوي الحاد والمزمن acute and chronic renal failure ¢ والسكتة الناتجة عن الفاقة الدموية stroke 150180106 ونزف تحت العنكبوتية subarachnoid haemorrhage ¢ والعرج المتقطع intermittent claudication ؛ والفاقة الدموية الحرجة فى الاطراف critical limb ischaemia وحالات الربو asthma أو فشل © أعضاء الجسم بعد عمليات الجراحة organ failure after general surgery أو نقل الأعضاء transplantation هذا ولم ترد فى براءة الاختراع الدولية رقم TENA 9 أية جوانب مفيدة تحديداً فيما يتعلق بالفاعلية والنشاط الايضى والسمى بحيث تجعل منه مادة فعالة مضادة للسرطان. وفى الواقع فقد ثبت لدى المخترعين الحاليين وبشكل غير متوقع أن To Sod هو عبارة عن مضاد نوعي لل endothelin -A (ET,) وليس له نشاط يذكر ضد B endothelin (ETg) ٠ لقد وجد خلال آليات مختلفة أن مستقبل م127 يعد من المستقبلات المرضية ذات الاهمية الاكبر من بين نوعى مستقبلات Al endothelin تم التعرف عليهاء؛ وذلك فى المجالات الورمية الأتية: فى خفض معدل استشراء invasion الخلايا غير الطبيعية (أبحاث " متقوع38 " وآخرين المنشورة عام 1990 فى مجلة Clin Cancer Res ؛ العدد--١ صفحة 04+ )2 13 ١٠)؛ وكمضاد ١ للسكتة (أبحاث Wang" " وآخرين المنشورة عام ١9491 فى Biochem.
Alaa العدد 278 صفحة ((VFV ١777 وكمضاد للذبحة الصدرية (أبحاث Spinella" " وآخرين المنشورة عام 7 في مجلة Biol . Chem . ل العدد (YY) 77١ صصفحة (0 7788 77/880)؛وكمثبط للنقائل العظمية inhibitor of bone metastases (ابحاث Guise" " وآخرين فى تقرير ASCO | عام (Yoon الملخص FY وابحاث "1161900 " وآخرين المنشورة عام ١19959 فى مجلة (Urology ٠٠ العدد (V0 ٠١١7 dada (Yo ؛ اضافة إلى تخفيف الألم الذي يصاحب
- - مرض السرطان ٠ وقد وجد أن الجرعات الكبيرة من Y= endothelin تسبب الألم وتزيد من الاحساس به (ابحاث "08107 " وآخرين المنشورة عام ١194936 فى مجلة J. Hypertens العدد ل صفحة 8711- 877)؛ غير أنه من الممكن منع تلك التاثيرات باستخدام مضاد ETa (أبحاث" "Davar وآخرين المنشورة عام ١9948 فى مجلة Neuroreport عدد ¢4 صفحة 1/87-77174؟؛ 0 وابحاث "ميلو" وآخرين المنشورة عام ١9948 فى مجلة Pain العدد VY صفحة ١79-775؟). لذلك؛ وفى جانب AT من الاختراع يتم تعاطي المركب AIT من أو علاج الألم الذي يتوسط نظام endothelin ؛ وتحديداً الألم المرافق لزيادة مستويات endothelin-1 le النقيض من ذلك فهناك من القرائن ما يثبت أن مستقبل و17 Jay فى تكوين الاشارات الخاصة بالسكتة (أبحاث " Cattaruzza " وآخرين المنشورة عام ٠007 فى مجلة (FASEP J 1 laa وآخرين المنشورة فى " Okazawa ' وأبحاث (A9A = 991 _العدد 7(14)؛ صفحة ٠ ويعد انسداد الممرات الاولية التي .)١7095 (NV YOAY صفحة (YVY العدد (Biol. Chem
Sal تحدث من خلالها السكتة من الأمور غير المرغوبة فى علاج السرطان؛ ومن ثم فإن الذي يستهدف تحديداً مستقبلات م27 دون أن يؤثر على مستقبلات ض و21 سوف تكون له المنفعة .1 الأكبر فى علاج السرطان؛ وهذا ما يتميز به المركب ١ وحيث أن المركب 1 يعمل بشكل نوعي محدد على مستقبلات BT, فإن له مزايا عديدة مقارناً بمضادات cid endothelin النشاط الملموس أيضاً على مستقبلات le 0 ETp سبيل المثال يمكن اعطاء TS al للمريض دون الحاجة إلى موجه أو طبيب ممارس لمعايرة جرعة المركب I تطلعاً إلى الاعراض المصاحبة لنشاط و27 ( oedema مثلا). وفضلا عن ذلك يمكن | اعطاء جرعات كبيرة من هذا المركب نظراً لعدم حدوث تأثيرات جانبية ل و57 .
a — _ كبيرة فى الجرعات اللازمة للحصول على نفس التأثيرات المفيدة لم21 ومثل هذه المشكلة لا تعترض مثبط م1 النووى المحدد. شرح مختصر_ للرسومات شكل ١ : عبارة عن Western Blot يوضح فسفرة MAPK phosphorylation الناتجة عن تثبيط ET-1 © بواسطة المركب 1 فى خلية عظمية 181/11 MC3T3 من الدراسة ؟ أدناه. وقدتم : اطلاق البروتينات على مادة هلامية o(gel Ja) ثم نقلت على غشاء من Cus nitrocellulose تم جسها بمسبار probed للاستخدام فى الاجسام المضادة الأولية primary والثانوية .secondary وتستخدم هنا الرموز والاختصارات الاتية: SCM — = وسط محتوى على مصل. SFM — ١ = وسط خال من المصل. شكل ؟ : عبارة عن رسم (Shu يوضح فسفرة MAPK phosphorylation الناتجة عن تثبيط 1-1 بواسطة المركب 1 فى خلية عظمية 21/11 323 MC من الدراسة ؟ أيضاً. ويمكن ve استخدام الدراسات AY) التي تجرى معملياً وفى الكائن الحى؛ وذلك لتحديد كفاءة المركب 1 فى مجال الأورام. -١ اختبار الترابط فى مستقبلات Ayal endothelin :
و - تم التعبير عن الصيغة الوراثية لمستقبلات م157 أو و21 الناتجة عن معاودة الترابط الجينى فى ola وذلك فى WIA واغشية فأرية مصابة بسرطان اندم erythroleukaemic (MEL) تم تحفيزها لدراسات الترابط التنافسى باستخدام 27-1 المميز اشعاعياً بالرقم ١ مرفوعاً إلى الأس 8 باعتباره مجموعة ترابطية اشعاعية. وقد اجريت عمليات التحضين ثلاث مرات فى وجود 0 المركب ( بقيمة مولارية تتراوح بين ٠١ ”' إلى "٠١ فى نصف الزيادات اللوغارتيمية؛ وتم التعبير عن تثبيط ترابط 1 - 11 بالمتوسط الهندسي للقيمة م210 وبحدود ثقة قدرها 720 النتائج كانت قيمة PICs) (اللوغارتم السالب لتركيز المركب اللازم لازاحة 75٠0 من المركبات ٍ الترابطية) بالنسبة للمركب 1 عند مستقبلات م1851 هي 8.77[ 0.77 8.07 ] ٠ [ن < ؟ ]. وقد كانت منحنيات الازاحة طبيعية بانحدارات قريبة إلى التجانس. هذا ولم تكن I oS yall ألفة ملموسة مع مستقبلات 1 حيث كان متوسط | لازاحة 7+ 707 إن (Y= عند تركيز مولارى قدره ٠١ ” وهو رقم يقع بشكل جيد ضمن حدود حساسية الاختبار. ٍ لاستنتاج | \o مما انه مركب نوعى (ET, يعد المركب 1 من المركبات الترابطية ذات الألفة العالية لمستقبلات التأثير بالنسبة ل .م57 ولا يألف مستقبلات و17 بدرجة كبيرة.
Osteoblast بيانات الخلية العظمية : Metastatic Cancer لعلاج للسرطان الانبثاثي T المركب -"
J باستخدام المركب ET-1 المحفز بواسطة MAPK تثبط — data قف
-١١- قد يكون للمركب 1 دور هام فى علاج ليس فقط الاورام الأولية و انما أيضاً الأورام الانبثاثية metastatic tumours والانتاج المرضى لعظام جديدة فى أو حول الرسوب الانبثاثية metastatic 415 . وسوف تتناول بالوصف فيما يلى تجربة توضح فائدة المركب 1 فى علاج al al .osteoblastic bone العظمية LOA إن الاعراض المرضية السريرية الهامة التي نشاهدها فى مناطق النقائل العظمية فى مرضى 0 مصابين بسرطان البروستاتا فى مراحله المتقدمة لتمثل هنا حالة غير ملائمة لتحفيز الخلايا ورمية للبروستاتا فى العظام تؤدي الى انتاج صافى لعظام جديدة Ji العظمية؛ بمعنى أن وجود
Alaa (راجع metastatic deposits مع زيادة ممكنة فى كثافة العظام حول الرواسب الانبثاثية (FER-TYY صفحة (67%) Yo ؛ والعدد Yoo) الصادرة عام Cancer Metastasis Rev وتكمن الآلية النطرية وراء ذلك فى انطلاق 27-1 أثناء تلك الحالة المرضيةمن خلية البروستاتا ٠١ secondary فى المراحل المبكرة لتكون الأورام العظمية الثانوية metastatic prostate الانبثاثية .bone tumour الخلية العظمية على اعتبار أنها خطوة اساسية فى SET- 1 وقد تم وصف عملية تحفيز
Invest. New Drugs مجلة aa) التكوين المرضى لعظام جديدة فى النقائل العظمية للبروستاتا يعمل بشكل BT - 1 وقد وجد أن (VAY = ١777 (7)؛ صفحة Yo العدد ٠٠١١7 الصادرة عام ١ وتفارق الخلية العظمية؛ وأيضاً حث الخلية العظمية على invasion مباشر على حث استشراء و الفسفرة اللاحقة BT, انتاج عوامل نمو اخرى عن طريق تحفيز عن طريق تحفيز مستقبلات صفحة o£) 74 الصادرة عام 1444( العدد BONE (راجع مجلة MAP KINASE لانزيم صفحة (Vo) VY العدد ٠٠١١7 الصادرة عام 1 . Bone Miners . Res ومجلة ؛؟٠١ -9 وبهذه الطريقة فإن تحفيز مستقبلات م257 يؤدى هنا إلى نمو العظام وأيضاً .)١ا/84 197/240 ©
- ١١7 -
إلى تحرر وانطلاق عوامل النمو نحو البيئة الموضعية؛ وهو ما يؤدى بدوره إلى تعايش ونمو
الخلايا الورمية الانبثاثية. ولذلك فإن كل من الخلايا الورمية والخلايا العظمية فى الراسب
الانبثاثى تساهم هنا فى حدوث "دورة خبيثة' تدعم فيها الاستجابات الاستشرائية لكل منها
استجابات الاخرى وتتغلب بذلك على آليات التنظيم الطبيعية التي تحكم وتحدد تكوّن العظام
(08Y = 084 صفحة ((A)Y العدد ٠٠١٠١7 الصادرة عام Nat.
Rev.
Cancer (راجع مجلة ©
وفى التجربة التي سيأتى وصفها أدناه برهن المخترعون أولاً على قدرة 1 - BT على تحفيز
نشاط انزيم MAP KINASE فى الخلايا العظمية؛ وهو التحفيز الذي يدعم استشراء invasion
الخلايا وتنشيط المسارات الحيوية الهامة التي تنطلق من خلاله عوامل النمو من الخلية العظمية.
وقد برهن المخترعون Lali على أن المركب 1 المضاد ل م27 يعد من المضادات الفعالة لهذا ٠ التحفيز الذي يحدث فى ET-1
الطريقة : تم عزل السلالة الخلوية 11/11 MC3T3 عن السلالة الخلوية الأصلية 11 MC3T3 المتاحة لدى
متيو٠ calvaria 5781/6 حديث الولادة من ساطة Sl التي تم اشتقاقها من Invitrogen
توصيف سلالة 121/11 MC3T3 على أنها من سلالات الخلايا العظمية. ولبدء التجربة التي ١ سيأتى وصفها أدناه تم وضع 121/11 MC3T3 فى اطباق بكثافة قدرها 7.4 "٠١ x خلية بكل
تجويف فى اطباق مجهزة ب YE تجويف؛ وذلك فى وسط يحتوي على مصل الدم تم تحضينه
لمدة £4 ساعة. وقد غسلت الخلايا مرتين فى PBS وأعيد تحضينها مرة اخرى لمدة VY ساعة فى وسط تجويع يحتوى على مصل الدم.
وفى هذه المرحلة تم تحضين الخلايا فى وجود أو فى غياب المركب T لمدة ١0 دقيقة ثم تم
٠ تحفيزها بواسطة عامل النمو PDGF أو 1- Yaa] ET دقائق. وقد تم بعد ذلك ازالة جميع
دس الأوساط الخلوية؛ مع تحليل الخلايا وحفظها تحت درجة حرارة oY ٠-- استعداداً لعمليات Coal الكهربائى فى Western blot وهي العمليات التي جرت فيها فسفرة موضعية لكل من (MAPK
AKT مع مضاد للفسفرة «(THR 202 /204) 144/42 MAPK مع مضاد للفسفرة من نوع «AKT «(Ser 473) وكلاهما متاح تجارياً لدى Cell Signalling Technology . وقد تم بعد ذلك تقييم م كمى للبروتين بواسطة مقياس للكثافة ورسمت كوحدات اعتباطية لقياس الكثافة؛ مع توجيه مستويات MAPK المفسفر Phosphorylated ضمن القيم العادية لمستويات MAPK الكلية. النتائج أدى تحفيز الخلايا بواسطة ET-1 لمدة ؟ دقائق إلى زيادة معدلات الفسفرة phosphorylation ل MAPK فى سلالة الخلايا العظمية 151/11 .MC3T3 كذلك فإن تحفيز الخلايا بواسطة عامل ٠ النمو القياسى PDGF قد أدى إلى زيادة معدلات فسفرة Wl .MAPK phosphorylation المركب I فقد أدى إلى تثبيط فسفرة MAPK التي تم حثها بواسطة 1 -257 فى WAY العظمية. جدول :*١- تثبيط فسفرة MAPK التي تم حثها بواسطة 1-157 عن طريق استخدام المركب (I) فى سلالة الخلايا E1/J1 110313 :
_ ¢ \ — 0 - + تركب ! Cote > تركب 1 (eas) - + التركب 1 Cote — + المركب 1 +N) ميكرومل) 477.١ * تم تمثيل هذه البيانات بالأشكال ١ ؛ 7 . ملاحظة : إن التجربة أعلاه لا تعتمد فقط على استخدام خلية معينة من سلالة 11/11 (MC3T3 حيث يمكن مثلا اجراء التجربة باستخدام السلالة الخلوية الاصلية E1 - 160373 المتاحة تجارياً. ٠ ؟ - المركب () LAS لتكوين الأوعية الدموية : يعد تثبيط مستقبلات م157 بواسطة ET-1 من العوامل التي تساهم فى نمو الورم و استشرائه؛ وذلك عن طريق الآليات المختلفة التي تناولتها المراجع والتي تقترح أن BT kad تحديدا له تأثيرات ايجابية على الأورام الأولية منفصلة تماما عن تأثيراته على النقائل العظمية. وتشتمل تلك الآليات على ple موت الخلاياء والتحفيز المباشر وغير المباشر لحركة الخلية (راجع مجلة
CONT EN (7)؛ صفحة Yaad ٠٠١١7 الصادرة عام Nat. Rev. Cancer ٠
ET, وفى الأونة الاخيرة كان هناك اهتمام متزايد حول دور 21-1 الذي تتوسطه مستقبلات « J. Cardiovase Pharmacol وذلك فى مجال تكوين الأوعية الدموية للورم (راجع مجلة م157 of وقد أظهرت دراسات الآليات .)199 = ١75 العدد 77 صفحة 00١ الصادرة عام عام Life Sci يعد من المستقبلات الهامة فى انتاج عامل قوى مضاد لتكوين الأوعية (مجلة VASA ١٠ العدد 37 oT) صفحة 4497 - 4854)؛ وذلك من الحث المباشر للعامل المستجيب لنقص
— مج \ _— الاكسجين hypoxia « وهو عامل HIF-1 (راجع مجلة J Biol.
Chem الصادرة عام «Veo¥ العدد 71/97 صفحة 6 YYAO — مدقالا (Y . وهناك الكثير من المراجع التي تؤيد دور endothelin ومستقبلات م27 فى مجال تكوين الأوعية الورمية؛ وهذه تمت مراجعتها مؤخرا من قبل ' "Bagnato و analy)" Spinella’ مجلة Trends Endocrinol Metab الصادرة عام «Vor م العدد VE )0( صفحة 44 - (ov وفى التجربة التي سيأتى وصفها أدناه نوضح هنا تأثير المركب () على تكوين الاوعية الذي يتم حثه من خلال الأورام المتكونة حديثاً بعد تحضين خلية ورمية بشرية فى نماذج حيوانية. الطريقة : تم تطعيم خلايا ورمية تحت الجلد فى فأرء ثم أعطى المركب 1 أو مادة ناقلة carrier له بجرعة ٠ يومية تتراوح ما بين YO = 00 مجم / كجم وكانت الجرعة الأولى فى اليوم التالى لاستزراع الخلية؛ وبعدها ثم ذبح الفأر يعد © أيام . وقد ثم فحض الجزء الوسطى لمنطقة من الورم مساحتها١ سم وحسب عدد الاوعية الدموية التي تغذى الورم ضمن هذه المنطقة. كما تمت مقارنة عدد الأوعية الدموية التي تغذى الورم فى حيوانات معالجة بعقار الاختبار مع اخرى معالجة بالمادة الناقلة للمركب؛ وتم حساب تأثير المركب 1 كنسبة مئوية للانخفاض فى عدد ١ لاوعية . النتائج : أدى المركب 1 الى خفض كثافة الاوعية الدموية حول الورم فى الحيوانات المعالجة مقارنة بحيوانات المستوى الشاهد التي اعطيت المادة الناقلة. وقد لوحظ الانخفاض فى عدد الأوعية AR
١ hy —_ __ الدموية بواسطة المركب 1 حول الاورام التي تم حثها عن طريق كل من السلالات الخلوية فى القولون والبروستاتا prostate فى © دراسات اجريت على الكائن الحي . جدول - ؟: تثبط تكوين الاوعية الدموية فى الاورام الأولية الناتج عن المركب :1 سلالة نوع الورم جرعة المركب 1 (جم/ كجم) )١( تثبيط عدد الاوعية الدموية الخلية |e LOVO ا (P=0.001) ٠٠ (P<0.001) 4 CL elie LOVO 4 )0.001< ( DU145 ارا (P<0.05) AV CL تم تحليلها احصائياً باختبار تحليل لتباين ANOVA مقارنة مع مجموعات المستوى الشاهد التي م تلقت المادة الناقلة للمركب . وتتوافر السلالات الخلوية المذكورة عاليه تجارياً من عدة مصادر منها American type)ATCC «(culture collection وتحتوي LOVO على ATCC رقم 001-229؛ بينما تحتوي1717145 على ATCC رقم 81- HTB المناقشة :
١
MAP KINASE لقد اأوضحنا فى الدراسات المعملية أن المركب 1 يعد مثبطاً فعالاً لنشاط انزيم الذي يتوسطه 57-1 فى الخلايا العظمية؛ وأيضاً يعد من المثبطات الفعالة لتكوين الأوعية الدموية فى الأورام الأولية بجسم الكائن الحى. ويؤكد ذلك على الدور الهام لهذه المادة فى معالجة السرطان الانبثاثى الذي يصيب البروستاتا نظراً لتأثيرات المركب على منع الزيادة المرضية فى العظمية. ويؤدى المركب هذا الدور من LOAN invasion كثافة العظام من خلال منع استشراء © وأيضاً من خلال منع تحرر وانطلاق عوامل النمو التي تدعم تعايش MAPK خلال مسارات الخلايا الورمية ونموها فى بيئة عظمية صغيرة؛ اضافة إلى تأثيره المضاد لتكوين الاوعية الدموية فى الاورام الأولية. البشرى: endothelin فى نظام endothelin كمضاد لمستقبلات T ؛- المركب يمكن تقييم معدل تدفق الدم فى الذراع الامامي للانسان عن طريق منع تصريف دم الوريد مؤقتاً Ye من الذراع عن طريق وضع طوق للمعصم يعمل بالهواء المضغوط على الجانب العلوي من عن الضغط الوريدي. ويؤدي التدفق الدموى SU الذراع؛ ثم ينفخ هذا الطوق بحيث يزيد ضغطه الشريانى إلى الذراع دون حدوث تصريف وريدي مناظر إلى تورم الذراع وانتفاخه؛ وهذا ما القابض ET - 1 يمكن الكشف عنه من خلال عدادات خاصة حساسة للكبح. ويؤدي تسريب _للاوعية فى الشريان إلى خفض درجة تمدد الذراع الامامى نظراً لانخفاض معدل التدفق الدموي ١ الداخلي فى الشريان. ويعد الانقباض الوعائي الحادث هنا من العمليات التي تتوسطها مستقبلات الطلائية الداخلية المبطنة للاوعية وعلى العضلة الملساء WAY على كل من endothelin المرافقة لها. : الطريقة
A — \ _ اجريت دراسة لمعرفة قدرة المركب 1 على منع تأثير 21-1 القابض للاوعية من خلال مستقبلات endothelin فى نماذج من ذكور أصحاء تتراوح أعمارهم ما بين ١8 -19 سنة. وقد تلقى A أشخاص جرعات من المركب 1 عن طريق الفم قدرها ٠١ مجم Yoo كجم فى شكل عشوائى خلال ايام الدراسة وبفاصل زمنى قدره 7 أيام. وقد تم تقييم عملية الانقباض الوعائى ٠ فى الذراع كاستجابة ل 1 - ET وذلك بعد تناول جرعة المركب 1 بفترات زمنية تتراوح ما بين Y - ؛ ساعات. النتائج أدى المركب 1 وبشكل اجمالي إلى خفض ملحوظ فى معدل التدفق الدموي فى الذراع كاستجابة لتسريب 1 - ET مقارنه ب «(P= 0.0210 ( Placebo وكانت هناك دلالة على الاستجابة لمقدار ٠ الجرعة بين الجرعات التي تمت دراستهاء مما يدل على أن المركب 1 يعد من مضادات مستقبلات endothelin فى نظم Aga) endothelin -٠ المركب - ١ فى دراسة لتصاعد الجرعة اجريت لتقييم درجة الاحتمال والحركية الدوائية للمركب 1 عند إعطائه عن طريق الفم بجرعة واحدة يوميا لمرضى يعانون من سرطان البروستاتا الأنبثاثى ‘metastatic prostate cancer ١ _يمكن اجراء الدراسة التالية لتحديد الحد الاقصى للجرعة المحتملة من المركب 1 (MWTD) فى اشخاص مصابين بسرطان البروستاتا. وتسمح هذه الدراسة بملاحظة تأثير المركب 1 على مولد للضد ذو تأثير نوعى على البروستاتا prostate (PSA) ؛ وأيضاً ملاحظة تأثير المركب ]1 على الدلائل الحيوية المصلية فى نقائل العظام للمركب 1 فى اشخاص مصابين بسرطان البروستاتا الانبثاثى.
— \ q —
الطريقة :
يمكن فى هذه الدراسة استخدام اشخاص مصابين بسرطان البروستاتا ممن ثبت أن لديهم نقائل
عظمية تؤيدها عمليات فحص العظام خلال “ أشهر بدءاً من الدخول للدراسة. ويمكن اعطاء
المركب 1 عن طريق الفم بجرعة واحدة يومياً فى شكل قرص؛ مع استخدام كمية قدرها ١7١
paleo كجرعة أولية. ويمكن مداواة الاشخاص فى هذه الدراسة لمدة YA يوم أو الى أن يتم الإيفاء
aula سحب العقار من الجسم . وقد يستخدم كل من مستويات الجرعة لثلاثة من مرضصضى
.metastatic prostate cancer سرطان البروستاتا الانبثاتي
ويمكن عمل تقييم رسمى لدرجة التحمل فى كل مريض بعد أسبوع واحد من تناول المركب 1.
وقد يحدث تزايد فى الجرعة عندما لا تظهر لدى كل اثنين فى أي مجموعة سمية تحدد الجرعة (DLT) Vo بعد اسبوع واحد من تعاطي المركب 1 بشكل مستمر . ويمكن تصاعد الجرعة بمعامل
قدره ¥ فى كل خطوة؛ وفى حالة أن يكون لاحد المرضى DLT عند مستوى معين للجرعة فإنه
لا يجب أن تكون هناك DLT لأثنين من المرضى عند نفس المستوى من الجرعة لكى يصعدوا
بذلك الى مستوى الجرعة التالى.
ويمكن أن يستمر المرضى فى المعالجة لمدة YA يومياً مالم يتم الإيفاء بمقاييس سحب العقار من ١ _ الجسم.وعندما يعطى اثنين على الاقل فى أي مجموعة جرعة لا تعد Aldine بشكل جيد فى أي
وقت بعد تعاطيها فسوف ينتهي بذلك تصاعد الجرعة؛ وتعتبر هنا الجرعة الأقرب والأدنى من
ذلك وكأنها MWTD .ويمكن ملاحظة النتائج الأتية:
— وقوع وحدة الأحداث غير المواتية.
= ول -— — تركيز PSA (الاجمالى ونسبة PSA الحرة إلى الاجمالي) فى الاسبوع الأول والثاني والرابع فى مرضى معالجين بالمركب 1. — التغير فى (Meal) PSA ونسبة PSA الحرة إلى الاجمالى) فى الفترة التي تسبق اعطاء المركب 1 إلى الاسبوع الأول والثاني والرابع بعد تناول المركب 1. م - التغير فى دليل المصل بتأثير JS العظمية (انزيم فوسفاتيز القلوى فى العظام (bone alkaline phosphatase من المستوى الموجود قبل تناول المركب 1 إلى مستويات تقع بعد أسبوع وأسبوعين وأربعة أسابيع من تناول المركب 1. تركيزات المصل ومتغيرات المركب 1 بعد جرعة واحدة و جرعات مضاعفة فى حالة الثبات. اختبار تخفيف الألم: ٠ _يمكن قياس التأثبر المخدر للمركب 1 - مثلاً فى نموذج فأرى لألم السرطان و الذي تناوله بالوصف Wacnik' ' وآخرين فى Neuroscience daw . [ الصادرة عام ٠0٠ العدد YY صفحة .AY00 وفى نموذج آخر من الاختراع الحالى يتم تعاطي المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية بواسطة خلية أو بواسطة شخص ما قبل الاإصابة بالسرطان . و على سبيل ١ _المثال فان الشخص الذي يتعرض لخطر الاصابة بالسرطان يمكن أن يعالج بالمركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك للوقاية من حدوث السرطان و/أو للوقاية من ْ حدوث انبثاث للمرض.
Y \ —_ ا ويمكن إعطاء المركب 1 أو ملح من أملاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية وذلك للاستخدام العلاجى أو الوقائي فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان وفق الطرق المعروفة فى هذا المجال. ويمكن تعاطي المركب مباشرة عن طريق وضعه فى منطقة الورم أو تحديدا بشكل يعم الجسم كله. © ويمكن اعطاء المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية وذلك للاستخدام العلاجى أو الوقائي فى كائن من ذوي pall الحار مثل الانسان؛ ويكون ذلك فى شسكل تركيبات صيدلانية تقليدية. ويمكن عمل التركيبة فى شكل يتناسب مع الاستخدام عن طريق Jie oraladll الأقراص tablet أو الكبسولات capsule ؛ أو عن غير طريق القناه الهضمية فى شكل محلول معقم يعطي بالحقن ٠ فى الوريد intravenous أو تحت الجلد subcutaneous أو فى العضل intramuscular أو فى الاوعية الدموية intravascular أو بطريقة التقسريب؛ أو فى JSS معلق أو مستحلب؛ أو للاستعمال الموضعي فى صورة مرهم أو كريم؛ أو للاستعمال عن طريق المستقيم فى شكل تحاميل. وبصفة عامة يمكن تحضير التركيبات عاليه وفق طريقة تقليدية تستخدم فيها مواد سائغة تقليدية. وعلى سبيل المثال يمكن تركيب المركب 1 فى شكل اقراص باستخدام المواد السائغة ٠ _ الأثية. — المركب 1 Lactose monohydrate — Croscarmellose sodium — (مادة مفككة (disintegrant Povidone — (مادة (binder Ada
_ 7 Y —_ (lubricant (مادة مزلقة Magnesium stearate — (film coat component (مادة طلاء لشريحة رقيقة Hypromellose — (film coat component 4&8 ; مادة طلاء شريحة ) Polyethylene glycol 300 — (مادة طلاء لشريحة رقيقة) Titanium dioxide —
م ويجب أن تكون كمية المركب 1 أو الملح المقبول من الناحية الصيدلانية لهذا المركب كافية للحصول على التأثير الدوائى المطلوب. وعلى سبيل المثال يعطى المركب 1 عن طريق الفم لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان بوحدة جرعة تقل عن ١ جرام يومياً. ويمكن تحديداً إعطاء المركب 1 أو الملح المقبول من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان بوحدة جرعة نقل عن YOu مجم يومياً. وفى جانب AT من الاختراع يمكن إعطاء المركب 1
٠١ لكائن من ذوي al الحار بوحدة جرعة تقل عن ٠١١ مجم يومياً. وفى جانب آخر من الاختراع يمكن إعطاء المركب 1 لكائن من ذوي الدم الحار بوحدة جرعة تقل عن ٠٠ مجم يومياً. الوصف ١ لتفصيلي : cell) وفقا للاختراع الحالى فانه يعرض هنا المركب 1 أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية للاستخدام فى علاج السرطان فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
٠ وفى أحد الجوانب يشير الاصطلاح "المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية" إلى المركب dali بينما فى جانب AT يشير ذلك إلى ملح مقبول من الناحية الصيدلانية للمركب 1.
Y y — — وفقاً لسمة اخرى للاختراع الحالى فانه يقدم المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك للاستخدام فى تصنيع دواء لعلاج السرطان فى كان من ذوي الدم الحار Jia الانسان. ووفقا لسمة اخرى للاختراع فانه يقدم هنا طريقة لعلاج السرطان تشتمل على اعطاء كمية فعالة م .من المركب 1 أو ملح من املاح هذا المركب المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى سمة اخرى من الاختراع all فإنه يعرض تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب 1 أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ بالترافق مع مادة مخففة of diluent مادة ناقلة Al sia carrier من التاحية الصيدلانية؛ وذلك للاستخدام فى علاج السرطان فى كائن حي من Vo ذوي الدم الحار Jie الإتسان. وفى سمة اخرى يقدم هذا الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الصيدلانية وذلك لتقليل الاستشراء invasion غير العادي للخلايا السرطانية أو حث تفارق الخلية السرطائية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. Ay جانب اخر يقدم الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية ١ الصيدلانية فى تصنيع دواء يستخدم فى تقليل الاستشراء invasion غير العادي للخلايا السرطانية أو حث تفارق الخلية السرطانية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى جانب أ a يقدم الاختراع طريقة لتقليل الاستشراء invasion العادي للخلايا Ala pul أو حث تفارق الخلية السرطائنية؛ وتشتمل الطريقة على اعطاء كمية فعالة من المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
Y $ — — ووفقا لسمة اخرى لهذا الاختراع فانه يقدم هنا تركيبة صيدلائية تشتمل على المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك للاستخدام فى تقليل الاستشراء invasion غير العادي للخلايا السرطانية أو حث تفارق الخلية السرطائية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. 0 وفى جانب آخر يعرض الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية
الصيدلانية ؛ وذلك لحث موت الخلايا السرطائية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى جانب اخر يقدم الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيد لانية فى تصنيع دواء يستخدم فى حث موت الخلايا السرطائية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
٠ وفى جانب Al يقدم الاختراع طريقة لحث موت الخلايا السرطانية؛ وتشتمل الطريقة هنا على اعطاء كمية فعالة من المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. ووفقاً لسمة اخرى للاختراع الحالي فإنه يقدم تركيبة صيدلائية تشتمل على المركب1 أو ملح من أملاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ مع مادة مخففة diluent أو مادة ناقلة carrier مقبولة من
١ الناحية الصيدلانية للاستخدام فى حث موت خلايا السرطانية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. ّ وفى جانب AT يعرض الاختراع الحالى استخدام المركب 1 أو ملح من املاحة Ad pial) من الناحية الصيدلانية وذلك كمادة مضادة لتكون الأوعية وكمادة مستهدفة للأوعية الدموية التي تنتج
Y oo — — وفى جانب AT من هذا الاختراع فانه يعرض استخدام المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية وذلك لتصنيع دواء يستخدم كمادة مضادة لتكون الاوعية وكمادة مستهدفة للاوعية الدموية التي تنتج الخلايا السرطائية فى كائن من ذوي الدم الحار Jia الانسان. وفى جانب JA) من الاختراع فانه يقدم طريقة لتوفير مادة مضادة لتكون الاوعية ومادة وعائية © مستهدفة للاوعية الدموية التي تنتج الخلايا السرطانية ؛ وتشتمل هذه الطريقة على اعطاء كمية فعالة من المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. ووفقاً لسمة اخرى فى هذا الجانب من الاختراع ANE يعرض تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية بالترافق مع مادة مخففة diluent أو ٠ -مادة ناقلة carrier مقبولة من الناحية الصيدلانية للاستخدام كمادة مضادة لتكوين الاوعية وكمادة وعائية مستهدفة للأوعية الدموية التي تنتج الخلايا السرطانية فى كائن من ذوي الدم الحار tia الانسان. وبالاصطلاح 'مادة وعائية مستهدفه" فانه يفهم هنا أن موضع تأثير المركب 1 يكون على الوعاء الدموى ذاته أكثر كما يكون على الورم. ٠ وفى جانب آخر من الاختراع فانه يعرض استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية كمادة مضادة لتكوين الاوعية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى جانب آخر يعرض الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيد لانية فى تصنيع دواء يستخدم كمادة مضادة لتكوين الاوعية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
Y 1 — — وفى جانب آخر من هذا الاختراع فانه يعرض طريقة لتوفير تأثير مضاد لتكوين الاوعية؛ وتشتمل الطريقة على اعطاء كمية فعالة من المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. ووفقا لسمة اخرى فى هذا الاختراع فانه يعرض تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب ] أو ملح ٠ من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ بالترافق مع مادة مخففة diluent أو مادة ناقلة carrier مقبولة من الناحية الصيدلانية للاستخدام كمادة مضادة لتكوين الاوعية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى جانب أخر من الاختراع فانه يقدم طريقة لاستخدام المركب 1 أو ملح من املاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية كمادة مثبطة للنقائل العظمية ومثبطة للاستشراء invasion فى كائن من ٠ ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى جانب أخر يقدم الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيد لاني وذلك لتصنيع دواء يستخدم Lis للنقائل العظمية ومشبط للاستشراء invasion inhibitor of invasion فى كائن من ذوي الدم الحار Jie الانسان. وفى جانب أخر ف الاختراع فانه يعرض هنا طريقة لتثبيط النقائل العظمية والاستشراء invasion Vo ؛ وتشتمل الطريقة على اعطاء كمية فعالة من المركب 1 أو ملح من أملاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. ووفقاً لسمة اخرى فى هذا الجانب من الاختراع Al يقدم تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ بالترافق مع sole مخففة diluent أو مادة ناقلة carrier مقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك للاستخدام كمثبط للنقائل العظمية inhibitor of bone
Y 7 _ _ ومقط للاستشراء inhibitor of invasion invasion فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى جانب أخر يعرض الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من all الصيدلانية كمادة مثبطة للنقائل العظمية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. © وفى جانب أخر يعرض الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك لتصنيع دواء يستخدم كمثبط للنقائل العظمية inhibitor of bone metastases فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى جائنب أخر يقدم الاختراع طريقة لتثبيط النقائل العظمية تشتمل على اعطاء كمية فعالة من ٠ المركب ]1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار Gta الانسان. ووفقا لسمة اخرى فى هذا الجانب من الاختراع فإنه يقدم هنا تركيبة صيدلانية تشستمل على المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية بالترافق مع مادة مخففة diluent أو مادة ناقلة carrier مقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك للاستخدام كمثبط للنقائل العظمية inhibitor of bone metastases Veo فى كائن من ذوي الدم الحار Jie الانتسان. وفى جانب أخر يقدم الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية للوقاية من النقائل العظمية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
_ Y A —_
وفى جانب أخر يعرض الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية
الصيدلانية فى تصنيع دواء يستخدم للوقاية من النقائل العظمية فى كان من ذوي الدم الحار Sia
الانسان.
وفى جانب أخر يقدم هذا الاختراع طريقة للوقاية من النقائل العظمية تشتمل على اعطاء كمية م فعالة من المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار
مثل الانسان.
ووقفا لسمة أخرى فى هذا الجانب من الاختراع فانه يقدم تركيبة AY ana تشتمل على المركب 1
أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية بالترافق مع مادة مخففة diluent أو مادة ناقلة
carrier مقبولة من الناحية الصيدلانية للاستخدام فى الوقاية من النقائل العظمية فى كائن من ذوي
٠ الدم الحار مثل الانسان.
وفى جانب AT فى الاختراع aid يعرض استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه A) pital) من
الناحية الصيدلانية ؛ وذلك لعلاج النقائل العظمية فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
وفى جانب أخر يقدم الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية
الصيدلانية للوقاية فى تصنيع دواء يستخدم لعلاج النقائل العظمية فى كائن من ذوي الدم الحار
ve مثل الانسان.
وفى جانب آخر يقدم هذا الاختراع طريقة لعلاج النقائل العظمية تشتمل على اعطاء كمية فعالة
من المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار Jia
الانسان.
افق
Y 9 — — ووفقا لسمة اخرى فى هذا الجانب من الاختراع فانه يعرض تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية ؛ بالترافق مع مادة مخففة diluent أو مادة ناقلة carrier مقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك لعلاج النقائل العظمية فى AS من ذوي 0 وفى جانب أخر يعرض الاختراع عمليات تثيبط و/أو علاج و/أو الوقاية من النقائل العظمية كما جاء وصفها فى هذا النص والتي Lan عن سرطان الكلى renal أو الغدة الدرقية thyroid أو الرثة lung أو الثدي breast أو البروستاتا prostate . وفى جانب آخر فى هذا الاختراع فانه يعرض هنا استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية للوقاية من أو علاج الألم المرافق للانتاج المتزايد لل endothelin-1 فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الاتسان. وفى جانب آخر من الاختراع فإنه يعرض استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية وذلك لتصنيع دواء يستخدم فى الوقاية من أو علاج الألم المرافق للانتاج المتزايد لل endothelin-1 فى كائن من ذوي الدم الحار Jie الانسان . وفى جانب Sal من هذا الاختراع فانه يعرض هنا طريقة لعلاج الألم المرافق للانتاج ١ _المتزايد لل endothelin-1 ؛ وتشستمل الطريقة على إعطاء كمية فعالة من المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيد لانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. ووفقا لسمة اخرى من هذا الجانب من الاختراع فانه يقدم تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلائية؛ وذلك للوقاية من أو علاج الألم المرافق للانتاج المتزايد لل endothelin-1 فى كائن من ذوي الدم الحار Jie الانسان.
- .و1 وفى جانب أخر من هذا الاختراع فانه يعرض استخدام المركب 1 أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك للوقاية من أو علاج الألم فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وفى cals أخر يقدم الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك لتصنيع دواء يستخدم فى الوقاية من أو علاج الألم فى كائن من ذوي الدم الحار Olay) Jie ° . .
وفى جانب AT يعرض هذا الاختراع طريقة لعلاج الألم؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعالة من المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
وفى جانب أخر يعرض هذا الاختراع استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية
٠ الصيدلانية؛ وذلك للوقاية من أو علاج الألم المرافق لتحفيز مستقبلات م127 فى كائن من ذوي الدم
الحار مثل الانسان.
وفى جانب AT من الاختراع فانه يعرض استخدام المركب 1 أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك لتصنيع دواء يستخدم للوقاية من أو علاج الألم المرافق لتحفيز مستقبلات مط فى كائن من دوي الدم الحار مثل الانسان .
ve وفى جانب أخر يقدم هذا الاختراع طريقة لعلاج الألم المرافق لتحفيز مستقبلات م57 وتشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعالة من المركب 1 أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية لكائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. وعندما نشير هنا إلى "السرطان Wild "cancer نشير على وجه التحديد إلى سرطان المريء oesophageal cancer ؛ والورم النخاعى myeloma ؛ وسرطان الخلايا الكبدية <hepatocellular
وسرطان البنكرياس pancreatic ؛ وسرطان العنق cervical cancer ¢ وورم يوينج ewings tumour ¢ وسرطان الهيول العصبية neuroblastoma ؛ وسركومة كابوسيس (Kaposis sarcoma وسرطان المبيض ovarian cancer ؛ وسرطان breast cancer ail » وسرظان القولون والمستقيم colorectal cancer ¢ وسرطان البروستاتا prostate cancer ¢ وسرطان المثانة bladder cancer ٠ ؛ والورم الملانى melanoma ؛ وسرطان خلايا الرئة غير الصغيرة cancer-non small cell lung cancer (NSCLC), ؛ وسرطان WIA الرئة الصغيزرة small cell clung cancer (SCLC)- وسرطان المعدة gastric cancer ¢ وسرطان الرأس والرقبة head and neck cancer ¢ وسرطان الكلى renal cancer ؛ وسرطان lymphoma وسرطان الدم leukaemia ؛ وبتحديد أكثر فاننا نشير هنا إلى سرطان البروستاتا prostate cancer وإضافة إلى ٠ ذلك؛ وبتحديد أكثر فإن "السرطان' يشير هنا إلى سرطان الخلايا الرئوية الصغيرة SCLC ؛ و/أو سرطان الخلايا الرئوية غير الصغيرة NSCLC و/أو سرطان القولون والمستقيم؛ و/أو سرطان coma و/أو سرطان الثدي breast واضافة إلى ذلك؛ وبتحديد أكثر فانه يشير هنا إلى سرطان الخلايا الرئوية الصغيرة (SCLC واضافة الى ذلك؛ وبتحديد أكثر als يشير الى سرطان الخلايا الرئثوية غير الصغيرة ©21501. واضافة الى ذلك؛ وبتحديد أكثر فانه يشير هنا الى سرطان القولون والمستقيم. واضافة الى ذلك ؛ وبتحديد أكثر فانه يشير إلى سرطان المبيض. واضافة الى ذلك؛ وبتحديد أكثر فانه يشير إلى سرطان الثدي . واضافة الى ذلك؛ وبتحديد أكثر : فانه يشير إلى سرطان المثائة؛ و/أو سرطان المريء»؛ و/أو سرطانا المعدة؛ و/أو الورم الملانى؛ و/أو سرطان العنق؛ و/أو سرطان الكلى. واضافة الى ذلك؛ وبتحديد أكثر فانه يشير إلى سرطان بطانة pal و/أو سرطان الكبد ؛ و/أو سرطان_الغدة الدرقية ؛ و/أو سرطان المستقيم؛ و/أو ٠ سرطان الدماغ. وفى جانب AT من هذا الاختراع فان السرطان هنا ليس ورماً ملانياً. وفى نموذج أخر فى الاختراع يكون السرطان فى حالة انبثاث؛ وبتحديد أكثر يؤدي السرطان هنا إلى
ا Copy انتاج النقائل العظمية. وفى نموذج أخر يكون السرطان فى حالة انبثاث؛ وبتحديد أكثر يؤدي السرطان فى هذه الحالة الى انتاج النقائل الجلدية. وفى نموذج آخر يكون السرطان فى حالة انبثاث؛ وبتحديد أكثر يؤدي السرطان فيها إلى انتاج النقائل الليمفاوية. وفى نموذج AT من هذا الاختراع فإن السرطان يكون فى غير حالة الانبثاث. ٠ ويجب أن ندرك هنا أنه Laie يكون السرطان فى حالة انبثاث فإن المركب 1 يعمل عند كل من موضع الورم الأولي وموضع الانبثاث؛ ويؤدي المركب] إلى الوقاية من وعلاج وتثبيط عملية الانبثاث. وفى أحد جوانب الاختراع وعند الاشارة إلى "الألم' فاننا نشير هنا إلى الألم المصاحب لزيادة مستويات endothelin] وفى جانب أخر فإننا نشير هنا إلى الألم المصاحب لتحفيز مستقبلات ٠ م21 والناتج عن الحالات التي يحدث فيها تناقص فى و21 يؤدى إلى تحفيز غير عادى ل م157 و/أو إلى ارتفاع مستويات cendothelin-1 وعلى وجه التحديد يكون هذا الألم مرافق للسرطانء وبتحديد أكثر يترافق هذا الألم مع سرطان البروستاتا. ض ووفقاً لسمة اخرى فى هذا الجانب من الاختراع فانه يقدم هنا تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب 1 أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ بالترافق مع مادة مخففة diluent أو ١ _مادة ناقلة carrier مقبولة من الناحية الصيدلانية؛ للاستخدام فى الوقاية من أو علاج الألم المصاحب لتحفيز مستقبلات م27 فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. واضافة إلى ذلك يتوقع أن يستفاد من المركب 1 فى علاج و/أو فى الوقاية من الألم الناتج عن مصادر وأسباب مختلفة؛ بما فى ذلك حالات الألم الحاد والمزمن. ومن الأمثلة على ذلك الألم الناتج عن عوامل كيميائية وعوامل ميكانيكية؛ وعوامل اشعاعية ( بما فى ذلك حرق الشمس ٠ «نطهنة)؛ وعوامل حرارية (بما فى ذلك الحروق «(burns وإصابات الخلايا الناتجة عن العدوى
— سر cinflammatory تاباهتلالاو infectious والسرطان؛ وآلام ما بعد العمليات الجراحية؛ وآلام ما بعد الوضع؛ والألم المصاحب لإصابات المفاصل (مثل التهاب المفاصل الرماتويدي rheumatoid arthritis والتهاب المفاصل العظمية osteoarthritis )؛ والألم المصاحب لإصابات الاسنان Jic)dental conditions تسوس الاسنان dental caries والتهابات اللثة «(gingivitis والآلام ٠ الناتجة عن التهابات العضلات «myofascial وآلام الظهر low back pain وا لألم الناشضئغ عن اضطرابات العظام pain associated with bone disorders (مثل مسامية العظام costeoporosis وفرط تكوين calcium فى العظام الذي يحدث فى hypercalcaemia of Aull Lal yal malignancy وفى أمراض «(Paget والألم الناتج عن اصابات الرياضة sports injuries والملخ .sprains ٠ ويمكن أيضاً الوقاية من أو علاج حالات الألم العصبى فى مناطق الجهاز العصبى المركزى أو السطحى وذلك باستخدام المركب 1. ومن الأمثلة على حالات الألم هذه : الألم المرافق لآلام العصب الثلاثى الترائم trigeminal neuralgia والألم المرافق لألام الأعصاب pain A sal «postherpetic neuralgia (PHN), والألم المرافق للاعتلال العصبى الاحادي والمتعدد الناتج عن الاصابة بمرض السكر diabetic mono/poly neuropathy والألم المرافق لإصابات الأعصاب nerve trauma ٠٠ ¢ والألم الناتج عن اصابة الحبل الشوكي «spinal cord injury والألم الناتج عن السكتة الدماغيه المركزية central post stroke والألم الناتج عن التصلب المتعدد للاوعية multiple sclerosis والأعصاب «pain associated والألسم المرافق لمرض باركنسون Parkinson's disease ض وهناك حالات اخرى تصيب الاحشاء visceral وتنتج عن القرحة auleer 5 وعسر الطمسث dysmenorrhea | ٠ ¢ والتهاب بطانة الرحم endometriosis ؛ و التهاب الامعاء التهيجى yyy
اوس _ irritable bowel syndrome ؛ وعسر الهضم dyspepsia « الخ ؛ وهذه يمكن أيضاً علاجها أو الوقاية منها باستخدام المركب 1. وهناك Gila آخر لهذا الاختراع؛ وهو استخدام المركب 1 فى العلاج عن طريق الفم NY الاعتلال العصبى والآلام المركزية. ٠ ومن الامثلة على أملاح المركب 1 المقبولة من الناحية الصيدلانية: الأملاح المعدنية القلوية
alkali metal (مثل sodium » أى potassium « أو of lithium والمعادن الارضية القلوية alkaline earth metals (مثل calcium أو magnesium (« واملاح ammonium « والاملاح ذات القواعد العضوية التي تنتج عنها كاتيونات مقبولة فسيولوجياً؛ وايضاً الاملاح المحتوية على morpholine s «¢ piperidine s «trimethylamine » dimethylamine ¢« methylamine .
٠ واضافة إلى ذلك فهناك املاح مناسبة مقبولة من الناحية الصيدلائية؛ وهذه تشتمل على املاح الحامض المضاف المقبولة من الناحية GA anal مع sulphuric acid y « hydrogen halides « phosphoric acid 5 « ومع أحماض عضوية maleic acid ¢ citric acid Js organic acids « و methanesulphonic acid « و p-toluenesulphonic acid .
Claims (1)
- — Y جم ideal عناصر_. استخدام مركب - ١ ١ N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-y1)-2- (4- [1, 3,4-oxadiazol-2yl] phenyl) Y pyridine-3-sulphonamide ¥ ¢ أو ملح من املاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك لتصنيع دواء يستخدم فى ° علاج السرطان 7 فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. ١ 7 - استخدام_المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ أو ملح من أملاحه المقبولة من Y الناحية الصيد لاني وذلك لتصنيع دواء يستخدم فى خفض معدل الاستشرا ع ye invasion العادى للخلية السرطانية abnormal proliferation in a cancerous cell ¢ أو حث تفارق الخلية السسرطانية inducing differentiation of a cancerous cell © كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان. =F) استخدام_المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ © أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية وذلك لتصنيع دواء يستخدم فى حث موت inducing apoptosis Y الخلية السرطانية cancerous cell فى كائن من ذوي الدم الحار Jie الانسان. )= استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ ملح من أملاحه المقبولة من الناحية 7 الصيدلانية وذلك لتصنيع دو 0 يستخدم كمادة مضادة لتكوين ie gl الدموية ل anti-angiogenic وكمادة وعائية مستهدفة vascular targeting فى خلية سرطانية cancerous cell ¢ فى كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.ام ض ١ #- استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ ملح من أملاحه المقبولة من الناحية " - الصيدلانية؛ وذلك لتصنيع دواء يستخدم كمادة مضادة لتكوين الاوعية الدموية anti-angiogenic 7 فى كائن من ذوي الدم الحار Jie الانسان. ١ ١ الاستخدام Gy لعنصر الحماية ١ ؛ حيث يكون السرطان cancer عبارة عن " سرطان oesophageal cancer es yall + والورم النخاعى myeloma » وسرطان ¥ الخلايا الكبدي hepatocellular ¢ وسرطان البنكرياس pancreatic ء؛ وسرطان العنق cervical cancer ¢ ¢ وورم يوينج ewings tumour ؛ وسرطان الهيول العصبية : neuroblastoma o ؛ وسركومة كابوسيس Kaposis sarcoma ¢ وسرطان المبيض ovarian cancer ؛ وسرطان الثدي breast cancer ؛ وسرطان القولون والمستقيم colorectal cancer ١ ¢ وسرطان البروستاتا prostate cancer « وسرطان المثانة bladder cancer A ؛ والأورام الملانية melanoma ¢ وسرطان الرئة lung cancer « q وسرطان الخلايا الرئوية غير الصغيرة «non small cell lung cancer (NSCLC) و Ve سرطان الخلايا الرئوية الصغيرة small cell lung cancer (SCLC) و سرطان ١١ المعدة gastric cancer ؛ و سرطان الرأس والرقبة head and neck cancer © و ١٠7 سرطان الكلى crenal cancer و سرطان الليمفاوي lymphoma و سرطان الدم Jeukaemia \Y ١ #- الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ حيث يكون السرطان عبارة عن سرطان.prostate cancer liu yl Y ١ + الاستخدام وفقا لعنصر الحماية ١ ؛ حيث يكون السرطان cancer عبارة عن Y سرطان الخلايا الرئوية الصغيرة (©501)؛ و/أو سرطان الخلايا الرئثوية غير yyy ¥ الضغيرة (NSCLC) و/أو سرطان المبيض covarian cancer و/أو سرطان الثدي.breast cancer ¢ ّ ١ 4- الاستخدام a, لعنصر الحماية ١ ؛ Cua يكون السرطان cancer عبارة عن ¥ سرطان المثانة bladder cancer و/أو سرطان المريء As « oesophageal cancer ¥ سرطان المعدة Ss ¢ gastric cancer الأورام الملانية melanoma « و/أو سرطان ¢ العنق «cervical cancer و/أو سرطان الكلى .renal cancer -٠ ١ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية )0 حيث يكون السرطان cancer عبارة عن Y سرطان بطائة الرحم endometrial « و/أو سرطان الكبد liver ¢ و/أو سرطان ¥ المعدة stomach « و/أو سرطان الغدة الدرقية thyroid « و/أو سرطان المستقيم «rectal ¢ و/أو سرطان الدماغ brain cancer . -١١ ١ استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ حيث يكون السرطان cancer عبارة عن سرطان الخلايا الرئوية الصغيرة SCLC -١ ١ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ١ ء حيث يكون السرطان cancer عبارة عن Y سرطان WAN الرئوية غير الصغيرة NSCLC. . SY) الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ حيث يكون السرطان cancer عبارة عن Y سرطان القولون والمستقيم cancer 0010:60181.-١4 ١ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ حيث يكون السرطان cancer عبارة عن Y سرطان المبيض .ovarian cancer -١# ١ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ حيث يكون السرطان cancer عبارة عن “| سرطان الثدي breast cancer -١١ ١ استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ + وأي من عناصر الحماية من do - ١ ¥ حيث يكون مرض سرطان cancer فى Ala انبثاث .metastatic -١7 ١ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ وأي من عناصر الحماية من + Ao Y حيث يكون السرطان cancer عبارة عن سرطان الكلى renal أو الغدة الدرقية thyroid ¥ أو الرئة lung أو الثدي breast أو البروستاتا prostate وينتج عنه نقائل ¢ عظمية .bone metastases VA) استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ أو ملح من أملاحة المقبولة من Y الناحية الصيدلانية؛ وذلك لتصنيع دواء يستخدم كمثبط للنقائل العظمية inhibitor of baja ys bone metastases ¥ للاستشراء inhibitor of invasion فى كائن من ذوي الدم f الحار مثل الانسان. -١9 ١ استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية ١؛ أو ملح من أملاحه المقبولة من Y الناحية الصيدلائية وذلك لتصنيع دواء يستخدم كمثبط للنقائل العظمية عه inhibitor bone metastases ¥ فى كاثن من ذوي الدم الحار مثل (ead)افق-*١ ١ استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ أو ملح من أملاحة المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وذلك لتصنيع دواء يستخدم فى الوقاية من النقائل العظمية bone 3 5 فى كائن من ذوي الدم الحار Jia الانسان. -7١ ١ استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ أو ملح من أملاحه المقبولة من ¥ الناحية dda anal وذلك لتصنيع دواء يستخدم فى علاج Jalal) العظمية bone metastases 1 8 كائن من ذوي الدم الحار مثل الانسان.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0219660.8A GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-08-23 | Therapeutic use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA03240363B1 true SA03240363B1 (ar) | 2009-04-11 |
Family
ID=9942847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA03240363A SA03240363B1 (ar) | 2002-08-23 | 2003-10-28 | استخدام n-(-ميثوكسي-5-ميثيل بيرازين -2-يل)-2-(4- [4،3،1-اوكسا ديازول -2- يل)فينيل) بيريدين- 3- سلفوناميد في علاج السرطان |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7820679B2 (ar) |
| EP (2) | EP2072082A3 (ar) |
| JP (2) | JP3663202B2 (ar) |
| KR (1) | KR20050035280A (ar) |
| CN (1) | CN100467023C (ar) |
| AR (1) | AR041037A1 (ar) |
| AT (1) | ATE427773T1 (ar) |
| AU (1) | AU2003255835B8 (ar) |
| BR (1) | BR0313655A (ar) |
| CA (1) | CA2496476C (ar) |
| CL (1) | CL2003001692A1 (ar) |
| CY (1) | CY1110712T1 (ar) |
| DE (1) | DE60327084D1 (ar) |
| DK (1) | DK1545710T3 (ar) |
| ES (1) | ES2323309T3 (ar) |
| GB (1) | GB0219660D0 (ar) |
| HK (1) | HK1077534A1 (ar) |
| IL (1) | IL166730A0 (ar) |
| IS (1) | IS2704B (ar) |
| MX (1) | MXPA05001862A (ar) |
| MY (2) | MY136449A (ar) |
| NO (1) | NO330756B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ538114A (ar) |
| PL (1) | PL375561A1 (ar) |
| PT (1) | PT1545710E (ar) |
| RU (1) | RU2340343C2 (ar) |
| SA (1) | SA03240363B1 (ar) |
| SI (1) | SI1545710T1 (ar) |
| TW (1) | TWI302912B (ar) |
| UA (1) | UA82071C2 (ar) |
| WO (1) | WO2004018044A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA200501267B (ar) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0514743D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Salt |
| WO2007111350A1 (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Osaka Bioscience Institute | 血管新生ならびに癌細胞のmesenchymal型およびamoeboid型浸潤を阻害するための薬剤 |
| US20090062246A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment-014 |
| ES2377426T3 (es) * | 2007-10-12 | 2012-03-27 | Astrazeneca Ab | Composición de zibotentán que contiene manitol y celulosa microcristalina |
| WO2009068906A2 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172 |
| WO2010004337A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2- (4-[1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine-3-sulphonamide and pemetrexed |
| AU2012255275B2 (en) * | 2011-05-17 | 2016-01-28 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation and indications therefor |
| CN102491973A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-06-13 | 南京友杰医药科技有限公司 | Zd-4054的合成方法 |
| KR101855382B1 (ko) * | 2015-12-31 | 2018-05-04 | 경북대학교 산학협력단 | 설폰아마이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591761A (en) | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5464853A (en) * | 1993-05-20 | 1995-11-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| TW270116B (ar) | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW224462B (ar) | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
| NZ247440A (en) | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5965732A (en) | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| US6063911A (en) | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
| GB9504854D0 (en) | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| GB9409618D0 (en) | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
| WO1996009818A1 (en) | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Merck & Co., Inc. | Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis |
| GB2295616A (en) | 1994-12-01 | 1996-06-05 | Zeneca Ltd | N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists |
| UA58494C2 (uk) | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
| GB9512697D0 (en) | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5780435A (en) * | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
| GB9704762D0 (en) | 1997-03-07 | 1997-04-23 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| AU3011299A (en) | 1998-03-23 | 1999-10-18 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US6673832B1 (en) | 1998-05-04 | 2004-01-06 | Gudarz Davar | Methods for identifying compounds for treating pain |
| EP1121111B1 (en) | 1998-10-15 | 2010-02-10 | Imperial Innovations Limited | Compounds for the treatment of weight loss |
| US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
| US6545048B1 (en) | 1999-06-29 | 2003-04-08 | California Institute Of Technology | Compositions and methods of treating cancer using compositions comprising an inhibitor or endothelin receptor activity |
| EP1237888B1 (en) * | 1999-12-15 | 2006-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| DE60032517T2 (de) | 2000-02-16 | 2007-10-04 | Astellas Pharma Inc. | Heilmittel gegen durch endothelin verursachte erkrankungen |
| EP1289558A2 (en) | 2000-05-31 | 2003-03-12 | Warner-Lambert Company Llc | Combinations of an endothelin receptor antagonist and an antiepileptic compound having pain alleviating properties or analgesic |
| TWI306760B (en) | 2000-08-07 | 2009-03-01 | Abbott Lab | Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same |
| US20020055457A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-05-09 | Janus Todd J. | Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists |
| DE10113366A1 (de) | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten |
| US6573285B2 (en) | 2000-12-21 | 2003-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist |
| WO2002069906A2 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders |
| GB0108689D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-05-30 | Medical Res Council | Neuropathologies associated with expression of TNF-a |
| BR0205970A (pt) | 2001-04-11 | 2003-09-30 | Abbott Lab | Modulação favorável da qualidade de vida relacionada à saúde e a qualidade ajustada ao tempo de progressão da doença relacionada à saúde em pacientes com c ncer de próstata |
| US20030092757A1 (en) * | 2001-04-11 | 2003-05-15 | Amitabh Singh | Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer |
| WO2003006041A1 (fr) | 2001-07-12 | 2003-01-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agents prophylactiques/therapeutiques contre les tumeurs malignes |
| AU2002355266A1 (en) | 2001-07-23 | 2003-02-17 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
| ATE498408T1 (de) | 2001-08-10 | 2011-03-15 | Takeda Pharmaceutical | Gnrh-agonistische kombinationsmittel |
| DE10155076A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| US7973064B2 (en) | 2001-11-27 | 2011-07-05 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for potentiating an opiate analgesic |
| GB0223367D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0223854D0 (en) | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0320806D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| SI2033959T1 (sl) | 2003-12-20 | 2011-08-31 | Merck Patent Gmbh | Derivati tetrahidropiranokinolina |
| GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0425854D0 (en) | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0514743D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Salt |
-
2002
- 2002-08-23 GB GBGB0219660.8A patent/GB0219660D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-08-19 TW TW092122753A patent/TWI302912B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-20 NZ NZ538114A patent/NZ538114A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-20 CN CNB038244098A patent/CN100467023C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-20 PL PL03375561A patent/PL375561A1/xx unknown
- 2003-08-20 ES ES03792501T patent/ES2323309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-20 KR KR1020057003079A patent/KR20050035280A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-20 BR BR0313655-8A patent/BR0313655A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-20 AT AT03792501T patent/ATE427773T1/de active
- 2003-08-20 PT PT03792501T patent/PT1545710E/pt unknown
- 2003-08-20 EP EP09157558A patent/EP2072082A3/en not_active Withdrawn
- 2003-08-20 UA UAA200502486A patent/UA82071C2/uk unknown
- 2003-08-20 DK DK03792501T patent/DK1545710T3/da active
- 2003-08-20 US US10/524,963 patent/US7820679B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-20 MX MXPA05001862A patent/MXPA05001862A/es active IP Right Grant
- 2003-08-20 AU AU2003255835A patent/AU2003255835B8/en not_active Ceased
- 2003-08-20 WO PCT/GB2003/003653 patent/WO2004018044A2/en active IP Right Grant
- 2003-08-20 RU RU2005108349/15A patent/RU2340343C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-20 SI SI200331583T patent/SI1545710T1/sl unknown
- 2003-08-20 CA CA002496476A patent/CA2496476C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-20 EP EP03792501A patent/EP1545710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-20 DE DE60327084T patent/DE60327084D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 CL CL200301692A patent/CL2003001692A1/es unknown
- 2003-08-21 MY MYPI20033175A patent/MY136449A/en unknown
- 2003-08-21 MY MYPI20070918A patent/MY137595A/en unknown
- 2003-08-22 AR ARP030103041A patent/AR041037A1/es unknown
- 2003-08-25 JP JP2003299605A patent/JP3663202B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-28 SA SA03240363A patent/SA03240363B1/ar unknown
-
2004
- 2004-10-27 JP JP2004311829A patent/JP2005097312A/ja not_active Ceased
-
2005
- 2005-02-07 IL IL16673005A patent/IL166730A0/xx unknown
- 2005-02-09 NO NO20050689A patent/NO330756B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 ZA ZA200501267A patent/ZA200501267B/en unknown
- 2005-03-22 IS IS7766A patent/IS2704B/is unknown
- 2005-10-25 HK HK05109483.0A patent/HK1077534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-11 CY CY20091100620T patent/CY1110712T1/el unknown
-
2010
- 2010-09-13 US US12/880,347 patent/US20110003831A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005300727B2 (en) | Use of Pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of T-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis | |
| US20110003831A1 (en) | N-(-3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-'1,3,4-oxadiazol-2-yl!phenyl)pyridine-3 sulphonamide as an anticancer agent | |
| JP6511117B2 (ja) | アジュバント癌治療の方法 | |
| US20120148533A1 (en) | Combination therapy | |
| WO2015021817A1 (zh) | 重组灵芝免疫调节蛋白（rLZ—8）在制备治疗黑色素瘤药物中的应用 | |
| WO2020029441A1 (zh) | 尼克酰胺组合物在制备治疗索拉非尼手足皮肤反应药物中的应用 | |
| US11666643B1 (en) | Micronutrient combination to reduce blood pressure | |
| JP2020519576A (ja) | 肝細胞癌の治療 | |
| AU2007203079B2 (en) | N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4- [1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine-3-sulphonamide as an anticancer agent | |
| EP1685846B1 (en) | Antitumor agent | |
| JP2020536846A (ja) | Ｆｇｆｒ選択的チロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物 | |
| JP2000336042A (ja) | 眼圧下降剤 | |
| JP2008056657A (ja) | 末梢動脈閉塞症治療剤 |