KR20050035280A - 항암제로서 ｎ-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 - Google Patents

항암제로서 ｎ-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 Download PDF

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시안 토미코 테일러
프란시스 토마스 보일
앤드류 마크 휴즈
도나 존스톤
마리안느 베르니스 애쉬포드
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Abstract

본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 및/또는 통증의 치료에 사용하기 위한 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

Description

항암제로서 Ｎ-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드{N-(3-METHOXY-5-METHYLPYRAZIN-2-YL)-2-(4-[1,3,4-OXADIAZOL-2-YL]PYRIDINE-3-SULPHONAMIDE AS AN ANTICANCER AGENT}
본 출원은 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염(이후에는 "화합물(I)이라고 칭함), 및 사람과 같은 온혈동물에서 암 치료에서의 그 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암을 치료하는 방법에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물의 용도, 및 사람과 같은 온혈동물에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 통증을 치료하는 방법에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물의 용도, 및 사람과 같은 온혈동물에서 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 추정상 1000만명 사람들에게 침범하고 있다. 이러한 수치는 발병율, 이완율 및 사망율을 포함한다. 동아시아의 2백 5십만 케이스를 비롯하여 4백 4십만 이상의 암 케이스가 보고되어 있는데, 이는 세계에서 가장 높은 발병율이다. 이와 비교하여, 유럽은 2백 8십만 케이스가 있고, 북아메리카는 1백 4십만 케이스가 있으며, 아프리카는 627,000 케이스가 있다.
영국 및 미국에서, 예를 들면 3명 중 한명 이상은 그들의 삶 중 일정 시점에서 암이 발병한다. 미국에서 암 사망율은 일년당 약 600,000만명, 4명의 사망자 중 거의 한명, 모든 사망의 백분율 중 심장 질환에 이어 단독 두번째, 및 연령이 1세 내지 14세인 어린이의 사망 원인으로서 사고에 이어 두번째에 이른다. 미국에서 추정된 암 발병율은 비흑색증(기저 및 편평 세포) 피부암의 약 900,000 케이스를 배제하고도 현재 약 1,380,000의 새로운 케이스가 매년 생긴다.
또한, 암은 1997년에 등록된 (비흑색종 피부암을 제외한) 거의 260,000 새로운 케이스로 영국에서 이환율의 주요 원인이기도 하다. 암은 65세 이상의 노인에서 발생하는 케이스의 65%로 주로 노인에게 침범하는 질환이다. 영국에서 평균 여명이 19세기 중반 이후 거의 두배에 이르고 있기 때문에, 암의 위험에 처한 집단은 계속 증가하고 있다. 다른 사망 원인, 예컨대 심장 질환으로부터 유래한 사망율은 최근에 저하되고 있지만, 반면에 암으로부터 유래한 사망은 상대적으로 안정한 상태로 여전히 지속되고 있다. 그 결과, 3명의 사람 중 중 1명은 그 일생 동안 암에 걸릴 것으로 진단되며, 4명의 사람 중 1명은 암으로 인하여 죽는다. 75세 이하의 사람 중에서, 암으로부터 유래한 사망이 허혈성 심장 질환 및 발작을 비롯한 순환계의 질환으로부터 유래하는 사망을 능가한다. 2000년에는 암으로 인한 사망이 151,200명에 이른다. 이들 중 1/5 이상(22%)은 폐암으로 인한 것이고, 1/4(26%)은 대장암, 유방암 및 전립선암으로 인한 것이다.
전세계적으로, 특정한 유형의 암(위암, 유방암, 전립선암, 피부암 등)의 발병율 및 사망율은 민족적, 문화적 및 특히 환경적 영향으로부터 기인되는 광범위한 지리적 차이를 갖는다. 200 가지 이상의 상이한 유형의 암이 있지만, 4가지 주요한 유형, 폐암, 유방암, 전립선암 및 결장직장암이 영국 및 미국에서 진단된 모든 케이스의 절반 이상에 해당한다. 전립선암은 전세계적으로 특히 남성에 있어 가장 일반적인 악성종양 중 네번째에 해당하며, 해마다 진단된 400,000 새로운 케이스가 발생하는 것으로 추정되는데, 이는 모든 새로운 암 케이스의 3.9%에 해당한다.
암을 치료하기 위한 현행 옵션은 외과적 절제술, 외부적 빔 방사선 요법 및/또는 전신적 화학요법을 포함한다. 이러한 옵션은 일부 형태의 암에서 부분적으로 성공적이지만, 다른 것에서는 성공적이지 못하다. 이로 인하여 새로운 요법적 치료제가 분명히 요구된다.
비스테로이드계 항염증성 약물(NSAIDS) 및 아편제는 통증 경감의 약물의 주요 부류이지만, 양자 모두 바람직하지 못한 부작용을 지니고 있다. NSAIDS는 위장관 자극을 야기하는 것으로 공지되어 있고, 아편제는 중독성이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 통증의 조절 및 치료를 위한 신규한 치료법(제)이 또한 분명하게 요구된다.
최근, 엔도텔린(endothelin) A 수용체 안타고니스트는 잠재적으로 암의 치료에 유효한 것으로 확인되고 있다(Cancer Research, 56, 663-668, February 15th, 1996 및 Nature Medicine, Volume 1, Number 9, September 1999, 944-949).
엔도텔린은 3가지 이형태(isoform), 엔도텔린-1(ET-1), 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3을 포함하는 내인성 21 아미노산 펩티드의 부류이다. 엔도텔린은 상응하는 프로엔도텔린의 Trp21-Val22 결합을 엔도텔린 전환 효소로 절단함으로써 형성된다. 엔도텔린은 특히 공지된 가장 강력한 혈관수축제(vasoconstrictor)이고, 작용의 특징적인 긴 지속시간을 보유한다. 엔도텔린은 세포증식 및 유사분열생식, 관외유출 및 화학주성물질을 비롯한 광범위한 다른 활성을 나타내고, 또한 다수의 다른 혈관작용제와도 반응한다.
엔도텔린은 혈관 내피, 혈관 평활근, 신장, 간, 자궁, 기도, 장 및 백혈구를 비롯한 일련의 조직 및 세포 공급원으로부터 방출된다. 방출은 저산소증, 전단 응력, 물리적 손상 및 광범위한 호르몬 및 시토킨에 의해 자극될 수 있다. 상승된 엔도텔린 수준은 암을 비롯한 사람에 있어서 다수의 질환 상태로 발견되고 있다.
본 발명은 화합물(I)이 매우 강력한 항암제라는 놀랄만한 발견에 관한 것이다. 화합물(I)은 WO96/40681에 엔도텔린 수용체 안타고니스트로서 기재되어 있지만, WO96/40681에서는 상승된 엔도텔린 수준이 특정한 암을 비롯한 사람에 있어 다수의 질환 상태에서 발견되고 있으며, 그러한 화합물이 이 화합물을 매우 강력한 항암제로 만드는 매우 유익하고 유효한 대사작용적 및 독물학적 프로필을 보유하고 있다는 어떠한 단서 또는 시사도 없다는 점을 인정하고 있다. WO96/40681에는 심혈관 질환의 경우에만 그 내용에 기술된 엔도텔린 수용체가 특허청구되어 있다. 예를 들면, 그 도입부에는 그러한 화합물이 "고혈압, 폐 고혈압, 심장 또는 뇌 순환 질환 및 신장 질환"을 비롯한 질환 또는 의학적 증상의 치료에서 유용한 것으로 설명되어 있다. 그 특허청구범위는 다음과 같은 의학적 질환 상태 "고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심장 장애, 이상지방혈증, 아테롬성 경화증, 재발협착증, 급성 및 만성 신장 장애, 허혈성 발작, 지주막하 출혈, 간헐성 파행, 위험한 사지 허혈(critical limb ischaemia), 천식 또는 전신 외과술 또는 이식 후 기관 장애"가 열거되어 있다. WO96/40681에는 그러한 화합물이 이 화합물을 매우 강력한 항암제로 만드는 매우 유익하고 유효한 대사작용적 및 독물학적 프로필을 보유하고 있다는 어떠한 단서 또는 시사도 존재하지 않는다. 사실, 놀랍게도 본 발명자들은 화합물(I)이 특이적 엔도텔린-A(ETA) 안타고니스트이고, 엔도텔린-B(ETB)에 대하여 측정가능한 활성을 전혀 갖고 있지 않다는 점을 정립하게 되었다.
ETA 수용체는, 암에서 공통적인 동반-이환율(co-morbidity)인 통증을 매개하는 것 이외에도, 항아폽토틱제(anti-apoptotic agent)(Wu Wang et al., (1997), Biochem J., 328, 733-737)로서, 항혈관형성제(Spinella et al., (2002), J. Biol. Chem, 227(31), 27850-27855)로서, 그리고 골 전이(bone metastase)의 억제제(Guise et al., ASCO (2000) abstract 331 및 Nelson, et al., (1999), Urology 53, 1063-1069)로서의 정상 세포 증식의 감소(Bagnato et al., (1995), Clin Cancer Res 1, 1059-1066)에서와 같은 종양학에서, 다양한 메카니즘을 통해, 2가지 확인된 엔도텔린 수용체 중 보다 중요한 병리학적 수용체인 것으로 나타났다. 문헌(Dahlof et al., (1990), J Hypertens, 8, 811-817)에는 많은 투여량의 엔도텔린-1이 통증을 유발하고, 통증 감작화를 유발하지만, 이는 ETA 안타고니스트(예를 들면, Davar et al., (1998), Neuroreport 9, 2273-2283 및 De Mello et al., (1998), Pain, 77, 261-269)에 의해 억제될 수 있는 것으로 제시되어 있다. 그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 화합물(I)의 화합물은 엔도텔린 시스템에 의해 매개된 통증, 특히 상승된 엔도텔린-1 수준과 관련된 것의 예방 또는 치료를 위해 투여된다.
대조적으로, ETB 수용체는 아폽토틱 신호전달에 관련되어 있다는 최근 등장한 증거가 있다(예를 들면, Cattaruzza et al., (2002), FASEB J. 14(7), 991-998 및 Okazawa et al., (1998), J Biol Chem, 273, 12581-12592). 프로아폽토틱 경로의 차단은 암의 치료에 바람직하지 못하는데, 왜냐하면 ETA 수용체를 특이적으로 표적화하지만, ETB 수용체를 영향받지 않는 상태로 잔류케 하는 화합물이 암의 치료에 가장 유용하기 때문이다. 화합물(I)이 바로 그러한 화합물이다.
화합물(I)은, ETA 수용체에 특이적으로 작용함으로써, 측정가능한 ETB 활성도 갖는 엔도텔린 안타고니스트보다 많은 이점을 갖는다. 예를 들면, 화합물(I)은 ETB 활성의 징후 (예, 부종)를 찾기 위해서 화합물(I)의 투여량을 적정하는 것을 필요로 하는 투여자 또는 처방 개업 전문의의 도움 없이도 환자에게 투여할 수 있다. 게다가, 그 투여량은 ETB 부작용이 없기 때문에 잠재적으로 보다 많은 양으로 투여할 수 있다.
ETB 억제의 다른 단점은 이것이 혈장 엔도텔린의 상승을 야기한다는 점이다. 잠재적으로, 치료 과정에 걸쳐서, 혼성된 ETA/ETB 억제제, 또는 ETA 수용체를 선택적으로 표적화하지만, 여전히 측정가능한 ETB 활성을 갖고 있는 화합물의 경우, 이는 결과적으로 동일 유리한 ETA 효과를 갖는 데 필요로 하는 억제제의 투여량을 보다 많은 양으로 점차적으로 증가시키게 된다. 특이적 ETA 억제제는 이러한 문제점을 접하지 않게 된다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 양태에서, 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 언급하는 경우, 이는 화합물만을 의미한다. 다른 양태에서, 이는 화합물(I)의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포의 비정상 증식의 감소 또는 암 세포의 분화 유도(inducing differentiation)의 감소에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포의 비정상 증식의 감소 또는 암 세포의 분화 유도의 감소에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 암 세포의 비정상 증상을 감소시키거나 또는 암 세포의 분화 유도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포의 비정상 증식의 감소 또는 암 세포의 분화 유도의 감소에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포의 아폽토시스의 유도시에 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포의 아폽토시스의 유도시에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포의 아폽토시스의 유도시에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포에 제공되는 혈관내 항혈관형성제 및 혈관 표적화제로서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포에 제공되는 혈관내 항혈관형성제 및 혈관 표적화제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 암 세포에 제공되는 혈관내 항혈관형성제 및 혈관 표적화제를 제공하는 방법을 포함한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포에 제공되는 혈관내 항혈관형성제 및 혈관 표적화제로서 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
"혈관 표적화제(vascular targeting agent)"라는 용어는 화합물(I)의 작용 부위가 종양보다는 오히려 맥관구조 그 자체 상에 존재한다는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 항혈관형성제로서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한 악제의 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 항혈관형성성 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이(부)의 억제제로서 및 침윤의 억제제로서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 억제제로서 및 침윤의 억제제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 골 전이를 억제하고 침윤을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 억제제로서 및 침윤의 억제제로서 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 억제제로서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 억제제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 골 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 억제제로서 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 예방에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 예방에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 예방에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 골 전이를 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈둥물에서 골 전이의 예방에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 치료에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 골 전이를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 설명한 바와 같이 골 전이의 억제, 치료 및/또는 예방을 제공하며, 여기서 골 전이는 신장암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 전립선암으로서 존재한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 상승된 엔도텔린-1 생성과 관련된 통증의 예방 또는 치료에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 상승된 엔도텔린-1 생성과 관련된 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 상승된 엔도텔린-1 생성과 관련된 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 상승된 엔도텔린-1- 생성과 관련된 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 통증의 예방 또는 치료에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 ETA 수용체의 자극과 관련된 통증의 예방 또는 치료에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 ETA 수용체의 자극과 관련된 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에게 유효량의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 ETA 수용체의 자극과 관련된 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
암을 언급하는 경우, 구체적으로 암은 식도암, 골수종, 중증간세포성(hepatocellular)암, 췌장암, 자궁경부암, 에윙(Ewings) 종양, 신경모세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포 폐암(NSCLC: non small cell lung cancer), 및 소세포 폐암(SCLC) - 위암, 두경부암(head and neck cancer), 신장암, 림프종 및 백혈병을 의미한다. 보다 구체적으로, 암은 전립선암을 의미한다. 또한, 보다 구체적으로 암은 SCLC, NSCLC, 결장직장암, 난소암 및/또는 유방암을 의미한다. 또한, 보다 구체적으로 암은 SCLC를 의미한다. 또한, 보다 구체적으로, 암은 NSCLC를 의미한다. 또한, 보다 구체적으로, 암은 결장직장암을 의미한다. 또한, 보다 구체적으로 암은 난소암을 의미한다. 또한, 보다 구체적으로, 암은 유방암을 의미한다. 더구나, 보다 구체적으로 암은 방광암, 식도암, 위암, 흑색종, 자궁경부암 및/또는 신장암을 의미한다. 또한, 암은 자궁내막암, 간암, 위암, 갑상선암, 직장암 및/또는 뇌암을 의미한다. 본 발명의 다른 양태에서, 암은 흑색종이 아니다. 본 발명의 실시양태에서, 구체적으로 암은 전이성 상태로 존재하고, 보다 구체적으로 암은 골에 대하여 전이를 생성한다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 구체적으로 암은 전이성 상태로 존재하고, 보다 구체적으로 암은 피부 전이를 생성한다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 구체적으로 암은 전이성 상태로 존재하고, 보다 구체적으로 암은 임파성 전이를 생성한다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 암은 비전이성 상태로 존재한다.
암이 전이성 상태로 존재하는 경우, 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 일차적인 종양 부위 및 전이에서 모두 반응하는 것으로 이해된다. 화합물(I)은 전이를 예방, 치료 및 억제한다.
본 발명의 한 양태에서, 통증을 언급하는 경우, 이는 상승된 엔도텔린-1 수준과 관련된 통증이다. 본 발명의 다른 양태에서, 이는 비정상 ETA 자극 및/또는 엔도텔린-1 수준의 상승을 유도하는 ETB 하향-조절이 발생한 경우의 상황으로부터 결과적으로 야기하는 ETA 수용체의 자극과 관련된 통증이다. 구체적으로, 이는 암과 관련된 통증이다. 보다 구체적으로, 이는 전립선암과 관련된 통증이다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에서 ETB 수용체의 자극과 관련된 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가로, 화합물(I)은 급성 뿐만 아니라 만성 통증 상태를 비롯한 상이한 기원 및 원인의 통증의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 그 예로는 화학성, 기작성, (햇빛 화상을 비롯한) 방사선성, (화상을 비롯한) 열성, 감염성 또는 염증성 조직 외상 또는 암에 의해 야기된 통증, 수술후 통증, 분만후 통증, 관절 증상(예, 루마티스양 관절염 및 골관절염)과 관련된 통증, 이(dental)의 증상(예, 치아우식증 및 치은염)과 관련된 통증, 근막통증 및 요통, 골 장애(예, 골다공증, 악성종양으로 인한 칼슘과잉혈증 및 파제트병)과 관련된 통증, 및 운동 손상 및 염좌와 관련된 통증이 있다.
또한, 뇌 또는 말초 기원의 신경변성 통증 증상도 화합물(I)에 의해 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 통증 증상의 예로는 삼차신경통과 관련된 통증, 포진후신경통과 관련된 통증(PHN), 당뇨병성 모노/폴리 신경병증과 관련된 통증, 신경 외상과 관련된 통증, 나상맥(spiral cord) 손상과 관련된 통증, 발작 후 뇌 통증과 관련된 통증, 다발성 경화증과 관련된 통증 및 파킨슨병과 관련된 통증이 있다.
또한, 궤양, 월경불순, 자궁내막증, 과민성 대장 증후군, 소화불량, 골반 통증 등에 의해 야기된 것과 같은 내장 기원의 다른 통증 상태는 화합물(I)에 의해 치료 또는 예방할 수 있다.
추가로, 화합물(I)은 추가 유형의 통증, 예를 들면 복합 부위 통증 증후군, 혈관수축성/허혈성 통증(예, 레이노 증후군) 및 골 통증의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 추가 양태는 신경병증 또는 뇌 통증 상태의 경구 치료에 화합물(I)을 사용하는 것이다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 알칼리 금속(예, 나트륨, 칼륨 또는 리튬)에 의한 염, 알칼리 토금속(예, 칼슘 또는 마그네슘)에 의한 염, 암모늄염, 및 약리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기에 의한 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘 및 모르폴린에 의한 염을 포함한다. 또한, 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 수소 할로겐화물, 황산, 인산 및 유기산, 예컨대 시트르산, 말레산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산에 의한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다.
레전드 내지 도면
도면 1: 이것은 하기 연구 2로부터 골아세포 세포주 MC3T3. E1/J1에서 화합물(I)에 의한 ET-1 유도 MAPK 인산화의 억제를 나타내는 웨스턴 블롯(Western Blot)이다. 그 단백질은 니트로셀룰로즈 막 위로 옮겨 놓은 겔 상으로 흘러 보내며, 여기서 단백질은 제1 항체 및 제2 항체를 사용하기 위해서 프로브 처리하게 된다. 다음과 같은 약어들을 사용한다.
SCM: 혈청 함유 배지
SFM: 혈청 무함유 배지
도 2: 이것은 역시 마찬가지로 연구 2로부터 골아세포 세포주 MC3T3. E1/J1에서 화합물(I)에 의한 ET-1 유도 MAPK 인산화의 억제를 도시하는 그래프이다.
하기 생체내 및 시험관내 연구는 종양학에서 화합물(I)의 효능을 결정하는 데 이용할 수 있다.
(1) 엔도텔린 사람 수용체 결합 측정검사
사람 재조합 ETA 또는 ETB 수용체는 방사리간드로서 125I 표지화된 ET-1을 사용하여 경쟁 결합 연구용으로 제조된 마우스 적혈병(MEL: mouse erythroleukaemic) 세포 및 막에서 발현시킨다. 항온처리는 화합물(I), 1/2 로그 증분량의 10-1 - 10-4 M의 존재 하에서 3회 반복 실시하고, ET-1 결합의 억제는 95% 신뢰 한계로 기하 평균 pIC50 값으로서 표시한다.
결과
ETA 수용체에서 화합물(I)에 대한 pIC50(리간드의 50%를 치환시키는 데 요구되는 화합물의 농도에 대한 음의 로그)은 8.27[8.23-8.32](n = 4)이다. 치환 곡선은 1(unity)에 가까운 기울기로 정상이다. 화합물(I)은 10-4M의 농도에서 평균 치환 1.2 ±0.7%(n = 3)를 지닌 ETB 수용체에 대한 측정가능한 친화성을 보유하지 않는다.
결론
화합물(I)은 사람 ETA 수용체에 대한 높은 친화성 리간드이고, ETA 수용체에 특이적이며, 유의적인 ETB 수용체 친화성을 전혀 갖지 않고 있다.
(2) 전이성 암에 대한 치료제로서 화합물(I): 골아세포 데이터 - 화합물(I)에 의한 ET-1 유도 MAPK 자극의 억제
화합물(I)은 일차적 종양 뿐만 아니라 전이성 종양의 치료 및 전이성 침착부내 및 주위 새로운 골의 병리학적 생성의 치료에 역할을 할 수 있다. 하기에는 골아세포 골 병리학의 치료에서 화합물(I)의 이용을 입증하는 실험이 설명되어 있다.
진전된 전립선암을 지닌 환자의 골 전이성 영역에서 보이는 중요한 임상적 병리학은 부적합한 골아세포 자극으로서 나타낸다. 즉, 골의 전립선 종양 전이의 존재는 결과적으로 새로운 골의 순 생성을 유도하고, 결국 전이성 침착부 주위의 골 밀도의 증가를 유도한다(문헌(Cancer Metastasis Rev. 2001; 20(3-4): 33-49)에 개관되어 있음). 이러한 병리학 배경이 된 가설 기작은 이차적 골 종양의 초기 달성시 전이성 전립선 세포로부터 ET-1의 방출이다.
골아세포의 ET-1 자극은 전립선 골 전이의 새로운 골의 병리학적 형성에서 중요한 단계인 것으로 기술되어 있다(Invest New Drugs, 2002; 20(2):173-82). ET-1은 골아세포의 증식 및 분화를 직접 유도하는 데 작용할 뿐만 아니라 골아세포를 자극하여 다른 성장 인자를, ETA 수용체의 자극 및 후속적인 MAP 키나제의 인산화에 의해, 생성시키는 데 작용을 하는 것으로 제시되어 있다(Bone, 1999; 24(4):315-20 및 J Bone Miner Res. 2002; 17(10):1774-84). 이러한 방식으로 ETA 수용체의 자극은 골의 성장을 야기하고, 또한 국소적 환경 내로 성장 인자의 방출에 의해서 전이성 종양 세포의 생존 및 성장을 야기한다. 그러므로, 전이성 침착부에서 종양 세포 및 골아세포성 세포는 이들의 증식 반응이 서로 지지하는 "악순환"으로 침전되고, 동시에 골 형성을 제어 및 제한하는 정상적인 조절 기작을 무력화시킨다(Nat Rev Cancer. 2002; 2(8):584-93).
하기 설명된 실험에서, 본 발명자들은 골아세포성 세포에서 MAP 키나제를 자극시킬 수 있는 ET-1의 성능을 최초 입증하게 되었다. 이러한 자극은 골아세포로부터 성장 인자의 방출시 중요한 것으로 나타난 경로의 활성화 및 세포의 증식을 촉시킨다.
이어서, 본 발명자들은 화합물(I), ETA 안타고니스트가 이러한 ET-1 자극에 대한 효과적인 안타고니스트이다.
MC3T3. E1/J1 세포주는 모체 세포주, MC3TC-E1(Invitrogen으로부터 구입 가능함)으로부터 분리하고, 반면에 갓 태어난 C57BL/6 마우스 두개골(calvaria)로부터 유도한다. MC3T3. E1/J1 세포주는 골아세포성 세포주인 것으로 기재되어 있다. 하기 설명된 실험을 개시하기 위해서, MC3TC. E1/J1 세포는 혈청 함유 배지 중에서 2.4 ×104 세포/웰(24 웰 평판)의 밀도로 평판배양 처리하고, 48 시간 동안 항온 처리한다. 세포는 PBS 중에 2회 세척하고, 혈청 결핍 배지 중에서 약 17 시간 동안 다시 항온 처리한다.
이어서, 이번 단계에서, 세포는 화합물(I)의 유무 하에 30 분 동안 항온 처리한 후, 성장 인자(PDGF 또는 ET-1)로 3 분 동안 자극시킨다. 이어서, 모든 배지는 제거하고, 세포는 용해하여 전기영동/웨스턴 블롯을 위해 -20℃에서 저장하여, 항-포스포-p44/42 MAPK(Thr 202/204) 항체 및 항-포스포 AKT(Ser 473) 항체(양자 모두 Cell Signalling Technology 제품임)로 프로브 처리한 인산화된 MAPK 및 인산화된 AKT를 편재화시킨다. 단백질 밴드는 밀도 계측계에 의해 정량화하고, 임의 점도 계측 단위로서 측정된다. 인산화된 MAPK 수준은 총 MAPK 수준에 정상화되어 있다.
결과
3 분 동안 ET-1에 의한 세포의 자극은 결과적으로 골아세포성 세포주 MC3T3. E1/J1에서 MAPK의 증가된 인산화를 야기한다. 표준 성장 인자, PFGT에 의한 세포의 자극은 또한 결과적으로 MAPK의 증가된 인산화를 야기한다. 화합물(I)은 골아세포에서 ET-1 유도 MAPK 인산화를 억제한다.
골아세포성 세포주 MC3T3. E1/J1에서 화합물(I)에 의한 ET-1 유도 MAPK 인산화의 억제
환경 평균
완전 배지 151.70
혈청 무함유 배지 100.0
ET-1 100 nm 312.78
ET-1 100 nm 369.85
+ 화합물(I) 20 ㎛ 109.18
+ 화합물(I) 10 ㎛ 105.15
+ 화합물(I) 1 ㎛ 157.41
+ 화합물(I) 0.1 ㎛ 422.11
이 데이터는 도 1 및 도 2에 제시되어 있다.
유의: 상기 실험은 구체적인 MC3T3. E1/J1 세포주의 사용에만 의지한 것이 아니며, 예를 들면 상업적으로 구입가능한 모체 세포주 MC3T3-E1을 사용하여 수행할 수 있다.
(3) 항혈관형성성의 억제제로서 화합물(I)
ET-1에 의한 ETA 수용체 활성화는, ETA를 특이적으로 억제하는 것이 골 전이에 미치는 효과와는 아주 별도로 일차적 종양에 미치는 유리한 효과를 생성한다는 점을 제시하고 있는 문헌에서 다양한 기작에 의해 매개되는 종양 성장 및 진행에 기여한다. 이러한 기작은 항아폽토시스, 직접 및 간접 성장 촉진 및 세포 운동성의 촉진을 포함한다(Nat Rev Cancer. 2003; 3(2): 110-6).
보다 최근 증가하는 관심은 종양 혈관형성성에서 중요한 역할인자로서 ETA 수용체에 의해 매개된 ET-1의 역할에 있다(J Cardiovasc Pharmacol. 2000; 36: S135-9). 수학적 연구는 현재 ETA 수용체가 저산소증 유도가능한 인자, HIF-1α(J Biol Chem. 2002; 277: 27850-5)의 직접적인 유도에 의한 강력한 혈관형성성 인자 VEGF(Life Sci. 1998; 63(6):477-84)의 생성에서 중요한 것으로 밝혀졌다. 종양 혈관형성성에서 엔도텔린 및 ETA 수용체의 역할을 뒷받침하고 있는 증가 중인 문헌은 매우 최근에 문헌(Bagnato 및 Spinella, Trends Endocrinol Metab. 2003; 14(1):44-50)에 의해 개관되어 있다.
하기 설명한 실험에서, 본 발명자들은 동물 모델에서 사람 종양 세포 접종을 실시한 후 새롭게 형성된 종양에 의해 유도된 혈관형성에 미치는 화합물(I)의 효과를 나타낸다.
방법
종양 세포은 무모 마우스에서 피내 접종하고, 화합물(I) 25 또는 50 mg/kg 또는 비히클은 세포 이식한 익일에 투여한 처음 투여량으로 1일 1회 p.o. 투여하며, 마우스는 5일 후에 치사 처리한다. 종양에 대하여 중심에 있는 1 cm2 면적은 검사하고, 종양을 공급하는 그 면적 내에 있는 혈관 분기(blood vessel bifurcation)의 수는 계수한다. 테스트 약물 및 비히클로 처리된 동물로부터 종양을 제공하는 혈관의 수는 비교하고, 화합물(I)의 효과는 혈관 계수의 감소 백분율로서 산정처리한다.
결과
화합물(I)은 비히클 대조군과 비교하여 처리된 동물에서 종양 주위의 혈관 밀도의 감소를 발생시킨다. 화합물(I)에 의한 혈관 계수의 감소는 5가지 생체내 연구에서 결장 및 전립선 세포주 모두에 의해 유도된 종양 주위에서 나타난다.
화합물(I)에 의해 발생되는 일차적 종양에서 혈관형성성의 억제
세포주 종양 유형 화합물(I) 투여량(mg/kg) 혈관 계수의 억제1
LOVO 결장 50 20%(P = 0.001)
LOVO 결장 50 28%(P ＜ 0.001)
LOVO 결장 25 28%(P ＜ 0.001)
DU145 전립선 50 30%(P ＜ 0.05)
DU145 전립선 25 38%(P＜ 0.001)
1비히클 대조군과 비교하여 ANOVA 테스트에 의해 통계적으로 분석된 것임.
상기 세포주는 상업적으로 구입가능하다. 한 공급처는 ATCC(American Type Culture Collection)이다. LOVO는 ATCC No = CCL-229이다. DU145는 ATCC No = HTB-81이다.
논의
본 발명자들은 시험관내에서 화합물(I)이 골아세포에서 MAP 키나제의 ET-1 매개된 활성화의 효과적인 억제제일 뿐만 아니라 생체내에서 일차적 종양에서 항혈관형성을 억제시키는 데 효과적이다는 점을 발견하게 되었다. 이는 그러한 약물이 전이성 전립선암에서 요법으로서 가능성을 확인시켜 주는데, 왜냐하면 상기 약물은 일차적 종양에서 항혈관형성성 효과 이외에도 MAPK 경로에 의해 매개되는 병리학적 골 밀도 증가를 (골아세포 증식의 억제에 의해) 방지하는 데 뿐만 아니라 골 마이크로환경에서 종양 세포의 생존 및 성장을 지지해 주는 성장 인자의 방출을 억제하는 데 유익한 효과를 가질 수 있기 때문이다.
(4) 사람 엔도텔린 시스템에서 엔도텔린 수용체 안타고니스트로서 화합물(I)
사람 전완 혈액 흐름은 상부 팔 상에 혈압기(pneumatic cuff)를 부착한 후, 상기 정맥 혈압 바로 위까지 팽창시킴으로써 팔로부터 정맥 배액을 일시적으로 방지함으로써 평가할 수 있다. 상응하는 정맥 배액이 전혀 없이도 결과적으로 팔 내로 흐르는 형성된 동맥 흐름은 전완의 충혈 및 팽윤을 유도하는데, 이는 민감한 스트레인 게이지에 의해 검사할 수 있다. 상완 동맥 내로 동맥 혈관수축제 ET-1의 주입은 감소된 동맥 유입으로 인하여 전완 팽창의 감소를 유도한다. 이러한 혈관수축은 혈관 내피 및 관련된 평활근 상에 있는 엔도텔린 수용체를 통해 매개된다.
방법
연구는 건강한 남성 환자(연령 18-65)에서 이러한 모델내 엔도텔린 수용체를 통한 ET-1의 혈관수축제 효과에 대하여 안타코니스트 작용을 할 수 있는 화합물(I)의 성능을 연구하기 위해서 수행한다. 8 명의 환자에게는 7일 이상의 거리를 두고 연구 일수에 대하여 무작위 이중 맹검 방식으로 단일 경구 투여량 10 mg의 화합물(I), 30 mg의 화합물(I) 및 플라시보를 투여한다. ET1에 대한 반응시 전완 혈관수축은 화합물(I)을 투여한 후 2 시간 내지 4 시간 사이에 평가한다.
결과
전반적으로, 화합물(I)은 연구된 투여량들 간의 투여량 반응의 증거로 플라시보(p = 0.0210)와 비교하여 주입된 ET-1에 대한 반응에서 전완 혈액 흐름의 통계학적으로 유의적인 감소를 생성하게 된다. 이는 화합물(I)이 사람 엔도텔린 시스템에서 엔도텔린 수용체 안타고니스트이다는 점을 입증해 보여준다.
(5) 전이성 전립선암에 걸린 환자에서 1일 1회 경구로 투여된 화합물(I)의 내성 및 약동력학을 평가할 수 있는 투여량-확대 연구(Dose-escalation Study)에서의 화합물(I)
하기 연구는 전이성 전립선암에 걸린 환자에서 화합물(I)의 MWTD(maximum well tolerated dose)를 결정하는데 수행할 수 있다. 이 연구는 전립선 특이적 항원(PSA)에 미치는 화합물(I)의 효과를 관찰할 수 있고, 골 전이의 혈청학적 바이오마커에 미치는 화합물(I)의 효과를 관찰할 수 있으며, 전이성 전립선암에 걸린 환자에서 화합물(I)의 화합물의 약동력학적 특성화를 제공할 수 있다,
방법
(연구 진입 3개월 이내에 골 스캔에 의해 확인된) 골 전이의 기록을 갖고 있는 전립선암에 걸린 환자는 그러한 연구에 적용할 수 있다. 화합물(I)은 정제 형태로 1일 1회 경구 투여할 수 있다. 120 mg을 출발 투여량으로서 사용할 수 있다. 환자는 28일 동안 또는 퇴원 기준(withdrawal criteria)이 충족될 때까지 연구 조정을 부여할 수 있다. 각각의 투여량 수준은 전이성 전립선 암에 걸린 환자 3명까지 회복시킬 수 있다.
내성의 정식 평가는 화합물(I) 투여의 1주일 후 각각의 환자에서 수행할 수 있다. 투여량 확대는 임의의 코호트(cohort)의 2명 환자가 연속적인 화합물(I) 투여의 1주일 후 투여량 한계 독성(DLT: Dose Limitting Toxicity)을 경험하지 않을 경우에 발생할 수 있다. 투여량은 각각의 단계에서 2개의 인자에 의해 확대할 수 있다. 구체적인 투여량 수준에서 한 환자가 DLT를 갖는 경우, 동일 투여량 수준에서 2명의 추가 환자는 다음 투여량 수준으로 확대하기 위해서 DLT를 경험하지 말아야 한다.
환자는 퇴원 기준이 충족되지 않는 한 28일 동안 요법을 지속할 수 있다. 임의의 코호트의 최소 2명에게 투여후 어떠한 시점에서도 우수한 내성을 갖지 못한 것으로 간주되는 투여량을 투여하는 경우, 투여량 확대는 종결되고, 그 이하에 가장 가까운 투여량은 MWTD로서 선택할 수 있다.
하기와 같은 결과들, 즉
- 역 이벤트의 발병율 및 중증도,
- 화합물(I)로 처리된 환자에서 1주, 2주 및 4주에서 PSA 농도( 총 농도 및 유리 농도 대 총 농도의 비율),
- 화합물(I) 투여 이전 대 화합물(I) 투여 후 1주, 2주 및 4주로부터 유래하는 PSA(총 농도 및 유리 농도 대 총 농도의 비율)의 변화,
- 화합물(I) 투여 이전 수준 대 화합물(I) 투여 1주, 2주 및 4주 후 수준으로부터 유래하는 골 전이성 관련이 있는 혈청 마커(골 알칼리 포스파타제)의 변화, 및
- 정지 상태에서 단일 투여량 및 복수 투여량을 수행한 후 화합물(I)의 혈장 농도 및 변수
를 관찰 수 있다.
통증 경감에 대한 시험
화합물(I)의 진통 효과는 예를 들면 문헌(Wacnik et al., Journal of Neuroscience(2001), 21, 9355)에 기술된 암 통증의 뮤린 모델에서 측정할 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 암의 발단 이전에 세포 또는 개체에게 투여한다. 예를 들면, 발생하는 암에 걸릴 위험에 처해 있는 사람은 암의 발달을 방지 또는 억제시키고/시키거나, 전이의 발달을 방지하기 위해서, 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염으로 처리할 수 있다.
화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 해당 기술 분야에 공지된 방법으로 사람과 같은 온혈동물에게 요법적 또는 예방적 용도로 투여할 수 있다. 투여는 종양 부위에 직접 실시할 수 있거나, 또는 특히 전신 투여로 실시할 수 있다.
화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 약학 조성물의 형태로 사람과 같은 온혈동물에게 요법적 또는 예방적 용도로 투여할 수 있다. 이 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캅슐, (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 살균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제로 존재할 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물(I)은 다음과 같은 부형제, 즉
화합물(I),
락토즈 모노히드레이트(충전제),
크로스카르멜로즈 나트륨(붕해제),
포비돈(결합제),
마그네슘 스테아레이트(활택제),
히드로멜로즈(필름 코트 성분),
폴리에틸렌 글리콜 300(필름 코트 성분), 및
이산화티탄(필름 코트 성분)
을 사용하여 정제로서 제제화할 수 있다.
화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 소정의 약학적 효과를 제공하기에 충분하도록 투여한다. 예를 들면, 화합물(I)은 1일 1 g 미만의 단위 투여량으로 온혈동물에게 경구 투여할 수 있다. 구체적으로, 화합물(I)은 1일 당 250 mg 미만의 단위 투여량으로 온혈동물에게 투여할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 화합물(I)은 1일 당 130 mg 미만의 단위 투여량으로 온혈동물에게 투여할 수 있다. 본 발명의 추가 양태에서, 화합물(I)은 1일 50 mg 미만의 단위 투여량으로 온혈동물에게 투여할 수 있다.

Claims (25)

  1. 사람과 같은 온혈동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  2. 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포의 비정상 증식의 감소 또는 암 세포의 분화 유도의 감소에 사용하기 위한 약제 제조에서의 제1항에 기재된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  3. 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포의 아폽토시스를 감소시키기는 데 사용하기 위한 약제 제조에서의 제1항에 기재된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  4. 사람과 같은 온혈동물에서 암 세포에 공급되는 혈관내 항혈관형성제 및 혈관 표적화제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 제1항에 기재된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  5. 사람과 같은 온혈동물에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 제1항에 기재된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  6. 제1항에 있어서, 상기 암이 식도암, 골수종, 중증간세포성 암, 췌장암, 자궁경부암, 에윙 종양, 신경모세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포 폐암(NSCLC), 및 소세포 폐암(SCLC), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종 및 백혈병인 용도.
  7. 제1항에 있어서, 암이 전립선암인 용도.
  8. 제1항에 있어서, 암이 SCLC, NSCLC, 직장결장암, 난소암 및/또는 유방암인 용도.
  9. 제1항에 있어서, 암이 방광암, 식도암, 위암, 흑색종, 자궁경부암 및/또는 신장암인 용도.
  10. 제1항에 있어서, 암이 자궁내막암, 간암, 위암, 갑상선암, 직장암 및/또는 뇌암인 용도.
  11. 제1항에 있어서, 암이 SCLC인 용도.
  12. 제1항에 있어서, 암이 NSCLC인 용도.
  13. 제1항에 있어서, 암이 결장직장암인 용도.
  14. 제1항에 있어서, 암이 난소암인 용도.
  15. 제1항에 있어서, 암이 유방암인 용도.
  16. 제1항, 제6항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 전이성 상태로 존재하는 것인 용도.
  17. 제1항, 제6항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 비전이성 상태로 존재하는 것인 용도.
  18. 제1항, 제6항 내지 제15 중 어느 하나의 항에 있어서, 암이 골 전이를 생성하고 있는 신장암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 전립선암인 용도.
  19. 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 억제제로서 및 침윤의 억제제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  20. 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 억제제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  21. 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 예방에 사용하기 위한 약제 제조에서의 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  22. 사람과 같은 온혈동물에서 골 전이의 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 제1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. 사람과 같은 온혈동물에서 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  24. 사람과 같은 온혈동물에서 상승된 엔도텔린-1 생성과 관련된 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  25. 사람과 같은 온혈동물에서 ETA 수용체의 자극과 관련된 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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