JP2005053890A - アディポネクチン濃度低下及び/又はc反応性蛋白濃度上昇及び/又はil−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。 - Google Patents
アディポネクチン濃度低下及び/又はc反応性蛋白濃度上昇及び/又はil−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005053890A JP2005053890A JP2004020645A JP2004020645A JP2005053890A JP 2005053890 A JP2005053890 A JP 2005053890A JP 2004020645 A JP2004020645 A JP 2004020645A JP 2004020645 A JP2004020645 A JP 2004020645A JP 2005053890 A JP2005053890 A JP 2005053890A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- concentration
- hydrogen atom
- integer
- reactive protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明はアディポネクチン濃度を上昇及び/又はC反応性蛋白濃度を低下及び/又はIL−18濃度を低下させる医薬に関する。
アディポネクチンは脂肪細胞特異性の血漿蛋白であり、その血中濃度は肥満時に低下する(Biochem.Biophys.Res.Commun 257, 79-83, 1999)。また、2型糖尿病の患者(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000;20:1595-1599)、及び冠動脈疾患患者においても年齢、肥満度とは無関係に、血中アディポネクチン濃度の低下が認められている。
アディポネクチンは、血管内皮細胞においてTNF−α刺激による単球接着を強く抑制すること(Circulation 102, 1296-1301, 2000;Circulation 100, 2473-2476,1999)、及び造血系に作用して単球の分化を抑制すること等の細胞生物学的作用が明らかになっており、抗動脈硬化作用、抗炎症作用を有することが推察される。
以上の知見から、血中アディポネクチン濃度の低下が内臓脂肪型肥満における病態発生の原因になっていると考えられている。
また、C反応性蛋白(CRP)は、代表的な炎症マーカーであり、慢性動脈閉塞症等の疾患において、動脈硬化の進展の危険因子として報告されている(現代医療 Vol.33, No7, 123-129,2001)。さらに、同じく炎症マーカーであるインターロイキン(IL)−18は、T−リンパ球に作用してTNF−αの分泌を促進することが知られており(Eur. J. Immunol. 2000;30:3957-3060)、動脈硬化の進展に関わっていると考えられている。
アディポネクチンは、血管内皮細胞においてTNF−α刺激による単球接着を強く抑制すること(Circulation 102, 1296-1301, 2000;Circulation 100, 2473-2476,1999)、及び造血系に作用して単球の分化を抑制すること等の細胞生物学的作用が明らかになっており、抗動脈硬化作用、抗炎症作用を有することが推察される。
以上の知見から、血中アディポネクチン濃度の低下が内臓脂肪型肥満における病態発生の原因になっていると考えられている。
また、C反応性蛋白(CRP)は、代表的な炎症マーカーであり、慢性動脈閉塞症等の疾患において、動脈硬化の進展の危険因子として報告されている(現代医療 Vol.33, No7, 123-129,2001)。さらに、同じく炎症マーカーであるインターロイキン(IL)−18は、T−リンパ球に作用してTNF−αの分泌を促進することが知られており(Eur. J. Immunol. 2000;30:3957-3060)、動脈硬化の進展に関わっていると考えられている。
一方、下記式(2):
で表される塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は5HT2受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている(特開平2−304022号公報)。
臨床において、塩酸サルポグレラートは末梢循環改善作用を有する抗血小板剤として慢性動脈閉塞症に伴う虚血性諸症状の改善に用いられており、その作用は血小板及び血管平滑筋に存在する5HT2受容体を介した血小板凝集抑制及び血管収縮抑制とされている。しかし、塩酸サルポグレラート、及び、その他の抗血小板剤がアディポネクチン濃度を上昇させることは従来知られていない。また、ケタンセリンに代表される他のセロトニン拮抗剤においてもアディポネクチン濃度を上昇させるという報告はない。さらに、塩酸サルポグレラート、及び、その他の抗血小板剤が単剤でCRP又はIL−18の濃度を低下させたという報告はこれまでにない。
本発明の課題は、アディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、5HT2受容体の拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポキシビベンジル類がアディポネクチン濃度を上昇させる作用を有していること、及び、C反応性蛋白濃度及びIL−18濃度を低下させる作用を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。
〔式中、R1 は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C5のアルコキシ基、又はC2〜C6のジアルキルアミノ基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C5のアルコキシ基を表わし、R3は水素原子、ヒドロキシル基、−O−(CH2)n−COOH(式中、nは1〜5の整数を表わす。)、又はO−CO−(CH2)l−COOH(式中、lは1〜3の整数を表わす。)を表わし、R4は−N(R5)(R6)(式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子又はC1〜C8のアルキル基を表わす。)又は
(式中、Aはカルボキシル基で置換されていてもよいC3〜C5のアルキレン基を表わす。)を表わし、mは0〜5の整数を表わす。〕
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下及びC反応性蛋白濃度上昇及びIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式(2)で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤;
アミノアルコキシビベンジル類が下記式(3)で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤;
及び塩酸塩の形態である上記のアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式(2)で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤;
また、上記のアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
また、一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式(2)又は(3)で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
さらに別の観点からは、アディポネクチン濃度を上昇及び/又はC反応性蛋白濃度を低下及び/又はIL−18濃度を低下させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法;並びにアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
また、本発明は、下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度上昇剤を提供するものである。
〔式中、R1 は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C5のアルコキシ基、又はC2〜C6のジアルキルアミノ基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C5のアルコキシ基を表わし、R3は水素原子、ヒドロキシル基、−O−(CH2)n−COOH(式中、nは1〜5の整数を表わす。)、又はO−CO−(CH2)l−COOH(式中、lは1〜3の整数を表わす。)を表わし、R4は−N(R5)(R6)(式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子又はC1〜C8のアルキル基を表わす。)又は
(式中、Aはカルボキシル基で置換されていてもよいC3〜C5のアルキレン基を表わす。)を表わし、mは0〜5の整数を表わす。〕
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式(2)で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度上昇剤;
アミノアルコキシビベンジル類が下記式(3)で表わされる化合物である上記のアディポネクチン濃度上昇剤;
及び塩酸塩の形態の上記のアディポネクチン濃度上昇剤が提供される。
さらに別の観点からは、アディポネクチン濃度低下に起因する、及び/又はアディポネクチン濃度低下を伴う疾患の予防及び/又は治療のために用いる上記のアディポネクチン濃度上昇剤が本発明により提供される。また、上記のアディポネクチン濃度上昇剤の製造のための上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
また、一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式(2)又は(3)で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
さらに別の観点からは、アディポネクチン濃度を上昇させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法;並びにアディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び/又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
また、本発明は、下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、C反応性蛋白濃度低下剤を提供するものである。
〔式中、R1 は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C5のアルコキシ基、又はC2〜C6のジアルキルアミノ基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C5のアルコキシ基を表わし、R3は水素原子、ヒドロキシル基、−O−(CH2)n−COOH(式中、nは1〜5の整数を表わす。)、又はO−CO−(CH2)l−COOH(式中、lは1〜3の整数を表わす。)を表わし、R4は−N(R5)(R6)(式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子又はC1〜C8のアルキル基を表わす。)又は
(式中、Aはカルボキシル基で置換されていてもよいC3〜C5のアルキレン基を表わす。)を表わし、mは0〜5の整数を表わす。〕
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式(2)で表わされる化合物である上記のC反応性蛋白濃度低下剤;
アミノアルコキシビベンジル類が下記式(3)で表わされる化合物である上記のC反応性蛋白濃度低下剤;
及び塩酸塩の形態の上記のC反応性蛋白濃度低下剤が提供される。
さらに別の観点からは、C反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療のために用いる上記のC反応性蛋白濃度低下剤が本発明により提供される。また、上記のC反応性蛋白濃度低下剤の製造のための上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
また、一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、C反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式(2)又は(3)で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
さらに別の観点からは、C反応性蛋白濃度を低下させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法;並びにC反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
また、本発明は、下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、IL−18濃度低下剤を提供するものである。
〔式中、R1 は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C5のアルコキシ基、又はC2〜C6のジアルキルアミノ基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C5のアルコキシ基を表わし、R3は水素原子、ヒドロキシル基、−O−(CH2)n−COOH(式中、nは1〜5の整数を表わす。)、又はO−CO−(CH2)l−COOH(式中、lは1〜3の整数を表わす。)を表わし、R4は−N(R5)(R6)(式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子又はC1〜C8のアルキル基を表わす。)又は
(式中、Aはカルボキシル基で置換されていてもよいC3〜C5のアルキレン基を表わす。)を表わし、mは0〜5の整数を表わす。〕
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記式(2)で表わされる化合物である上記のIL−18濃度低下剤;
アミノアルコキシビベンジル類が下記式(3)で表わされる化合物である上記のIL−18濃度低下剤;
及び塩酸塩の形態の上記のIL−18濃度低下剤が提供される。
さらに別の観点からは、IL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療のために用いる上記のIL−18濃度低下剤が本発明により提供される。また、上記のIL−18濃度低下剤の製造のための上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
また、一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、IL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式(2)又は(3)で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
さらに別の観点からは、IL−18濃度を低下させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法;並びにIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
本発明のアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤は、上記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。
R1は水素原子;塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子;メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のC1〜C5のアルコキシ基;ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のC2〜C6のジアルキルアミノ基を示す。R2は水素原子;塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子;メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のC1〜C5のアルコキシ基を示す。R3は水素原子;ヒドロキシル基;−O−(CH2)2 −COOH、−O−(CH2)3−COOH等の−O−(CH2)n−COOH(式中、nは1〜5の整数を示す);−O−CO−(CH2)2−COOH、−O−CO−(CH2)3−COOH等の−O−CO−(CH2)l−COOH(式中、lは1〜3の整数を示す)を示す。R4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数1〜8のアルキル基を1〜2個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、3−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい4〜6員のポリメチレンアミノ基を表わす。
上記一般式(1)に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−1に示す。
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−OCH2C(R3)H−(CH2)m−R4がフェニル基の2−位に結合している化合物が好ましい。また、R1は水素原子、C1〜C5のアルコキシ基、又はC2〜C6のジアルキルアミノ基が好ましく、R2は水素原子が好ましく、R4は少なくとも1個のC1〜C8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する4〜6員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、mは0〜2の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、R1がメトキシ基であり、R2が水素原子であり、R3が水酸基であり、R4がジメチルアミノ基であるNo.15の化合物及びそのコハク酸エステルであるNo.14の化合物である。
一般式(1)で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式(1)で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式(4)で表わされる(±)−1−〔O−〔2−(m−メトキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3−(ジメチルアミノ)−2−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である(以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある)。
一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭58−32847号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式(4)で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ(登録商標)」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。
本発明において、アディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患とは、アディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇を伴う疾患と同義である。
本発明のアディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び/又は治療剤は、血中、臓器、組織、又は細胞などにおけるアディポネクチンの濃度を上昇させる、及び/又はアディポネクチンの濃度低下を抑制する作用を有しており、アディポネクチン濃度低下による血管病変の進展を阻害することができる。本発明の予防及び/又は治療剤は、アディポネクチン濃度上昇剤として有用であり、特に血中アディポネクチン濃度上昇剤として有用である。本発明のアディポネクチン濃度低下に起因する疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、又は虚血性脳血管障害、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は閉塞性動脈硬化症、さらに好ましくは閉塞性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のアディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び/又は治療剤は、血中、臓器、組織、又は細胞などにおけるアディポネクチンの濃度を上昇させる、及び/又はアディポネクチンの濃度低下を抑制する作用を有しており、アディポネクチン濃度低下による血管病変の進展を阻害することができる。本発明の予防及び/又は治療剤は、アディポネクチン濃度上昇剤として有用であり、特に血中アディポネクチン濃度上昇剤として有用である。本発明のアディポネクチン濃度低下に起因する疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、又は虚血性脳血管障害、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は閉塞性動脈硬化症、さらに好ましくは閉塞性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のC反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤は、血中、臓器、組織、又は細胞などにおけるC反応性蛋白の濃度を低下させる、及び/又はC反応性蛋白の濃度上昇を抑制する作用を有しており、C反応性蛋白濃度上昇による血管病変の進展を阻害することができる。本発明の予防及び/又は治療剤は、C反応性蛋白濃度低下剤として有用であり、特に血中C反応性蛋白濃度低下剤として有用である。本発明のC反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、又は虚血性脳血管障害、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は閉塞性動脈硬化症、さらに好ましくは閉塞性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤は、血中、臓器、組織、又は細胞などにおけるIL−18の濃度を低下させる、及び/又はIL−18の濃度上昇を抑制する作用を有しており、IL−18濃度上昇による血管病変の進展を阻害することができる。本発明の予防及び/又は治療剤は、IL−18濃度低下剤として有用であり、特に血中IL−18濃度低下剤として有用である。本発明のIL−18濃度上昇に起因する疾患としては、例えば、冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、又は虚血性脳血管障害、好ましくは、狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は閉塞性動脈硬化症、さらに好ましくは閉塞性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の1日投与量は0.5〜50mg/kg体重、通常1〜30mg/kg体重であり、一日あたり1回あるいはそれ以上投与することができる。
本発明のアディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と1種又は2種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を1種又は2種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して5〜95重量%、好ましくは5〜90重量%の有効成分を含むことができ、投与単位形態は5〜500mg、好ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5〜20%、好ましくは1〜10%重量の有効成分を含むように調製することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートとしては、三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ(登録商標)」を使用した。データは平均値±SDで表し、ベースラインと塩酸サルポグレラート投与後の変化の相関については一元配置分散分析(ANOVA)を行った。P値<0.05を統計的に有意であるとした。
(例1)糖尿病合併閉塞性動脈硬化症患者8名(男:女=3:1、平均年齢±SD=64±13歳)に、塩酸サルポグレラート100 mg錠を1日3回、3ヶ月間、経口投与した。投与前(ベースライン)、投与2週間後、1ヶ月後、2ヶ月後、及び3ヶ月後にすべての被験者から血液を採取した。アディポネクチン濃度はラジオイムノアッセイキット(LINCO Research, Inc. Missouri, USA)を用いて取り扱い説明書に従って測定した。高感度CRP濃度はベーリング・ネフェロメーター・アナライザー(BNIITM)で測定した。
その結果、血中アディポネクチン濃度は塩酸サルポグレラート投与後2、3ヶ月で有意に増加した(ベースライン13.4±9.8に対し、それぞれ36.2±10.8、34.5±11.1 μg/ml)。高感度CRP値は塩酸サルポグレラート投与後2週、1ヶ月及び3ヶ月で有意に低下した(ベースライン0.20±0.13に対し、それぞれ0.02±0.01、0.03±0.03、0.03±0.02 mg/dl)。
(例2)糖尿病合併閉塞性動脈硬化症患者8名(男:女=3:1、平均年齢±SD=64±13歳)に、塩酸サルポグレラート100 mg錠を1日3回、2ヶ月間、経口投与した。投与前(ベースライン)、投与2週間後、1ヶ月後、及び2ヶ月後にすべての被験者から血液を採取し、測定に用いた。IL−18濃度はケミルミネセンスと組み合わせたエンザイムイムノアッセイキットを用いて取り扱い説明書(Medical & Biological Laboratories Co. Ltd, Nagoya, Japan)に従って測定した。
以上の結果から分かるように、塩酸サルポグレラートは血液中のアディポネクチン濃度を上昇させると同時に、高感度CRP及びIL−18濃度を低下させた。さらに被験者の下肢の冷感程度が減少し、塩酸サルポグレラート投与による臨床症状の改善が確認された。
本発明のアディポネクチン濃度低下に起因する疾患の予防及び/又は治療剤はアディポネクチン濃度を上昇させることができるため、アディポネクチン濃度低下に起因する、及び/又はアディポネクチン濃度低下を伴う疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用である。また、C反応性蛋白濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤はC反応性蛋白濃度を低下させることができるため、C反応性蛋白濃度上昇に起因する、及び/又はC反応性蛋白濃度上昇を伴う疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらに、IL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤はIL−18濃度を低下させることができるため、IL−18濃度上昇に起因する、及び/又はIL−18濃度上昇を伴う疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
Claims (20)
- 下記一般式(1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、アディポネクチン濃度低下及び/又はC反応性蛋白濃度上昇及び/又はIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。
- アディポネクチン濃度低下及びC反応性蛋白濃度上昇及びIL−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤である請求項1記載の予防及び/又は治療剤。
- 塩酸塩の形態である請求項1から4のいずれかに記載の予防及び/又は治療剤。
- 疾患が冠動脈疾患、慢性動脈閉塞症、及び虚血性脳血管障害からなる群から選ばれる請求項1から5のいずれかに記載の医薬。
- 疾患が狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、及び閉塞性動脈硬化症からなる群から選ばれる請求項1から5のいずれかに記載の医薬。
- 疾患が閉塞性動脈硬化症である請求項1から5のいずれかに記載の医薬。
- 下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むアディポネクチン濃度上昇剤。
- 塩酸塩の形態である請求項9から11のいずれかに記載のアディポネクチン濃度上昇剤。
- 下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むC反応性蛋白濃度低下剤。
- 塩酸塩の形態である請求項13から15のいずれかに記載のC反応性蛋白濃度低下剤。
- 下記一般式(1)で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むIL−18濃度低下剤。
- 塩酸塩の形態である請求項13から15のいずれかに記載のIL−18濃度低下剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004020645A JP2005053890A (ja) | 2003-07-22 | 2004-01-29 | アディポネクチン濃度低下及び/又はc反応性蛋白濃度上昇及び/又はil−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003199676 | 2003-07-22 | ||
JP2004020645A JP2005053890A (ja) | 2003-07-22 | 2004-01-29 | アディポネクチン濃度低下及び/又はc反応性蛋白濃度上昇及び/又はil−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005053890A true JP2005053890A (ja) | 2005-03-03 |
Family
ID=34379762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004020645A Pending JP2005053890A (ja) | 2003-07-22 | 2004-01-29 | アディポネクチン濃度低下及び/又はc反応性蛋白濃度上昇及び/又はil−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2005053890A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101184725B1 (ko) | 2012-04-04 | 2012-09-20 | 주식회사 셀트리온제약 | 사포그릴레이트를 포함하는 간섬유화 또는 간경변의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02304022A (ja) * | 1989-05-18 | 1990-12-17 | Mitsubishi Kasei Corp | セロトニン拮抗剤 |
WO2003026636A1 (fr) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Inhibiteurs de thrombus/thrombogenese |
JP2004250441A (ja) * | 2003-01-31 | 2004-09-09 | Mitsubishi Pharma Corp | 血小板大凝集塊の形成阻害剤 |
-
2004
- 2004-01-29 JP JP2004020645A patent/JP2005053890A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02304022A (ja) * | 1989-05-18 | 1990-12-17 | Mitsubishi Kasei Corp | セロトニン拮抗剤 |
WO2003026636A1 (fr) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Inhibiteurs de thrombus/thrombogenese |
JP2004250441A (ja) * | 2003-01-31 | 2004-09-09 | Mitsubishi Pharma Corp | 血小板大凝集塊の形成阻害剤 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101184725B1 (ko) | 2012-04-04 | 2012-09-20 | 주식회사 셀트리온제약 | 사포그릴레이트를 포함하는 간섬유화 또는 간경변의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0741567B1 (en) | Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds | |
JP5757677B2 (ja) | 門脈圧亢進症の予防及び/又は治療 | |
EP1688161A1 (en) | Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis | |
WO2019160057A1 (ja) | 炎症性疾患若しくは骨疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物 | |
KR20060007034A (ko) | 혈전색전증 질환 및 트롬빈의 과형성 및/또는 트롬빈수용체의 상승된 발현에 의해 유발된 질환 및 장애를치료하고 예방하기 위한, 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도 | |
KR100701539B1 (ko) | 멜라가트란의 신규 용도 | |
JPWO2003024446A1 (ja) | 酸化ストレス抑制剤および酸化ストレスの測定方法 | |
JPWO2003097031A1 (ja) | メチリデンヒドラジド化合物を有効成分とする、肥満の予防又は改善剤 | |
JP2005097312A (ja) | 治療上の使用 | |
JP2008044871A (ja) | 心血管疾患予防・治療剤 | |
JP2005053890A (ja) | アディポネクチン濃度低下及び/又はc反応性蛋白濃度上昇及び/又はil−18濃度上昇に起因する疾患の予防及び/又は治療剤。 | |
JP2008522955A (ja) | リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化及び破裂予防方法 | |
KR20080072579A (ko) | 비만 예방 및/또는 치료약 | |
JP2006089455A (ja) | 動脈瘤予防および/または治療剤 | |
JP2532918B2 (ja) | グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 | |
JP2008156241A (ja) | 体重減少薬 | |
JPWO2003026636A1 (ja) | 血栓・塞栓形成の抑制剤 | |
JP2005068141A (ja) | Vegf分泌亢進剤 | |
JP2004250442A (ja) | エンドセリン血中濃度低下剤 | |
KR101758949B1 (ko) | 활성 성분으로 l-카르니틴 또는 프로피오닐 l-카르니틴을 포함하는, 만성 정맥 기능부전의 예방 또는 치료용 복합 조성물 | |
JP4855073B2 (ja) | 併用医薬 | |
JP2005041801A (ja) | 細胞移植療法後の予後改善剤 | |
JPS61172820A (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
US20130095059A1 (en) | Inhaled no donor kmups derivative preventing allergic pulmonary vascular and bronchial inflammation via suppressed cytokines, inos and inflammatory cell counts in asthma model | |
JP2004250441A (ja) | 血小板大凝集塊の形成阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061127 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20071102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100622 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101109 |