JP2532918B2 - グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 - Google Patents
グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は公知物質であるグアニジノ安息香酸誘導体を
含有する新規な治療剤に関する。さらに詳しく言えば、
本発明はｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェ
ニル酢酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステルま
たはその非毒性の酸付加塩を有効成分として含有する抗
動脈硬化剤に関する。
含有する新規な治療剤に関する。さらに詳しく言えば、
本発明はｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェ
ニル酢酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステルま
たはその非毒性の酸付加塩を有効成分として含有する抗
動脈硬化剤に関する。
［従来の技術］ ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢
酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステルおよびそ
の非毒性の酸付加塩（以下、本発明化合物と記載す
る。）は、本出願人が先に提案した特開昭52−89640号
明細書に開示されており、その中で該化合物はトリプシ
ン、プラスミンに対して強い阻害作用を有しており、従
って出血性疾患等の治療に有効な抗プラスミン剤あるい
は急性膵炎等の治療に有効な膵臓疾患治療剤として有用
である旨記載されている。そして現在では、メシル酸カ
モスタットの一般名で慢性膵炎の治療剤として実用に供
せらている。
酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステルおよびそ
の非毒性の酸付加塩（以下、本発明化合物と記載す
る。）は、本出願人が先に提案した特開昭52−89640号
明細書に開示されており、その中で該化合物はトリプシ
ン、プラスミンに対して強い阻害作用を有しており、従
って出血性疾患等の治療に有効な抗プラスミン剤あるい
は急性膵炎等の治療に有効な膵臓疾患治療剤として有用
である旨記載されている。そして現在では、メシル酸カ
モスタットの一般名で慢性膵炎の治療剤として実用に供
せらている。
［目的］ 本発明者は本発明化合物の新たな治療効果を見い出す
べく鋭意検討を重ねた結果、本発明化合物が抗動脈硬化
剤としても十分有用であることを見い出し本発明を完成
した。
べく鋭意検討を重ねた結果、本発明化合物が抗動脈硬化
剤としても十分有用であることを見い出し本発明を完成
した。
本発明化合物が動脈硬化の治療に有用であるという知
見は今までまったく報告されていない。
見は今までまったく報告されていない。
［発明の構成］ 従って、本発明は、構造式 で示されるｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
ェニル酢酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル
またはその非毒性の酸付加塩を有効成分として含有する
抗動脈硬化剤に関する。
ェニル酢酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル
またはその非毒性の酸付加塩を有効成分として含有する
抗動脈硬化剤に関する。
式（Ｉ）で示される化合物の非毒性の酸付加塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、硝酸塩のごとき無機酸塩または酢酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸
塩、グルコン酸塩のごとき有機酸塩が挙げられるが、好
ましくはメタンスルホン酸塩である。
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、硝酸塩のごとき無機酸塩または酢酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸
塩、グルコン酸塩のごとき有機酸塩が挙げられるが、好
ましくはメタンスルホン酸塩である。
式（Ｉ）で示される化合物およびその非毒性の酸付加
塩、さらにそれらの製造方法については、特開昭51−13
8642号および同52−89640号明細書、および米国特許第4
021472号明細書に詳しく記載されており、特に式（Ｉ）
で示される化合物のメタンスルホン酸塩は特開昭52−89
640号明細書の実施例５および米国特許第4021472号明細
書の実施例13に特定的に記載されている。
塩、さらにそれらの製造方法については、特開昭51−13
8642号および同52−89640号明細書、および米国特許第4
021472号明細書に詳しく記載されており、特に式（Ｉ）
で示される化合物のメタンスルホン酸塩は特開昭52−89
640号明細書の実施例５および米国特許第4021472号明細
書の実施例13に特定的に記載されている。
［効果］ 本発明に含まれる構造式（Ｉ）で示される化合物及び
その非毒性の酸付加塩は、動脈硬化病変の進展を強力に
阻止する効果を有しており、かつ毒性が非常に少ないこ
とから、極めて有効な抗動脈硬化剤として用いることが
できる。
その非毒性の酸付加塩は、動脈硬化病変の進展を強力に
阻止する効果を有しており、かつ毒性が非常に少ないこ
とから、極めて有効な抗動脈硬化剤として用いることが
できる。
さらに、本発明化合物及びその非毒性の酸付加塩は、
血中コレステロール値にほとんど影響を与えなかったこ
とを考慮すれば、コレステロールの低下を主作用とする
従来の抗動脈硬化剤とは全く異なった作用機序を有する
新しいタイプの抗動脈硬化剤であると考えられる。
血中コレステロール値にほとんど影響を与えなかったこ
とを考慮すれば、コレステロールの低下を主作用とする
従来の抗動脈硬化剤とは全く異なった作用機序を有する
新しいタイプの抗動脈硬化剤であると考えられる。
本発明化合物の有効性は、胸部大動脈の粥状硬化に対
して確認されているが、同様のメカニズムで発症すると
考えられるあらゆる血管部位の動脈硬化に対して有用で
あると断言できる。従って本発明の抗動脈硬化剤は、胸
部及び腹部大動脈硬化症、冠動脈並びに冠静脈硬化症、
肺動脈硬化症、脳動脈硬化症などの動脈硬化様病変並び
にバイパス術によりもたらされる静脈硬化の治療および
予防だけでなく、動脈硬化様病変に起因する脳梗塞、脳
出血およびそれらの後遺症の治療及び予防にも有用であ
る。
して確認されているが、同様のメカニズムで発症すると
考えられるあらゆる血管部位の動脈硬化に対して有用で
あると断言できる。従って本発明の抗動脈硬化剤は、胸
部及び腹部大動脈硬化症、冠動脈並びに冠静脈硬化症、
肺動脈硬化症、脳動脈硬化症などの動脈硬化様病変並び
にバイパス術によりもたらされる静脈硬化の治療および
予防だけでなく、動脈硬化様病変に起因する脳梗塞、脳
出血およびそれらの後遺症の治療及び予防にも有用であ
る。
一般式（Ｉ）で示される化合物及びその非毒性の酸付
加塩を上記の目的で用いるには通常全身的あるいは局所
的に、経口または非経口で投与される。投与量は年令、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人ひとり当り、１回につき1mg〜1000m
g、好ましくは10mg〜200mgの範囲で１日１回から数回経
口投与されるかまたは成人ひとり当り、１回につき0.1m
g〜100mgの範囲で、１日１回から数回静脈内投与される
かまたは１日１時間〜24時間の範囲で静脈内持続投与さ
れる。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で
変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場
合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
加塩を上記の目的で用いるには通常全身的あるいは局所
的に、経口または非経口で投与される。投与量は年令、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人ひとり当り、１回につき1mg〜1000m
g、好ましくは10mg〜200mgの範囲で１日１回から数回経
口投与されるかまたは成人ひとり当り、１回につき0.1m
g〜100mgの範囲で、１日１回から数回静脈内投与される
かまたは１日１時間〜24時間の範囲で静脈内持続投与さ
れる。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で
変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場
合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成
物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少
なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニ
トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
ルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよう
な安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また２以上の層で被覆してもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルとしてもよ
い。
錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成
物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少
なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニ
トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
ルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよう
な安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また２以上の層で被覆してもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルとしてもよ
い。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される
乳糖剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
乳糖剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方されるスプレー剤が含まれる。
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方されるスプレー剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無
菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含
する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノー
ルのようなアルコール類、ポリソルベート80等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。
菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含
する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノー
ルのようなアルコール類、ポリソルベート80等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。
［実験例、実施例］ 以下、実験例及び実施例により本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実験例及び実施例に限定
されるものではな。
説明するが、本発明はこれらの実験例及び実施例に限定
されるものではな。
実験例１ 高コレステロール食によって発症した動脈粥状硬化に
対する効果 ［実験の意義］ コレステロールを飼料とともに与え、人為的に動脈硬
化症を誘起させるもので、従来から動脈硬化の研究によ
く用いられる一般的な実験モデルである。
対する効果 ［実験の意義］ コレステロールを飼料とともに与え、人為的に動脈硬
化症を誘起させるもので、従来から動脈硬化の研究によ
く用いられる一般的な実験モデルである。
［実験方法］ 健康雄性家兎（体重約3Kg）24匹を１％コレステロー
ル含有飼料を１日当り100g給与して２週間飼育した後採
血し、血清コレステロール値に有意差が生じないように
12匹ずつの２群に分けた。コントロール群は引き続き12
週間１％コレステロール含有飼料で飼育した。薬物投与
群は１％コレステロール含有飼料に本発明化合物［ｐ−
（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸N,N
−ジメチルカルバモイルメチルエステルメタンスルホン
酸塩（以下、化合物Ａと略記する。）］を100mg/Kg/day
の割合で加えて12週間飼育した。
ル含有飼料を１日当り100g給与して２週間飼育した後採
血し、血清コレステロール値に有意差が生じないように
12匹ずつの２群に分けた。コントロール群は引き続き12
週間１％コレステロール含有飼料で飼育した。薬物投与
群は１％コレステロール含有飼料に本発明化合物［ｐ−
（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸N,N
−ジメチルカルバモイルメチルエステルメタンスルホン
酸塩（以下、化合物Ａと略記する。）］を100mg/Kg/day
の割合で加えて12週間飼育した。
実験期間中、４週ごとに採血し、血清脂質等を測定し
た。予定期間終了後屠殺して大動脈を摘出し、脂肪染色
によって、粥状動脈硬化部分の占める割合を計測した。
結果を次表に示す。なお、表中の面積は大動脈内膜をト
レースし、コピーにより拡大した後コンピューターで画
像処理した面積を表わす。
た。予定期間終了後屠殺して大動脈を摘出し、脂肪染色
によって、粥状動脈硬化部分の占める割合を計測した。
結果を次表に示す。なお、表中の面積は大動脈内膜をト
レースし、コピーにより拡大した後コンピューターで画
像処理した面積を表わす。
［考察］ コントロール群に比較して、化合物Ａの投与群におい
ては、病変率が1/2近くまで低下しており［薬物投与群
はコントロール群に対して有意な傾向（ｐ＜0.1）が認
められた。］、化合物Ａの動脈硬化症に対する進展阻止
効果が認められた。
ては、病変率が1/2近くまで低下しており［薬物投与群
はコントロール群に対して有意な傾向（ｐ＜0.1）が認
められた。］、化合物Ａの動脈硬化症に対する進展阻止
効果が認められた。
また、同実験中に測定された血清コレステロール、中
性脂肪等の血清脂質及び体重については両群間に有意な
差が認められなかった。
性脂肪等の血清脂質及び体重については両群間に有意な
差が認められなかった。
なお、薬物投与群中、動物番号７の家兎の骨折による
死亡は全く偶発的なものであって、薬物の投与によるも
のではない。
死亡は全く偶発的なものであって、薬物の投与によるも
のではない。
実験例２ 急性毒性試験 ［実験方法］ （ａ）経口投与:6週令のJCL−ICR系マウス雌雄を用いて
実験を行なった。化合物Ａは蒸留水で溶解し経口投与し
た。観察期間は14日間とし、Litchfield−Wilcoxon法に
よりLD50値を算出した。
実験を行なった。化合物Ａは蒸留水で溶解し経口投与し
た。観察期間は14日間とし、Litchfield−Wilcoxon法に
よりLD50値を算出した。
（ｂ）静脈内投与:6週令のJCL−ICR系マウス雌雄を用い
て実験を行なった。化合物Ａは生理食塩水に溶解し、静
脈内投与した。観察期間は14日間とし、Litchfield−Wi
lcoxon法によりLD50値を算出した。
て実験を行なった。化合物Ａは生理食塩水に溶解し、静
脈内投与した。観察期間は14日間とし、Litchfield−Wi
lcoxon法によりLD50値を算出した。
結果を下表に示す。
［考察］ 上記表２からわかるように、化合物Ａの毒性は、経口
投与、静脈内投与ともに非常に低いものであり、医薬品
として十分安全に使用できることが確認された。
投与、静脈内投与ともに非常に低いものであり、医薬品
として十分安全に使用できることが確認された。
実施例１ ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢
酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステルメタンス
ルホン酸塩100g、ステアリン酸マグネシウム2g及び乳糖
18gを均一になるまでよく混合した後常法により打錠し
て、１錠中に100mgの活性物質を含む錠剤1000錠を得
た。得られた錠剤は常法によりヒドロキシプロピルセル
ロースでコーティングし、目的とする経口投与用錠剤と
した。
酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステルメタンス
ルホン酸塩100g、ステアリン酸マグネシウム2g及び乳糖
18gを均一になるまでよく混合した後常法により打錠し
て、１錠中に100mgの活性物質を含む錠剤1000錠を得
た。得られた錠剤は常法によりヒドロキシプロピルセル
ロースでコーティングし、目的とする経口投与用錠剤と
した。
実施例２ ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢
酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステルメタンス
ルホン酸塩10gを注射用蒸留水4000mlに溶解し、溶液を
常法により殺菌消毒した後、10ml容量のアンプルに4ml
ずつ充填し凍結乾燥して熔閉し、１アンプル中に10mgの
活性成分を含む注射用凍結乾燥製剤1000本を得た。
酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステルメタンス
ルホン酸塩10gを注射用蒸留水4000mlに溶解し、溶液を
常法により殺菌消毒した後、10ml容量のアンプルに4ml
ずつ充填し凍結乾燥して熔閉し、１アンプル中に10mgの
活性成分を含む注射用凍結乾燥製剤1000本を得た。
Claims (1)
- 【請求項１】構造式 で示されるｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
ェニル酢酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル
またはその非毒性の酸付加塩を有効成分として含有する
抗動脈硬化剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63101366A JP2532918B2 (ja) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63101366A JP2532918B2 (ja) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01272523A JPH01272523A (ja) | 1989-10-31 |
| JP2532918B2 true JP2532918B2 (ja) | 1996-09-11 |
Family
ID=14298828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63101366A Expired - Lifetime JP2532918B2 (ja) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2532918B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH078789B2 (ja) * | 1990-04-05 | 1995-02-01 | 鳥居薬品株式会社 | 脳血管攣縮治療剤 |
| WO1997037969A1 (fr) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteur de tryptase derives de guanidino |
-
1988
- 1988-04-26 JP JP63101366A patent/JP2532918B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01272523A (ja) | 1989-10-31 |
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