JPH02142728A - 抗アテローム性動脈硬化症剤及び抗過コレステリン血症剤としてのピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアテローム性動脈硬化症又は過コレステリン血
症の患者を処置する薬剤の製造に於けるある種のピラゾ
ロピリジン誘導体の用途に関する。

〔発明が解決しようとする課題〕

アテローム性動脈硬化症は、その主な臨床上の合併症の
阻血性心臓病に於いて示される様に、工業化された国に
於いて主な死亡の原因であり続けている。アテローム性
動脈硬化症は動脈の内皮への局所的傷害で始まり得、こ
れに続いて病巣に於ける脂質の沈着及びアテローム性動
脈硬化症プラークのカルシウム沈着と共に、中間層から
動脈内膜層への動脈の平滑筋細胞の増殖が生しる。アテ
ローム性動脈硬化症プラークが発達するにつれ、それが
益々冒された血管をふさぎ、遂に虚血又は梗塞に至る。

従って患者のアテローム性動脈硬化症プラークの発達を
防ぐか阻止する方法を提供することが望ましい。

更に、今日過コレステリン血症が心臓病と関連している
重要な危険因子であることを実証する証Ｉ＠が沢山ある
。例えは１９８４年１２月、ナショナルインスティテユ
ート　オプヘルス　コンセンサスデｌ＼ロツブメント　
カンフ７しンス　パネルは明確な」−昇した血液コレス
テロールレｌ＼ル（特に低密度リボプロティンコレステ
ロールの血液レベル）の低下は冠状動脈性心臓病による
心臓発作の危険を減少させると結論した。従って過コレ
ステリン血症をもった患者に於ける血清コレステロール
を減少させる方法を提供することが好ましい。

〔従来の技術〕

細胞中にカルシウムの流入を妨げるある薬剤、例えはラ
ンタン、及びキレ−１・剤、例えはエチレンシアミンテ
トう酢酸（Ｅ）ＩＴＡ）　、ホスホネート類おチオフェ
ン類が過コレステリン血症の規定量を維持しているうざ
き゛には霊長類の過コレステリン血症プラークの発達を
Ｉ；Ｉ４＋ｌ−てぎることを実証した。

裏（ＩｌｔＪのずＬ児かニフＴシヒン、ヘラバミル及び
ニカルジピンに対して報告されている。しかし抗アテロ
ーム性動脈岐化症効果を有することが示されていたカル
シウムチャンネル阻上物は抗過コレステリン血症の効果
をもつことが示されていない。

〔課題を解決する手段〕

本発明はアテａ−ム性動脈硬化症及び／Ｖ！、は過コレ
ステリン血症の患者の治療に於けるあるピラゾロピリジ
ン誘導体の用途に関する。これらのピラゾロピリジン誘
導体はカルシウム拮抗質及び抗高血圧剤として知られて
おり、ヨーロッパ特許出願８３１１２２７３．４　（公
告番号０−１１４−２７３−ＡＩ）とヨーロッパ特許出
願８３８１０４４２．０　（公告番号０−１０７−６１
９−Ａ）に開示されている。

もっと特定して述べると本発明は抗アテローム性動脈硬
化症又は抗過コレステリン血症に有効な量のピラゾロピ
リジン誘導体又はその生理学的に認容できる塩の投薬か
らなるアテローム性動脈硬化症又は過コレステリン血症
の患者を治療する方法を提供するものである。本発明は
叉アテローム性動脈硬化症又は過コレステリン血症に対
して患者を治療するための薬剤の製造に於けるこれらの
ピラゾロピリジン誘導体の用途をも提供する。

本発明で有用なピラゾロピリジン誘導体はヨーロッパ特
許出願８３１１２２７３．４号（公告０−１１４−２７
３−ＡＩ号）とヨーロッパ特許８３８１０４４２．０号
（公告０−１０７−６１９−ＡＩ号）に記載されている
既知の化合物であり、これらの公告は両方とも全部本明
細書中に参照事項として取り入れる。これらのピラゾロ
ピリジン誘導体は、本明細書に取り入れたＬ記刊行物中
に記載された手順等のこの技術に於ける当業者によって
知られ認識されている手１１１αζこまってつくられる
。

本発明の有用なピラゾロピリジン誘導体は式（１）によ
って記載されろもの、及び生理学−Ｌ受は入れられるそ
の塩である。

式中 Ｒは水素、（Ｃ４−Ｃ，）アルキル、フェニルであるか
、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ａ　Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、塩素、フッ素、
臭素、ニトロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル
、叉はフェニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルから選ばれる１
ないし３個の置換基によって任意付加的に置換されるこ
ともあり得るフェニルであり、フェニル（Ｃ。

Ｃ４）アルキル中のフェニル基も上記の様に任意付加的
に置換され得る。

Ｒ１は水素、（Ｃｔ−ＣＢ）７　ルキル、（Ｃ３−（４
）シ’）　ｒ：１　フルキル、フェニルであるか又は（
Ｃ，−Ｃ４）アルキル、ハｒ：１（ｃ、−Ｃ４）　７　
＆　キル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、塩素、フ・ン素
、臭素、ニトロ、及び（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシカルボ
ニル、叉はフェニル（Ｃ１ｌ−４）アルキル（ここでフ
ェニル基は上記の様に任意付加的に置換され得る）であ
り、 Ｒ２はニトロ、（ＣＩ−Ｃ４）７　ルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル、塩素又はトリフルオロメチルから選は
れる１又は２個の置換基によって置換されたフェニル基
である。

Ｒ３は（Ｃｉ−Ｃｅ）７　ルキル又は（Ｃｔ−Ｃ４）７
　ルコキシ（ｃ１Ｃ６）アルキルである。

Ｒ４は水素、メチル又はヘンシルである。

本明細書中に使われる種々の用語は次の意味を有する。

「患者」という用語は人間、馬、うし科の家畜、豚、羊
、二十日鼠、鼠、兎、猫、大などを含めた温血動物又は
哺乳類でアテローム性動脈硬化症又は過コレステリン血
症の治療の必要性のあるものを指す。

’　（ｃ＋−Ｃ６）アルキル」という用語は直鎖又は分
枝鎖の配置の１〜６個の炭素原子のヒドロカルビル基を
指し、例えはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを
含む。

ｒ　（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」という用語は環状
の３個〜７個の炭素原子のヒドロカルビル基を指し、例
えはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。

ｒ　（ｃ、−Ｒ６）アルコキシ」という用語は上記定義
の（ｃｔ−ｃ６）アルキル基のアルコキシ類似体を指し
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。

ｒ（Ｃ，−Ｃ４）アルキル」及びｒ　（Ｃ，−Ｃ，）ア
ルコキシ」という用語は（ｃｔ−ｃ６）アルキル及び（
Ｃ＋　−Ｃｅ）アルコキシそれぞれの上記定義中に含ま
れている、１〜４個の炭素原子の群を指す。

「ハロ」という用語は塩素原子、臭素原子及びフッ素原
子から選ばれるハロゲン原子を指し、方「ハロ（ｃｔ−
ｃ４）アルキル」は水素原子のいくらか又は全てがハロ
ゲン原子で置換されている１〜４個の炭素原子のハロゲ
ンアルキル基を指し、ハロ（Ｃ，−Ｃ４）アルキル基の
例はトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ブ
ロモクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１．ト
リクロロメチル、１．２−ジクロロエチル、１−クロロ
−２，２，２−）リフルオロエチルなどである。

生理学的に認容される塩は化合物の全毒性が卵塊と比較
されて増加されていない薬学的に認容される塩である。

酸付加塩は式（１）の化合物を薬学的に認容される酸で
処置することによって得られる。生理学的に認容できる
塩の生成に適する酸の代表的な例は、ハロゲン化水素酸
、硫酸、燐酸、及び硝酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、α−ケトゲルタール酸、グル
タミン酸、アスパラキン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、ビルヒン酸、フェニル酢酸、安息香酸、バラ
アミノ安息香酸、アン！・ラニル酸、パラ−ヒドロキシ
安息香酸、サリチル酸、パラーアミノサリチルｖｉメは
エンボニックアシッド、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、コーチレンスル
ホン酸、ハロベンゼンスルホン酸又はスルファニル酸で
ある。好ましい生理学的に認容される塩はモノハイドロ
クロライドである。

アテローム性動脈硬化症は、アテローム硬化性病巣又は
プラークの発達及び生育によって特徴付けられる病気の
症状である。これらのアテローム性動脈硬化症を発達さ
せる危険を有している患者の同定及びアテローム性動脈
硬化症にかかつている患者のアテローム性動脈硬化症の
診断は当業者の能力及び知識の範囲内にある。この技術
の当業者は従ってアテローム性動脈硬化症の治療を必要
とする患者が誰であるかを容易に決定できる。

ピラゾロピリジン誘導体の有効抗アテローム性動脈硬化
症量はアテローム性動脈硬化症プラークの発達又は生育
を抑制するのに有効な量である。

そのようなものとしてアテローム性動脈硬化症の患者を
うまく治療することは、アテローム性動脈硬化症のプラ
ークの発達又は生育を効果的に遅らせ阻止し、抑制し又
は止めることを含み、アテローム性動脈硬化症を完全に
除去することを必ずしも意味しない。更に、アテローム
性動脈硬化症の処置の成功にはアテローム性動脈硬化症
プラーク形成を防止することに於ける予防が含まれるこ
とが当業者に理解され認められる。

過コレステリン血症は、当業者によって正常と考えられ
るよりも高い血漿中のコレステロールの水準によって特
徴付けられる病気の状態である。

当業者は容易に患者の血漿中のコレステロールの正常又
は望ましい範囲を容易に決定できる。過コレステリン血
症を発達する危険のある患者の同定及びかかっている患
者の過コレステリン血症の診断は、当業者の能力及び知
識の範囲内にある。当業者は従ってとの個人が過コレス
テリン血症の処置を必要とする患者であるかを容具に決
定できる。

ピラゾロピリジン誘導体の有効抗過コレステリン血症量
は、血りｎ中のコレステロールを減少するのに有効な量
である。そのようなものとして過コレステリン血症を有
する患者をうまく治療するとゆうことは、当業者によっ
てより正常でより望ましいと考えられる水準に血漿中コ
レステロールを減少させることを含む。

有効抗アテローム性動脈硬化症又は抗過コレステリン血
症投与量は、慣用の技術を用いることにより、そして類
似の状況下で得られた結果を観測することによって容具
に決定できる。有効投与量を決定するにあたり以下のも
のに限られるものでないが、幾つかの因子か考慮される
。患者の種、１）：　− その大きさ、年齢、及び−船釣健康状態、関与する特定
の病気、病気の程度又は関与度の度合い又はひどさ、個
々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与方法、
投与される製剤の生物利用可能特性、選ばれる投与レキ
メン、及び老人に与える薬物の使用。

ピラゾロピリジン誘導体の有効抗アテローム性動脈硬化
症又は抗過コレステリン血症量は−・般に一日当たり体
重キログラム当たり約０．　Ｉｍｇ〜約１０ｍｇ　（ｍ
ｇ／ｋｇ／日）である。患者の処置を実施するに当たり
ピラゾロピリジン誘導体は、有効量で化合物を生物利用
可能にする任意の形態叉は方法で投与出来、これには経
口及び非軽口経路が含まれる。

例えば、化合物は経口的、皮下的、筋肉内、静脈内、経
皮、鼻内、直腸内なとて投与できる。経口投与が一般に
好ましい。処方物を製造する技術の熟達者は、容易に特
定の選はれる化合物の特性、処置される病気の状態、病
気の段階、及び他の関連する状況に依存して適当な形態
及び投与方法を容易に選ぶことが出来る。

化合物はピラゾロピリジン誘導体を製薬上受は入れられ
る担体叉は賦形薬と糾合わせることによってつくられる
製剤又は薬物の形態で投与出来、その割合及び性質は選
はれる化合物の溶解度及び化学的性質、選はれた投与経
路、及び標準の製剤に於ける実施方法によ）で決定され
ろ。ピラゾロピリジン誘導体はそれ自体有効であるか、
安定性、結晶化の都合、溶解度の増加なとの目的のため
にそれらの製薬−上受は入れられる塩の形態で処方され
投与され得る。

製剤組成物又は薬物は製剤技術で良く知られた方法でつ
くられる。世体叉は賦形薬は固体、半固体、又は液体物
質であり得、これらは活性成分のヒヒクル又は媒体とし
て役目をし得る。適当な担体叉は賦形剤はこの技術で良
く知られている。製薬組成物は軽口又は非経口の使用の
ために適合することが出来、錠剤、カプセル、座薬、溶
液、懸濁液などの形態で患者に投与できる。

製剤組成物は経口的、例えは不活性希釈剤又は食へるこ
との出来る担体と共に投与できる。これらはセラチンカ
プセル中に包むか又は錠剤に圧縮することが出来る。経
口治療用投与の目的のためには、ピラゾロピリジン誘導
体は賦形剤と共にン昆人させることが出来、錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウェ
ハー、チューインカムなどの形態で使用できる。これら
の製剤は少なくとも４％のピラゾロピリジン誘導体、即
ち活性成分を含有すべきであるか、特定の形態に依存し
て変化出来そしてユニットの４％〜約７０重量％の間で
あるのが都合が良い。組成物中に存在する活性成分の量
は、投与に適したｔｖイ☆投与杉が得られるような漱で
ある。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチなとはまた１又はそれ
以上の次の助剤な含有できる。結合剤、例えば微結晶セ
ルロース、トラ力カントゴム叉はセラチン、賦形剤、例
えは澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えはアルキン酸、ブライ
モゲル、コーンスタチなと、潤滑剤、例えはステアリン
酸マクネシウム又はステロテックス、滑剤、例えはコロ
イド状二酸化シリコン、及び甘味剤、例えば蔗糖又はす
ツカリンが加えられ得るものであり、又は香味剤、例え
はペパーミント、サリチル酸メチル叉はオレンシフし一
バーも加えられ得る。投与単位形がカプセルであるとき
はｔ−２の種類の物質に加えて液体担体、例えはポリコ
ーチしンクリコール又は脂肪族浦を含有し１８＃る。他
の投与単位形は投与単位の物理的形態を食中する曲の種
々の物質、例えはコテインクを含有し得る。このように
錠剤又は丸薬は糖、セラック、叉は他の腸溶被覆剤で被
覆することかできる。シロップは活性成分のばか甘味剤
として蔗糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味
剤を含有し１８蚕る。これらの種々の組成物を製造する
のに使用する物質は、製薬学的に純粋であるべきてあり
、使用される量で無毒であるへきである。

非経口投与の目的にはヒラゾロピリジン誘導体は溶液又
は懸濁液中に混入できる。これらの製剤は少なくとも０
．１％の本発明の化合物を含有すべきであるが、０．１
重量％と約５０重量％の間で変化し得る。そのような組
成物中に存在する活性成分の量は適当な投与物が得られ
るような量である。

溶液又は懸濁液はまた１又はそれ以−Ｌの次の助剤を含
有できる。滅菌希釈剤、例えは注射用水、塩水溶液、不
揮発油、ポリエチレンクリコール類、グリセリン、プロ
ピレングリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えは
ヘンシルアルコール又はメチルバラヘン、抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレ−１
・止剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例え
は酢酸塩、クエン酸塩又はホスフェート及び毒性を調整
するための薬剤、例えは塩化すトリウム又はデキストロ
ース。非経口製剤はアンプル、使いＩＳて注射器又はカ
ラス又はプラスチック製の複数投与バイアル中に封入す
ることが出来る。

特定の一般的用途を有する構造的に関連した化合物の任
意の群がそうであるように最終用途に於いである種の群
及び立体配置が好ましい。本発明に従う特に好ましいも
のはＲ及びＲ１がそれぞれ独立に（ｃｔ−ｃ６）アルキ
ル、Ｒ２がニトロ、（ｃｔ−ｃ４）アルキル、クロロ又
はトリフルオロメチルでモノ置換されたフェニル基てあ
り、Ｒ３が（ｃｔ−ｃｅ）アルキルであり、Ｒ４が水素
である式（１）の化合物である。

次の化合物が本発明に従って使用するのに最も好ましい
。

４．７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−４−（２−メチ
ルフェニル）−３−（２−メチルプロピル）　−１１＋
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メ
チルエステル、４．７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−
４−（２−ニトロフェニル）−３−（１−メチルエチル
）−１ｆ−１−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−５−
カルボン酸メチルエステル、４．７−ジヒドロ−１．６
−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（１−
メチルエチル）ＩＨ−ピラゾロ〔３，４−ｂ）ピリジン
−５−カルボン酸エチルエステル、４．７−ジヒドロ−
１，１ｌｉ−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−
３−（１−メチルエチル）−１８−ピラゾロ（３，４−
ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、４．７
−ジヒドロ−１．６−ジメチル−４−（２−ニトロフェ
ニル）−３−（２−メチルプロピル）−１１１−ピラゾ
ロ（３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエス
テル、４．７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−（ｎ−ブチル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステル、 ４．７−ジヒドロ−１．６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３−（イソブチル）−１Ｈ−ピラゾロ（
３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
、４．７−ジヒドロ−１．６−ジメチル−４−（３−二
トロフＪニル）−３−（シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエス
テル、４．７−ジヒドロ−１．６−ジメチル−４−（２
−ニトロフェニル）−３−（シクロペンチル）−１Ｈ−
ピラゾロ〔３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチ
ルエステル、４．７−ジヒドロ−１．６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−３−（シクロペンチル）−
１８−ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸メチルエステル、４．７−ジヒドロ−１．６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（シクロペンチ
ル）　−１１＋−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−５
−カルボン酸エチルエステル、４．７−ジヒドロ−１，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（シ
クロペンチル）−１日−ピラゾロ〔３，４−ｂ）ピリジ
ン−５−カルボン酸イソフ′ロピルエステル、４．７−
ジヒドロ−１．６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−３−（シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，
４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、４
．７−ジヒドロ−１，６−シヌチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−（シクロｌ−キシル）ｉＨ−ピラゾロ〔３
，４−ｂ）ピノシン−５−カルボン酸メチルエステル、
４．７−ジヒドロ−１　、６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３−（シクロヘプチル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステル。

次の実施例は本発明に従うピラゾロピリジン誘導体の用
途を説明するが本発明の範囲を限定する意図のものでは
ない。

実施例 方　　法 ニューシーラント白色雄うさぎ（体重１〜２ｋｇ）の４
つの群を次の処置スケジュールに従って６週間処置した
〔全ての注射は皮下０．１ｍｌ／Ｊに対応する容量で行
った〕。

１群　正常なうさぎの食物で保持。ポリエチレングリコ
ール３００　（Ｐｅｇ）注射を毎日２回受けた。

２群　（正の対照）２重量％のコレステロールを含有す
るうさぎ食物で維持。毎日２回ＰＥＧ注射を受けた。

３群　２重量％のコレステロールを含有するうさぎの食
物で維持。ＰＥＧ中のＩＢ／ｋｇの投与量で４，７−ジ
ヒドロ−１，６−ジメチル−４−（２−メチルフェニル
）−３−（２−メチルプロピル）−１Ｎ−ピロゾロ（３
，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル−
塩酸塩（化合物ＩＡ）を旬日２回受けた。

４群　２重量％のコレステロールを含有するうさぎの食
物で維持。ＰＥＧ中のｌ０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＡの投
与量を毎日２回受けた。

各うさぎの体重を毎週測定した。処置開始後３週及び６
週の間隔に於いて各うさきから血液の試料を得て血小板
の凝集、結晶のコレステロール値、トリグリセリド ラメータの測定を実施した。

処置開始後６週間で動物を殺した。大動脈弓及び胸部大
動脈を除去し、外部の組織かないように切り刻んた。大
動脈弓の重量を計り、イソプロパツール中でホモケナイ
ズし、そしてコレステロル、トリグリセリド類及び電解
質の濃度の測定を行った。胸部大動脈を腹側の表面で切
り裂き、そしてクラトールの方Ｖ人に従−〕てスータ゛
ンフラック中で５分間浸漬することによってリボ蛋白及
び脂質に対し染色した（クラトールス　クリニカル　ラ
ボラトリ−　メソッズ　アント　ダイアグツシス（１９
８０）１巻、第８編、２５章、？７１頁；ソネンウエル
ス及びシャレット編、ザ　シー、クイ−。モスバイ　カ
ンパニー、セントルイス、トロント、ロンドン）。

アテローム性動脈硬化プラークによって覆われたルミナ
ール表面の％はライリス等の方法に従って投影したイメ
ージの「カット−ウェイト」ブラニメトリーによって評
価した（アテローム性動脈硬化症５、２５０　（＋９８
５））。これによれは写真イメージは７〜１０倍の拡大
率で投射され、組織の外側境界及びプラークと非関与組
織の間の境界はトレースされそして適当な面積が切り取
られ重量が計られる。

結　　果 異なる処置群の平均体重の間の有意義な差異かないこと
が明らかであった。

表１に示されるように過コレステリン血症のための食事
は血漿のコレステロール、大動脈弓のコレステロール、
うさぎ中のアテローム性動脈硬化症プラーク形成に関与
した胸部大動脈の％の激的な増加を生した。しかし血漿
のコレステロール、大動脈弓コレステロール及びプラー
クによって覆われた胸部大動脈の％の水準は薬物で処置
しなかった正の対照群（第２群）に於ける対応する値と
比較してＩｍｇ／ｋｇ投与ｉｔ（第３群）及びＩＯｍｇ
ハｇ投与量（第４群）の両方に於いて化合物ＩＡで処置
した群に於いて有意義に全てが減少した（ｐ＜０．１）
。

表□１ 過コレステリン血症うさぎを化合物ＩＡで処置したとき
の抗過コレステリン血症及び抗アテローム性動脈硬化症
効果 ３〇　− これらの結果は明らかに化合物ＩＡの抗過コレステリン
血症及び抗アテローム性動脈硬化症効果を実証している
。

手 続 補 正 書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アテローム性動脈硬化症の患者の治療のための式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒは水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、フェニルであ
   るか、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ハロ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、
   塩素、フッ素、臭素、ニトロ及び（Ｃ＿４−Ｃ＿６）ア
   ルコキシカルボニル、又はフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基によって
   任意付加的に置換されていてもよいフェニル（（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルキルのフェニル基も上記の様に任意付加
   的に置換され得る）であり、 Ｒ＾１は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿３
   −Ｃ＿７）シクロアルキル、フェニルであるか又は（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ハロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、塩素、フッ素、
   臭素、ニトロ、及び（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシカル
   ボニル、又はフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル（式
   中のフェニル基は上記のごとく任意付加的に置換される
   ）から選ばれる１、２又は３個の置換基によって任意付
   加的に置換されてもよいフェニルであり、 Ｒ＾２はニトロ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、塩素又はトリフルオロメチル
   から選ばれる１又は２個の置換基によって置換されたフ
   ェニル基であり、 Ｒ＾３は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル又は（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルであり、 Ｒ＾４は水素、メチル又はベンジルである〕のピラゾロ
   ピリジン誘導体又は生理学的に認容できるそれらの塩の
   薬剤の製造に於ける用途。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒは水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、フェニルであ
   るか、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ハロ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、
   塩素、フッ素、臭素、ニトロ及び（Ｃ＿１−Ｃ＿６）ア
   ルコキシカルボニル、又はフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルキルから選ばれる１、２又は３個の置換基によって
   任意付加的に置換されていてもよいフェニル（（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルキルのフェニル基も上記の様に任意付加
   的に置換され得る）であり、 Ｒ＾１は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿３
   −Ｃ＿７）シクロアルキル、フェニルであるか又は（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ハロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、塩素、フッ素、
   臭素、ニトロ、及び（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシカル
   ボニル、又はフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル（式
   中のフェニル基は上記のごとく任意付加的に置換される
   ）から選ばれる１、２又は３個の置換基によって任意付
   加的に置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ＾２はニトロ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、塩素又はトリフルオロメチル
   から選ばれる１又は２個の置換基によって置換されたフ
   ェニル基であり、 Ｒ＾３は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル又は（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルであり、 Ｒ＾４は水素、メチル又はベンジルである〕のピラゾロ
   ピリジン誘導体又は生理学的に認容できるこれらの塩の
   、過コレステリン血症に対して患者を治療する薬剤の製
   造に於ける用途。 ３、患者をアテローム性動脈硬化症に対し追加的に処置
   するための特許請求の範囲第２項に記載の薬物を製造す
   ることに於ける用途。 ４、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１，
   ６−ジメチル−４（２−メチルフェニル）−３−（２−
   メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途
   。 ５、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１，
   ６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（１
   −メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピ
   リジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求
   の範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用
   途。 ６、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１，
   ６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（１
   −メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸エチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は第３項に記載の薬物の製造に於ける用
   途。 ７、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１，
   ６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（１
   −メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は第３項に記載の薬物の製造に於ける用
   途。 ８、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１，
   ６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（２
   −メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
   リジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求
   の範囲第１、２又は第３項に記載の薬物の製造に於ける
   用途。 ９、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１，
   ６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（ｎ
   −ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−
   ５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の範囲第
   １、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途。 １０、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（
   イソブチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
   −５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の範囲
   第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途。 １１、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（
   シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
   ン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の範
   囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途。 １２、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（
   シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途
   。 １３、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（
   シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途
   。 １４、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（
   シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸エチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途
   。 １５、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（
   シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸イソプロピルエステルである特許
   請求の範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於け
   る用途。 １６、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（
   シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途
   。 １７、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（
   シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途
   。 １８、ピラゾロピリジン誘導体が４，７−ジヒドロ−１
   ，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（
   シクロヘプチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
   ジン−５−カルボン酸メチルエステルである特許請求の
   範囲第１、２又は３項に記載の薬物の製造に於ける用途
   。