JPH02202817A - ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 主要な臨床上の合併症が虚血による心臓病として現われ
るアテローム性動脈硬化症は、Ｔ集用された国に於ける
死亡の主要な原因であり続けている。アテローム性動脈
硬１ヒ症は、動脈内皮の局部的な傷害で始まり、その場
所で脂質が沈着し、そして泡沫細胞が蓄積することと共
に中間層から初期Ｎ（イニシャル　レイヤー）への動脈
平滑筋細胞の増殖がこれに続く。アテローム性動脈硬化
症プラークが発達するに従ってこれは進行的により多く
の影響を受けた血管を詰らせ、究極的には虚血又は梗塞
につながる。従って、必要とする患者に於いてアテロー
ム性動脈硬化症の進行を抑制する方法を提供することが
望まれる。

現在、過コレステロール血症は心臓病と関連する重大な
危険因子であることを実証する多くの証拠が存在する。

例えば、１９８４年１２月に於いて、ナショナル　イン
スティテユート　オブヘルス　コンセンサス　デヘロブ
メント　コンファレンスパネルは、明らかに」二昇した
血液コレステロール水準を下げること（特に低密度リボ
蛋白コレステロルの血液水準を下げること）は冠状動脈
病による心臓発作の危険を減少することを結論づけた。

従って、過コレステロール血症の患者に於いて血漿中の
コレステロールを減少する方法を提供することが望まれ
る。

典型的には、コレステロールはある種のリビト′蛋白複
合体、例えばキロミクロン類（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒ。

ｎ３）、非常に低密度のリボ蛋白（ＶＬＤＬ）　、低密
度リボ蛋白（ＬＤＬ）、及び高密度リボ蛋白（ＨＤＬ）
中に於いて温血動物の血液に運ばれる。

ＬＤＬは血管壁中のＬＤＬコレステロールの沈着を直接
生しるような方法で機能し、ＨＤＬはＨＤＬがコレステ
ロールを血管壁から取り出し、そしてこれを肝臓に運び
、そこでコレステロールが代謝されるような方法で機能
することが広く受は入れられている［ブラウン及びゴー
ルドスタイン。

Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　５２．２２３
　（１９８３）　　：ミラーＡｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｍｅ
ｄ、　３１．９７　（１９８０）コ。例えば、種々の疫
学的な研究に於いて、ＬＤＬコレステロール水準は冠状
動脈心臓病の危険とよく関連しており、一方ＨＤＬコレ
ステロール水準は冠状動脈心臓病と逆比例して関連して
いる［パラトン等。

Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｅｍ、　２９．１８９０　（＋９８３
）　］　、当業者には異常に高いＬＤＬコレステロール
水準の減少は、過コレステロール血症の処置のみならず
アテローム性動脈硬化症の処置にも有効であることが一
般に認められている。従って、過コレステロール血症の
患者のＬＤＬコレステロールを減少する方法を提供する
ことが望まれる。

更に、動物及び実験での発見に基づいてＬＤＬのバーオ
キシデーションは、究極的には泡沫細胞中に移され血管
壁の内皮下の空間中に蓄積されるようになる単球／マク
ロファージ中のコレステロールの蓄積を促進する。泡沫
細胞の血管壁に於ける蓄積は、アテローム性動脈硬化症
プラークの形成に於ける初期の出来事と認められている
。従って、ＬＤＬのバーオキシデーションは血管壁中の
コレステロールの蓄積を促進すること及びその後のアテ
ローム性動脈硬化症プラークの形成の重要な前提となる
。例えば、単味、／マクロファージは比較的低い速度で
、そして顕著なコレステロールの蓄積なしにもともと存
在するＬＤＬを消費して分解することが示されている。

対称的に、酸化されたＬＤＬはずっと速い速度で、そし
て顕著なコレステロールの蓄積を伴ってこれらの単球／
マクロファージによって消費される［パルササラシー等
、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　７７、６４１
　（１９８６）　］。

〔従来の技術〕

既知の抗酸化剤である２、２′−ビス（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン（プ
ロブコールとしても知られている）が血漿中のコレステ
ロール水準を減少させることに対するその効果と独立し
ている方法でアテローム性動脈硬化症の進行を防ぎ得る
ことが示されている［キタ等。

Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳ
Ａ　８４．５９２８　（＋９８７）；カリュー等、　Ｐ
ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ
　８４゜７７２５　（＋９８７）参照］。プロブコール
などの抗酸化剤は、ＬＤＬのバーオキシデーションを阻
止し、従って局所的に泡沫細胞中に運搬され、血管壁の
内皮下の空間中に蓄積するようになるところの単球／マ
クロファージ中のコレステロールの促進された蓄積を防
止することによってアテローム性動脈硬化症の発達を防
止又は阻止し得ると信しられる［バルササラシー等、　
Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　７７゜６４１　（
１９８６）参照コ。従って、ＬＤＩ−のバーオキシデー
ションを抑制する方法を提供することが望まれる。

バルンバー１・及びシアーは米国特許３，８６２，３３
２に於いてプロブコールとしても知られている２　、　
２’−ビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒ＋”ロキ
シフェニルチオ〉プロパン及び１．１’−ビス（３，５
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エタ
ンが動物中ここ於いて血清中のコレステロールを低下さ
せるのに有用であることを開示している。プロブコール
はダイエツト、体重減少及び真正糖尿病の抑制に対し適
切に応答しない一次過コレスチロール血症（ＬＤＬの上
昇）を有する患者に於いて、上昇した血清中のコレステ
ロールの減少について示される製剤として米国フート　
アン）・ドラッグ　アトミニストレージョンによって人
に投与することが現在認められている（「フィジシャン
ズデスク　リファレンス」、４２版、　＋９８８、メデ
ィカルエコノミックス　カンパニー　インコーホレーテ
ッド、ニューシャーシ−Ｈ０７６４９，オラデルを参照
）。英国特許明細書箱１，１９９，８７１号に於いて、
プロブコルは２週間の処置の後にマウスの血液中コレス
テロールの５９％の減少を与えることが開示されている
。しかしながら、同じ引用文献にこの発明の使用方法に
於いて関与するその化合物、即ちビス（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンが相当
する処置の後にマウスの血液中のコレステロールを減少
しないことを開示している。

〔発明か解決しようとする課題〕

驚くへきことにビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルチオ）メタンは、本発明に於いて必要
とずろ患者に於ける全血清のコレステロルの減少、Ｌ　
Ｄ　Ｌコレステロールの減少、Ｌ　Ｄ　Ｌのバーオキシ
デーションの抑制及びアテローム性動脈硬化症の進行の
抑制に有効であることが発見された。

例えば、ビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）メタンは血清コレステロールを減少さ
せ、そしてワタナベ遺伝性過脂肪血症（＼ＶＨＨＬ　）
うさぎに於いてアテローム性動脈硬化症の進行を防いだ
。Ｗ　ＨＨＬうさぎは常に遺伝を受けた過脂肪血症傾向
を有するうさぎの系統である。

これらの動物はＬＤＬ受容器を欠いているので、異常に
高い血清コレステロールの濃度を有しており、大動脈の
アテローム性動脈硬化症の自発的な発達を伴う［ワタナ
ヘ、　Ａｔ、ｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　３６゜２６
１　（＋９８０）参照］。ＷＨＩイＩ−うざぎは人の家
族性の過コレステロール血症に対する動物モデルとして
よく認められており、このモデルに於いてプロブコール
がアテローム性動脈硬化症の進行を防止するのに有効で
あることが以前に示されている［キク等、　Ｐｒｏｃ、
　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＩＪｓＡ　８４
．５！’）２８（＋９８７）　　；カリュー等、　Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔ、１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。

ＩＪｓＡ　　８４．　７７２５　　（、１９８７）　　
コ　。

更にバルササラシー等［Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓ
ｔ、　７７゜６４１　（１９８６）　］は、ププロブコ
ルがインビトロて第二鋼イオンによってのＬ　Ｄ　Ｌの
酸化的な変更を抑制し、そしてインビボに於いて内皮細
胞による酸化的な変更を抑制することが示されている。

キク等［Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ　、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ
、　ＵＳＡ　８４．５９３１頁コは、このようにプロブ
コールがｒ　Ｌ　Ｄ　Ｌの酸化的な修飾を制限し、そし
てその後でインヒポに於いてマクロファージの泡沫細胞
への変換を抑制することによってＪＷＨＨＬうさぎ中に
於いてアテローム性動脈硬化症を抑制し得ることを論理
づけている。

〔課題を解決する手段〕

本発明はアテローム性動脈硬化症及び／又は過コレステ
ロール血症にかかつている患者に於いてこれらの病気を
処置することに於けるビス（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの用途に関するも
のである。

より詳しくは、本発明は冶１９上有効な血液コレステロ
ール低下量のビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）メタンを患者に投与することから
なる必要とする患者に於いて全血清コレステロールを低
下する方法、及びＬＤＬコレステロールを低下する方法
を提供する。本発明はまた、治療上有効な抗アテローム
性動脈硬化症量のビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンを患者に投与すること
からなる、必要とする患者に於いてアテローム性動脈硬
化症の進行を阻止する方法を提供する。最後に、本発明
は治療上有効な抗酸化量のビス（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンを患者に投与
することからなる必要と゛・Ｊる１者に於いてＬＤＬの
バーオキシデーションをｊｌＦ！　、１−ｉ−する方法
を提供する。

本明細書で「患者」という用語は、例えば、家族性の過
脂肪血症にかかっている患者の場合の様に、アテローム
性動脈硬化症又は過コレステロール血症の処置を必要と
する、ＷＦＴＨＬうさぎ及び人を含めた温血動物又は哺
乳類を指し、１ｍ類は含まれない。

過コレステロール血症は、当業者によって正常と考えら
れる量を越えて臨床上有意義な量だけ上昇したＬＤＬコ
レステロール又は血清コレステロールの水準によって特
徴付けられる病気の状態である。過コレステロール血症
りこ対する処置を必要とする患者の同定は当業者の能力
及び知識の範囲内にある。例えは、臨床実験室試験によ
って測定される血清コレステロール水準又はＬＤＬコレ
ステロール水準であって、当業者によって正常と認めら
れる量を越えて実質的そして慢性的に上昇している血清
コレステロール水準又はＬＤＬコレステロール水準を有
する人は、過コレステロール血症の処置を必要とする患
者である。更に別の例として、過コレステロール血症を
発達する危険のある人は、過コレステロール血症の処置
を必要とする患者でもある。臨床に於ける当業者は、臨
床試験の使用、身体検査、及び医学的／家族の歴史によ
って過コレステロール血症にかかつている患者及び過コ
レステロール血症を生じる危険性のある人を容易に同定
することが出来、従っである人が過コレステロール血症
の処置を必要とする患者かどうかを容易に決定できる。

ビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンの有効な血液コレステロール減少量は、
必要とする患者に於いて血清コレステロール水準又はＬ
ＤＬコレステロール水準を減少するのに有効である量で
ある。従って、過コレステロール血症の患者の処置の成
功は、患者の血清コレステロール又はＬＤＬコレステロ
ール水準の減少を含むと理解される。過コレステロール
血症の処置の成功はまた過コレステロール血症を生しる
危険性のある患者に於ける血清コレステロール又はＬＤ
Ｌコレステロール水準の臨床的に有意義な上昇を予防す
ることに於ける予防も含むと理解される。

アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症病
巣又はプラークの発達及び成長によって特徴付けられる
病気の状態である。アテローム性動脈硬化症の処置を必
要とする患者の同定は、当業者の能力及び知識の範囲内
のことである。例えば、臨床的に有意義なアテローム性
動脈硬化症にかかっているか又は臨床的に有意義なアテ
ローム性動脈硬化症を生じる危険性のある人はアテロー
ム性動脈硬化症を処置する必要のある患者である。

臨床的当業者は臨床試験、身体検査及び医学的／家族の
歴史により、ある人がアテローム性動脈硬化症の処置を
必要とする患者かどうかを容易に決定することが出来る
。

ビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンの有効抗アテローム性動脈硬化症量は、
必要とする患者に於いてアテローム性動脈硬化症の発達
又は成長を抑制するのに有効な量である。従って、アテ
ローム性動脈硬化症の患者の処置の成功は、アテローム
性動脈硬化症の病巣又はプラークの発達又は成長を効果
的に遅らせ、抑制し、阻止し又は停止することを含むこ
とと理解され、必ずしもアテローム性動脈硬化症の完全
な消滅を意味しない。更に当業者にはアテロ−、ム性動
脈硬化症の処置の成功がアテローム性動脈硬化症病巣又
はプラーク形成を防止することに於ける予防も含むこと
が理解され認められる。

Ｌ　Ｄ　Ｌのバーオキシデーションは、マクロファン中
にコレステロールの沈着を促進し、これかその後に血管
壁に沈着し、泡沫細胞中に転換されると信じられる。Ｌ
　Ｄ　Ｌのバーオキシデーションの阻止を必要とする患
者の同定は当業者の能力及び知識の範囲内のことである
。例えは、」−に定義したアテローム性動脈硬化症の処
置を必要とする人はまたＬＤＬのバーオキシデーション
の■止を必要とする患者である。更に、ビス（３，５−
ジ−第三ブチルートヒドロキシフェニルチオ）メタンの
有効抗酸化量は、患者の血液中のＬ　Ｄ　Ｌのバーオキ
シデーションを抑制するのに有効な全である。

有効抗アテローム性動脈硬化症量、抗酸化量又は血液コ
レステロール減少量は慣用の技術を用いて、そして類似
の条件下で得られた結果を観察することによって容易に
決定できる。有効投与量決定するにあたって、幾つかの
因子が考慮され、これらには限定されるものではないか
患者の種、その大きさ、年齢、及び−船釣な健康状態、
特定の関与する病気、病気の関与又はひどさの程度、特
定の患者の応答、投与される特定の化合物、投与方法、
投与される製剤の生物利用特性、選ばれる投与レキメン
、及び−緒に投与する薬物の使用が含まれる。

ビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンの有効抗アテローム性動脈硬化症量、抗
酸化量又は血液コレステロール減少量は一日あたり体重
ギロクラムあたり約１ｍｇ〜約５ｇである。＠日の投与
量的１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇが好ましい。

患者の処置を実施するにあたってビス（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは、経
口及び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物に利用
できるようにする任意の形態又は方法で投与することが
出来る。例えは、化合物は経口的、非経口的、筋肉内、
静脈内、経皮的、鼻内、直腸内なとて投与できる。経口
投与が一般に好ましい。

製剤分野の当業者は容易に処置される病気の状態、病気
の段階、及び他の関連する状況に依存して適当な投与の
形態及び様式を選ぶことが出来る。

ビス（３，訃ジー第三ブチルー４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタンは、製剤組成物又は薬剤の形態で投与でき
、これらはビス（３，５−ジ−第三ブチル−４ヒドロキ
シフエニルチオ）メタンを製薬」−受は入れられる担体
又は賦形剤と組合わせることによってつくられ、その割
合と性質は選はれる投与経路及び標準の製剤実施方法に
よって決定される。

製剤組成物及び薬剤は製薬技術で良く知られた方法でつ
くられる。担体又は賦形剤は固体、半固体、又は液体物
質であり得、活性成分のヒヒクル又は媒体として役立つ
。適当な担体又は賦形剤は、この技術で良く知られてい
る。製剤組成物は経口又は非経口用途に適合出来、錠剤
、カプセル、座薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投
与できる。

製剤組成物は、経口的、例えば不活性希釈剤と共に又は
食へることの出来る担体と共に投与できる。これらはゼ
ラチンカプセルで包まれるか又は錠剤に圧縮される。経
口治療投与の目的のためにはビス（３，５−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは賦形剤と
共に入れられ、錠剤、トローチ、カフ゛セル、エルキシ
ル、懸濁ン夜、シロップ、ウェハー、チューインガムな
どの形態で使用される。これらの製剤は少なくとも４％
のビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニルチオ）メタン、即ち活性成分を含有すべきであるが
、特定の形態に依存して変化し得、単位の４％と約７０
重量％の間が都合が良い。組成物中の活性成分の量は、
投与に適した単位投与形が得られるような量である。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチなども１又はそれ以上
の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロース
、トラノノノｌントカム、又はゼラチン、賦形剤、例え
ば澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えはアルギン酸、プライモ
ゲル、トウモロコシ澱粉なと、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコ
ロイド状二酸化珪素、及び甘味剤、例えば庶糖又はサッ
カリンが加えることが出来、又は香味剤、ペパーミント
、ザリチル酸メチル又はオレンジフレーバーを加えるこ
とが出来る。単位投与形がカプセルてあるときは、上記
の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレング
リコール又は脂肪油を含有できる。他の投与単異形は他
の種々の物質であって投与単位の物理的な形態を変更す
るもの、例えばコーティングを含有し得る。従って、錠
剤又は丸薬は糖、シェラツク、又は他の腸様皮コーティ
ング剤で被覆され得る。シロップは、活性成分に加えて
、甘味剤として庶糖及びある種の防腐剤、染料及び着色
剤及びフレーバーを含有し得る。これらの種々の組成物
中で使用される物質は、製剤的に純粋であり、使用され
る量で無毒であるへきである。

非経口投与の目的には、ビス（３，５−ジ−第三ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは溶液又は懸濁
液中に入れられ得る。これらの製剤は少なくとも０．１
％の本発明の化合物を含有すべきであるが、０．１〜約
５０重量％とで変化し得る。そのような組成物中に存在
する活性成分の量は、適当な適量が得られるような量で
ある。

溶液又は懸濁液はまた、１又はそれ以上の次の助剤を含
有し得る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水、不揮発
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えばベンジ
ルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えばア
スコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート化剤、
例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えばアセテ
ート、シトレート又はホスフェート及び塩化ナトリウム
又はデキストロースなどの毒性を調整するための材料を
含有し得る。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能な
注射器又は複数投与バイヤルであってガラス又はプラス
チックで出来たものの中に包み込むことが出来る。

ビス（３，訃ジー第三ブチルー４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタンは、この技術で当業者に良く知られ認めら
れた方法で製造できる。例えば、化合物は２，６−ジ−
第三ブチル−４−メルカプトフェノールを１．３．５−
　トリオキサンでアセトニトリル及びダウエックス（Ｄ
ＯＷＥＸ）５０樹脂の存在下で還流条件下で処理するこ
とによって製造できる。２，６−ジ−第三ブチル−４−
メルカプトフェノールは、例えば、米国特許第４，７３
４，５２７号中にクラウスによって記載されるように製
造することが出来る。

次の実施例は本発明に従うビス（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの製造及び使
用を説明する。これらの実施例は例示のみのものであっ
て如何なることがあっても本発明の範囲を限定する意図
ではない。

〔実施例〕

実施例　１ アセトニトリル（１８００ｍｌ）　、１，３．５−　ト
リオキサン（７１，０ｇｍ、　０．７９モル）、２．６
−ジ−第三ブチル−４−メルカプトフェノール（６７８
，４ｇ、　２．８５モル）及び２．５ｇのダウエックス
５０樹脂をサーモウェルを有する三筒フラスコ中で一緒
にする。混合物を窒素雰囲気下で還流にし、３６〜４８
時間保持して表題化合物を与える。

混合物を濾過し、ダウエックス５ｏ樹脂を除去し、濾液
を真空で濃縮し、琥珀色の油を与える。油を１１のエタ
ノール中に７０℃で溶解し、１２５ｍ１の水を加える。

混合物を環境温度に一夜攪拌しながら冷却する。生じる
結晶性生成物を濾過で集めフィルターケーキを７５ｍ１
の冷たいエタノール／水（９０／１０）で洗浄する。生
成物をエタノール／水から再結晶し、濾過で集める。フ
ィルターケーキを５０ｍ１の冷たいエタノールで洗浄し
、真空オーブン中で生成物を５０℃で１５ｍｍＨｇで一
夜乾燥し、４０６．９ｇの純粋な表題化合物を白色固体
として生しる。融点９４〜９５℃。元素分析： 計算値　Ｃ＝７１．３％、　ＩＩ＝９．０７％。

実測値　Ｃ＝７１．３％、　）ｌ＝９．０９％。

実施例　２ １３〜１５週の年齢のワタナベ遺伝性過脂肪血症うさぎ
（Ｗ　ＨＨＬ　）を二つの処理群に各４〜５匹のうさぎ
として分割する。一つの処理群に標準のうさぎ食物を食
へさせ（対照群）、そして他の群乞こ試験化合物（１重
量％）を含有している標準うさぎ食物を食へさせる（処
理群）。一つの実験に於いてプロブコールが活性処理物
である（処理群Ａ）。

別の実験に於いてビス−（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）メタンが活性処理物である
（処理群Ｂ）。

処理後１２週間して研究動物を殺し、血漿及Ｕ大動脈試
料をとる。各研究動物についてハディモン等の方法［Ａ
ｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　６１．５７　（１９８
６）　］によって大動脈のアテローム性動脈硬化症病巣
の程度を測定する。各研究動物についてＤ　Ａ、　ＣＯ
Ｓ分析器（アメリカ合衆国フロリダ州ハイアリ−のコー
ルタ−エレクトロニクス　インコーボレーテット製）を
用いて酵素法によって血漿コレステロール度を測定する
。順次の超遠心によって血漿リボ蛋白を単離し、Ｌ　Ｄ
　Ｌ及びＨＤ　Ｌコレステコル及び蛋白質をマオ等の方
法［Ｂｉｏｃｌｌｅｍｉｓｔｒｙ　１４゜４］２７　（
１９７５）　］によって測定する。

プロブコールでの処理の結果（処理Ａ）及びビス（３，
５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メ
タンでの処理の結果（処理Ｂ）を表１に示す。

表　　１ ８処理群Ａ−飼料中１％プロブコール（ｗ／ｗ）処理群
Ｂ−飼料中の１％ビス（３，訃ジー第三ブチルー４−ヒ
ドロキシフェニルチオ）メ タン（ｗ／ｗ）。

ｂ値はそれぞれの対照群についての平均値に対するパー
セントとしての処理群の平均値を表わしている。

上の結果はビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒト゛
ロキシフェニルチオ）メタンが血漿コレステロール、Ｌ
ＤＬコレステロール及び大動脈病巣をプロブコルよりも
ずっとワタナベ遺伝性過脂肪血症うさぎで減少させるこ
とを示している。更に、動物の血液中のＨＤＬの量は、
ＨＤＬ蛋白質として測定したものとしてビス（３，訃ジ
ー第三ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン処
理で増加する一方ブロブコール処理でこれは減少する。

従ってこれらの結果はビス（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの予期しないより
優れた血液コレステロール減少及び抗アテローム性動脈
硬化症効果を実証している。

実施例　３ ＬＤＬバーオキシデーションの阻害 ヤギ等［Ｖｉｔａｍｉｎｓ　３９．１０５　（１９６８
）コの方法によってプロブコールとビス（３，５−ジ−
第三ブチル−４ヒト゛ロキシフェニルチオ）メタンによ
るＬＤＬバーオキシデーションの阻止程度を測定する。

２５０マイクログラム（ｌｔｇ）のＬ　Ｄ　Ｌを含有す
る０、５ｍｌの溶液な０〜３０μｇで変化する量のプロ
ブコール又はビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）メタンのいずれかと共に３０分間
４２℃で培養する。この混合物にｆ■ｌの硫酸第二銅溶
液（最終濃度１２．５μＭ）を加え、３７°Ｃて２．５
時間培養する。チオバルビッール酸検定によってＬ　Ｄ
　Ｌのバーオキシデーションの量を測定する。プロブコ
ールとビス（３，５−ジ−第三ブチルートヒドロキシフ
ェニルチオ）メタンのＬＤＬバーオキシデーションを５
０％抑制する（　Ｉ　Ｄ　５ｏ）のに要求される投与量
を計算する。

表２に示されるようにプロブコールに対するＩＤ５ｏは
、１２．５μｇである一方ビス（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンに対する１Ｄ
５ｏは６７１ｇにすぎない。従って、このデータはビス
（３，訃ジー第三ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ
）メタンが人のＬＤＬのバーオキシデーションを抑制す
るのにプロブコールより２倍以上有効であることを示し
ている。

表 ８処理Ａ＝プロブコール 処理Ｂ＝ビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）メタン 実施例　４ 匹のうさぎの二つの群に分離した。予備処理期間の間に
一つの群（対照群）に１２週間標準うさぎ食物を食へさ
せ、他の群（処理群）は１２週間ビス（３゜５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン（１重
量％）を含有する標準のうさぎ食物をうけた。１２週間
予備処理の終りに対照群に７週間コレステロール（１重
量％）を含有する標準うさぎ食物を食へさせ、一方、処
理群は７週間ビス（３゜５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）メタン（１重量％）及びコレステ
ロール（１重量％）を含有する標準うさぎ食物をうけた
。処理期間の間そして特定して処理期間開始後に１５日
、２２日、３５日及び４９日血液試料を動物から採り、
ＤＡＣＯ８分析器を用いて酵素法によって血漿コレステ
ロールについて分析したくアメリカ合衆国フロリダ州ハ
イアリ−のコールタ−エレクトロニクス　インコーホレ
ーテッド製）。

ビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンでのコレステロールを食へさせたうさぎ
の処理の結果を表３に示す。

表 ８５匹 ｂ４匹 ’ｓ、ｄ、は標準偏差を意味する。

上の結果はビス（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンがコレステロールを食へさせ
たうさぎに於いてコレステロール処理を開始後生なくと
も１５及び２２日に於いて血漿コレステロールを減少す
ることを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、治療上有効血液コレステロール低下量のビス（３，
   ５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メ
   タンを含んでいる必要とする患者の全血清コレステロー
   ルを低下する薬剤。 ２、治療上有効血液コレステロール低下量のビス（３，
   ５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メ
   タンを含んでいるＬＤＬコレステロールを低下する薬剤
   。 ３、治療上有効血液コレステロール低下量のビス（３，
   ５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メ
   タンを含んでいる過コレステロール血症の患者を処置す
   る薬剤。 ４、治療上有効抗アテローム性動脈硬化症量のビス（３
   ，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
   メタンを含んでいるアテローム性動脈硬化症の進行を阻
   止する薬剤。 ５、治療上有効抗酸化量のビス（３，５−ジ−第三ブチ
   ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンを含んでいる
   ＬＤＬコレステロールの過酸化物化を抑制する薬剤。 ６、治療上有効抗アテローム性動脈硬化症量のビス（３
   ，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
   メタンを含んでいるアテローム性動脈硬化症の患者を処
   置する薬剤。