DE68903215T2 - Hypocholesterolaemische und antiatherosklerotische verwendung von bis-(3,5-di-tertiaerbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan. - Google Patents

Hypocholesterolaemische und antiatherosklerotische verwendung von bis-(3,5-di-tertiaerbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan.

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DE68903215T2 DE8989122545T DE68903215T DE68903215T2 DE 68903215 T2 DE68903215 T2 DE 68903215T2 DE 8989122545 T DE8989122545 T DE 8989122545T DE 68903215 T DE68903215 T DE 68903215T DE 68903215 T2 DE68903215 T2 DE 68903215T2
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Description

  • Atherosklerose, wie sie sich in ihrer wesentlichen klinischen Komplikation, der ischämischen Herzerkrankung, manifestiert, bleibt eine wesentliche Todesursache in den industrialisierten Ländern. Es ist jetzt völlig anerkannt, daß Atherosklerose mit einer lokalen Verletzung des arteriellen Endotheliums beginnen kann, gefolgt von einer Proliferation der arteriellen glatten Muskelzellen von der Mediaschicht zur Intimaschicht verbunden mit einer Lipidablagerung und der Häufung von Schaumzellen in der Läsion. Wenn sich die atherosklerotische Plaque entwickelt, verschließt sie zunehmend mehr und mehr das betroffene Blutgefäß und kann schließlich zur Ischämie oder zum Infarkt führen. Es ist deshalb erwünscht, Methoden zu finden, die das Fortschreiten der Atherosklerose bei Patienten, die dies benötigen, hemmen.
  • Es gibt nun in großem Umfang Beweise, die zeigen, daß die Hypercholesterinämie ein wichtiger Risikofaktor in Verbindung mit der Herzerkrankung ist. Zum Beispiel hat im Dezember 1984 ein Gremium der "National Institute of Health Consensus Development Conference" gefolgert, daß die eindeutige Senkung von erhöhten Blutcholesterin-Spiegeln (insbesondere Blutspiegeln von Lipoprotein-Cholesterin mit niedriger Dichte) das Risiko von Herzanfällen als Folge koronarer Herzerkrankung vermindert. Es ist deshalb erwünscht, eine Methode anzubieten, um das Plasma-Cholesterin in Patienten mit Hypercholesterinämie zu senken.
  • Cholesterin wird im Blut von warmblütigen Tieren in typischer Weise in gewissen Lipid-Protein-Komplexen befördert, wie Chylomikronen, Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein mit niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein mit hoher Dichte (HDL). Es wird weithin anerkannt, daß LDL in einer Weise wirkt, die direkt eine Ablagerung des LDL-Cholesterins in der Wand des Blutgefäßes zu Folge hat, und daß HDL in einer Weise wirkt, bei der das HDL Cholesterin aus der Wand aufnimmt und es in die Leber transportiert, wo es metabolisiert wird [Brown und Goldstein, Ann.Rev.Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann.Rev.Med. 31, 97 (1980)]. Zum Beispiel stimmt in verschiedenen epidemiologischen Studien der LDL-Cholesterin-Spiegel gut mit dem Risiko von koronaren Herzerkrankung überein, während die HDL-Cholesterin-Spiegel mit der koronaren Herzerkrankung invers verbunden sind [Patton et al. Clin.Chem. 29,1890 (1983)]. Es wird generell von den Fachleuten anerkannt, daß die Verminderung von abnormal hohen LDL-Cholesterin-Spiegeln eine wirksame Therapie nicht nur bei der Behandlung der Hypercholesterinämie sondern auch bei der Behandlung von Atherosklerose darstellt. Demgemäß ist es wünschbar, eine Methode zu schaffen, die LDL-Cholesterin in Patienten mit Hypercholesterinämie vermindert.
  • Es gibt außerdem Beweise auf Basis von Tier- und Laboratoriums-Befunden, daß die Peroxidation von LDL die Anhäufung von Cholesterin in Monozyt/Makrophagen erleichtert, die schließlich in Schaumzellen umgewandelt und im sub-endothelen Bereich der Gefäßwand abgelagert werden. Die Ansammlung von Schaumzellen in der Gefäßwand wird als frühes Geschehen bei der Bildung einer atherosklerotischen Plaque angesehen. Es wird deshalb angenommen, daß die Peroxidation von LDL eine wichtige Voraussetzung darstellt, um die Ansammlung von Cholesterin in der Gefäßwand und die anschließende Bildung einer atherosklerotischen Plaque zu erleichtern. Zum Beispiel ist gezeigt worden, daß Monozyt/Makrophagen natürliches LDL relativ langsam und ohne ausgeprägte Anhäufung von Cholesterin aufnehmen und abbauen. Im Gegensatz dazu wird oxidiertes LDL durch diese Monozyt/Makrophagen viel schneller und unter ausgeprägter Ansammlung von Cholesterin aufgenommen [Parthasarathy et al., J.Clin.Invest. 77, 641 (1986)].
  • Es wurde gezeigt, daß 2,2'-Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)propan (auch als Probucol bekannt), das ein bekanntes Antioxidans ist, das Fortschreiten von Atherosklerose in einer Weise verhindern kann, die unabhängig ist von dessen Wirkung auf die Senkung der Plasma-Cholesterin-Spiegel [Siehe Kita et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 84, 5928 (1987); Carew et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 84, 7725 (1987)]. Es wird angenommen, daß Antioxidantien, wie Probucol, die Entwicklung von Atherosklerose durch Hemmung der Peroxidation von LDL verhindern oder hemmen können und so die erleichterte Ansammlung von Cholesterin in Monozyt/Makrophagen verhindern, die schließlich in Schaumzellen umgewandelt und im sub-endothelen Bereich der Gefäßwand abgelagert werden [Parthasarathy et al., J.Clin.Invest. 77, 641 (1986)]. Deshalb ist es wünschbar, eine Methode zur Verfügung zu stellen, um die Peroxidation von LDL zu hemmen.
  • Barnhart und Shea haben im U.S. Patent 3 862 332 offenbart, daß 2,2'-Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)propan, auch als Probucol bekannt, und 1,1'- Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)äthan bei der Senkung des Serumcholesterins in Tieren nützlich sind. Probucol ist derzeit von der U.S. Food and Drug Administration als Pharmazeutikum zur Verabreichung an Menschen zugelassen, mit der Indikation zur Senkung von erhöhtem Serumcholesterin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (erhöhte LDL), die nicht angemessen auf Diät, Gewichtsreduktion und Behandlung von Diabetes Mellitus angesprochen haben (siehe "Physician's Desk Reference", 42. Ausgabe, 1988, Medical Economics Company, Inc., Oradell, New Jersey 07649). In der Britischen Patentschrift Nr. 1 199 871 wurde für Probucol angegeben, daß es nach einer 2-wöchigen Behandlung eine 59%ige Senkung des Blutcholesterins in Mäusen bewirkt. In der gleichen Referenz wurde jedoch geoffenbart, daß die Verbindung, d.h. Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan, die in der Verwendungsmethode der vorliegenden Erfindung betroffen ist, nach vergleichbarer Behandlung keine Senkung des Blutcholesterins in Mäusen bewirkt. Überraschend wurde nun gefunden, daß Bis(3,5-di-tertiärbutyl- 4-hydroxyphenylthio)methan als wirksam befunden wurde bei der Senkung des Gesamtserumcholesterins, der Senkung von LDL-Cholesterin, der Hemmumg der Peroxidation von LDL und der Hemmumg des Fortschreitens der Atherosklerose bei Patienten, die dies benötigen.
  • Zum Beispiel senkt Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan das Serumcholesterin und hemmt das Fortschreiten der Atherosklerose beim Watanabe Kaninchen mit vererblicher Hyperlipidämie (WHHL). Das WHHL-Kaninchen ist ein Kaninchenstamm mit einer konsequent vererbten Hyperlipidämie- Eigenschaft. Weil diese Tiere keine LDL-Rezeptoren besitzen, besitzen sie abnormal erhöhte Konzentrationen von Serumcholesterin und spontan entwickelte Aorta-Atherosklerose [siehe Watanabe, Atherosclerosis 36, 261 (1980)]. WHHL-Kaninchen sind als Tiermodell für die familiäre Hypercholesterinämie beim Menschen gut anerkannt, und es ist vorgängig gezeigt worden [Kita et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84, 5928 (1987); Carew et al., Proc.Natl.Acad.Sci USA 84, 7725 (1987)], daß Probucol zur Verhütung des Fortschreitens der Atherosklerose in diesem Modell wirksam ist.
  • Zusätzlich zeigen Parthasarathy et al., [J.Clin.Invest. 77, 641 (1986)], daß Probucol die oxidative Modifikation von LDL durch Cupriionen in vitro und durch Endothel-Zellen in vivo hemmt. Kita et al. [Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84, auf 5931] theoretisieren deshalb, daß Probucol die Atherosklerose im WHHL-Kaninchen "durch Begrenzung der oxidativen Modifikation von LDL und in der Folge durch Begrenzung der Schaumzellen- Transformation von Makrophagen in vivo begrenzen könnte".
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan bei der Behandlung von Atherosklerose und/oder Hypercholesterinämie bei darunter leidenden Patienten.
  • Genauer schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Senkung des Gesamtserumcholesterins und zur Senkung des LDL-Cholesterins in einem Patienten, der dies benötigt, das die Verabreichung einer therapeutisch hypocholesterinämischwirksamen Menge von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan an den genannten Patienten umfaßt. Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Hemmung des Fortschreitens der Atherosklerose in einem Patienten, der dies benötigt, das die Verabreichung einer therapeutisch antiatherosklerotisch wirksamen Menge von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan an den genannten Patienten umfaßt. Schließlich schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Peroxidation von LDL in einem Patienten, der dies benötigt, das die Verabreichung einer antioxidativ wirksamen Menge von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)- methan an den genannten Patienten umfaßt.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf warmblütige Tiere oder Säuger, einschließlich WHHL-Kaninchen und Menschen, aber ohne Einschluß von Nagetieren, die eine Behandlung der Atherosklerose oder Hypercholesterinämie benötigen, wie zum Beispiel im Falle eines Patienten, der unter familiärer Hyperlipidämie leidet.
  • Hypercholesterinämie ist ein Erkrankungszustand, der durch Spiegel des Serumcholesterins oder des LDL-Cholesterins gekennzeichnet ist, die durch einen als klinisch signifikanten Wert über den durch die Fachleute als normal angesehenen Wert erhöht sind. Die Identifikation solcher Patienten, die eine Behandlung von Hypercholesterinämie benötigen, liegt sehr wohl in der Fähigkeit und dem Wissen des Fachmannes. Zum Beispiel sind Patienten, die eine Behandlung von Hypercholesterinämie benötigen, solche Personen, die Serumcholesterinspiegel oder LDL-Cholesterinspiegel besitzen, wie sie durch klinische Labortests bestimmt werden, die substantiell und dauernd über denjenigen liegen, die durch die Fachleute als normal angesehen werden. Weiterhin können beispielsweise Personen, für die das Risiko der Entwicklung einer Hypercholesterinämie besteht, auch Patienten sein, die eine Behandlung gegen Hypercholesterinämie benötigen. Ein klinischer Fachmann kann mittels klinischer Tests, physischer Untersuchung und medizinischer/familiärer Geschichte leicht solche Patienten identifizieren, die unter Hypercholesterinämie leiden und solche, für die das Risiko der Entwicklung einer Hypercholesterinämie besteht, und können deshalb leicht feststellen, ob eine Person ein Patient ist, der eine Behandlung gegen Hypercholesterinämie benötigt.
  • Eine hypocholesterinämisch wirksame Menge von Bis(3,5- di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan ist eine Menge, die zur Verminderung der Serumcholesterinspiegel oder LDL- Cholesterinspiegel in Patienten wirksam ist, die dies benötigen. Im Grunde genommen versteht man unter erfolgreicher Behandlung eines Patienten gegen Hypercholesterinämie, daß die Verminderung der Serumcholesterinspiegel oder LDL-Cholesterinspiegel eines Patienten dabei eingeschlossen ist. Unter erfolgreicher Behandlung der Hypercholesterinämie versteht man auch, daß eine Prophylaxe zur Verhinderung von klinisch signifikanten Erhöhungen der Serumcholesterinspiegel oder LDL-Cholesterinspiegel in einem Patienten eingeschlossen ist, für den das Risiko der Entwicklung von Hypercholesterinämie besteht.
  • Atherosklerose ist ein Krankheitszustand, der durch die Entwicklung und das Wachstum von atherosklerotischen Läsionen oder Plaque charakterisiert ist. Die Identifizierung solcher Patienten, die eine Behandlung von Atherosklerose benötigen, liegt sehr wohl in der Fähigkeit und dem Wissen des Fachmannes. Zum Beispiel sind Patienten, die unter klinisch signifikanter Atherosklerose leiden oder für die das Risiko der Entwicklung von klinisch signifikanter Atherosklerose besteht, Patienten, die eine Behandlung der Atherosklerose benötigen. Ein klinischer Fachmann kann mittels klinischer Tests, physischer Untersuchung und medizinischer/familiärer Geschichte leicht bestimmen, ob eine Person ein Patient ist, der eine Behandlung gegen Atherosklerose benötigt.
  • Eine antiatherosklerotisch wirksame Menge von Bis(3,5- di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan ist eine Menge, die zur Verhinderung der Entwicklung oder des Fortschreitens von Atherosklerose in einem Patienten wirksam ist, der dies benötigt. Im Grunde genommen versteht man unter erfolgreicher Behandlung eines Patienten mit Atherosklerose, daß dabei das Verlangsamen, Unterbrechen, Aufhalten, Anhalten von atherosklerotischen Läsionen oder der Entwicklung oder dem Fortschreiten von Plaque umfaßt wird und nicht notwendigerweise eine völlige Elimination der Atherosklerose. Unter erfolgreicher Behandlung der Atherosklerose versteht man fernerhin, und das wird von Fachleuten anerkannt, daß sie eine Prophylaxe zur Verhinderung von atherosklerotischen Läsionen oder Plaquebildung umfaßt.
  • Es wird angenommen, daß Peroxidation der LDL die Ablagerung von Cholesterin in Makrophagen erleichtert, die anschließend in der Gefäßwand abgelagert und in Schaumzellen umgewandelt werden. Die Identifizierung solcher Patienten, die eine Hemmung der Peroxidation der LDL benötigen, liegt sehr wohl in der Fähigkeit und dem Wissen des Fachmannes. Zum Beispiel sind Personen, die eine Behandlung der Atherosklerose, wie vorstehend definiert, benötigen, auch solche Patienten, die eine Hemmumg der Peroxidation der LDL benötigen. Außerdem stellt eine antioxidativ wirksame Menge von Bis(3,5- di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan eine Menge dar, die zur Hemmung der Peroxidation der LDL im Blut des Patienten wirksam ist.
  • Eine antiatherosklerotisch, antioxidativ oder hypocholesterinämisch wirksame Dosis kann leicht durch die Verwendung von konventionellen Techniken und durch Beobachtung der unter analogen Umständen erhaltenen Ergebnisse bestimmt werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis werden eine Reihe von Faktoren berücksichtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt darauf: Art des Patienten; seine Größe, Alter und allgemeine Gesundheit; die spezifische betroffene Krankheit; der Grad oder die Beteiligung oder die Schwere der Erkrankung; die Wirkung auf den betreffenden Patienten; die betreffende verabreichte Verbindung; der Verabreichungsweg; die Bioverfügbarkeits-Charakteristika des verabreichten Präparates; der gewählte Dosisplan; und die Verwendung gleichzeitiger Medikation.
  • Eine wirksame antiatherosklerotische, antioxidative oder hypocholesterinämische Menge Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan liegt im allgemeinen im Bereich von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 5 g/kg Körpergewicht/Tag. Eine tägliche Dosis von 1 mg/kg bis 500 mg/kg ist bevorzugt.
  • Bei einer wirksamen Behandlung eines Patienten kann Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan in irgendeiner Form oder Weise verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Wege. Zum Beispiel kann die Verbindung oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal oder rektal verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt. Der Fachmann für die Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und Art der Verabreichung auswählen in Abhängigkeit vom zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderen wesentlichen Umständen.
  • Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan kann in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten verabreicht werden, wie sie durch Kombinieren von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan mit pharmazeutisch verwendbaren Trägern oder Hilfsstoffen hergestellt werden, wobei die Verhältnisse und die Natur derselben von dem Weg der Verabreichung und pharmazeutischer Standardpraxis bestimmt wird.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamente werden in auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannter Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Hilfsstoffe sind auf dem Fachgebiet bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann dem oralen oder parenteralen Verwendungszweck angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung kann Bis(3,5- di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan mit Hilfsstoffen vermischt werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, 0blaten oder Kaugummi verwendet werden. Diese Präparate sollten als Wirkstoff mindestens 4% Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan enthalten, können aber in Abhängigkeit von der besonderen Form abgewandelt werden und können zweckmäßigerweise 4 bis 70 Gew.% pro Einheit enthalten. Die Menge des in den Zusammensetzungen vorhandenen Wirkstoffs ist derart, daß eine Einheitsdosis erhalten wird, die zur Verabreichung geeignet ist.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pastillen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose; Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel oder Maisstärke; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin, können zugesetzt werden, oder Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangengeschmacksstoff. Wenn die Einzeldosisform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyäthylenglykol oder ein fettes Öl, enthalten. Andere Einzeldosisformen können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosiseinheit verändern, zum Beispiel Überzugsstoffe. Tabletten oder Pillen können so mit Zucker, Schellack oder anderen enteralen Überzugsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zum Wirkstoff Sucrose als Süßungsmittel und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zum Zwecke der parenteralen Verabreichung kann Bis(3,5- di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,1% einer Verbindung der Erfindung enthalten, der Gehalt kann aber zwischen 0,1 und 50 Gew.% schwanken. Die in solchen Zusammensetzungen vorhandene Menge an Wirkstoff ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyäthylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methyl-paraben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Geliermittel, wie Äthylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Anpassung der Toxizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Herstellung kann in Ampullen, Wegwerfspritzen oder aus Glas oder Plastik hergestellte Fläschchen für Mehrfachdosierungen eingeschlossen werden.
  • Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan kann durch Methoden hergestellt werden, die gut bekannt sind und von den Fachleuten geschätzt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung durch Behandeln von 2,6-Di-tertiärbutyl-4- mercaptophenol mit 1,3,5-Trioxan in Gegenwart von Acetonitril und DOWEX 50-Harz unter Rückflußbedingungen hergestellt werden. 2,6-Di-tertiärbutyl-4-mercaptophenol kann, wie zum Beispiel von Krauss im U.S. Patent Nr. 4 734 527 beschrieben, hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung und die Verwendung von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sind nicht dazu bestimmt, die Grenze des Bereichs der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan
  • Man kombiniert Acetonitril (1800 ml), 1,3,5-Trioxan (71,0 g, 0,79 mol), 2,6-Di-tertiärbutyl-4-mercaptophenol (678,4 g, 2,85 mol) und 2,5 g DOWEX 50-Harz in einem Dreihalskolben mit Heizquelle. Man bringt die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre zur Rückflußtemperatur und hält sie 36-48 Stunden, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Man filtriert die Mischung, um das DOWEX 5O-Harz zu entfernen und konzentriert das Filtrat im Vakuum, wodurch ein bernsteinfarbiges Öl erhalten wird. Man löst das Öl bei 70ºC in 1 l Äthanol und fügt 125 ml Wasser zu. Man läßt die Mischung unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Man gewinnt das erhaltene kristalline Produkt durch Filtration und wäscht den Filterkuchen mit 75 ml kaltem Äthanol/Wasser (90/10). Man kristallisiert das Produkt aus Äthanol/Wasser um und sammelt durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen mit 50 ml kaltem Äthanol und trocknet das Produkt im Vakuumofen bei 50ºC und 15 mm Hg (etwa 2 kPa) über Nacht, wodurch 406,9 g gereinigte Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten werden. Schmp. 94-95ºC. Elementaranalyse:
  • Ber. C=71,3%, H= 9,07%;
  • Gef. C=71,3%, H= 9,09%.
    • BEISPIEL 2 Antiatherosklerotische und hypocholesterinämische Wirkungen von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan im Watanabe Kaninchen mit vererblicher Hyperlipidämie
  • Man teilt 13 bis 15 Wochen alte Watanabe Kaninchen mit vererblicher Hyperlipidämie (WHHL) in zwei Behandlungsgruppen von je 4 bis 5 Kaninchen. Man füttert eine Behandlungsgruppe mit Standard-Kaninchenfutter [Kontrollgruppe] und die andere Gruppe mit Standard-Kaninchenfutter, das die Testverbindung (1 Gew.%) enthält [Behandlungsgruppe]. In einem Versuch ist Probucol die aktive Behandlung [Behandlungsgruppe A]. In einem anderen Versuch ist Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan die aktive Behandlung [Behandlungsgruppe B].
  • Nach Behandlung während 12 Wochen werden die Versuchstiere geopfert und Proben des Plasma und der Aorta entnommen. Man bestimmt für jedes Versuchstier das Ausmaß der atherosklerotischen Läsionen der Aorta nach der Methode von Badimon et al. [Atherosclerosis 61, 57 (1986)]. Man bestimmt für jedes Versuchstier die Plasmacholesterin-Konzentrationen mittels einer enzymatischen Methode unter Verwendung eines DACOS -Analysators (Coulter Electronics Inc., Hialeah, Florida, USA). Man isoliert die Plasmalipoproteine durch sequentielle Ultrazentrifugierung und man bestimmt das LDL- -und HDL-Cholesterin und Protein nach der Methode von Mao et al. [Biochemistry 14, 4127 (1975)].
  • Die Ergebnisse der Behandlung mit Probucol [Behandlung A] und mit Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan [Behandlung B] sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Hypocholesterinämische und antiatherosklerotische Wirkungen von Probucol und Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan in Prozenten der Kontrollgruppe Behandlungs-Gruppea Plasma-Cholesterinb Aorta-Läsionen LDL-Cholesterin HDL-Protein a Behandlungspruppe A = 1% Probucol (Gew./Gew.) im Futter Behandlungsgruppe B = 1% Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan (Gew./Gew.) im Futter b Die Werte stellen Mittelwerte für die Behandlungsgruppe in Prozenten der mittleren Werte der betreffenden Kontrollgruppe dar
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, daß Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan in Watanabe Kaninchen mit vererblicher Hyperlipidämie das Plasmacholesterin, LDL-Cholesterin und Aortaläsionen in einem größeren Ausmaß vermindert, als Probucol. Außerdem wird die Menge an HDL im Blut der Tiere, gemessen am HDL-Protein, durch die Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan-Behandlung gesteigert, während sie durch die Probucol-Behandlung gesenkt wird. Diese Ergebnisse zeigen also die unerwartete überlegene hypocholesterinämischen und antiatherosklerotischen Wirkungen von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan.
    • Beispiel 3 Hemmung der LDL-Peroxidation
  • Man bestimmt den Grad der Hemmung der LDL-Peroxidation durch Probucol und Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan nach der Methode von Yagi et al. [Vitamins 39, 105 (1968)].
  • Man inkubiert 30 Minuten bei 42ºC 0,5 ml einer Lösung, die 250 µg LDL enthält, mit entweder Probucol oder Bis(3,5- di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan in Mengen, die von 0 bis 30 µg variieren. Zu dieser Mischung setzt man 1 ml einer Cuprisulfatlösung (Endkonzentration 12,5 µM) zu und inkubiert 2,5 Stunden bei 37ºC. Man bestimmt das Ausmaß der Peroxidation von LDL durch den Thiobarbitursäure-Test. Man berechnet die Dosis Probucol und Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan, die erforderlich ist, um 50% der LDL-Peroxidation (ID&sub5;&sub0;) zu hemmen.
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt wird, beträgt die ID&sub5;&sub0; für Probucol 12,5 µg, während die ID&sub5;&sub0; für Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan nur 6 µg beträgt. Deshalb lassen diese Daten erkennen, daß Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan mehr als zweimal so wirksam ist bei der Hemmung der Peroxidation von menschlicher LDL als Probucol. Tabelle 2 Wirkung von Probucol und Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan auf die LDL-Peroxidation Behandlunga a Behandlung A = Probucol Behandlung B = Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan
    • Beispiel 4 Hypocholesterinämische Wirkungen von Bis(3,5-di-tertiärbutyl- 4-hydroxyphenylthio)methan bei mit Cholesterin gefütterten Kaninchen
  • Neuseeländische Weiße Kaninchen wurden in zwei Gruppen von 4 oder 5 Kaninchen pro Gruppe getrennt. Während einer Vorbehandlungsperiode wurde eine Gruppe [Kontrollgruppe] 12 Wochen lang mit Standard-Kaninchenfutter gefüttert. Die andere Gruppe [Behandlungsgruppe] erhielt 12 Wochen lang Standard-Kaninchenfutter, das Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan (1 Gew.%) enthielt. Am Ende der Vorbehandlungsperiode wurde die Kontrollgruppe 7 Wochen lang mit Standard-Kaninchenfutter gefüttert, das Cholesterin (1 Gew.%) enthielt, während die Behandlungsgruppe 7 Wochen lang Standard-Kaninchenfutter erhielt, das Bis (3,5-di-tertiärbutyl-4- hydroxyphenylthio)methan (1 Gew.%) und Cholesterin (1 Gew.%) enthielt. Während der Behandlungsperiode und spezifisch an den Tagen 15, 22, 35 und 49 nach dem Beginn der Behandlungsperiode, wurden von jedem Tier Blutproben entnommen und mittels einer enzymatischen Methode unter Verwendung eines DACOS-Analysators (Coulter Electronics Inc., Hialeah, Florida, USA) auf Plasmacholesterin untersucht.
  • Die Ergebnisse der Behandlung mit Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan von mit Cholesterin gefütterten Kaninchen sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Hypocholesterinämische Wirkungen von Bis(3,5-di-tertiärbutyl- 4-hydroxyphenylthio)methan bei mit Cholesterin gefütterten Kaninchen Gruppe Plasma Cholesterin (mg/dl±s.a.c) Plasma Cholesterin (mg/dl±s.a.) Kontroll-Gruppea Kontroll-Gruppeb a 5 Tiere b 4 Tiere c s.a. bezieht sich auf die Standard-Abweichung
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, daß Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan das Plasmacholesterin in mit Cholesterin gefütterten Kaninchen mindestens nach 15 und 22 Tagen nach Beginn der Cholesterinbehandlung senkt.

Claims (10)

1. Verbindung Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan zur Verwendung als Medikament.
2. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament zur Senkung des Serumcholesterins oder LDL-Cholesterins in einem Patienten, der dies benötigt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung der Hypercholesterinämie.
4. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung der Atherosklerose oder Hemmung des Fortschreitens der Atherosklerose.
5. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament zur Hemmung der Peroxidation von LDL-Cholesterin.
6. Verwendung von Bis(3,5-di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylthio)methan zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Senkung des Gesamt-Serumcholesterins oder LDL-Cholesterins in einem Patienten, der dies benötigt.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose oder Hemmung des Fortschreitens von Atherosklerose.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Hemmung der Peroxidation von LDL-Cholesterin.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung von Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger.
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