DE69113871T2

DE69113871T2 - Hypotriglyceridämische Verwendung von Bis(3,5-di-alkyl-4-hydroxyphenylthio)methanen.

Info

Publication number: DE69113871T2
Application number: DE69113871T
Authority: DE
Inventors: Richard L Jackson; George Ku; Simon J T Mao
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-06-19
Filing date: 1991-06-18
Publication date: 1996-04-04
Anticipated expiration: 2011-06-19
Also published as: TW205542B; DK0462556T3; US5122542A; EP0462556B1; EP0462556A2; ATE129151T1; EP0462556A3; ZA914538B; KR0168649B1; IE912087A1; DE69113871D1; AU7836591A; AU640486B2; KR920000327A; JPH04230213A; ES2080854T3; IE69315B1; GR3018351T3

Description

Hypertriglyceridämie ist eine Erkrankung, bei der eine übermäßige Menge an Triglyceriden im Plasma vorliegt Hypertriglyceridämie kann zu verschiedenen unerwünschten Wirkungen führen. Z.B. kann Hypertriglyceridämie Konzentrationserhöhungen von bestimmten abnormen Lipoproteinen, die in der Atherogenese und der Entstehung von koronaren Herzerkrankungen eine Rolle spielen können, hervorrufen. Außerdem ist Hypertriglyceridämie als Ursache einer akuten Pankreatitis bekannt, die ein lebensbedrohlicher Zustand sein kann. Es ist deshalb erforderlich, eine Verfahren zur Reduktion der Plasmatriglyceride bei Patienten mit Hypertriglyceridämie bereitzustellen.
Triglyceride in der Nahrung werden im Darm zu Monoglyceriden und Fettsäuren hydrolysiert. Diese Hydrolyseprodukte werden durch die Darmschleimhaut absorbiert, wo sie zu Triglyceriden resynthetisiert werden. Diese Triglyceride werden dann in Lipoproteine, genannt Chylomikronen, aufgenommen, die neben einer Proteinkomponente Cholesterin, Phospholipid und Triglyceride enthalten. Die triglyceridreichen Chylomikronen werden über das Lymphsystem in den Blutstrom abgesondert. Im Kreislauf werden Chylomikronen dem Enzym Lipoproteinlipase ausgesetzt, welches die Hydrolyse der Chlyomikron-Triglyceride zu freien Fettsäuren katalysiert. Nach der Entfernung der meisten Triglyceride wird der Chylomikronrest, der jetzt cholesterinreich ist, desweiteren durch die Leber aus dem Blutstrom entfernt.
Außerdem sondert die Leber in den Blutstrom endogene, triglyceridreiche Lipoproteine ab, genannt "very low density lipoproteins" (VLDL; Lipoproteine mit sehr niedriger Dichte). Im Kreislauf wird ein Teil der VLDL-assoziierten Triglyceride durch Lipolyse entfernt, die durch Lipoproteinlipase und hepatische Tnglyceridlipase katalysiert wird. Gleichzeitig nehmen die VLDL im Kreislauf Cholesterinester von anderen Lipoproteinen im Kreislauf auf, wie etwa "high density lipoproteins" (HDL; Lipoproteine mit hoher Dichte). Die VLDL machen weiterhin diese Modifikationen im Kreislauf durch, die zu fortschreitend kleineren Teilchen führen, welche triglyceridleer und angereichert an Cholesterinester sind. Die triglyceridleeren VLDL werden durch die Leber beseitigt oder ferner zu einer anderen Form von Lipoprotein abgebaut, genannt "low density lipoprotein" (LDL; Lipoprotein mit niedriger Dichte). Obwohl ein LDL normalerweise relativ kleine Mengen Triglyceride trägt und keine größere Rolle beim Triglyceridtransport im Blut spielt, weisen verschiedene epidemiologische Studien darauf bin, daß LDL- Cholesterinspiegel durchaus mit dem Risiko einer koronaren Herzerkrankung in Zusammenhang stehen [Patton et al., Clin.Chem. 29 (1983), 1890]. Es wird i.a. durch den Fachmann anerkannt, daß eine Senkung von abnorm hohen LDL- Cholesterinspiegeln eine wirksame Therapie bei der Behandlung von Arteriosklerose ist.
Das Vorhandensein einer Hypertriglyceridämie bei einem Patienten kann Abnormalitäten bei allen zirkulierenden Lipoproteinen hervorrufen. Endogene Hypertriglyceridämie verursacht eine verlängerte Chylomikronämie und erhöht teilweise katabolisierte Chylomikronreste im Anschluß an eine Fetteinnahme. Hypertriglyceridämie wird ebenso mit einer verlängerten Aufenthaltszeit der VLDL im Kreislauf in Zusammenhang gebracht und bewirkt einige Veränderungen bei der VLDL-Zusammensetzung. Diese modifizierten VLDL können leichter durch Makrophagen aufgenommen werden, um fetthaltige Schaumzellen zu bilden, die eventuell zur Entstehung von Arteriosklerose führen können. Verschiedene, zusammensetzungsbedingte Veränderungen in den LDL und HDL kommen ebenso als ein Ergebnis der Hypertriglyceridämie vor, die zu abnormen LDL und HDL führen können.
Obwohl das Vorliegen einer Hypertriglyceridämie an sich nicht atherogen sein dürfte, da Triglyceride selbst atherosklerotische Ablagerungen nicht akkumulieren und in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Plasmatriglycerid nicht als ein unabhängiger Risikofaktor für eine koronare Herzerkrankung auftritt, kann Hypertriglyceridämie zur Bildung gewisser abnorm zirkulierender Lipoproteine führen, die selbst atherogen sein können [siehe Vega und Grundy, Adv.Exp.Med.Biol. 243 (1989), 311]. Eine Senkung der Triglyceridspiegel bei einem an Hypertriglyceridämie leidenden Patienten kann deshalb zu der heilsamen Wirkung führen, in der die Spiegel gewisser abnormer, atherogener Lipoproteine gesenkt werden.
Akute Pankreatitis ist ein Autodigestionsprozeß, hervorgerufen durch die vorzeitige Aktivierung der Zymogene der entsprechenden aktiven Verdauungsenzyme in der Pankreas. Es wird mit Recht angenommen, daß erhöhte zirkulierende Triglyceridspiegel Anfälle akuter Pankreatitis auslösen können. Es wird ferner mit Recht angenommen, daß Rückfälle von Anfällen akuter Pankreatitis durch eine Behandlung verhindert werden können, die eine Senkung der Plasmatriglyceridspiegel beabsichtigt [siehe K. Soergel, ACUTE PANKREATITIS, in Gastrointestinal Disease 91, 3. Auflage (M.H. Sleisenger und J.S. Fordtran; Herausgeber), W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., 1983, Seiten 1462-1485; und siehe M.S. Brown und J.L. Goldstein, DRUGS USED IN THE TREATMENT OF HYPERLIPOPROTEINEMIAS, in Goodman and Gillman's, The Phamzacological Basis of Therapeutics 34, 7. Auflage, Macmillan Publishing Co., New York, 1985, Seiten 827-845].
In US-A-4900757 wird die Verwendung von Bis(3,5-di-tert-butyl- 4-hydroxyphenylthio)methan bei der Behandlung von Arteriosklerose und Hypercholesterinämie offenbart.
In Artery (1982) 10(2), Seiten 108-130, wird die Fähigkeit von Probucol beschrieben, Plasma-VLDL und Chylomikronen zu senken. Es wird berichtet, daß, obgleich Probucol die Plasmacholesterinspiegel in einer statistisch bedeutsamen Weise senkt, die Abnahme der Plasmatriglyceride statistisch nicht bedeutsam ist.
Die Verbindung Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan wird in Int. Congr. Ser.-Exerpta Med. (1990), 905, 279-82, als ein Analogon von Probucol beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Bis(3,5- di-alkyl-4-hydroxyphenylthio)methane, wie etwa Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan, zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von an Hypertriglyceridämie leidenden Patienten geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Arzneimittels zur Senkung der Plasmatriglyceride bei einem Patienten, das eine dafür notwendige, wirksame hypotriglyceridämische Menge einer Verbindung der Formel (1) umfaßt,
in der jeder der Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Arzneimittels zur Behandlung eines an Hypertriglyceridämie leidenden Patienten, welche eine wirksame hypotriglyceridämische Menge einer Verbindung der Formel (1) umfaßt.
Wie hierin verwendet, bedeutet und schließt der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe" gesättigte Alkylgruppen mit gerader, cyclischer oder verzweigt-kettiger Konfiguration, aufgebaut aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen, ein. Im Rahmen dieses Ausdrucks sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butylgruppen, usw. eingeschlossen. Die Verbindung der Formel (1), in der jeder der Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine tert-Butylgruppe ist, oder Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan, wird bevorzugt.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf Warmblüter oder Säuger, eingeschlossen Nagetiere und Menschen, die der Behandlung einer Hypertriglyceridämie bedürfen. Patienten bedürfen einer Behandlung der Hypertriglyceridämie, z.B. im Fall eines Patienten, der an einer Typ IV Hyperlipoproteinämie (angezeigt durch erhöhte VLDL) nach der Fredrickson Klassifikation leidet [Fredrickson und Levy, FAMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 3. Auflage (J.B. Stanbury, J.B. Wyngaarden und D.S. Fredrickson; Herausgeber), McGraw-Hill Book Co., New York, 1972, Seiten 545-614].
Hypertriglyceridämie ist eine Erkrankung, die durch Plasmatriglyceridspiegel charakterisiert wird, welche durch eine klinisch bedeutsame Menge über der erhöht sind, die vom Durchschnittsfachmann als normal angesehen wird. Die Bestimmung dieser Patienten, die einer Hypertriglyceridämiebehandlung bedürfen, liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit und des Wissens eines Fachmanns. Z.B. sind Individuen, die Plasmatriglyceridspiegel besitzen, bestimmt durch klinische Labortests, welche beträchtlich und chronisch über demjenigen erhöht sind, der vom Durchschnittsfachmann als normal angesehen wird, Patienten, die einer Hypertriglyceridämiebehandlung bedürfen. Als weiteres Beispiel können Individuen, die Gefahr laufen, eine Hypertriglyceridämie zu entwickeln, ebenso Patienten mit der Notwendigkeit einer Hypertriglyceridämiebehandlung sein. Ein fachlich ausgebildeter Klinikmediziner kann leicht durch die Verwendung von klinischen Tests, durch Körperuntersuchung und medizinische/familiäre Vorgeschichte diejenigen Patienten bestimmen, die an Hypertriglyceridämie leiden, und diejenigen, die Gefahr laufen, eine Hypertriglyceridämie zu entwickeln, und so leicht entscheiden, ob ein Individuum ein Patient ist, welcher einer Hypertriglyceridämiebehandlung bedarf.
Eine wirksame hypotriglyceridämische Menge einer Verbindung der Formel (1) ist eine Menge, die zur Senkung der Plasmatriglyceridspiegel bei einem Patienten wirksam ist, der dieser bedarf. So ist bei der erfolgreichen Behandlung eines Patienten mit Hypertriglyceridämie selbstverständlich, daß sie die Senkung der Plasmatriglyceridspiegel eines Patienten einschließt. Bei einer erfolgreichen Behandlung der Hypertriglyceridämie ist es ebenso selbstverständlich, daß sie eine Prophylaxe einschließt, indem sie klinisch bedeutsame Erhöhungen der Plasmatriglyceridspiegel bei einem Patienten verhindert, bei dem das Risiko der Entstehung einer Hypertriglyceridämie besteht.
Eine wirksame hypotriglyceridämische Dosis kann leicht durch die Verwendung von herkömmlichen Techniken und durch Beobachten von Ergebnissen, die unter analogen Bedingungen erhalten werden, bestimmt werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis werden eine Anzahl von Faktoren betrachtet, eingeschlossen, jedoch nicht begrenzt auf:
die Art des Patienten; seine Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die spezifische, damit verbundene Krankheit; den Beteiligungsgrad oder den Ernst der Erkrankung; die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten; die verabreichte Einzelverbindung; die Art der Verabreichung; die Bioverfügbarkeitscharakteristika der verabreichten Zubereitung; die gewählte Dosierung; und die Verwendung einer Begleitbehandlung.
Eine wirksame hypotriglyceridämische Menge einer Verbindung der Formel (I) kann von etwa 1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 5 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (g/kg/Tag) variieren. Eine Tagesdosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 500 mg/kg wird bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (1) kann zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, welches in jeder Form oder Art verabreicht werden kann, welche die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oralen und parenteralen Wegen. Z.B. kann es oral, subcutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, transnasal, rectal, usw. verabreicht werden. Orale Verabreichung wird i.a. bevorzugt. Ein Fachmann der Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und Art der Verabreichung auswählen, die von der zu behandelnden Erkrankung, vom Krankheitsstadium und anderen relevanten Umständen abhängt.
Eine Verbindung der Formel (1) kann in der Form von Arzneimitteln oder Medikamenten verabreicht werden, welche durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (1) mit pharmazeutisch vertäglichen Trägern oder Exzipienten hergestellt werden, mit dem Ausmaß und der Art, die durch den gewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt sind.
Die Arzneimittel oder Medikamente werden in einer Art hergestellt, die auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt sind. Der Träger oder Exzipient kann ein festes, halb-festes oder flüssiges Material sein, welches als ein Vehikel oder Medium für den aktiven Bestandteil dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipienten sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Das Arzneimittel kann für die orale oder parenterale Verwendung bearbeitet und dem Patienten in der Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen und Suspensionen verabreicht werden.
Die Arzneimittel können oral verabreicht werden, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem Nahrungsmittelträger. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten gepreßt werden. Für den Zweck einer oralen therapeutischen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (1) mit Exzipienten vereinigt und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupe, Oblaten und Kaugummis verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der Formel (1), des aktiven Bestandteils, enthalten, können jedoch in Abhängigkeit der Einzelform variiert werden und können günstigerweise zwischen 4% und etwa 70% des Gewichts der Einheit liegen. Die Menge des in den Zusammensetzungen vorliegenden aktiven Bestandteils ist so groß, daß eine zur Verabreichung geeignete Einheitsdosierungsform erhalten wird.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und Pastillen können ebenso ein oder mehrere der nachstehenden Adjuvanzien enthalten: Binder wie etwa mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Exzipienten wie etwa Stärke oder Lactose; Sprengmittel wie etwa Alginsäure, Primogel, Getreidestärke usw.; Schmiermittel wie etwa Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel wie etwa kolloides Silikondioxid; und Süßstoffe wie etwa Saccharose oder Saccharin können zugegeben werden oder Geschmacksstoffe wie etwa Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangengeschmack. Falls die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie, außer den Materialien des vorstehenden Typus, einen flüssigen Träger wie etwa Polyethylenglykol oder ein Fettöl enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können weitere verschiedene Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z.B. als Überzug. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann, außer dem aktiven Bestandteil, Saccharose als einen Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farben und Geschmacksrichtungen enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammmensetzungen verwendet werden, sollten in den verwendeten Mengen pharmazeutisch rein und nicht-toxisch sein.
Für den Zweck einer parenteralen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (1) in eine Lösung oder eine Suspension aufgenommen werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, können jedoch zwischen 0,1 und etwa 50 Gewichtsprozent davon variiert werden. Die Menge des in diesen Zusammensetzungen vorliegenden aktiven Bestandteils ist so groß daß eine geeignete Dosierung erhalten wird.
Die Lösungen oder Suspensionen können ebenso ein oder mehrere der nachstehenden Adjuvanzien enthalten: Sterile Verdünnungsmittel wie etwa Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, Fettöle, Polyethylenglykole, Glycerin, Polypropylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie etwa Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien wie etwa Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie etwa Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie etwa Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Regulierung der Toxizität wie etwa Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zusammensetzung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisfläschchen, hergestellt aus Glas oder Plastik, eingeschlossen werden.
Die Verbindungen der Formel (1) können durch Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt und anerkannt sind, hergestellt werden. Z.B. kann eine Verbindung der Formel (1) hergestellt werden, indem das geeignete 2,6-Di- alkyl-4-mercaptophenol mit 1,3,5-Trioxan in Gegenwart von Acetonitril und DOWEX-50-Harz unter Rückflußbedingungen behandelt wird. 2,6-Di-alkyl- 4-mercaptophenole können wie beschrieben hergestellt werden, z.B. durch Krauss in U.S. Patent Nr. 4.734.527, welches die Herstellung von 2,6-Di-tert-butyl- 4-mercaptophenol offenbart.
Bei der erfindungsgemäßen Anwendung ist die bevorzugte Verbindung der Formel (1) Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan. Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung und Verwendung von Bis(3,5-di-tert- butyl-4-hydroxyphenylthio)methan gemäß der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von Bis(3'5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan

Man vereinigt Acetonitril [1800 Milliliter (ml)], 1,3,5-Trioxan [71,0 Gramm (g), 0,79 Mole (mol)], 2,6-Di-tert-butyl-4-mercaptophenol [678,4 g, 2,85 mol] und 2,5 g DOWEX-50-Harz in einem Dreihalskolben mit einem Temperaturmeßstutzen. Man bringt das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluß und setzt dies 36-48 Stunden fort, um die Titelverbindung zu erhalten.
Man filtriert das Gemisch, um das DOWEX-50-Harz zu entfernen, und konzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wird. Man löst das Öl in 1 Liter Ethanol bei 70 Grad Celsius (ºC) und fügt 125 ml Wasser zu. Man läßt das Gemisch unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Durch Filtration sammelt man das erhaltene kristalline Produkt und wäscht den Filterkuchen mit 75 ml kaltem Ethanol/Wasser (90/10). Man kristallisiert das Produkt aus Ethanol/Wasser um und sammelt durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen mit 50 ml kaltem Ethanol und trocknet das Produkt in einem Vakuumofen bei 50ºC und 15 mm Hg über Nacht, um 406,9 g der gereinigten Titelverbindung als weißen Festkörper zu erhalten.
Schmelzpunkt 94-95ºC
Elementaranalyse: Berechnet C=71,3% H=9,07%
Gefunden C = 71,3% H = 9,09%

Beispiel 2

Hypotriglyceridämische Wirkung von Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan

Mäuse wurden in 2 Versuchsgruppen mit 4 oder 5 Tieren pro Gruppe eingeteilt und 21 Tage wie nachstehend behandelt:
Gruppe 1 (Kontrolle, 4 Tiere) - Die Tiere wurden mit Standardnagetierfutter gefüttert;
Gruppe 2 (behandelt, 5 Tiere) - Die Tiere wurden mit Standardnagetierfutter gefüttert, welches 0,25% Bis(3,5-di-tert-butyl- 4-hydroxyphenylthio)methan enthielt.
Nach 21 Tagen wurden die Tiere getötet und Blutproben genommen. Die Plasmatriglyceride wurden durch ein enzymatisches Standardverfahren unter Verwendung eines DACOS-Analysators (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, Florida, USA) bestimmt.
Die Ergebnisse der Behandlung der Mäuse mit Bis(3,5-di-tert-butyl- 4-hydroxyphenylthio)methan sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Wirkung von Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan bei der Maus Versuchsgruppe Plasmatriglyceride Kontrolle Verbindung A
Verbindung A = Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan * p< 0,001
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verabreichung von Bis(3,5-di-tert-butyl- 4-hydroxyphenylthio)methan bei Mäusen zu einer statistisch signifikanten Senkung der Plasmatriglyceridspiegel führt.
Im Hinblick auf das Voranstehende sind die Verbindungen der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten niit Hypertriglyceridämie und zur Senkung der Plasmatriglyceride geeignet.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

in der jeder der Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung der Plasmatriglyceride.

2. Verwendung einer Verbindung der Formel

in der jeder der Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hypertriglyceridämie.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan ist.