KR0168649B1 - 비스(3,5-디-알킬-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 고트리글리세리드혈증 치료용 제약 조성물 - Google Patents
비스(3,5-디-알킬-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 고트리글리세리드혈증 치료용 제약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비스(3,5-디-알킬-4-히드록시페닐티오)메탄의 트리글리세리드 강하 유효량을 고트리글리세리드혈증 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 그를 필요로 하는 환자의 혈장 트리글리세리드를 강하시키는 제약 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비스(3,5-디-알킬-4-히드록시페닐티오)메탄을 유효 성분으로 함유하는 고트리글리세리드혈증(hypertriglyceridemia) 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
고트리글리세리드혈증은 혈장중 트리글리세리드 함량이 과다한 질병 상태이다. 고트리글리세리드혈증은 여러 가지 바람직하지 못한 효과를 초래한다. 예를들면, 고트리글리세리드혈증은 아테롬발생 및 관상 심장병 발생의 역할을 할 수 있는 비정상적인 지단백질의 농도를 증가시킬 수 있다. 또, 고트리글리세리드혈증은 생명을 위협하는 상황이 될 수 있는 급성 췌장염의 원인으로 공지되어 있다. 따라서 고트리글리세리드혈증을 앓고 있는 환자의 트리글리세리드를 감소시키는 방법을 제공하는 것이 요구되고 있다.
음식물 중의 트리글리세리드는 장에서 모노글리세리드 및 지방산으로 가수분해된다. 이 가수분해된 생성물은, 그들이 트리글리세리드로 재합성되는 장의 점막에 의해 흡수된다. 다음에 이들 트리글리세리드는 단백질 성분 뿐만아니라 콜레스테롤, 인지질 및 트리글리세리드를 함유하는 유상지립(有狀脂粒)이라 명명되는 지단백질에 혼입된다. 트리글리세리드를 많이 함유하고 있는 유상지림은 림프계를 경유하여 혈류속으로 분비된다. 순환 유상지립은 유상지립 트리글리세리드의 유리 지방산으로의 가수분해를 촉매하는 효소 지단백 라파아제에 노출된다. 대부분의 트리글리세리드를 제거한 후, 콜레스테롤이 많은 나머지 유상지립은 간에 의해 혈류로부터 더 제거된다.
또, 간은 저밀도 지단백질(VLDL)이라 명명되는 내인성 트리글리세리드 다량 함유 지단백질을 혈류로 분비한다. VLDL이 순환함에 따라, VLDL-결합 트리글리세리드의 일부는 지단백질 라파아제 및 간성(肝性) 트리글리세리드 리파아제에 의하여 촉매되는 지방분해에 의해 제거된다. 동시에, 순환하는 VLDL은, 고밀도 지단백질(HDL)과 같은 또 다른 순환하는 지단백질로부터 콜레스테롤 에스테르를 취한다. 순환하는 VLDL을 계속 이런 방식으로 반응하여 점차적으로 트리글리세리드는 방출하고 콜레스테롤 에스테르는 증가한 좀더 작은 입자로 된다. 트리글리세리드 방출 VLDL은 간에 의하여 세정되거나 나아가 저밀도 지단백질(LDL)이라 칭하는 또다른 지단백 형태로 분해된다. 비록 LDL이 보통은 비교적 소량의 트리글리세리드를 운반하고 혈액내에서 트리글리세리드 운반이 주요역할이 아닐지라도, 많은 역병학 연구 논문에서는 LDL 콜레스테롤 농도는 관상 심장병의 위험과 많은 관련이 있다고 기재되어 있다 [Patton 등의 Clin. Chem. 제29호, 제1890페이지 (1983년) 참조]. 비정상적으로 높은 LDL 콜레스테롤 농도의 감소는 아테롬성 동맥경화증을 일으키지는 않지만, 트리글리세리드 자신이 아테롬성 동맥경화증 치료에서 효과적인 요법이라는 것은 당업계의 전문가들에 의해 일반적으로 알려진 것이다.
환자에게 있어 고트리글리세리드혈증은 모든 순환 지단백질의 비정상의 원인이 될 수 있다. 내인성 고트리글리세리드혈증은 지연성 유상혈증의 원인이 되어, 지방 섭취에 따르는, 부분적으로 분해된 유상지립 잔유물을 증가시킨다. 고트리글리세리드혈증은 또한 순환중의 VLDL의 체류 시간의 지연과 관련이 있으며 VLDL 조성에 있어서 몇가지 변화를 일으킨다. 이러한 변형된 VLDL은 대식세포에 의해 쉽게 섭취되어, 결국은 아테롬성 동맥경화증을 일으키는 지방 포말세포를 형성한다. LDL 및 HDL에서의 여러 가지 조성 변화는 비정상적인 LDL 및 HDL로 되는 고트리글리세리드혈증을 일으킨다. 고트리글리세리드혈증은 그 자체로 아테롬성 동맥경화증성 플라크에 축적되고, 상승된 혈장 트리글리세리드가 역병학연구에 있어 관상 심장법에 대한 독립 위험 요소를 나타내지 않기 때문에, 고트리글리세리드혈증은, 그 자체가 동맥경화성일 수 있는 비정상적인 순환 지단백질을 형성할 수 있다[Vega and Grundy, Adv. Exp. Med. Biol. 제243호, 제311페이지(1989년) 참조]. 따라서 고트리글리세리드혈증 환자의 트리글리세리드 농도의 감소는 비정상적인 동맥경화성 지단백질의 농도를 감소시키는 유리한 효과를 제공할 수 있다.
급성 췌장염은, 췌장내에 효소원을 상응하는 활성 소화 효소로 조숙하게 활성화시킴으로써 야기되는 일종의 자동소화 과정이다. 상승된 순환 트리글리세리드 농도는 급성 췌장염의 발작을 일으킬 수 있다. 또 급성 췌장염 발작의 재발은, 혈장 트리글리세리드 농도를 감소시키도록 치료함으로써 예방할 수 있다[K. Soergel, ACUTE PANCREATITIS, in Gastrointestinal Disease 91, 3rd ed. (Sleisenger, M. H., and Fordtran, J. S., eds.), W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., 1983, pp.1462-1485; 및 Brown, M. S., and Goldstein, J. L., DRUGS USED IN THE TREATMENT OF HYPERLIPOPROTEINEMIAS, in Goodman and Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics 34, 7th edition, (Macmillan Publishing Co., New York, 1985, pp. 827-845 참조].
본 발명은 고트리글리세리드혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는, 비스(3,5-디-t-부릴-4-히드록시페닐티오)메탄과 같은 비스(3,5-디-알킬-4-히드록시페닐티오)메탄의 용도에 관한 것이다. 비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은 미합중국 특허 제4,900,757호에 그것으로 치료한 환자에서 콜레스테롤 강하 효과 및 항아테롬성 동맥경화 효과를 제공하는 것으로 기재되어 있다.
본 발명은 트리글리세리드 강하 유효량의 하기 일반식 (1)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈장 트리글리세리드 감소용 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 식 중에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기이다.
본 발명은 또, 트리글리세리드강하 유효량의 상기 일반식(1)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 고트리글리세리드혈증 치료용 제약조성물에 관한 것이다.
여기서, C1-C6알키기라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진, 직쇄, 고리형 또는 분지쇄 구조의 포화 알킬기를 의미한다. 이 용어내에 포함되는 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸등이다. R1, R2, R3및 R4는 각각 t-부틸인 일반식(1)의 화합물, 또는 비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄은 본 발명의 조성물에 바람직하게 사용된다.
여기서, 환자라는 용어는, 고트리글리세리드혈증의 치료를 요하는, 설치동물 및 사람을 포함한, 온혈동물 또는 포유동물을 의미한다. 환자들은 고트리글리세리드혈증의 치료를 요하는 환자, 예를 들면, 후리드릭손의 분류 [fredrickson and Levy, FAMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 3rd ed. (Stanbury, J. B.; Wyngaarden, J. B.; and Fredrickson, D. S.; eds.) Mcgraw-Hill Book Co., New York, 1972, PP. 545-614]에 따라 타입 IV의 고지단백질혈증(VLDL이 증가되었음을 의미함)을 앓고 있는 환자를 의미한다. 고트리글리세리드혈증은, 혈장의 트리글리세리드의 농도가, 당 업계의 통상의 전문가에 의해 참작된 정상치보다, 임상학적으로 아주 많이 증가됨을 특징으로 하는 질병상태이다. 고트리글리세리드혈증의 치료를 요하는 이러한 환자의 확인은 당 업계의 전문가의 능력과 지식으로 충분히 할 수 있다. 예를들면, 임상 실험 결과, 당 업계의 통상의 전문가에 의하여 참작된 정상치보다 실질적 및 만성적으로 혈장 트리글리세리드 농도가 높은 사람은 고트리글리세리드혈증의 치료를 요하는 환자이다. 또 예를들면, 고트리글리세리드혈증이 발생할 위험이 있는 사람도, 고트리글리세리드혈증의 치료를 요하는 환자이다. 당 업계의 임상의사는, 임상시험, 검진, 의약적 내력/가족의 내력 등을 이용하여, 고트리글리세리드혈증을 환자 및 고트리글리세리드혈증이 발생할 위험이 있는 환자임에 대해 고트리글리세리드혈증의 치료를 요하는 환자인지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다.
상기 일반식(1)의 화합물의 트리글리세리드 강하 유효량이란 치료를 요하는 환자의 혈장 트리글리세리드 농도를 감소시키는데 유효한 양을 의미한다. 따라서, 고트리글리세리드혈증 환자의 성공적인 치료는 환자의 혈장 트리글리세리드 농도를 감소시키는 것임을 이해해야 한다. 또한, 고트리글리세리드혈증의 성공적인 치료는 고트리글리세리드혈증 발생의 위험이 있는 환자의 혈장 트리글리세리드 농도의 임상학적으로 중요한 증가를 예방하는 것이다.
효과적인 트리글리세리드 강하 투여량은 종래의 기술을 사용하여, 또 유사한 상황하에서 얻은 결과를 검토하여 쉽게 결정할 수 있다. 효과적인 투여량을 결정함에 있어서, 참작되는 요인은 환자의 종류, 환자의 크기, 연령 및 평상시 건강상태, 앓고 있는 특별한 질병, 그 질병의 정도, 합병증 또는 심도, 각 환자의 약에 대한 반응, 투여된 특별한 화합물, 투여방법, 투여한 제제의 생물학적 효능성, 선택된 복용법 및 같이 복용하는 약제의 사용등이지만 그것에 한정하는 것은 아니다.
상기 일반식(1)의 화합물의 트리글리세리드 강하 유효량은 일반적으로 체중 1kg 당 1mg 내지 5mg(mg/kg/일)이다. 바람직하기로는, 체중 1kg당 1mg 내지 500mg(mg/kg/일)이다.
환자의 효과적인 치료를 위해, 일반식(1)의 화합물은, 경구 및 비경구를 포함하여, 유효량으로 투여한 화합물이 생물학적 효능을 낼 수 있으면 어떠한 형태 또는 어떠한 방법으로도 투여될 수 있다.
예를 들면, 이 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 경비, 직장내로 투여될 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 조제분야의 전문가는 치료하고자 하는 질병의 상태, 질병의 단계, 및 다른 적절한 상황에 따라 적절한 투여의 유형 및 투여방법을 쉽게 선택할 수 있다.
일반식(1)의 화합물은, 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 부형제와 혼합하여 만든 제약 조성물 또는 의약의 형태로 투여될 수 있다. 그의 비율과 종류는 선택한 투여 경로 및 표준 제약 방법에 의해 결정된다.
제약 조성물 및 의약은 제약 업계에 공지되어 있는 방법으로 제조한다. 담체 및 부형제는 고체, 반(半)고체, 또는 액체 물질로써, 활성 성분을 위한 담체 또는 매질로써 작용할 수 있는 것이다. 적절한 담체 또는 부형제는 당 업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구용으로 채택되며, 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
제약 조성물은 예를들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다.
그들은 젤라틴 캡슐로 봉하거나 정제로 압착할 수 있다. 경구투여의 경우, 일반식(1)의 화합물은 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 카세제, 씹는껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분인 일반식(1)의 화합물을 적어도 4% 함유해야 하지만, 특별한 형태에 다라 조절할 수 있고, 4중량% 내지 약 70중량% 단위가 편리하다. 조성물에 존재하는 활성 성분의 함량은 투여하기 적절한 단위 복용량의 형태가 얻어지는 양이다.
정제, 환약제, 캡슐제, 트로키제등은 또한 하나의 이상의 하기 보조제를 함유할 수 있다. 미세결정질 셀룰로오즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제, 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프로모겔, 옥수수 전분등과 같은 붕해제, 스테아틴산 마그네슘 또는 스테로텍스와 같은 윤활제, 교상 이산화규소와 같은 활제, 및 자당 및 사카린과 같은 감미료 또는 페퍼민트, 살리실산메틸 또는 오렌지 풍미료와 같은 풍미제등, 1회 복용 단위 형태가 캡슐제일 때 상기 종류의 물질에 덧붙여서 폴리에틸렌글리콜 또는 지방 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 또다른 1회 복용단위 형태는 코팅과 같은 복용단위의 물리적 형태를 변형한 다른 여러 가지 물질을 함유할 수 있다. 그러므로, 경제 또는 환제는 당, 셀락, 또는 다른 장용(腸用) 피복제로 피복할 수 있다. 시럽은 활성성분과 더불어 감미료로서 자당 및 방부제, 염료, 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이러한 여러 가지 조성물을 제조하는 데 사용하는 재료는 사용된 함량에서 제약학적으로 순수해야 하고 무독성이어야 한다.
비경구투여의 경우, 일반식(1)의 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼합될 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 하지만 0.1중량% 내지 약 50중량% 사잉에서 다양할 수 있다. 이러한 조성물중에 존재하는 활성 성분의 함량은 적절한 복용량이 될 수 있는 양이다.
용액 또는 현탁액은 또한 하나 이상의 하기 보조제를 포함할 수 있다. 주사용 물, 염수, 고정유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리를 또는 다른 합성용매와 같은 멸균 희석제; 벤질알콜, 메틸파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 시트로산염 또는 인산염과 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 텍스트로즈와 같은 독성 조정제, 비경구 제제는, 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 1회 복용용 바이알로 포장할 수 있다.
일반식(1)의 화합물은 당업계의 전문가에 의해 공지되고 인정된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들면, 일반식(1)의 화합물은, 적절한 2,6-디-알킬-4-머캅토페놀을 아세토니트릴 및 DOWEX 50 수지 존재하에 환류시키면서 1,3,5-트리옥산으로 처리하여 제조할 수 있다. 2,6-디-알킬-4-머캅토페놀은 예를들면 2,6-디-t-부틸-4-머캅토페놀의 제법을 기재한 크라우스(Krauss)의 미합중국 특허 제4,734,527호에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 목적을 위해, 일반식(1)의 바람직한 화합물은 비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄이다. 하기 실시예에서, 본 발명에 따른 비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오) 메탄의 제법 및 용도를 설명하였다. 이러한 실시예들은 단지 설명하는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄의 제조
아세토니트릴 1800 밀리리터, 1,3,5-트리옥산 71.0그램(0.79몰), 2,6-디-t-부틸-4-머캅토페놀 678.4그램(2.85몰) 및 DOWEX 50 수지 2.5그램을 열조(thermowell)가 부착된 플라스크에서 혼합하였다. 그 혼합물을 질소 분위기하에서 환류하고 36 내지 48시간 동안 방치하여 표제 화합물을 얻었다.
그 혼합물을 여과시켜 DOWEX 50 수지를 제거시키고 그 여과액을 진공 내에서 농축시켜 황갈색 오일을 얻었다. 그 오일을 70℃에서 에탄올에 용해시키고 물 125ml를 첨가하였다. 그 혼합물을 철야 교반하면서 주변 온도로 냉각시켰다. 생성된 결정질 생성물을 여과하여 회수하고 그 여과 케이크를 냉 에탄올/물(90/20) 75ml로 세척하였다. 그 생성물을 에탄올/물로 재결정하고 여과시켜 회수하였다. 그 여과 케이크를 냉 에탄올 50ml로 세척하고 그 생성물을 50℃, 150mmHg의 진공 오븐내에서 철야 건조시켜서, 백색 고체로서 정제된 표제 화합물 406.9 그램을 얻었다.
융점94-95℃
원소의 분석치:
이론치 C=71.3%, H=9.07%
실측치 C=71.3%, H=9.09%
[실시예 2]
비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시패닐티오)메탄의 트리글리세리드 강하 효과
새앙쥐를 한 군당 4 내지 5마리의 두 치료 군으로 분리하고 다음과 같이 21일 동안 실험하였다.
제1군(대조군, 4마리)-설치동물 표준먹이를 먹임
제2군(실험군, 5마리)-0.25% 비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄올을 함유한 설치동물 표준 먹이를 먹임
21일 후에 새앙쥐들을 사망시키고 그 새앙쥐들에게서 혈액 시료를 채취하였다. 혈장 트리글리세리드럴 DACOS 분석기(미국 플로리다주 히알라시에 있는 쿠울더 일텍트로닉스사 제픔)을 사용하여 표준 표소적 방법으로 측정하였다.
비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄을 부여한 새앙쥐의 실험 결과를 표 1에 나타내었다.
이 결과는 새앙쥐에게 비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오) 메탄을 부여하면 혈장 트리글리세리드 농도가 통계상 현저히 감소함을 나타낸다.
상기의 관점에서, 일반식(1)의 화합물은 고트리글리세리드혈증환자를 치료하고 혈장 트리글리세리드를 저하시키는 의약품의 제조에 유용하다.
Claims (2)
- 하기 일반식(1)의 화합물을 유효 성분으로 함유하는, 혈장 트리글리세리드 강하 및 고트리글리세리드혈증 치료용 제약 조성물.상기 식 중에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기이다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐티오)메탄임을 특징으로 하는 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
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