CN1144482A - 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些疏基乙酰胺衍生物在治疗患有高甘油三酯血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症患者中的用途。

Description

降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和 降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物
发明背景
冠心病(CHD)仍然是工业化国家中的主要死因。尽管近来CHD的死亡率有所降低，但是在美国每年仍有逾500,000人死于CHD。据估计，CHD每年直接及间接耗费美国1000亿美元。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，该疾病的特征是脂类(胆固醇和甘油三酯)沉积在动脉血管壁上，导致动脉管腔变窄，最后使动脉硬化。
动脉粥样硬化的主要临床并发症-冠心病(CHD)或缺血性心脏病仍是工业化国家中的主要死因。现已公认，动脉粥样硬化可以从动脉内皮的局部损伤开始，接着循环单核细胞穿透到动脉壁内膜，在此单核细胞可装载脂蛋白衍生的脂类。几乎在同时，动脉平滑肌细胞从中层迁移到内层，它们在内层增殖，同时在损伤处脂类沉积并且有泡沫细胞的蓄积。随着动脉粥样硬化斑的成长，其进行性阻塞越来越多的受损血管，最终可导致局部缺血、血栓形成或梗塞。因此，需要提供可抑制所需患者动脉粥样硬化进展的方法。
National Institute of Health Consensus Develepment ConferencePanel得到的结论是降低血浆胆固醇水平(特别是低密度脂蛋白胆固醇的血液水平)定会减少由于CHD的心脏病发作危险。血清脂蛋白是循环中脂类的载体。根据密度将其分类，即乳糜微粒，极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。在血液中循环的约50％至70％的胆固醇以LDL形式运载。相比之下，在HDL中发现了约25％的总胆固醇，而VLDL运载大多数血浆甘油三酯，其仅运载约10％至15％的总胆固醇。
脂类消化的产物-乳糜微粒聚集在肠壁上，然后经胸腹淋巴系统运送到外周循环。在此循环中，乳糜微粒被脂蛋白脂酶(LPL)分解成游离脂肪酸和甘油三酯，它们主要被肌肉用来供能或者储存在脂肪组织中。其它血清脂蛋白参与内源合成脂类的转运。当肝脏将甘油三酯和胆固醇以VLDL分泌到血浆中时即开始了内源性脂类的转运。VLDL的甘油三酯在毛细管中被LPL分解成IDL，最后成LDL。肝脏通过受体介导的细胞摄粒作用将一些颗粒迅速清除。剩余颗粒主要以LDL循环。
当细胞死亡、细胞膜翻转时，胆固醇就持续释放到血浆中成为HDL。HDL促进胆固醇从外周细胞的清除并使其便于转运回肝脏。
动脉壁胆固醇几乎完全来自LDL[Brown and Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980)]。Framingham研究者发现LDL水平越高，患CHD的危险性越大[Am.J.Med.80(Suppl.2A)23-32，1986]。具有低水平LDL的患者很少发展成动脉粥样硬化[Patton et.al，Clin.Chem.29，1890(1983)]。因此，需要提供一种降低高胆固醇血症患者或有发展为高胆固醇血症危险患者的血浆胆固醇水平的方法。
高胆固醇水平也与许多疾病有关，包括冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉病、中风、脑动脉硬化和黄瘤。需要提供一种降低高胆固醇患者或有发展为与高胆固醇相关疾病危险患者的血浆胆固醇水平的方法。
高甘油三酯血症是一种血浆中含有过量甘油三酯(＞500mg/dl)的疾病。它在动脉粥样化形成及冠心病发展中发挥作用[Vega and Grundy，AdV.Exp.Med.243，311(1989)]。此外，严重的高甘油三酯血症(＞1000mg/dl)与乳糜微粒血症有关并可引起急性胰腺炎{参见K.Soergel，ACUTE PANCREATITIS，in Gastrointestinal Disease 91，3rd ed.(Sleidenger，M.H.，and Fordtran，J.S.，eds.，)，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.，1983，pp.1462-1485；也可参见Brown，M.S.，andGoldstein，J.L.，DRUGS USED IN THE TREATMENT OFHYPERLIPOPROTEINEMIAS，in Goodman and Gillman’s，ThePharmaxological Basis of Therapeutics 34，7th edition，(MacmillanPubishing Co.，New York，1985，pp.827-845)}。乳糜微粒的急剧升高可直接诱发胰腺炎，其可通过降低甘油三酯而预防[U.S.Department of Healthand Human Services，NIH Publication No.89-2925，pp.74-77，January1989，“Report of the Expert Panel on Detection，Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adult”]。因此，需要提供一种降低高甘油三酯血症患者血浆甘油三酯水平的方法。
发明概述
本发明提供了一种治疗所需患者高胆固醇血症、动脉粥样硬化和高甘油血症的方法，包括给予所述患者有效降低胆固醇、抗动脉粥样硬化或降低甘油三酯量的通式(I)化合物或其立体异构体或其可药用盐：其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整数0或1；R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
A1和A2各自独立地为氢或-COOR7，其中R7是氢、-CH2O-C(O)C(CH3)3、C1-C4烷基、Ar-Y-基团或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氢时，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7时，A2是氢；另外的前提是当X是O、S、NR5或NC(O)R6时，A2是氢；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
G是选自下述的基团：
Figure A9519224100241
其中
m是1到3的整数；
R8是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整数；
R9是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氢、C1-C6烷基或苯基；
R11是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R12是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R13是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。发明详述本申请中所用：a)术语“C1-C6烷基”是指含有1到6个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等；b)术语“C1-C4烷基”是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；c)
Figure A9519224100251
是指伸出纸平面的键；d)
Figure A9519224100252
是指伸进纸平面的键；e)
Figure A9519224100253
是指键的立体化学未定；f)术语“卤素”是指氟原子、氨原子、溴原子或碘原子；g)术语“C1-C8烷基”和“C1-C10烷基”分别是指1到8个或者1到10个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基等；h)术语“C1-C4烷氧基”是指含有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；i)“-C(O)-”是指下式的羰基：
Figure A9519224100254
j)术语“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是C0-C4烷基的基团；k)术语“C0-C4烷基”是指0到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括单键、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；l)术语“Ar”或“芳基”是指未取代的或被1至3个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自亚甲二氧基、羟基、C1-C4烷氧基、氟和氯；术语“芳烷基”特别包括苯基、萘基、萘甲基、苯甲基或苄基、苯乙基、对甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧苄基、对氟苄基和对氯苄基；m)术语“被保护的氨基”是指-NHPg1或-NPg2Pg3，其中Pg1、Pg2和Pg3是如本领域专业人员熟知的T.Greene的有机合成中的保护基团中所述的氨基保护基，它可使二硫化合物形成，然后脱去而得到通式(I)化合物，其中R9在氨基上；n)术语“可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
“可药用酸加成盐”意指通式(I)化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成适当盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，以及酸的金属盐例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。这些酸例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基-苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以以水合或者基本上无水的形式存在。
“可药用碱加成盐”意指通式(I)化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。可形成适当盐的碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨和脂族、环状或芳香有机胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
在本文中所用术语“患者”是指需要治疗高甘油三酯血症、动脉粥样硬化或高胆固醇血症的温血动物或哺乳动物，包括兔、啮齿动物、猴和人，例如患有家族高脂血症的患者。当患者需要治疗高甘油三酯血症时，例如患有Fredrickson分类的IV型高脂蛋白血症(指征为升高的VLDL)的患者[Fredrickson and Levy，FAMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA，inThe Metabolic Basis of Inherited Disease，3rd ed.(Stanbury，J.B.；Wyngaarden，J.B.；and Fredrickson，D.S.；eds.)McGraw-Hill Book Co.，New York，1972，pp.545-614]。
本领域的普通专业人员了解通式(I)化合物可以以立体异构体形式存在。本申请中提到的任何通式(I)化合物意在包括特定的立体异构体或者立体异构体的混合物。特定的立体异构体可以通过立体特异性合成而制备或者通过本领域已知技术如色谱法、手性固定相上的色谱法、如Enantiomers，Racemates，and Resolutions，J.Jacques，A.Collet and S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述的分级重结晶加成盐(由用于该目的的试剂所形成)而分离和回收。
本发明的化合物的实例有：[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-羟基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-二甲氨基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，苄硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代吡啶，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-羟基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-二甲氨基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，苄硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a[[2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代吡啶，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(R)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，2-羟基乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，2-二甲氨基乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，苄硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代吡啶，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-羟基乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-二甲氨基乙硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，苄硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代吡啶，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(R)-1-(2-甲硫乙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
制备通式(I)化合物总的合成步骤如方案A。在方案A中，所有的取代基如果不另外指示都如前所定义。方案A中的起始物、试剂、技术和步骤都为本领域的普通专业人员所熟知。方案A
Figure A9519224100331
结构(1)的二硫化物可以通过本领域的已知方法获得或者通过类似于本领域的已知方法-B.P.Roques等在J.Med.Chem.33，2473-2481(1992)中的方法获得。结构(2)的硫醇在欧洲专利申请0481522 A1(1992年4月22日出版)已知。
在方案A的步骤a中，将结构(1)的适当二硫化物与结构(2)的适当硫醇接触即得通式(I)的二硫化物或通式(I)被保护的二硫化物。结构(1)适当二硫化物中的G在通式(I)终产物的所需位置上或者该二硫化物可脱保护成G在通式(I)终产物的所需位置。结构(2)适当硫醇中的R1、R2、R3、A1、A2和X在通式(I)终产物的所需位置或者该硫醇可脱保护成R1、R2、R3、A1、A2和X在通式(I)终产物的所需位置。
例如，将结构(1)的适当二硫化物与结构(2)的适当硫醇接触。该反应在适当的溶剂中进行，例如乙醇、甲醇、二氯甲烷和或者乙醇或甲醇和二氯甲烷的混合物。反应前将氮气流通过溶剂15分钟而使之脱气。用1.0至4.0摩尔当量的结构(1)适当化合物进行反应。反应在0℃至回流温度的溶剂中进行，优选10℃至30℃的温度。反应一般需要1到48小时。可以通过本领域熟知的技术分离产物，例如萃取、蒸发和沉淀。产物可以通过色谱法和重结晶进行纯化。
在方案A的选择性含有的步骤b中，将被保护的通式(I)二硫化物脱保护即得通式(I)二硫化物。
选择、使用和除去保护基以及用如T.Greene的有机合成中的保护基等适当保护基顺序除去保护基是本领域的专业人员熟知的。保护基的去除或者按需要顺序除去保护基即得通式(I)二硫化物。
以下实施例是方案A所述的代表性合成。这些实施例应理解为仅是说明而并非以任何方式限定本发明的范围。下述实施例中所用术语的含义为：“g”表示克，“mmol”表示毫摩尔数，“mL”表示毫升、“℃”表示摄氏温度、“Rf”表示保留因子、“mp”表示熔点、“dec”表示分解、“M”表示摩尔数及“TLC”表示薄层色谱。实施例1[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；方案A，步骤a：
将[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓(0.284g，0.72mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶的二硫化物(0.297g，0.867mmol)在脱气乙醇(7mL)中混合。搅拌18小时。真空中蒸发。在硅胶上进行色谱，用20％乙酸乙酯/己烷和33％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱即得泡沫状标题化合物。实施例2[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；方案A，步骤a：
将[7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓(0.480g，1.20mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶的二硫化物(0.500g，1.46mmol)在脱气乙醇(10mL)中混合。搅拌20小时。真空中蒸发。在硅胶上进行色谱，用20％乙酸乙酯/己烷和33％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱即得泡沫状标题化合物。实施例3[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物：方案A，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸(0.531g，1.21mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶的二硫化物(0.415g，1.21mmol)在脱气乙醇(10mL)中混合。搅拌18小时。真空中蒸发。在硅胶上进行色谱，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱即得标题化合物。实施例4[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；方案A，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯(0.500g，0.827mmol)和(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶的二硫化物(0.340g，0.992mmol)在脱气乙醇(10mL)中混合。搅拌18小时。真空中蒸发。在硅胶上进行色谱，用25％乙酸乙酯/己烷和33％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱即得标题化合物。实施例5[7α(R*)，12Bβ]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物的三氟乙酸盐方案A，选择性步骤h：
Figure A9519224100361
将[7α(R*)，12Bβ]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓、(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(5mL)中混合。搅拌3小时并在真空中蒸发除去残余的三氟乙酸。真空中从己烷/二氯甲烷蒸发即得固体状标题化合物。实施例6[7α(R*)，12Bβ]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物的三氟乙酸盐方案A，选择性步骤b：
将[7α(R*)，12Bβ]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓、(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物(0.61g，0.975mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(10mL)中混合。搅拌3小时并在真空中蒸发。如上重复，加入四氯化碳并在真空中蒸发除去残余的三氟乙酸。真空中从己烷/二氯甲烷蒸发即得固体标题化合物。质谱CI/CH4[M＋H]+526。实施例7[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐方案A，选择性步骤b：
Figure A9519224100381
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物(0.730g，1.09mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(5mL)中混合。搅拌4小时并在真空中蒸发。于40℃真空干燥即得泡沫状标题化合物。质谱CI/CH4[M＋H]+570。实施例8[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐
Figure A9519224100391
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，(S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(2-二甲基丙基)-2-硫代-乙胺的二硫化物(0.486g，0.77mmol)茴香醚(7.7mmol)和三氟乙酸(1.4mL)在二氯甲烷(7mL)中混合。搅拌3小时并在真空中蒸发得残余物。用己烷研制残余物即得一固体，过滤并在真空中干燥而得固体标题化合物。质谱CI/CH4[M＋H]+570。
另外一种制备通式(I)化合物的合成方法如方案B。在方案B中，所有的取代基如果不另外指示都如前所定义。方案B中的起始物、试剂、技术和步骤都为本领域的普通专业人员所熟知。方案B
在方案B的步骤a中，按照方案A步骤a的方法将结构(3)的适当硫醇与结构(4)的适当二硫化物接触即得通式(I)的二硫化物或通式(I)被保护的二硫化物。结构(3)适当硫醇中的G在通式(I)终产物的所需位置上或者该硫醇可脱保护成G在通式(I)终产物的所需位置。结构(6)适当二硫化物中的R1、R2、R3、A1、A2和X在通式(I)终产物的所需位置或者该二硫化物可脱保护成R1、R2、R3、A1、A2和X在通式(I)终产物的所需位置。结构(6)的适当化合物可以通过本领域的已知方法获得或者通过类似于本领域的已知方法-B.P.Roques等在J.Med.Chem.33，2473-2481(1992)中的方法从结构(2)化合物(公开在1992年4月22日出版的欧洲专利申请0481522 A1)获得。
在方案B的选择性含有的步骤b中，将被保护的通式(I)二硫化物按照如上方案A的选择性b步骤中脱保护即得通式(I)二硫化物。
以下实施例是方案B所述的代表性合成。这些实施例应理解为仅是说明而并非以任何方式限定本发明的范围。下述实施例中所用术语的含义为：“g”表示克，“mmol”表示毫摩尔数，“mL”表示毫升、“℃”表示摄氏温度、“Rf”表示保留因子、“mp”表示熔点、“dec”表示分解、“M”表示摩尔数及“TLC”表示薄层色谱。实施例9[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶，二硫化物；方案B，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯(0.424g，4.0mmol)和2，2′-二硫代二吡啶(3.5g，16.0mmol)在脱气乙醇(24mL)和二氯甲烷(6mL)中混合。在惰性气体下于环境温度搅拌20小时。真空中蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用25％乙酸乙酯/己烷和40％乙酸乙酯/己烷洗脱即得标题化合物。实施例10[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；方案B，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.00g，1.4mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯(0.49g，2.0mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(10mL)/(2mL)中混合。搅拌18小时。真空中蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用28％乙酸乙酯/己烷和40％乙酸乙酯/己烷洗脱即得标题化合物。实施例11[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，苄硫基，二硫化物；方案B，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.00g，1.4mmol)和苄硫醇(0.2mL，1.7mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。搅拌18小时。加入苄硫醇(0.15mL，1.35mmol)并搅拌2小时。真空中蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用25％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脱即得固体标题化合物。实施例12[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，乙硫基，二硫化物；方案B，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.20g，1.68mmol)和乙硫醇(0.2mL，2.7mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。搅拌18小时。加入乙硫醇(0.20mL，2.7mmol)并搅拌2小时。真空中蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱即得固体标题化合物。实施例13[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-羟基乙硫基，二硫化物；方案B，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.10g，1.54mmol)和2-羟基乙硫醇(0.2mL，2.85mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(15mL)/(3mL)中混合。搅拌18小时。用二氯甲烷稀释并用饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空中浓缩而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用30％乙酸乙酯/己烷和50％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱即得标题化合物。实施例14[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；方案B，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.00g，1.40mmol)和吡啶基甲硫醇(0.26g，2.10mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(10mL)/(2mL)中混合。搅拌18小时。真空中浓缩而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用30％乙酸乙酯/己烷和50％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱即得标题化合物。实施例152-硫代乙酸吗啉甲酰胺；方案B步骤a起始物的制备：
将氯乙酰氯(2.76mL，25.0mmol)和N-甲基吗啉(2.76mL，25.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中混合。加入吗啉(2.19mL，25.0mmol)并于冰浴中搅拌1小时。升温至环境温度，搅拌1小时。用5％冷硫酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空中浓缩即得氯乙酸吗啉甲酰胺。
将上述制备的氯乙酸吗啉甲酰胺(2.88g，17.6mmol)和硫代乙酸(1.40mL，20.0mmol)在脱气二甲基甲酰胺(10mL)中混合。缓慢加入碳酸铯(3.26g，10.0mmol)，前提是冷却至所需温度以保持反应混合物的温度低于40℃。于环境温度搅拌16小时。使反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空中蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用40％乙酸乙酯/己烷和66％乙酸乙酯/己烷洗脱即得2-乙酰硫代乙酸吗啉甲酰胺。
将上述得到的2-乙酰硫代乙酸吗啉甲酰胺(2.50g，12.0mmol)和脱气甲醇(50mL)混合。在冰浴中冷却。加入水合氢氧化锂(1.0g，24.0mmol)。搅拌3小时。用6M盐酸溶液将反应混合物酸化至pH＝1。将反应混合物分配在水和二氯甲烷之间。用饱和氯化氨水溶液萃取有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯洗脱即得标题化合物。实施例16[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物；方案B，步骤a：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代吡啶的二硫化物(1.00g，1.40mmol)和2-硫代乙酸吗啉甲酰胺(0.32g，2.0mmol)在脱气乙醇/二氯甲烷(10mL)/(32L)中混合。搅拌16小时。真空中浓缩而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱即得标题化合物。实施例17[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物三氟乙酸盐；方案B，选择性步骤b：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸乙酯二硫化物(1.12g，1.31mmol)的茴香醚(1.4mL，13.0mmol)和二氨甲烷(15mL)混合。在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(3mL)。于冰浴中搅拌2小时后升温至环境温度继续搅拌2小时。真空中蒸发而得残余物。向该残余物中加入四氯化碳并在真空中蒸发而得一残余物。用己烷研制，过滤，真空中干燥即得固体标题化合物。质谱CI/CH4[M＋H]+586。实施例18[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，苄硫基，二硫化物；方案B，选择性步骤b：
Figure A9519224100461
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，苄硫基二硫化物(0.74g，1.02mmol)的茴香醚(1.1mL，10.0mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌2.5小时。真空中蒸发而得残余物。将该残余物中溶于乙醚，用1M盐酸水溶液萃取。用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩而得一残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱，用含有1％乙酸的50％乙酸乙酯/己烷洗脱即得固体标题化合物。质谱CI/CH4[M＋H]+561。实施例19[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物；方案B，选择性步骤b：
Figure A9519224100471
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，乙硫基二硫化物(0.95g，1.43mmol)的茴香醚(1.1mL，10.0mmol)和二氯甲烷(14mL)混合。在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌2.5小时。真空中蒸发而得残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱，用含有1％乙酸的50％乙酸乙酯/己烷洗脱即得固体标题化合物。质谱CI/CH4[M＋H]+499。实施例20[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-羟基乙硫基，二硫化物；方案B，选择性步骤b：
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-羟基乙硫基二硫化物(0.63g，0.925mmol)的茴香醚(1.1mL，10.0mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌2.5小时。真空中蒸发而得残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱，用含有1％乙酸的50％乙酸乙酯/己烷和含有5％乙酸的乙酸乙酯/己烷洗脱即得固体标题化合物。质谱CI/CH4[M＋H]+515。实施例21[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物；方案B，选择性步骤b：
Figure A9519224100491
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-吡啶基甲硫基二硫化物(0.387g，0.53mmol)的茴香醚(0.75mL，6.9mmol)和二氯甲烷(15mL)混合。在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌3小时。真空中蒸发而得残余物。向该残余物中加入四氯化碳，于真空中蒸发而得一残余物。用己烷研制，过滤，真空中干燥即得固体标题化合物。质谱FAB[M＋H]+562。实施例22[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物；方案B，选择性步骤b：
Figure A9519224100492
将[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺(0.52g，0.68mmol)的茴香醚(0.75mL，6.9mmol)和二氯甲烷(7.5mL)混合。在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(2.0mL)。于冰浴中搅拌2小时。真空中蒸发而得残余物。将该残余物在硅胶上进行色谱，用50％乙酸乙酯/己烷、含有10％乙酸的70％乙酸乙酯/己烷和含有9％乙酸的75％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱即得固体标题化合物。质谱FAB[M＋H]+598。
高胆固醇血症是一种特征为血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平升高为超过本领域专业人员认为是正常的临床意义量的疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗高胆固醇血症的患者。例如，通过临床实验室测试，血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平基本上并且长期超过本领域专业人员认为正常水平的患者即为需要治疗高胆固醇血症的患者。另外例如，有发展为高胆固醇血症危险的患者也是需要治疗高胆固醇血症的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于鉴别患有高胆固醇血症的患者以及有发展为高胆固醇血症危险的患者，因此容易确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效降低胆固醇血症量的通式(I)化合物是可降低所需患者血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平的量。如此而言，成功地治疗患有高胆固醇血症的患者应理解为包括降低患者血清胆固醇或LDL胆固醇水平。成功地治疗高胆固醇血症还应理解为包括在防止患者(有发展为高胆固醇血症危险)血清胆固醇或LDL胆固醇水平临床意义升高方面的预防作用。
动脉粥样硬化是以动脉粥样硬化性损伤或斑块发展及成长为特征的一种疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗动脉粥样硬化的患者。例如，患有临床意义的动脉粥样硬化或者有发展为临床意义的动脉粥样硬化的患者即为需要治疗动脉粥样硬化的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效抗动脉粥样硬化量的通式(I)化合物是可有效抑制所需患者动脉粥样硬化发展和成长的量。如此而言，成功地治疗患者动脉粥样硬化应理解为包括有效延缓、干扰、防碍或阻止动脉粥样硬化性损伤或斑块发展或成长，但并不需要彻底消除动脉粥样硬化。本领域的专业人员另外应理解并同意成功治疗动脉粥样硬化斑块在防止动脉粥样硬化性损伤或斑块形成方面的预防作用。
通过使用常规技术并且观察类似情况下得到的结果易于确定有效抗动脉粥样硬化或降低胆固醇的剂量。在确定有效剂量时，应考虑许多因素，包括但并不局限于：患者的种类；大小、年龄和健康状况；所患的特殊疾病；疾病的程度或严重性；患者个人的反应；给予的特殊化合物；给药方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案以及配伍药物的使用。
有效抗动脉粥样硬化或降低高胆固醇血症量的通式(I)或(II)化合物一般从约1mg/kg/天至约1g/kg/天不等。优选约2mg/kg至约200mg/kg的日剂量。
在有效治疗中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式给予通式(I)化合物，包括口服和非肠道途径。例如，可以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等给予该化合物。通常优选口服给药。制剂领域中的专业人员根据待治疗的疾病、疾病阶段及其它相关状况易于选择适当给药形式和方式。
通式(I)化合物可以以药物组合物或药物的形式给药，这些药物组合物或药物可通过将通式(I)化合物于可药用载体或赋形剂合并而制备，其比例和性质可通过所选择的给药途径和标准药物实践来确定。
高甘油三酯血症是一种特征为血浆甘油三酯水平升高为超过本领域专业人员认为是正常的临床意义量的疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗高甘油三酯血症的患者。例如，通过临床实验室测试，血浆甘油三酯水平基本上并且长期超过本领域专业人员认为正常水平的患者即为需要治疗高甘油三酯血症的患者。另外例如，有发展为高甘油三酯血症危险的患者也是需要治疗高甘油三酯血症的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于鉴别患有高甘油三酯血症的患者以及有发展为高甘油三酯血症危险的患者，因此容易确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效降低甘油三酯血症量的通式(I)化合物是可降低所需患者血浆甘油三酯水平的量。如此而言，成功地治疗患有高甘油三酯血症的患者应理解为包括降低患者血浆甘油三酯水平。成功地治疗高甘油三酯血症还应理解为包括在防止患者(有发展为高甘油三酯血症危险)血浆甘油三酯水平临床意义升高方面的预防作用。
通过使用常规技术并且观察类似情况下得到的结果易于确定有效降低甘油三酯的剂量。在确定有效剂量时，应考虑许多因素，包括但并不局限于：患者的种类；大小、年龄和健康状况；所患的特殊疾病；疾病的程度或严重性；患者个人的反应；给予的特殊化合物；给药方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案以及配伍药物的使用。
有效降低甘油三酯血症量的通式(I)化合物一般从约1mg/kg/天至约1g/kg/天不等。优选约2mg/kg至约200mg/kg的日剂量。
在有效治疗中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式给予通式(I)化合物，包括口服和非肠道途径。例如，可以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等给予该化合物。通常优选口服给药。制剂领域中的专业人员根据待治疗的疾病、疾病阶段及其它相关状况易于选择适当给药形式和方式。
通式(I)化合物可以以药物组合物或药物的形式给药，这些药物组合物或药物可通过将通式(I)化合物于可药用载体或赋形剂合并而制备，其比例和性质可通过所选择的给药途径和标准药物实践来确定。
利用药学领域的熟知方法制备药物组合物或药物。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它们可以作为活性成分的载体或介质。适当的载体或赋形剂为本领域熟知。药物组合物应适于口服或非胃肠道使用并且可以以片剂、胶囊、栓剂、溶液剂、悬浮液等形式给予患者。
药物组合物可以与例如惰性稀释剂或可食用载体一起口服给药。它们可以包囊在明胶胶囊中或被挤压成片。口服治疗给药时，可将通式(I)化合物与赋形剂结合并以片剂、锭剂、胶囊剂、甘香酒剂、悬浮剂、糖浆剂、干片剂(wafers)、口香糖等形式使用。这些制剂应含有至少4％的通式(I)化合物-活性组分，但是可根据特殊的形式而不同，并且可方便地为剂量单位重量的4％至约70％。组合物中活性组分的含量为可适于给药的单位剂量形式。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等还可含有一种或多种以下佐剂：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；可加入甜味剂如蔗糖或糖精，或者矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述物质外，可含有诸如聚乙二醇或脂肪油的液态载体。其它剂量单位形式可含有其它能修饰剂量单位物理形式的各种物质，如包衣。这样，片剂或丸剂可用糖、紫胶或其它肠衣剂包衣。糖浆剂除了活性组分外，可含有甜味剂-蔗糖和一些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。用于制备这些不同组合物的物质应为药学纯的，并且所用量无毒。
当非肠道给药时，可将通式(I)化合物结合到溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明化合物，但是可以在其重量的0.1和约50％之间变化。该组合物中的活性组分量为可获得适当剂量的量。
溶液或悬浮液还可含有一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸钠；螯合剂如EDTA；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及调整毒性的物质，如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可以包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制多剂量小瓶中。
下述实施例阐明了本发明的巯基乙酰胺衍生物作为降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低胆固醇药物的用途。该实施例应理解为仅是说明性的，而不意欲以任何方式限定本发明的范围。实施例23降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯活性的兔实验
高胆固醇(1％)喂食兔子八周，对某些兔子给予测试药物。八周后，处死兔子，收集血清，利用标准方法确定胆固醇和甘油三酯水平[Hypertension 15：327-331，1990]。
将每只兔子的主动脉从上行弓解剖至髂骨分叉处，清理并准备用苏丹IV染色，用成像分析确定动脉粥样硬化损伤区域。
在对照组和用药组之间进行统计学对比以确定待测药物的活性。

Claims (50)

1.一种降低所需患者总血清胆固醇的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低胆固醇量的下列通式化合物或其立体异构体或可药用盐，其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整数0或1；R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
A1和A2各自独立地为氢或-COOR7，其中R7是氢、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基团或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氢时，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7时，A2是氢；另外的前提是当X是O、S、NR5或NC(O)R6时，A2是氢；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
G是选自下述的基团：
Figure A9519224100031
其中
m是1到3的整数；
R8是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整数；
R9是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氢、C1-C6烷基或苯基；
R11是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R12是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R13是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。
2.一种治疗所需患者高胆固醇血症的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低胆固醇量的下列通式化合物或其立体异构体或可药用盐，其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整数0或1；R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
A1和A2各自独立地为氢或-COOR7，其中R7是氢、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基团或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氢时，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7时，A2是氢；另外的前提是当X是O、S、NR5或NC(O)R6时，A2是氢；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
G是选自下述的基团：
Figure A9519224100051
其中
m是1到3的整数；
R8是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整数；
R9是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氢、C1-C6烷基或苯基；
R11是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R12是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R13是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。
3.一种降低所需患者血浆甘油三酯的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure A9519224100061
其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整数0或1；R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
A1和A2各自独立地为氢或-COOR7，其中R7是氢、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基团或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氢时，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7时，A2是氢；另外的前提是当X是O、S、NR5或NC(O)R6时，A2是氢；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
G是选自下述的基团：
Figure A9519224100071
其中
m是1到3的整数；
R8是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整数；
R9是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氢、C1-C6烷基或苯基；
R11是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R12是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R13是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。
4.一种治疗患有高甘油三酯血症患者的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure A9519224100081
其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整数0或1；R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
A1和A2各自独立地为氢或-COOR7，其中R7是氢、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基团或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氢时，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7时，A2是氢；另外的前提是当X是O、S、NR5或NC(O)R6时，A2是氢；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
G是选自下述的基团：其中
m是1到3的整数；
R8是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整数；
R9是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氢、C1-C6烷基或苯基；
R11是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R12是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R13是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。
5.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中R3是苯甲基。
6.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中A1是-COOR7，A2是氢。
7.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中A1是氢，A2是氢。
8.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
9.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
10.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
11.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物。
12.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸L-半胱氨酸乙酯，二硫化物。
13.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，苄硫基，二硫化物。
14.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物。
15.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-羟基乙硫基，二硫化物。
16.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物。
17.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物。
18.下列通式化合物或其立体异构体或可药用盐选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的应用：
Figure A9519224100111
其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
x是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整数0或1；R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
A1和A2各自独立地为氢或-COOR7，其中R7是氢、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基团或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氢时，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7时，A2是氢；另外的前提是当X是O、S、NR5或NC(O)R6时，A2是氢；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
G是选自下述的基团：其中
m是1到3的整数；
R8是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整数；
R9是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氢、C1-C6烷基或苯基；
R11是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R12是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R13是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。
19.下列通式化合物或其立体异构体或可药用盐选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的应用：
Figure A9519224100131
其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整数0或1；R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
A1和A2各自独立地为氢或-COOR7，其中R7是氢、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基团或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氢时，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7时，A2是氢；另外的前提是当X是O、S、NR5或NC(O)R6时，A2是氢；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
G是选自下述的基团：
Figure A9519224100141
其中
m是1到3的整数；
R8是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整数；
R9是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氢、C1-C6烷基或苯基；
R11是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R12是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R13是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。
20.下列通式化合物或其立体异构体或可药用盐选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的应用：
Figure A9519224100151
其中
R1和R2各自独立地为氢、羟基、-OR4(其中R4是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者，R1和R2都连接到相邻的碳原子上，R1和R2与所述相邻的碳形成苯环或亚甲二氧基；
X是-(CH2)n-、O、S、NR5或NC(O)R6，其中n是整数0或1；R5是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团；R6是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
A1和A2各自独立地为氢或-COOR7，其中R7是氢、-CH2O-C(O)C(CH3)3-、C1-C4烷基、Ar-Y-基团或二苯甲基；前提是X是-(CH2)n-且A1是氢时，A2是-COOR7，而X是-(CH2)n-且A1是-COOR7时，A2是氢；另外的前提是当X是O、S、NR5或NC(O)R6时，A2是氢；
R3是氢、C1-C8烷基、-CH2OCH2CH2OCH3或Ar-Y-基团；
G是选自下述的基团：
Figure A9519224100161
其中
m是1到3的整数；
R8是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)pCH3或芳烷基，其中p是0到2的整数；
R9是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-CO2R7-或-OC(O)R10，其中R10是氢、C1-C6烷基或苯基；
R11是1或2个取代基，其独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
R12是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；
R13是氢或C1-C4烷基；
V1是O、S或NH；
V2是N或CH；
V3是直接键或-C(O)-。
21.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
22.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
23.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
24.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
25.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸L-半胱氨酸乙酯，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
26.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，苄硫基，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
27.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1.2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
28.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-羟基乙硫基，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
29.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
30.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12B β]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
31.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
32.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
33.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
34.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
35.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸L-半胱氨酸乙酯，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
36.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，苄硫基，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
37.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，乙硫基，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
38.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-羟基乙硫基，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
39.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-吡啶基甲硫基，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
40.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
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42.化合物[7α(R*)，12Bβ]]-7-[(S)-(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
43.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(R)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
44.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
45.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸L-半胱氨酸乙酯，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
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50.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12Bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂卓-4-羧酸，2-硫代乙酸吗啉甲酰胺，二硫化物选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
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