CN103450468A - 青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一种青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其药物组合物及其用途。具体地，本发明涉及通式（I）所示的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物。本发明的青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物与青蒿琥酯的活性相当，其水溶性和稳定性显著增加，并且其在体内的半衰期显著延长。

Description

青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其药物组合物及其用途。
背景技术
青蒿素（Artemisinin，如下面的式A所示）是从中药青蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。
Figure BDA00001700877300011
式A
青蒿素为高效、速效抗疟药。作用于疟原虫红细胞内期，适用于间日疟及恶性疟，特别是抢救脑型疟均有良效。其退热时间及疟原虫转阴时间都较氯喹短。对氯喹有抗药性的疟原虫，使用该品亦有效。
世界卫生组织在对全球抗疟工作进行总结和分析后，认为使用单方青蒿素易使疟原虫产生耐药性，提出了停止使用单方青蒿素，改用复方青蒿素的建议。在复方青蒿素处方中，开发出了双氢青蒿素（Dihydroartemisinin）、青蒿琥酯（Artesunate）和蒿甲醚（Artemether）等。
青蒿琥酯（如下面的式B所示）适用于脑型疟及各种危重疟疾的抢救，口服首剂100mg，第2日起一日2次，每次50mg，连服5日。静脉注射临用前，加入所附的5％碳酸氢钠注射液0.6ml，振摇2分钟，待完全溶解后，加5％葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5.4ml稀释，使每1ml溶液含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。首次按体重1.2mg/kg，首次剂量后4、24、48小时各重复注射1次。危重者，首次剂量可加倍，3日为一疗程。
Figure BDA00001700877300021
式B
但青蒿琥酯存在溶解性较差、作用时间短、用药频率高等不足，因此青蒿素及其衍生物的研发仍然是疟疾治疗药物开发的重点，尤其是水溶性好、代谢稳定的衍生物引起了广泛的关注。
聚乙二醇是一类生物相容性优良、水溶性极好，已成功应用于蛋白、多肽以及小分子药物修饰的人工合成共分子。偶联聚乙二醇的青蒿琥酯，除水溶性将得到极大改善外，更重要的是还将达到长效目的。
然而目前PEG修饰的结构选择上，多采用单功能或双功能线性分子。实际上，PEG修饰剂多适用于蛋白、多肽药物的修饰，而应用于小分子药物的修饰时，明显的缺点在于有效载药小，无效分子的比例高。而多价PEG修饰的衍生物往往难以获得，并且修饰后的最终产物不一定具有活性，即可能是无效修饰。
因此，尚需要发现新的PEG分子修饰的青蒿琥酯。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，发现青蒿琥酯经多价聚乙二醇共价修饰后，活性保持相当；本发明人还惊奇地发现，其水溶性和稳定性显著增加，并且其在体内的半衰期显著延长。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及通式（I）所示的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，
Figure BDA00001700877300031
其中，
POLY表示聚乙二醇残基，分子量为200至100,000Da；
X表示氨基或氧或甲氧基；
Y表示含有双氨基和单羧基的氨基酸结构化合物，其羧基与POLY的X成酰胺键或酯键，向远端引出多氨基基团与青蒿琥酯的羧基成酰胺；
n和m表示Y的聚合度，m和n独立地为0至12的任一整数；
r和s代表青蒿琥酯的聚合度；并且
当m和n均不为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺；
当m为0并且n不为0，或者m不为0并且n为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺，m为0或n为0的一端的X为甲氧基；或
当m和n同时为0时，r和s均为1，青蒿琥酯通过羧基与X成酯或酰胺。
根据本发明任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，Y为L-赖氨酸、L-鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、或2，4-二氨基丁酸。
根据本发明任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，m和n独立地为0、1、2、或3。
根据本发明任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，所述聚乙二醇残基的分子量为2,000至40,000。
根据本发明任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（II）所示，
Figure BDA00001700877300041
其中，POLY和X如上面任一项所定义。
根据本发明任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其为化合物1：[(Artesunate-)2-Lys-]2-PEG20k（其结构式如下面的式a所示），
Figure BDA00001700877300042
式a
其中，PEG20k代表20kD分子量PEG。
根据本发明任一项利要求所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（III）所示，
Figure BDA00001700877300051
其中，POLY、Y、m和s如上面任一项所定义，并且n为0，m不为0。
根据本发明任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其为：
化合物2：mPEG20k-Lys-(Artesunate)2（其结构式如下面的式b所示），
Figure BDA00001700877300052
式b
其中，mPEG20k代表20kD分子量单甲氧基PEG；
或
化合物3：mPEG20k-Lys2-(Artesunate)4（其结构式如下面的式c所示），
Figure BDA00001700877300061
式c
其中，mPEG20k代表20kD分子量单甲氧基PEG。
根据本发明任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（IV）所示，
其中，POLY和X如上面任一项所定义，并且m和n同时为0。
根据本发明任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其为：化合物4：Artesunate-NH-PEG20k-NH-Artesunate（其结构式如下面的式d所示），
式d
其中，PEG20k代表20kD分子量PEG。
本发明人用小鼠为实验动物，采用鼠疟4天抑制法试验考察青蒿琥酯不同程度PEG化修饰衍生物对鼠疟原虫血症的抑制作用，结果显示，腹腔注射10mg/kg体重青蒿琥酯及等摩尔剂量的青蒿琥酯PEG化衍生物可显著抑制鼠疟原虫血症的发展，抑制率达80%以上，且PEG衍生物与等摩尔剂量青蒿琥酯的抑制率无显著性差异。
用正常大鼠测定药物的体内过程。结果显示，通过尾静脉单剂量注射化合物1（相当于青蒿琥酯10mg/kg），可获得延长的药时曲线，半衰期延长5倍左右。本发明的化合物（包括化合物1－4）具有显著延长半衰期的效果。
本发明的另一方面涉及本发明中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物的制备方法，包括下述步骤：
将青蒿琥酯和含有游离氨基的多价聚乙二醇修饰剂置于惰性溶剂中，在偶联剂和有机碱催化作用下，青蒿琥酯的羧基和多价聚乙二醇修饰剂的氨基或羟基进行偶联反应。
根据本发明任一项所述的制备方法，其特征在于如下的任一项或多项：
（1）所述聚乙二醇修饰剂为mPEG20k或[Lys-]2-PEG20k；
（2）所述惰性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、或二甲基甲酰胺（DMF）；
（3）所述偶联剂选自N-乙基-N’-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）、1,3二异丙基碳二亚胺（DIC）、N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）；
（4）反应温度控制在0－25℃；
（5）所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺。
本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物；可选地，还包含药学上可接受的载体或辅料。
通常本发明的药物组合物含有0.1－90重量％的本发明的化合物（即青蒿琥酯聚乙二醇衍生物）。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的化合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明的再一方面涉及中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物在制备抗疟原虫的药物、或者预防和/或治疗疟原虫所致疾病例如疟疾的药物中的用途。
本发明的再一方面涉及一种在体内或体内抗疟原虫的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物的步骤。
本发明的再一方面涉及一种预防和/或治疗疟原虫所致疾病例如疟疾的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物的步骤。
当用于上述治疗和/或预防或辅助治疗时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“预防和/或治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式Ⅰ化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001-1000mg/kg体重/天，例如介于0.01-100mg/kg体重/天，例如介于0.01-10mg/kg体重/天。
根据本发明的化合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
本发明所称的化合物，如果没有特别说明，是指本发明的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物。
在本发明中，
在本发明中，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
本发明中使用的一些缩写词具有下面的含义：
Figure BDA00001700877300111
其它未标示的缩写具有本领域公知的含义。
发明的有益效果
本发明的青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物与青蒿琥酯的活性相当，其水溶性和稳定性显著增加，并且其在体内的半衰期显著延长。
附图说明
图1：给药后双氢青蒿素药--时曲线。双氢青蒿素包括化合物1和普通的青蒿琥酯。
图2：青蒿琥酯及其PEG化衍生物对鼠疟模型原虫血症的抑制作用。*P<0.01。其中，黑色填充表示平均值（Mean）；网格填充表示标准差（STD）。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
二氨基聚乙二醇及单甲氧基-氨基聚乙二醇为北京凯正公司产品，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC HCl）与二甲氨基吡啶（DMAP）均为国产分析纯试剂。青蒿琥酯为市购原料。
实施例1：化合物1：[(Artesunate-) 2 -Lys-] 2 -PEG 20k 的制备
Figure BDA00001700877300121
式a
PEG20K-(NH2)2 20.0g（1mmol）和BOC-Lys(BOC)-OH  1.04g（3mmol）溶于100ml二氯甲烷中，0℃条件下，加入DCC 0.618g(MW:206,3mmol),N-羟基琥珀酰亚胺0.445g(3mmol)，搅拌30min；室温25℃搅拌2小时，反应结束；过滤除去沉淀，浓缩滤液至干，乙醚沉淀，自然干燥；干品溶于100mlTFA/DCM（V/V：1/3），室温25℃搅拌2小时，脱去BOC保护基；减压浓缩至干，加200ml氢氧化钠水溶液（M/M：4/96）溶解，加适量氯化钠，二氯甲烷提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙醚沉淀，真空干燥至恒重；取18.2克干品，溶于90ml二氯甲烷中，加入Artesunate 2.3g(6mmol),0℃条件下，加入DCC 1.2g(6mmol),N-羟基琥珀酰亚胺0.69g(6mmol)，搅拌30min；室温25℃搅拌2小时，反应结束；过滤除去沉淀，浓缩滤液至干，乙醚沉淀，自然干燥，得干品17.5g，收率87.5%。NMR(CDCL3,300MHz):δ0.94(s,12H,C9-CH3),0.95(s,12H,C6-CH3),1.44(s,12H,C3-CH3),1.5-1.8(bs,CH2(lys αβγ))，2.68(m,4H,H-9),3.63(bs,1868H,PEG 主链),5.44(s,4H,H-12)。
实施例2：化合物2：mPEG 20k -Lys-(Artesunate) 2 的制备
式b
mPEG20K-NH2 20.0g（1mmol）和BOC-Lys(BOC)-OH  0.52g（1.5mmol）溶于100ml二氯甲烷中，0℃条件下，加入DCC 0.309g(1.5mmo l),N-羟基琥珀酰亚胺0.223g(1.5mmo l)，搅拌30mi n；室温25℃搅拌2小时，反应结束；过滤除去沉淀，浓缩滤液至干，乙醚沉淀，自然干燥；干品溶于100ml TFA/DCM（V/V：1/3），室温25℃搅拌2小时，脱去BOC保护基；减压浓缩至干，加200ml氢氧化钠水溶液（M/M：4/96）溶解，加适量氯化钠，二氯甲烷提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙醚沉淀，真空干燥至恒重；取18.8克干品，溶于95ml二氯甲烷中，加入Artesunate 1.15g(MW:384.42,3mmol),0℃条件下，加入DCC 0.62g(3mmol),N-羟基琥珀酰亚胺0.35g(3mmol)，搅拌30min；室温25℃搅拌2小时，反应结束；过滤除去沉淀，浓缩滤液至干，乙醚沉淀，自然干燥，得干品18.1g，收率90.5%。NMR(CDCL3,300MHz):δ0.94(s,6H,C9-CH3),0.95(s,6H,C6-CH3),1.44(s,6H,C3-CH3),1.5-1.8(bs,CH2(l ys  αβγ))，2.68(m,2H,H-9),3.15(s,3H,CH3-OPEG)，3.63(bs,1824H,PEG主链),5.44(s,2H,H-12)。
实施例3：化合物3：mPEG 20k -Lys  2 -(Artesunate) 4 的制备
Figure BDA00001700877300141
式c
mPEG20K-NH2 20.0g（1mmol）和BOC-Lys(BOC)-OH  0.52g（1.5mmol）溶于100ml二氯甲烷中，0℃条件下，加入DCC 0.309g(1.5mmo l),N-羟基琥珀酰亚胺0.223g(1.5mmo l)，搅拌30mi n；室温25℃搅拌2小时，反应结束；过滤除去沉淀，浓缩滤液至干，乙醚沉淀，自然干燥；干品溶于100ml TFA/DCM（V/V：1/3），室温25℃搅拌2小时，脱去BOC保护基；减压浓缩至干，加200ml氢氧化钠水溶液（M/M：4/96）溶解，加适量氯化钠，二氯甲烷提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙醚沉淀，真空干燥至恒重；取干品和BOC-Lys(BOC)-OH1.04g（3mmo l）溶于100ml二氯甲烷中，0℃条件下，加入DCC 0.618g(3mmol),N-羟基琥珀酰亚胺0.445g(MW:115,3mmol)，搅拌30min；室温25℃搅拌2小时，反应结束；过滤除去沉淀，浓缩滤液至干，乙醚沉淀，自然干燥；干品溶于100ml TFA/DCM（V/V：1/3），室温25℃搅拌2小时，脱去BOC保护基；减压浓缩至干，加200ml氢氧化钠水溶液（M/M：4/96）溶解，加适量氯化钠，二氯甲烷提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙醚沉淀，真空干燥至恒重；取17克干品，溶于85ml二氯甲烷中，加入Artesunate 2.3g(6mmol),0℃条件下，加入DCC 1.2g(6mmol),N-羟基琥珀酰亚胺0.69g(6mmol)，搅拌30min；室温25℃搅拌2小时，反应结束；过滤除去沉淀，浓缩滤液至干，乙醚沉淀，自然干燥，得干品16g，收率80%。NMR(CDC l 3,300MHz):δ0.94(s,12H,C9-CH3),0.95(s,12H,C6-CH3),1.44(s,12H,C3-CH3),1.5-1.8(bs,CH2(lys αβγ))，2.68(m,4H,H-9),3.15(s,3H,CH3-OPEG)，3.63(bs,1824H,PEG 主链),5.44(s,4H,H-12)。
实施例4：化合物4：Ar tesuna te-NH-PEG 20k -NH-Artesunate的制备
Figure BDA00001700877300151
式d
取PEG20K-(NH2)220克，溶于100ml二氯甲烷中，加入Artesunate1.15g(MW:384.42,3mmol),0℃条件下，加入DCC  0.618g(MW:206,3mmol),NHS 0.35g(MW:115,3mmol)，搅拌30min；室温25℃搅拌2小时，反应结束；过滤除去沉淀，浓缩滤液至干，乙醚沉淀，自然干燥，得干品19.2g，收率96%。NMR(CDCL3,300MHz):δ0.94(s,6H,C9-CH3),0.95(s,6H,C6-CH3),1.44(s,6H,C3-CH3),1.5-1.8(bs,CH2(l ysαβγ))，2.68(m,2H,H-9),3.63(bs,1868H,PEG主链),5.44(s,2H,H-12)。
实施例5：体内药时曲线测定
样品：青蒿琥酯（Artesunate）、化合物1－4。
样品配制：青蒿琥酯用含5%NaHCO3的生理盐水溶解，配制成10mg/ml的无色澄清溶液；化合物1用注射用生理盐水溶解，配制成相当于含10mg/ml青蒿琥酯的无色澄清溶液。
动物：SD大鼠购自军事医学科学院动物中心，体重200±10g，雄性，常规饲养，自由饮食。
实验方法：青蒿琥酯与化合物1样品溶液，按每只大鼠0.2ml静脉注射给药（剂量相当于10mg/kg青蒿琥酯）。分别于0mi n，10mi n，20min，30min，45min，1hr，1.5hr，2hr，2.5hr，3hr，4hr，6hr，8hr，10hr采血，采用液质联用法测定双氢青蒿素的血清浓度。
实验结果：见图1。
结果表明，与青蒿琥酯相比较，化合物1获得了延长的药时曲线，半衰期延长5倍左右。
化合物2－4的半衰期也得到了显著延长。
实施例6：抗疟作用的评价
样品：青蒿琥酯（Ar t esuna t e）、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4。
样品配制：青蒿琥酯用含5%NaHCO3的生理盐水溶解，配制成2.5mg/ml的无色澄清溶液；化合物1、化合物2、化合物3用注射用生理盐水溶解，配制成相当于含2.5mg/ml青蒿琥酯的无色澄清溶液（分别为9.3mg/ml、19.1mg/ml、35.2mg/ml）；化合物4用注射用生理盐水溶解，配制成相当于含1mg/ml青蒿琥酯的无色澄清溶液（27.2mg/ml）。
动物及病理模型制备：昆明小鼠购自军事医学科学院动物中心，体重20±2g，雌性，常规饲养，自由饮食。实验当天（D0）小鼠腹腔注射接种1×107个疟原虫感染红细胞建立鼠疟感染模型。
给药方案：青蒿琥酯与PEG化衍生物样品溶液用注射用水稀释至相当于1mg/ml青蒿琥酯的浓度，按每只小鼠0.2ml腹腔注射给药（剂量相当于10mg/kg青蒿琥酯）。首次给药在小鼠感染后3小时进行，之后每24小时给药一次，直至感染后第3天（D3），共给药4次。安慰剂对照组注射相同容积生理盐水。
实验结果：
a)青蒿琥酯及其PEG化衍生物腹腔注射可显著抑制伯氏疟原虫感染小鼠原虫血症（Parasitemia）的发展。
给药4天后（D4），安慰剂（Placebo）对照组平均原虫寄生率达13.7%，而10mg/kg体重青蒿琥酯及相当剂量各PEG化衍生物腹腔注射组的平均原虫寄生率相当，仅在0.4－2.6%之间，且与对照组有显著性差异（P<0.01），表明各受试样品都具有显著的抗疟活性（见图2）。
b)青蒿琥酯及其PEG化衍生物腹腔注射可显著抑制伯氏疟原虫感染小鼠原虫血症（Parasitemia）的发展。
10mg/kg体重青蒿琥酯及其PEG化衍生物腹腔注射4天对伯氏疟原虫抑制率都达到了80%以上，且衍生物与青蒿琥酯的抑制率无显著性差别（表1）。由此可见，在该剂量下，不同程度的PEG化修饰对青蒿琥酯的抗疟活性无明显影响。
表1：青蒿琥酯及其PEG化衍生物对伯氏疟原虫抑制率的比较
Figure BDA00001700877300171
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (15)

1.通式（I）所示的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，
Figure FDA00001700877200011
其中，
POLY表示聚乙二醇残基，分子量为200至100,000Da；
X表示氨基或氧或甲氧基；
Y表示含有双氨基和单羧基的氨基酸结构化合物，其羧基与POLY的X成酰胺键或酯键，向远端引出多氨基基团与青蒿琥酯的羧基成酰胺；
n和m表示Y的聚合度，m和n独立地为0至12的任一整数；
r和s代表青蒿琥酯的聚合度；并且
当m和n均不为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺；
当m为0并且n不为0，或者m不为0并且n为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺，m为0或n为0的一端的X为甲氧基；或
当m和n同时为0时，r和s均为1，青蒿琥酯通过羧基与X成酯或酰胺。
2.根据权利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，Y为L-赖氨酸、L-鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、或2，4-二氨基丁酸。
3.根据权利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，m和n独立地为0、1、2、或3。
4.根据权利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，所述聚乙二醇残基的分子量为2,000至40,000。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（II）所示，
Figure FDA00001700877200021
其中，POLY和X如权利要求1至4中任一项所定义。
6.根据权利要求5所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其为[(Artesunate-)2-Lys-]2-PEG20k，其中，PEG20k代表20kD分子量PEG。
7.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（III）所示，
Figure FDA00001700877200022
其中，POLY、Y、m和s如权利要求1至4中任一项所定义，并且n为0，m不为0。
8.根据权利要求7所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其为：
mPEG20k-Lys-(Artesunate)2，其中，mPEG20k代表20kD分子量单甲氧基PEG；或
mPEG20k-Lys2-(Artesunate)4，其中，mPEG20k代表20kD分子量单甲氧基PEG。
9.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（IV）所示，
其中，POLY和X如权利要求1至4中任一项所定义，并且m和n同时为0。
10.根据权利要求9所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其为：Artesunate-NH-PEG20k-NH-Artesunate，其中，PEG20k代表20kD分子量PEG。
11.权利要求1至10中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物的制备方法，包括下述步骤：
将青蒿琥酯和含有游离氨基的多价聚乙二醇修饰剂置于惰性溶剂中，在偶联剂和有机碱催化作用下，青蒿琥酯的羧基和多价聚乙二醇修饰剂的氨基或羟基进行偶联反应。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于如下的任一项或多项：
（1）所述聚乙二醇修饰剂为mPEG20k或[Lys-]2-PEG20k；
（2）所述惰性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、或二甲基甲酰胺（DMF）；
（3）所述偶联剂选自N-乙基-N’-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）、1,3二异丙基碳二亚胺（DIC）、N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）；
（4）反应温度控制在0－25℃；
（5）所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物；可选地，还包含药学上可接受的载体或辅料。
14.权利要求1至10中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物在制备抗疟原虫的药物、或者预防和/或治疗疟原虫所致疾病例如疟疾的药物中的用途。
15.一种在体内或体内抗疟原虫的方法，包括使用有效量的权利要求1至10中任一项所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物的步骤。
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