CN115054596A - 一种青蒿琥酯的肠溶缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种青蒿琥酯的肠溶缓释制剂，所述制剂包括青蒿琥酯、L‑精氨酸和固体分散体载体，所述固体分散体载体为PEG4000。本发明通过碱化剂L‑精氨酸以及固体分散体载体PEG400的协同作用，提高了青蒿琥酯的水溶性和稳定性，提高了青蒿琥酯的生物利用度，减少了青蒿琥酯药物的给药次数，提高了患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种青蒿琥酯的肠溶缓释制剂。
背景技术
青蒿琥酯(Artesunate，AS)是我国自主研发的具有倍半萜结构的青篙素衍生物之一，除在疟疾、一些血液原虫类疾病方面有着显著的效果外，还具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节、抗纤维化等作用，且不易产生药物耐受，因此备受人们的喜爱。
青蒿琥酯一种无臭白色结晶性粉末，属于生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS)2类；青蒿琥酯的化学名为二氢青篙素-1,2α-琥珀酸单酯，分子式为C19H28O8，相对分子量为384，在乙醇、丙酮、二氯甲烷中极易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水中几乎不溶解，在体内外酸碱条件下能始终保持较高的生物膜通透性。青蒿琥酯对酸、碱、热、氧等环境较为敏感，尤其在酸性和碱性环境中化学结构易发生破坏，而且青蒿琥酯在体内的半衰期短(约为30min)，生物利用度低，导致其应用大大受限。
因此，如何提高青蒿琥酯的水溶性和稳定性，提高其生物利用度，减少给药次数，提高患者的顺应性是本领域技术人员持续关注的热点之一。
发明内容
本发明提供一种青蒿琥酯的肠溶缓释制剂，用于提高青蒿琥酯的水溶性和稳定性，提高其生物利用度，减少给药次数，提高患者的顺应性。
本发明第一方面提供一种青蒿琥酯肠溶缓释制剂，所述制剂包括固体分散体，所述固体分散体包括青蒿琥酯、L-精氨酸和固体分散体载体，所述固体分散体载体为PEG4000。
在一种具体实施方式中，所述青蒿琥酯、L-精氨酸与PEG4000的质量比为1：1：1。
在一种具体实施方式中，所述固体分散体通过如下制备方法制备得到：
将所述PEG4000与L-精氨酸溶于溶剂中，加入青蒿琥酯并搅拌均匀，去除所述溶剂后得到所述固体分散体。
在一种具体实施方式中，所述搅拌在30℃下进行，搅拌时间为1h。
在一种具体实施方式中，所述制剂还包括缓释材料，所述缓释材料为HPMC。
在一种具体实施方式中，基于每50mg的青蒿琥酯，所述HPMC的质量为146mg。
在一种具体实施方式中，所述制剂还包括填充剂，所述填充剂为一水合α乳糖。
在一种具体实施方式中，所述制剂还包括润滑剂，所述润滑剂为滑石粉。
在一种具体实施方式中，所述制剂还包括肠溶衣，所述肠溶衣包括尤特奇L100-55、柠檬酸三乙酯和滑石粉。
在一种具体实施方式中，所述肠溶衣的增重百分比不低于5％。
本发明通过碱化剂L-精氨酸以及固体分散体载体PEG400的协同作用，提高了青蒿琥酯的水溶性和稳定性，提高了青蒿琥酯的生物利用度，减少了青蒿琥酯药物的给药次数，提高了患者的顺应性。
附图说明
图1为本发明一实施例提供的络合物和青蒿琥酯在不同pH的纯化水中的饱和溶解度测试结果；
图2为本发明一实施例提供的不同固体分散体中青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图3为本发明一实施例提供的不同固体分散体中青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图4为本发明一实施例提供的不同固体分散体中青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图5为本发明一实施例提供的固体分散体，在不同温度下青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图6为本发明一实施例提供的固体分散体，在不同搅拌时间下青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图7为本发明一实施例提供的固体分散体与原研药中青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图8为本发明一实施例提供的不同缓释材料在不同时间下，青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图9为本发明一实施例提供的不同辅助材料在不同时间下，青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图10为本发明一实施例提供的HPMC与一水合α乳糖两个因素与响应值的三维效应图和等高线图；
图11为本发明一实施例提供的HPMC与一水合α乳糖两个因素与响应值的等高线放大图；
图12为本发明一实施例提供的缓释片与原研药中青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图13为本发明一实施例提供的肠溶衣增重在3％、5％、7％的情况下，青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图14为本发明一实施例提供的缓释片在不同溶出介质中，青蒿琥酯的累积溶出百分比测试结果；
图15为本发明一实施例提供的青蒿琥酯的肠溶缓释制剂与市售制剂的药动学血药浓度图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将青蒿琥酯和L-精氨酸按照质量比2：1混合得到络合物1，按照质量比1：1混合得到络合物2，通过饱和溶液法，测定络合物与青蒿琥酯在不同pH的纯化水中的饱和溶解度，测试结果如图1所示。
根据图1可知，L-精氨酸有助于提高不同pH环境下青蒿琥酯的饱和溶解度，同时，L-精氨酸与青蒿琥酯的质量比对青蒿琥酯的饱和溶解度的提升效果影响不大。
实施例2
将青蒿琥酯分别与聚乙烯醇188、HPMC、泊洛沙姆188、PEG4000，以质量比青蒿琥酯：载体材料＝1：3混合得到固体分散体，按照如下方法，将制备得到的固体分散体进行溶出实验，计算不同时间内，青蒿琥酯的累积溶出百分比，测试结果如图2所示。
按照2020版《中华人民共和国药典》二部青蒿琥酯片项下溶出条件为参考。以pH为6.8的磷酸缓冲液900mL为溶出介质，介质温度37±0.5℃，转速为75r/min，分别于10，20，30，40，50min分别取样3mL，并及时在操作容器中补加3mL同温度pH为6.8的磷酸缓冲液3mL，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液适量进行HPLC检测，计算青蒿琥酯在不同时间的累计溶出百分比，作累计时间-溶出百分比曲线。
色谱条件：色谱柱：Diamonsil C18(2)(5μm,4.6mm×200,Dikma Technologies)；检测器：SPD-20A紫外/可见检测器；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液＝50:50(取磷酸二氢钾1.36mg，加水900mL使溶解，用10％的磷酸调节pH至3.0，加水至1000mL)；柱温：室温(25℃)；进样量：20μL；检测波长：210nm；流速：1.2mL/min。
根据图2可知，不同载体材料制备的固体分散体中，青蒿琥酯的溶出效果不同，根据青蒿琥酯的溶出效果对载体材料进行排序可知，PEG4000＞聚乙烯醇188＞泊洛沙姆188＞HPMC，PEG4000为载体的固体分散体50min内，青蒿琥酯的累计溶出率达90％左右，说明，添加固体分散体载体有助于提高青蒿琥酯的溶出度，且PEG4000的溶出效果最优。
实施例3
将青蒿琥酯、L-精氨酸与聚乙烯醇188、HPMC、泊洛沙姆188、PEG4000，以质量比青蒿琥酯：L-精氨酸：载体材料＝1：1：3混合得到固体分散体，按照实施例2相同的方法，对制备得到的固体分散体进行溶出实验，计算不同时间内，青蒿琥酯的累积溶出百分比，测试结果如图3所示。
根据图3可知，加入L-精氨酸之后青蒿琥酯的溶出效果有不同程度的提高，并且以PEG4000为载体的固体分散体在50min内，溶出效果最为出色，说明L-精氨酸与PEG4000对青蒿琥酯溶出度的提高具有协同作用。
实施例4
根据实施例3的实验结果，选用PEG4000作为载体，按照载体：青蒿琥酯：L-精氨酸的质量比分别为2:2:1、4:2:1、6:2:1、8:2:1混合，制备得到固体分散体。按照实施例2相同的方法，对制备得到的青蒿琥酯固体分散体进行溶出度实验，实验结果如图4所示。
根据图4可知，在固体分散体中，载体PEG4000的比例越大，越有利于青蒿琥酯的溶出，但载体用量过大导致制剂成本增加，同时不利于后期青蒿琥酯剂型的制备，因此，综合多种因素，以PEG4000、青蒿琥酯、L-精氨酸的质量比为2:2:1进行下一步实验。
实施例5
以载体：青蒿琥酯：L-精氨酸的质量比为2:2:1，分别在25、35、45、55℃的温度下制备青蒿琥酯固体分散体，按照实施例2相同的方法，对制备得到的固体分散体进行溶出度实验，实验结果如图5所示。
根据图5可知，随着温度的升高，溶出效果越差，这可能是由于青蒿琥酯本身理化性质特点，在湿热环境下，其化学结构容易发生破坏性变化，很不稳定。在较高的制备环境下，药物已发生降解，所以选用25℃作为制备温度进行下一步考察。
实施例6
以载体：青蒿琥酯：L-精氨酸的质量比为2:2:1，制备温度为25℃，分别搅拌1h、2h、3h、4h制备固体分散体，按照实施例2相同的方法，对制备得到的固体分散体进行溶出度实验，实验结果如图6所示。
根据图6可知，随着搅拌时间的延长，累积溶出度相对变小，这可能是由于长时间在湿热环境下，一部分药物发生降解，所以选用1h作为搅拌时间进行下一步考察。
实施例7
根据实例1、2、3、4、5、6确定基本处方工艺：称取30mg L-精氨酸与60mg PEG4000加入30mL纯化水中，充分溶解，再加入60mg青蒿琥酯，在25℃环境下，500rpm磁力搅拌1h，-20℃预冻6h，再转移到-80℃冷冻过夜，再转移至冻干机冻干48h去除溶剂，用EP管遮光密封并冷藏，即得。
根据正交实验设计表L9(34)进行实验，以50min累积溶出百分比作为评价指标，优选最佳处方，因素水平表见表1，实验设计及结果见表2，方差分析表见表3。
表1因素水平表
表2L9(34)实验设计及结果
表3方差分析表
根据表1、2、3可知，所考察的影响因素对青蒿琥酯固体分散体制备影响主次顺序依次为：A＞C＞B＞D，最佳组合为A3B1C2D3，即L-精氨酸：药物比例为2:1，载体：药物的比例为1:1，搅拌时间为1h，搅拌温度为30℃。
最佳处方固体分散体由于L-精氨酸用量大，制备的固体分散体极易吸水液化，不利于青蒿琥酯后期制剂的开发，同时综合考虑制剂成本，片重等因素，将L-精氨酸：药物比例调整为1:1。
实施例8
根据实施例7确定最优处方工艺：称取60mg L-精氨酸与60mg PEG4000加入30mL纯化水中，充分溶解，再加入60mg ART，在30℃环境下，500rpm磁力搅拌1h，-20℃预冻6h，再转移到-80℃冷冻过夜，再转移至冻干机冻干48h去除溶剂，用EP管遮光密封并冷藏，即得。平行制备3批次。考察其在不同pH的释放介质中，与原研青蒿琥酯片(桂林南药股份有限公司，规格：50mg)在不同时间内，青蒿琥酯的饱和溶解度，结果见表5，和累积溶出百分比，结果见图7。
表5
实施例9
将150mg实施例8制备得到的固体分散体，选HPMC、EC，3个不同比例的缓释材料进行考察，考察方法如下，处方配比见表6，溶出结果见图8。
按照2020版《中华人民共和国药典》四部通则溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定。以pH为6.8的磷酸缓冲液900mL为溶出介质，介质温度37±0.5℃，转速为75r/min，分别于2，4，6，8，10，12h分别取样3mL，并及时在操作容器中补加3mL同温度pH为6.8的磷酸缓冲液3mL，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液适量进行HPLC检测，计算青蒿琥酯在不同时问的累计溶出百分比，作累计时间-溶出百分比曲线。
色谱条件：色谱柱：Diamonsil C18(2)(5μm,4.6mm×200,Dikma Technologies)；检测器：SPD-20A紫外/可见检测器；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液＝50:50(取磷酸二氢钾1.36mg，加水900mL使溶解，用10％的磷酸调节pH至3.0，加水至1000mL)；柱温：室温(25℃)；进样量：20μL；检测波长：210nm；流速：1.2mL/min。
表6不同缓释材料及用量缓释片处方组成
根据表6可知，六个处方制得的缓释片剂，成品外观均较好，硬度在9-12kgf之间，重量差异不大，符合要求，具体的制剂性质优劣参照溶出情况进行确定。通过图8所示的溶出曲线对比，缓释材料HPMC的缓释效果比EC更好，而且随着HPMC用量越大，缓释效果越好，考虑后期的片重和制剂成本，最终选择HPMC用量为125mg进行下一步优化。
实施例8
根据实施例7，确定缓释片剂中固体分散体及缓释材料的量，选可溶性淀粉、一水合α乳糖、微晶纤维素3个不同比例的填充剂进行考察。处方组成见表7，溶出度结果见图9。
表7不同填充剂及用量缓释片处方组成
根据表7可知，可溶性淀粉的可压性较差，容易裂片；微晶纤维素本身可用作崩解剂，会加速片剂崩解；因此，一水合α乳糖作为填充剂的缓释效果最好，结合溶出曲线的结果，采用一水合α乳糖作为最终的填充剂。
通过星点设计实验对处方进行优化。选择HPMC作为缓释材料，一水合α乳糖作为填充剂，滑石粉作为润滑剂，以HPMC(X1)与一水合α乳糖(X2)的用量这二个因素，并分别设置5个水平星点试验，考察2h(R1)、6h(R2)、12h(R3)的累积释放度，最终以总评分(Y)＝(1/R1+1/R2)*1900作为评价指标，应用Design-Expert 8.0.6软件处理试验结果，效应面法优化最佳制备工艺。因素水平表与实验设计见表8与表9。
表8因素水平表
表9试验设计与结果
通过Design-Expert8.0.6软件，对表的数据进行二次多元回归拟合分析，得到回归方程Y＝92.32+7.50*A-5.04*B-13.43*A2-11.28*B2(R2＝0.9718，R2adj＝0.9517)说明该模型拟合度良好，试验误差小，可用此模型进行分析和预测。二次多项式拟合显著性检验及方差分析见表10。
表10方差分析表
*P＜0.05，差异显著；**P＜0.01差异高度显著；***P＜0.0001,差异极显著。
根据拟合的二次多项式模型，应用Design-Expert 8.0.6软件分别绘制HPMC(A)、一水合α乳糖(B)两个因素与响应值的三维效应图及等高线图，筛选最佳的处方水平。各因素对响应值的影响见图10、11。从图10的三维效应图可以看出，从边缘蓝色区域到中心红色区域的变化表示提取质量从少到多的变化，变化的越快表示坡度越大，即试验结果越显著，图10所示的二维等高线图与图11所示的等高线放大图呈椭圆形说明因素之间的交互作用显著。
三维效应面图显示了所响应的最大值和最小值的区域。由图10可以看出，在试验所在范围内，综合评分随着HPMC(A)、一水合α乳糖(B)的增加呈现先增大后减小的趋势，因此表明两种因素均具有最佳数值。
综上，运用Design-Expert 8.0.6软件，将响应值设置为最大值(maximize)以获得最佳处方条件。优化后的最佳条件见表11。
表11缓释片芯处方组成与用量
实施例9
根据实例8星点设计预测的缓释片最优处方工艺，对其溶出度进行验证，结果见图12。
根据图12可知，真实值与预测值基本吻合，并且重现性良好，表明采用星点设计-效应面法优化法优化得到的青蒿琥酯固体分散体片的处方条件合理、可靠，所采用的制备工艺可行。
实施例10
肠溶衣处方：将6.2g尤特奇L100-55溶解于50g无水乙醇中，并加入0.6g柠檬酸三乙酯。另外将过80目的滑石粉称取1.5g加入到50g无水乙醇中，用高剪切分散乳化均质机中充分均质约10min，将均质好的滑石粉混悬液缓缓倒入尤特奇L100-55溶液中，充分搅拌并包衣。考察肠溶衣增重在3％、5％、7％的情况下，对药物累积溶出的影响。结果见图13。肠溶衣增重计算公式如下：
肠溶衣增重百分比＝(包衣后平均片重-素片平均片重)/素片平均片重
根据图13药物释放曲线可以看出，当肠溶衣增重3％时，药物在前2h的酸性介质中出现释放，随着肠溶衣厚度的增加，当肠溶衣增重5％和7％时，药物在前2h的释放基本为0。所以肠溶衣的增重需在5％以上，才能满足药物在胃中不释放，本文最终选择5％作为肠溶衣的增重量。
最终确定的肠溶衣处方如表12。
表12肠溶衣处方
实施例11
通过上述实例，最终确实ART固体分散体肠溶缓释片最佳工艺处方，见表13。制备三批次ART肠溶缓释片，对制备工艺的重现性考察，结果见图14。
表13青蒿琥酯固体分散体肠溶缓释片最佳工艺处方
实施例12
选用实施例11制备得到的青蒿琥酯肠溶缓释制剂进行药动学试验：
选用200-250gSD雄性大鼠12只，适应性喂养一周，实验前12h禁食不禁水。禁食24h后随机分成对照组和实验组，每组6只，自由饮水。
对照组小鼠口服市售药剂(桂林南药股份有限公司)，实验组小鼠口服实施例7制备得到的青蒿琥酯肠溶缓释制剂(PO)，给药后在不同时间点眼眶取血，分离血清，经过血浆处理，用液质分析青蒿琥酯的含量，分析结果如图15和表14所示，本发明提供的缓释片剂能提高药物半衰期t1/2，同时对MRT也有所提高，延长药物的滞留时间，达到缓释效果，并且与市售制剂相比提高了232.76％，能显著提高药物的生物利用度。
表14药代动力学参数(n＝6)
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种青蒿琥酯肠溶缓释制剂，其特征在于，所述制剂包括固体分散体，所述固体分散体包括青蒿琥酯、L-精氨酸和固体分散体载体，所述固体分散体载体为PEG4000。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述青蒿琥酯、L-精氨酸与PEG4000的质量比为1：1：1。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述固体分散体通过如下制备方法制备得到：
将所述PEG4000与L-精氨酸溶于溶剂中，加入青蒿琥酯并搅拌均匀，去除所述溶剂后得到所述固体分散体。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述搅拌在30℃下进行，搅拌时间为1h。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括缓释材料，所述缓释材料为HPMC。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，基于每50mg的青蒿琥酯，所述HPMC的质量为146mg。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括填充剂，所述填充剂为一水合α乳糖。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括润滑剂，所述润滑剂为滑石粉。
9.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括肠溶衣，所述肠溶衣包括尤特奇L100-55、柠檬酸三乙酯和滑石粉。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述肠溶衣的增重百分比不低于5％。
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