CN105434376B - 美索舒利口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了美索舒利口腔崩解片及其制备方法，该美索舒利口腔崩解片包括：美索舒利；以及药学上可接受的辅料。本发明的美索舒利口腔崩解片崩解时间快，溶出度好、且质量稳定。

Description

美索舒利口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及美索舒利口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

美索舒利是由军事医学科学院与人福医药集团合作开发的1.1类化学新药。

美索舒利是一种非甾体抗炎药(简称NSAID)，主要作用机制为抑制环氧合酶(COX-2)活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素(PGⅡ)、前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2(TXA2)，即减少前列腺素、血栓素等炎性介质的合成，因而具有很好的解热、镇痛、抗炎、消肿等作用。美索舒利原料不溶于水，因此寻求增加其溶解度，及通过优化剂型提高体内生物利用度就成为美索舒利制剂的当务之急。

目前，仍未见关于美索舒利口腔崩解片的相关报道。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备容易、溶出度较高的美索舒利口腔崩解片。

本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

口腔崩解片遇唾液迅速崩解分散成细微颗粒，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，对于难溶性药物如美索舒利，可提高其生物利用度。对于幼儿、老年人、某些卧床体位难变动的患者，口腔崩解片服药方便，无需用水也不必咀嚼，提高了患者的顺应性，改善了临床治疗的有效性及应急性。对于长期治疗的患者更加容易接受口腔崩解片这种给药剂型。

直接压片工艺制备口腔崩解片较其它技术(如冻干法、压模法等)成本低，不需特殊的生产设备，并且该技术可提高难溶性药物的溶出速度。选用兼有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂特性及良好流动性和可压性的微晶纤维素(MCC)等作为辅料，适量加入并辅以矫味剂，可得到口感较好的口腔崩解片。相关技术中填充剂的选择多为甘露醇或乳糖。发明人发现，甘露醇作为填充剂制备口腔崩解片，口感及外观都较好，然而在测定脆碎度时易出现小块状物掉落，虽测得的脆碎度合格，但仍偏高，不适合长期存放运输和使用，同时其加工的成本也较高，不利于广泛的推广和应用；而单独以乳糖为填充剂时，工业大生产出现裂片现象。

本发明针对现有技术的不足，提供一种美索舒利口腔崩解片及其制备方法。

在本发明的一个方面，本发明提供一种美索舒利口腔崩解片。根据本发明的实施例，该美索舒利口腔崩解片包括：美索舒利；以及药学上可接受的辅料。本发明的美索舒利口腔崩解片崩解时间快，溶出度好、且质量稳定。

根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂和助流剂中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述填充剂为选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、蔗糖和预胶化淀粉中的至少一种，优选为甘露醇和微晶纤维素的组合。由此，能够改善药物的可压性，减少主要成分的剂量偏差，促进崩解和溶出。

根据本发明的一个具体示例，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素的组合。发明人意外的发现，采用甘露醇与微晶纤维素混合作为填充剂，所得的美索舒利口腔崩解片服用方便、疗效明显、口感好，且有利于美索舒利口腔崩解片快速崩解。而且，由于本发明的美索舒利口腔崩解片采用了微晶纤维素作为辅助的填充剂，使得甘露醇的用量得以降低，从而降低了整个处方的成本，并克服了由于甘露醇用量过大而导致的所得口崩片脆碎度较高，不适宜运输储存和使用的缺点。同时适宜于压片工艺的应用，进一步降低了成本。

根据本发明的一些实施例，所述粘合剂为选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)中的至少一种，优选聚维酮K30。

根据本发明的一些实施例，所述崩解剂为选自交联聚维酮(PVPP)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的至少一种，优选交联聚维酮。

根据本发明的一些实施例，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、二氧化硅和聚乙二醇中的至少一种。由此，美索舒利口腔崩解片的片面光洁度较好，外观符合要求。

根据本发明的一些实施例，所述矫味剂为选自阿斯巴甜和香橙香精的至少一种。由此，美索舒利口腔崩解片的口感较好，患者用药依从性较好。

根据本发明的实施例，所述助流剂为微粉硅胶。通过加入助流剂微粉硅胶能够有效防止美索舒利和辅料可能导致的物料粘附，加入很小比例的微粉硅胶，也可有效消除静电，同时还可以增加美索舒利药物的亲水性。

根据本发明的实施例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片包含：美索舒利25-125重量份、甘露醇20-60重量份、微晶纤维素30-90重量份、粘合剂5-40重量份、崩解剂2-30重量份、矫味剂5-20重量份、润滑剂0.5-10重量份，微粉硅胶0.1-0.5重量份。发明人经过筛选意外地发现，具有该比例的美索舒利口腔崩解片能够表现出优于其他比例的药物性能。

根据本发明的实施例，在本发明的美索舒利口腔崩解片中，甘露醇和微晶纤维素的质量比为1：1-2，优选1：1.5。由此，美索舒利口腔崩解片能够快速崩解，溶出度较好。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利25重量份、甘露醇20重量份、微晶纤维素30重量份、聚维酮K305重量份、低取代羟丙纤维素2重量份、阿斯巴甜5重量份、二氧化硅0.5重量份，微粉硅胶0.1重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利25重量份、甘露醇20重量份、微晶纤维素40重量份、聚维酮K3010重量份、低取代羟丙纤维素2重量份、阿斯巴甜5重量份、二氧化硅0.5重量份，微粉硅胶0.1重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利50重量份、甘露醇40重量份、微晶纤维素60重量份、羧甲基纤维素钠15重量份、交联聚维酮10重量份、香橙香精10重量份、硬脂酸镁2重量份，微粉硅胶0.2重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利50重量份、甘露醇40重量份、微晶纤维素60重量份、聚维酮K3015重量份、交联聚维酮12重量份、阿斯巴甜10重量份、硬脂酸镁2重量份，微粉硅胶0.2重量份；

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利50重量份、甘露醇40重量份、微晶纤维素60重量份、羧甲基纤维素钠15重量份、交联聚维酮12重量份、香橙香精10重量份、聚乙二醇2重量份，微粉硅胶0.2重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利75重量份、甘露醇30重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙甲纤维素5重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、阿斯巴甜15重量份、聚乙二醇5重量份，微粉硅胶0.3重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利75重量份、甘露醇30重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙甲纤维素25重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、阿斯巴甜15重量份、聚乙二醇5重量份，微粉硅胶0.3重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利100重量份、甘露醇40重量份、微晶纤维素60重量份、聚维酮K3040重量份、交联聚维酮12重量份、阿斯巴甜10重量份、硬脂酸镁6重量份，微粉硅胶0.4重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利100重量份、甘露醇60重量份、微晶纤维素60重量份、聚维酮K3040重量份、交联聚维酮10重量份、香橙香精15重量份、硬脂酸镁6重量份，微粉硅胶0.4重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利100重量份、甘露醇35重量份、微晶纤维素70重量份、聚维酮K3030重量份、交联聚维酮12重量份、阿斯巴甜10重量份、硬脂酸镁6重量份，微粉硅胶0.4重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利125重量份、甘露醇30重量份、微晶纤维素45重量份、羟丙基纤维素30重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、香橙香精20重量份、二氧化硅10重量份，微粉硅胶0.5重量份。

根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片可以包含：美索舒利125重量份、甘露醇60重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙基纤维素20重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、香橙香精20重量份、二氧化硅10重量份，微粉硅胶0.5重量份。

本发明的美索舒利口腔崩解片不仅崩解时间快，溶出度好、质量稳定，且不存在碎脆度较高、易出现小块状物掉落及裂片现象，利于工业化生产，适合长期存放运输和使用以及广泛的推广和应用。

在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的美索舒利口腔崩解片的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：

(1)将美索舒利与药学上可接受的辅料混合，以便获得药物混合物。

根据本发明的实施例，所述步骤(1)进一步包括：(1-1)将所述美索舒利进行微粉化，以便获得美索舒利微粉；(1-2)将所述美索舒利微粉与助流剂和矫味剂混合；(1-3)将所述填充剂进行微粉化，以便获得填充剂微粉；(1-4)将所述步骤(1-3)中所得到的混合物与所述崩解剂和所述粘合剂混合；(1-5)将所述步骤(1-4)中所得到的混合物与所述润滑剂混合，以便获得所述药物混合物。

发明人经过长期实践发现，制备美索舒利口腔崩解片时，先将美索舒利和填充剂进行微粉化处理后，其所构成的比表面积大，使所得美索舒利口腔崩解片能够快速崩解。尤其是当采用微晶纤维素与甘露醇的组合作为填充剂，且先将美索舒利、微晶纤维素、甘露醇混合进行微粉化处理后，制备获得的美索舒利口腔崩解片崩解速度较快，且溶出度较好。

根据本发明的实施例，所述美索舒利微粉的粒径为1-100微米。由此，美索舒利口腔崩解片表现出优于其他粒径的溶出效果。

根据本发明的实施例，所述填充剂微粉的粒径为10-200微米。由此，美索舒利口腔崩解片的溶出度高，且优于其他粒径。

当采用微晶纤维素与甘露醇的组合作为填充剂时，甘露醇和微晶纤维素经微粉化后的粒径均为10-200微米，由此甘露醇和微晶纤维素的粒度范围较一致，合用时易混合均匀，采用微粉化后的粒径，可以更好的使甘露醇和微晶纤维素与美索舒利原料混合均匀，从而起到更加好的填充作用。

而且，由于在本发明的处方中添加了微晶纤维素作为辅助的填充剂，使得甘露醇的用量得以降低，从而降低了整个处方的成本，并克服了由于甘露醇用量过大而导致的所得口崩片脆碎度较高，不适宜运输储存和使用的缺点。同时适宜于压片工艺的应用，进一步降低了成本。

(2)将所述药物混合物制成口腔崩解片。

为适应不同的生产工艺要求，本发明采用直接压片法、以及湿法制粒法两种工艺进行研究，并进行工艺的比较，通过不同工艺所得的美索舒利口腔崩解片，对其崩解时限、以及制剂的影响因素实验结果进行测定和比较，最终确定适合于工业化生产的美索舒利口腔崩解片生产工艺为直接压片法。因而，在本发明的实施例中，通过直接压片法将所述药物混合物制成所述美索舒利口腔崩解片。

本发明所述的美索舒利口腔崩解片的直接压片法制备工艺如下：

步骤1、将主药美索舒利进行微粉化，微粉化后的粒径为1-100微米，加入助流剂微粉硅胶混合均匀；将矫味剂研细过80目筛，将美索舒利、微粉硅胶和矫味剂混合均匀；

步骤2、将用作填充剂的甘露醇和微晶纤维素混进行微粉化，微粉化后的粒径为10-200微米；将崩解剂过80目筛，粘合剂过40目筛，按处方量分别称取并按上述顺序依次加入上述步骤1中的混合药物中混匀；

步骤3、向上述步骤2中所得混合药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

采用该方法制得的美索舒利口腔崩解片，其崩解时限为15s-45s，硬度5-8kg，脆碎度小于0.5％，10分钟在pH8.8磷酸盐缓冲溶液中溶出量大于85％，且质量稳定。所述pH8.8的磷酸盐缓冲液是通过将氢氧化钠和磷酸二氢钾加水溶解，并用磷酸调pH至8.8而获得的。

采用本发明的处方及制备工艺，最终可确保美索舒利口腔崩解片有很好的口感和崩解，有利于口腔崩解片能够快速崩解，溶出度好、且制剂的质量稳定，有利于其工业化生产。

综上所述，本发明提供了一种制备工艺简单、成本低，并且服用方便、对适应症起效快的美索舒利口腔崩解片，以及制备美索舒利口腔崩解片的方法，该口腔崩解片口服后在口腔中迅速崩解分散成细微颗粒或粉末，尤其适用于吞咽困难的病人及老年患者，并且该制剂在到达胃肠道之前已经以细微颗粒或粉末形式存在，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，对于难溶性药物如美索舒利，可提高其生物利用度，同时采用了普通的压制设备及简单工艺，工艺步骤简单，成本低，适合于广泛的推广和应用。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：

处方：美索舒利25克、甘露醇20克、微晶纤维素30克、聚维酮K305克、低取代羟丙纤维素2克、阿斯巴甜5克、二氧化硅0.5克，微粉硅胶0.1克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：该剂型使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片法工艺制备，具体制备方法如下：

步骤1、将处方量的美索舒利进行微粉化，微粉化后的粒径为1-30微米，加入微粉硅胶混合均匀；将阿斯巴甜研细过80目筛后，将美索舒利、微粉硅胶和阿斯巴甜混合均匀；

步骤2、将处方量的甘露醇和微晶纤维素进行微粉化，微粉化后的粒径为120-200微米；将低取代羟丙纤维素过80目筛，聚维酮K30过40目筛，按处方量分别称取并按上述顺序依次加入上述步骤1中的混合药物中混匀；

步骤3、向上述步骤2中所得混合药物中加入处方量的二氧化硅，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得美索舒利口腔崩解片。

实施例2：

处方：美索舒利25克、甘露醇20克、微晶纤维素40克、聚维酮K3010克、低取代羟丙纤维素2克、阿斯巴甜5克、二氧化硅0.5克，微粉硅胶0.1克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：

采用与实施例1相同的方法制备美索舒利口腔崩解片，区别在于：将美索舒利进行微粉化后的粒径为60-100微米，甘露醇和微晶纤维素进行微粉化后的粒径为10-60微米。

实施例3：

处方：美索舒利50克、甘露醇40克、微晶纤维素60克、羧甲基纤维素钠15克、交联聚维酮10克、香橙香精10克、硬脂酸镁2克，微粉硅胶0.2克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：

步骤1、将处方量的美索舒利进行微粉化，微粉化后的粒径为30-60微米，加入微粉硅胶混合均匀；将香橙香精研细过80目筛后，将美索舒利、微粉硅胶和香橙香精混合均匀；

步骤2、将处方量的甘露醇和微晶纤维素进行微粉化，微粉化后的粒径为60-120微米；将交联聚维酮过80目筛，羧甲基纤维素钠过40目筛，按处方量分别称取并按上述顺序依次加入上述步骤1中的混合药物中混匀；

步骤3、向上述步骤2中所得混合药物中加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得美索舒利口腔崩解片。

实施例4：

处方：美索舒利50克、甘露醇40克、微晶纤维素60克、聚维酮K3015克、交联聚维酮12克、阿斯巴甜10克、硬脂酸镁2克，微粉硅胶0.2克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：

步骤1、将处方量的美索舒利进行微粉化，微粉化后的粒径为30-60微米，加入微粉硅胶混合均匀；将阿斯巴甜研细过80目筛后，将美索舒利、微粉硅胶和阿斯巴甜混合均匀；

步骤2、将处方量的甘露醇和微晶纤维素进行微粉化，微粉化后的粒径为60-120微米；将交联聚维酮过80目筛，聚维酮K30过40目筛，按处方量分别称取并按上述顺序依次加入上述步骤1中的混合药物中混匀；

步骤3、向上述步骤2中所得混合药物中加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得美索舒利口腔崩解片。

实施例5：

处方：美索舒利50克、甘露醇40克、微晶纤维素60克、羧甲基纤维素钠15克、交联聚维酮12克、香橙香精10克、聚乙二醇2克，微粉硅胶0.2克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：同实施例3。

实施例6：

处方：美索舒利75克、甘露醇30克、微晶纤维素60克、羟丙甲纤维素5克、羧甲基淀粉钠15克、阿斯巴甜15克、聚乙二醇5克，微粉硅胶0.3克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：

步骤1、将处方量的美索舒利进行微粉化，微粉化后的粒径为1-30微米，加入微粉硅胶混合均匀；将阿斯巴甜研细过80目筛，将美索舒利、微粉硅胶和阿斯巴甜混合均匀；

步骤2、将处方量的甘露醇和微晶纤维素进行微粉化，微粉化后的粒径为60-120微米；将羧甲基淀粉钠过80目筛，羟丙甲纤维素过40目筛，按处方量分别称取并按上述顺序依次加入上述步骤1中的混合药物中混匀；

步骤3、向上述步骤2中所得混合药物中加入处方量的聚乙二醇，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得美索舒利口腔崩解片。

实施例7：

处方：美索舒利75克、甘露醇30克、微晶纤维素60克、羟丙甲纤维素25克、羧甲基淀粉钠15克、阿斯巴甜15克、聚乙二醇5克，微粉硅胶0.3克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：同实施例6。

实施例8：

处方：美索舒利100克、甘露醇40克、微晶纤维素60克、聚维酮K3040克、交联聚维酮12克、阿斯巴甜10克、硬脂酸镁6克，微粉硅胶0.4克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：

步骤1、将处方量的美索舒利进行微粉化，微粉化后的粒径为30-60微米，加入微粉硅胶混合均匀；将阿斯巴甜研细过80目筛，将美索舒利、微粉硅胶和阿斯巴甜混合均匀；

步骤2、将处方量的甘露醇和微晶纤维素进行微粉化，微粉化后的粒径为10-60微米；将交联聚维酮过80目筛，聚维酮K30过40目筛，按处方量分别称取并按上述顺序依次加入上述步骤1中的混合药物中混匀；

步骤3、向上述步骤2中所得混合药物中加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得美索舒利口腔崩解片。

实施例9：

处方：美索舒利100克、甘露醇35克、微晶纤维素70克、聚维酮K3030克、交联聚维酮12克、阿斯巴甜10克、硬脂酸镁6克，微粉硅胶0.4克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：同实施例8。

实施例10：

处方：美索舒利100克、甘露醇60克、微晶纤维素60克、聚维酮K3040克、交联聚维酮10克、香橙香精15克、硬脂酸镁6克，微粉硅胶0.4克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：

步骤1、将处方量的美索舒利进行微粉化，微粉化后的粒径为30-60微米，加入微粉硅胶混合均匀；将香橙香精研细过80目筛，将美索舒利、微粉硅胶和香橙香精混合均匀；

步骤2、将处方量的甘露醇和微晶纤维素进行微粉化，微粉化后的粒径为30-60微米；将交联聚维酮过80目筛，聚维酮K30过40目筛，按处方量分别称取并按上述顺序依次加入上述步骤1中的混合药物中混匀；

步骤3、向上述步骤2中所得混合药物中加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得美索舒利口腔崩解片。

实施例11：

处方：美索舒利125克、甘露醇30克、微晶纤维素45克、羟丙基纤维素30克、交联羧甲基纤维素钠30克、香橙香精20克、二氧化硅10克，微粉硅胶0.5克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：

步骤1、将处方量的美索舒利进行微粉化，微粉化后的粒径为30-60微米，加入微粉硅胶混合均匀；将香橙香精研细过80目筛，将美索舒利、微粉硅胶和香橙香精混合均匀；

步骤2、将处方量的甘露醇和微晶纤维素进行微粉化，微粉化后的粒径为100-150微米；将交联羧甲基纤维素钠过80目筛，羟丙基纤维素过40目筛，按处方量分别称取并按上述顺序依次加入上述步骤1中的混合药物中混匀；

步骤3、向上述步骤2中所得混合药物中加入处方量的二氧化硅，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得美索舒利口腔崩解片。

实施例12：

处方：美索舒利125克、甘露醇60克、微晶纤维素60克、羟丙基纤维素20克、交联羧甲基纤维素钠30克、香橙香精20克、二氧化硅10克，微粉硅胶0.5克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制法：同实施例11。

实施例13：

采用下面的试验方法及测试仪器，对实施例1-实施例12中制备获得的美索舒利口腔崩解片的硬度、崩解时限、脆碎度和溶出度进行测定，具体如下：

A、硬度测定：

取美索舒利口腔崩解片10片(n＝10)，分别用YD-1片剂硬度测试仪(天津市新天光分析仪器技术有限公司)测定片剂硬度。

B、崩解时限测定，采用静态崩解法。

取美索舒利口腔崩解片1片，置于10ml试管(试管内径为13mm)中，试管内盛有2ml水，水温为37℃，片剂应在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml、分两次冲洗试管和筛网，能全部通过孔径小于710μm的筛网。按上述方法检查6片(n＝6)，应符合规定。

C、脆碎度测定，按照中国药典2010年版附录X G的片剂脆碎度检查法进行试验。

D、溶出度测定：采用RCZ-8A智能溶出仪，溶出测定的条件如下

溶出方法：大杯桨法；

温度：37℃±0.5℃；

转速：75转/分；

溶出介质：pH8.8磷酸盐缓冲液，体积1000ml；

最终取样时间点为30分钟。

溶出度测定方法具体如下：

(1)对照品溶液制备

称取美索舒利对照品25.0mg至250ml量瓶中，加甲醇约8ml完全溶解后，再加入溶出介质稀释并定容，摇匀。精密移取5.0ml至25ml的容量瓶中，用溶出介质定容，得到每1ml中约含20μg的美索舒利对照品溶液。

(2)供试品溶液制备

按“溶出度检查方法”项下的方法，分别于5、15、25、35、45、60分钟取样，滤过，精密吸取续滤液适量，用溶出介质稀释到每1ml约含20μg美索舒利。

(3)溶出度测定

依上法测定实施例1-实施例12中制备获得的美索舒利口腔崩解片样品的溶出度。

E、10天影响因素测定，将实施例1-实施例12中制备获得的美索舒利口腔崩解片袒露于培养皿中，在高温(60℃)、高湿(RH 92.5％，25℃)、强光(4500lx±500lx)条件下放置10天，并于0天、5天及10天时，采用中国发明专利申请201310476323.3实施例8公开的液相色谱法测定美索舒利口腔崩解片的总杂质含量。

实施例1-实施例12中制备获得的美索舒利口腔崩解片的崩解时限、脆碎度、药片硬度、溶出度测定结果见表1，10天影响因素测定见表2。

表1：崩解时限、脆碎度、药片硬度、溶出度数值

由上述测得的各项数据可知：本发明的美索舒利口腔崩解片，其崩解时限为15s-45s，硬度5-8kg，脆碎度小于0.5％，10分钟在pH8.8磷酸盐缓冲溶液中溶出量大于85％。

表2：10天影响因素实验结果

以上数据说明：应用本发明的处方和制备工艺得到的美索舒利口腔崩解片，其经过10天影响因素实验后，质量仍非常稳定。

对比实施例：

与本发明的制备工艺相比，该对比实施例中具有以下区别：(1)美索舒利原料、以及甘露醇、微晶纤维素未经微粉化处理，(2)未加入微粉硅胶，(3)采用湿法制粒制备美索舒利口腔崩解片。

处方：美索舒利50克、甘露醇40克、微晶纤维素60克、聚维酮K3015克、交联聚维酮12克、阿斯巴甜10克、硬脂酸镁2克，共制成1000片美索舒利口腔崩解片。

制备工艺如下：

1)配粘合剂：取处方量的聚维酮K30，加入纯化水制成质量分数10％的溶液，备用。

2)混合：将各辅料分别过80目筛，美索舒利过60目筛，按处方量称取原辅料，将原辅料混合均匀后，备用。

3)制软材及制粒：取过筛混匀后的原辅料，加入10％的聚维酮K30水溶液，制软材，制粒，过18目筛得湿颗粒。

4)干燥及整粒：将湿颗粒平摊于盘，放置烘箱中，于60±5℃下干燥，每半个小时翻动一次，约2h后取出，18目筛整粒，得干颗粒，称重。

5)总混：根据干颗粒重量，加入硬脂酸镁，混合均匀。

6)压片：根据总混颗粒所测得含药量，计算理论片重，将压片机调整到适宜的填充量，控制压力使片子硬度在5～8kg以内，压片即得美索舒利口腔崩解片。

崩解测定方法：在10ml试管中加入37℃的热水2ml，轻轻投入待测片剂，同时开始计时，观察记录片剂完全崩解时间，在1min时终止测定，观察片剂是否完全崩解。

试验结果：按照中国口腔崩解片质量控制要点要求，对比实施例实验处方及制备方法所得的片剂在硬度在4～8kg以内(取4kg、5kg、6kg、7kg和8kg)时，均不能在1min内完全崩解。而硬度为1kg和2kg时，崩解时限分别为50s、55s，脆碎度也均偏高，分别为1.1％、1.5％。

而根据本发明的直接压片技术方案所制得的美索舒利口崩片(实施例1-实施例12)在硬度为5-8kg范围内时，其崩解时限为15s-45s，脆碎度小于0.5％，且溶出好，质量稳定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种美索舒利口腔崩解片，其特征在于，包括：

美索舒利25-125重量份、甘露醇20-60重量份、微晶纤维素30-70重量份、粘合剂5-40重量份、崩解剂2-30重量份、矫味剂5-20重量份、润滑剂0.5-10重量份，微粉硅胶0.1-0.5重量份；

其中，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、二氧化硅和聚乙二醇中的至少一种；

利用直接压片法制备所述美索舒利口腔崩解片，在制备所述美索舒利口腔崩解片的过程中，先将所述美索舒利、所述甘露醇与所述微晶纤维素进行微粉化处理。

2.根据权利要求1所述的美索舒利口腔崩解片，其特征在于，

所述粘合剂为选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种；

所述崩解剂为选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；

所述矫味剂为选自阿斯巴甜和香橙香精的至少一种。

3.根据权利要求2所述的美索舒利口腔崩解片，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮K30。

4.根据权利要求2所述的美索舒利口腔崩解片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮。

5.根据权利要求1所述的美索舒利口腔崩解片，其特征在于，所述甘露醇和所述微晶纤维素的质量比为1：1-2。

6.根据权利要求5所述的美索舒利口腔崩解片，其特征在于，所述甘露醇和所述微晶纤维素的质量比为1：1.5。

7.根据权利要求1所述的美索舒利口腔崩解片，其特征在于，按照重量份数，所述美索舒利口腔崩解片包含下列之一：

美索舒利25重量份、甘露醇20重量份、微晶纤维素30重量份、聚维酮K30 5重量份、低取代羟丙纤维素2重量份、阿斯巴甜5重量份、二氧化硅0.5重量份，微粉硅胶0.1重量份；

美索舒利25重量份、甘露醇20重量份、微晶纤维素40重量份、聚维酮K30 10重量份、低取代羟丙纤维素2重量份、阿斯巴甜5重量份、二氧化硅0.5重量份，微粉硅胶0.1重量份；

美索舒利50重量份、甘露醇40重量份、微晶纤维素60重量份、羧甲基纤维素钠15重量份、交联聚维酮10重量份、香橙香精10重量份、硬脂酸镁2重量份，微粉硅胶0.2重量份；

美索舒利50重量份、甘露醇40重量份、微晶纤维素60重量份、聚维酮K3015重量份、交联聚维酮12重量份、阿斯巴甜10重量份、硬脂酸镁2重量份，微粉硅胶0.2重量份；

美索舒利50重量份、甘露醇40重量份、微晶纤维素60重量份、羧甲基纤维素钠15重量份、交联聚维酮12重量份、香橙香精10重量份、聚乙二醇2重量份，微粉硅胶0.2重量份；

美索舒利75重量份、甘露醇30重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙甲纤维素5重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、阿斯巴甜15重量份、聚乙二醇5重量份，微粉硅胶0.3重量份；

美索舒利75重量份、甘露醇30重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙甲纤维素25重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、阿斯巴甜15重量份、聚乙二醇5重量份，微粉硅胶0.3重量份；

美索舒利100重量份、甘露醇40重量份、微晶纤维素60重量份、聚维酮K30 40重量份、交联聚维酮12重量份、阿斯巴甜10重量份、硬脂酸镁6重量份，微粉硅胶0.4重量份；

美索舒利100重量份、甘露醇60重量份、微晶纤维素60重量份、聚维酮K30 40重量份、交联聚维酮10重量份、香橙香精15重量份、硬脂酸镁6重量份，微粉硅胶0.4重量份；

美索舒利100重量份、甘露醇35重量份、微晶纤维素70重量份、聚维酮K30 30重量份、交联聚维酮12重量份、阿斯巴甜10重量份、硬脂酸镁6重量份，微粉硅胶0.4重量份；

美索舒利125重量份、甘露醇30重量份、微晶纤维素45重量份、羟丙基纤维素30重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、香橙香精20重量份、二氧化硅10重量份，微粉硅胶0.5重量份；

美索舒利125重量份、甘露醇60重量份、微晶纤维素60重量份、羟丙基纤维素20重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、香橙香精20重量份、二氧化硅10重量份，微粉硅胶0.5重量份。

8.一种制备权利要求1-7中任一项所述的美索舒利口腔崩解片的方法，其特征在于，包括：

(1-1)将所述美索舒利进行微粉化，以便获得美索舒利微粉；

(1-2)将所述美索舒利微粉与微粉硅胶和矫味剂混合；

(1-3)将所述甘露醇和所述微晶纤维素进行微粉化，以便获得甘露醇和所述微晶纤维素微粉；

(1-4)将所述步骤(1-3)中所得到的混合物与所述崩解剂和所述粘合剂混合；

(1-5)将所述步骤(1-4)中所得到的混合物与所述润滑剂混合，以便获得所述药物混合物，

(2)将所述药物混合物制成口腔崩解片。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述美索舒利微粉的粒径为1-100微米。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述甘露醇和所述微晶纤维素微粉的粒径为10-200微米。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，通过直接压片法将所述药物混合物制成所述美索舒利口腔崩解片。