CN108567750A - 左旋羟氧吡醋胺药物组合物及其制备方法 - Google Patents

左旋羟氧吡醋胺药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片,使用特定结晶形式左旋羟氧吡醋胺（在衍射角度2θ为10.669±0.2°、13.25±0.2°、13.847±0.2°、14.198±0.2°、16.729±0.2°、17.934±0.2°、18.746±0.2°、18.816±0.2°、20.273±0.2°、20.413±0.2°、21.431±0.2°、21.617±0.2°、21.663±0.2°、23.38±0.2°、24.324±0.2°、24.415±0.2°、26.069±0.2°、26.107±0.2°、27.901±0.2°、28.621±0.2°、28.925±0.2°、29.449±0.2°、29.484±0.2°、31.702±0.2°、36.516±0.2°、37.685±0.2°、39.721±0.2°处有衍射峰）为活性成分，辅以精心选择的辅料，经流化床制粒，制备的崩解片可在无水的条件下( 或仅有少量水存在) 于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

左旋羟氧吡醋胺药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及左旋羟氧吡醋胺药物组合物，具体涉及一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂及其制备方法。
背景技术
羟氧吡醋胺(CAS No.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，具有吡唑烷酮类结构，是一种γ-氨基丁酸(GABA)的环状衍生物。临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。羟氧吡醋胺治疗血管性痴呆的主要作用机制包括：(1)通过选择性的提高大脑皮层和海马区的胆碱水平而产生乙酰胆碱激动作用；(2)能够与N-甲基-D-天冬氨酸受(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPA)作用，诱导和维持长时程增强的产生，通过参与中枢谷氨酸系统的作用提高记忆和认知能力。同时还能对抗谷氨酸过量释放所导致的神经兴奋性毒性，保护神经细胞；(3)通过改变蛋白激酶C(PKC)的活化反应进程，增加PKC活性来增强学习和记忆功能；(4)通过增加磷脂、蛋白质和RNA合成，提高培养的星形胶质细胞内ATP的量，改善大脑物质代谢和能量代谢。研究表明，其左旋体药效优于右旋体和混选体，左旋羟氧吡醋胺结构如下：
尽管左旋羟氧吡醋胺疗效好，安全性高，但其药物制剂尚处于研发阶段。关于左旋羟氧吡醋胺制剂研究，主要集中于注射剂(包含冻干粉针剂)与口服制剂两方面。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，处于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。同时口服制剂(胶囊剂或片剂)也存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用左旋羟氧吡醋胺的患者中很大比例为儿童或老人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用左旋羟氧吡醋胺胶囊剂、普通片剂十分不便。
口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合儿童等病人服用。经查，王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，以左旋羟氧吡醋胺原料、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得；在重复该专利时发现，由于左旋左旋羟氧吡醋胺水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且颗粒可压性较差，不利于制剂生产。因而，开发新的制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的制剂技术十分必要。
发明内容
为了解决现有技术中的缺点，本发明的目的在于提供一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片。
本发明的目的是这样实现的：
在制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片过程中，发明人发现，由于左旋羟氧吡醋胺处方用量大且吸湿性强，制备的崩解片容易出现片重差异较大，过硬、过软、松片等现象，严重的还会出现“架桥现象”或/和“鼠洞现象”，从而导致制备的口腔崩解片质量不合格，疗效不稳定。发明人经过大量研究，最终发现，采用特定结晶形式的左旋羟氧吡醋胺，用于制备口腔崩解片，颗粒流动性好，压片过程没有“架桥现象”或/和“鼠洞现象”，压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小；同时制备过程中药物成分不发生转晶现象，符合药学制剂要求。
根据本发明的一个实施方案，本发明左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片,由包含左旋羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制粒压片制得；其特征在于：左旋羟氧吡醋胺40～90％，填充剂0～18％，崩解剂3～24％，粘合剂1～10％，矫味剂1～5％，润滑剂0～5％，以质量百分比计；所述左旋羟氧吡醋胺为结晶形式，在衍射角度2θ为10.669±0.2°、13.25±0.2°、13.847±0.2°、14.198±0.2°、16.729±0.2°、17.934±0.2°、18.746±0.2°、18.816±0.2°、20.273±0.2°、20.413±0.2°、21.431±0.2°、21.617±0.2°、21.663±0.2°、23.38±0.2°、24.324±0.2°、24.415±0.2°、26.069±0.2°、26.107±0.2°、27.901±0.2°、28.621±0.2°、28.925±0.2°、29.449±0.2°、29.484±0.2°、31.702±0.2°、36.516±0.2°、37.685±0.2°、39.721±0.2°处有衍射峰。
本发明中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，所述的填充剂较佳地为微晶纤维素(MCC)、淀粉(Starch)、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮(PVPP)中的一种或多种。本发明中，所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，所述粘合剂较佳的为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。本发明中，所述崩解剂较佳的为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。所述矫味剂较佳的为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。所述润滑剂较佳的为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
为了改善左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的口感，缩短崩解时限，根据本发明的一个实施方案，上述左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片原料包含左旋羟氧吡醋胺50～85％，填充剂0～20％，崩解剂10～20％，粘合剂2～8％，矫味剂1～3％，润滑剂0～3％；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
发明人通过试验意外发现，在处方中加入一定量的山梨醇后，制剂中羟氧吡醋胺晶型的稳定性会得到一定程度的提高。同时使用一定比例的羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，能加速药物崩解，加快药物溶出。
根据本发明的一个实施方案，上述左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片中,所述填充剂为山梨醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；或者上述填充剂为药用碳酸钙与山梨醇按照质量比1：2～5混合而成。
根据本发明的一个实施方案，上述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:1～3混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
根据本发明的一个实施方案，上述左旋羟氧吡醋胺晶型，采用以下方法制得:
用去离子水将左旋羟氧吡醋胺配制成80～150mg/mL的水溶液，加入相当于左旋羟氧吡醋胺2～3倍物质的量的甲酸溶液，升温至80～90℃保温2～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为10～20％的氢氧化钾溶液调pH至6～7，抽滤，干燥既得；所述甲酸溶液的质量浓度为88～95％。
根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供上述左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法。为了有效地保证口腔崩解片的质量，同时保持相对较低的成本，本发明选用流化床制粒法，具体参照药用流化床制粒机JB/T20014-2011以及高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》。研究中发现，采用流化床一步制粒法制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。
根据本发明的一个实施方案，本发明左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法，包括配料、流化床制粒、干燥、压片步骤，其特征在于：所述流化床制粒中，流化床的雾化压力为1.5～3.0bar，流化床的喷液速度为5～15g/min，流化床制粒时的进风温度为25～80℃；流化床制粒时的进风风量为25～82m3/h。
发明人还发现，在流化床制粒为喷液之前，干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上，这些黏住的物料不能参与制粒，导致颗粒的均匀性和收率收到影响，若粘壁严重时，甚至会出现塌锅的现象从而导致后续制粒工作无法进行。
根据本发明的一个实施方案，上述流化床制粒中，流化床的雾化压力为1.5～2.8bar，流化床的喷液速度为6～12g/min，流化床制粒时的进风温度为35～62℃；流化床制粒时的进风风量为35～65m3/h；所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为32～78℃，干燥时的进风风量为22～65m3/h，干燥的时间为25～80min；所述粘合剂为5％-20％的聚乙烯吡咯烷酮，以质量体积百分含量g/mL计。
根据本发明的一个实施方案，上述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为40～65℃，干燥时的进风风量为30～60m3/h，干燥的时间为30～60min。
根据本发明的一个实施方案，上述压片为将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速18～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法，包括配料、流化床制粒、干燥、压片步骤，其特征在于：所述配料为将左旋羟氧吡醋胺55～85％，填充剂0～15％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～3％，润滑剂1～3％分别过100目筛，备用；所述填充剂为药用碳酸钙与山梨醇按照质量比1：2～5混合而成或者为山梨醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成；所述流化床制粒中流化床的雾化压力为1.5～2.8bar，流化床的喷液速度为6～12g/min，流化床制粒时的进风温度为35～62℃；流化床制粒时的进风风量为35～65m3/h；所述粘合剂为5％-20％的聚乙烯吡咯烷酮，以质量体积百分含量g/mL计；所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为40～70℃，干燥时的进风风量为30～60m3/h，干燥的时间为30～60min；所述压片为将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
有益效果：
本发明提供了一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片,使用特定结晶形式左旋羟氧吡醋胺(在衍射角度2θ为10.669±0.2°、13.25±0.2°、13.847±0.2°、14.198±0.2°、16.729±0.2°、17.934±0.2°、18.746±0.2°、18.816±0.2°、20.273±0.2°、20.413±0.2°、21.431±0.2°、21.617±0.2°、21.663±0.2°、23.38±0.2°、24.324±0.2°、24.415±0.2°、26.069±0.2°、26.107±0.2°、27.901±0.2°、28.621±0.2°、28.925±0.2°、29.449±0.2°、29.484±0.2°、31.702±0.2°、36.516±0.2°、37.685±0.2°、39.721±0.2°处有衍射峰)为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒，颗粒流动性好，压制口腔崩解片过程中没有出现“架桥现象”和“鼠洞现象”，同时制备过程中不发生转晶现象，压出的崩解片可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。本发明使用含有一定量的山梨醇为填充剂，辅以特定比例的羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，制备的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片羟氧吡醋胺晶型的稳定性好，药物崩解迅速，溶出快，同时无砂砾感。本发明通过流化床制粒法制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，通过进风温度、进风速度等一系列参数的控制，有效的解决了流化床制粒过程中物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋以及制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀的技术问题，制备的流化床颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。通过进一步的参数控制，解决了干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上而影响颗粒的均匀性和收率的问题，同时颗粒流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，保证了流化床制粒的顺利进行。本发明左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，保质期长。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料左旋羟氧吡醋胺化学原料药由重庆东泽医药有限公司提供，纯度99％；本发明试剂均为市售产品。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
(一)、左旋羟氧吡醋胺晶型的制备
实施例1(本发明原料左旋羟氧吡醋胺晶型)
用100mL去离子水将8g左旋羟氧吡醋胺溶解，加入质量浓度为90％的甲酸溶液，甲酸溶液的量为左旋奥拉西坦的3倍物质的量，升温至80℃左右保温2h，然后加入50mg活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为18％的氢氧化钾溶液调pH至6.5，抽滤，干燥既得。
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定获得的结晶型产品的粉末，测定条件如下：CuKα,40kV,40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～45°，室温，其粉末X射线衍射图中，所述结晶型左旋羟氧吡醋胺在衍射角度2θ为10.669±0.2°、13.25±0.2°、13.847±0.2°、14.198±0.2°、16.729±0.2°、17.934±0.2°、18.746±0.2°、18.816±0.2°、20.273±0.2°、20.413±0.2°、21.431±0.2°、21.617±0.2°、21.663±0.2°、23.38±0.2°、24.324±0.2°、24.415±0.2°、26.069±0.2°、26.107±0.2°、27.901±0.2°、28.621±0.2°、28.925±0.2°、29.449±0.2°、29.484±0.2°、31.702±0.2°、36.516±0.2°、37.685±0.2°、39.721±0.2°处有衍射峰。
参照实施例1的制备方法，用去离子水将左旋羟氧吡醋胺配制成80～150mg/mL的水溶液，加入相当于左旋羟氧吡醋胺2～3倍物质的量的质量浓度为88～95％甲酸溶液，升温至80～90℃保温2～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为10～20％的氢氧化钾溶液调pH至6～7，抽滤，干燥，均能制备得到上述实施例1的结晶型左旋羟氧吡醋胺。
(一)、本发明左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备
用结晶形式左旋羟氧吡醋胺(在衍射角度2θ为10.669±0.2°、13.25±0.2°、13.847±0.2°、14.198±0.2°、16.729±0.2°、17.934±0.2°、18.746±0.2°、18.816±0.2°、20.273±0.2°、20.413±0.2°、21.431±0.2°、21.617±0.2°、21.663±0.2°、23.38±0.2°、24.324±0.2°、24.415±0.2°、26.069±0.2°、26.107±0.2°、27.901±0.2°、28.621±0.2°、28.925±0.2°、29.449±0.2°、29.484±0.2°、31.702±0.2°、36.516±0.2°、37.685±0.2°、39.721±0.2°处有衍射峰)为活性成分，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片。
实施例2
处方：左旋羟氧吡醋胺60g，山梨醇6g，微晶纤维素12g，羧甲基淀粉钠5g，低取代羟丙基纤维素11g，聚乙烯吡咯烷酮4g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺、山梨醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：所述流化床制粒中流化床的雾化压力为2.5bar，流化床的喷液速度为10g/min，流化床制粒时的进风温度为35℃；流化床制粒时的进风风量为52m3/h；所述粘合剂为12％的聚乙烯吡咯烷酮，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为50℃，干燥时的进风风量为45m3/h，干燥的时间为50min；
(4)压片：将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速22r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
参照实施例2的制备方法，按照下表1的处方，用结晶形式左旋羟氧吡醋胺(左奥)为活性成分，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备实施例3-8的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片。
表1实施例3-8的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片制备处方
实施例9
处方：左旋奥拉西坦60g，山梨醇10g，药用碳酸钙5g,羧甲基淀粉钠6g，低取代羟丙基纤维素12g，聚乙烯吡咯烷酮4g，木糖醇2g，硬脂酸镁1g。制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺、山梨醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：所述流化床制粒中流化床的雾化压力为2.0bar，流化床的喷液速度为8g/min，流化床制粒时的进风温度为50℃；流化床制粒时的进风风量为60m3/h；所述粘合剂为15％的聚乙烯吡咯烷酮，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)干燥：所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为60℃，干燥时的进风风量为55m3/h，干燥的时间为40min；
(4)压片：将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为38N，充填深度为20mm。
参照实施例9的方法，以结晶形式左旋羟氧吡醋胺为药物活性成分，按照下表2的制备工艺，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备实施例10-13和对比例1-2的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片。
表2左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片制备工艺参数
(三)本发明左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的质量评价
实施例14
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50N范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2mL水(37℃)置于5mL试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
实验4：溶出行为检查
鉴于中国食品药品监督管理局官网未公布的左旋羟氧吡醋胺溶出检测方法，考虑到左旋羟氧吡醋胺的物理、化学及生物学性质，推测在肠道中吸收，同时在检测原料药的饱和溶解度较低，在约pH5.6-5.8时，饱和溶解度最大，具有pH依赖性，且原料药为弱酸性药物，故定pH6.8醋酸盐缓冲液+1％吐温(表面)为筛选介质，条件如下：
试验溶液：pH6.8醋酸盐缓冲液+1％吐温
桨转速：50rpm
试验液体积：900mL。
上述实施例的评测结果如下表3。
实施例2-13制备的流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程无架桥现象或鼠洞现象，片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在35-40N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限25-35S，口感较好，无砂砾感，30min累计溶出率超过90％；在制剂过程中，药物晶型未发生变化，符合药剂学要求。采用含山梨醇的复合填充剂结合复合崩解剂制备的崩解片(实施例2-6)，较单一填充剂或/和崩解剂制备的崩解片(实施例7-8)崩解时限稍短，30min累计溶出率(％)较稍多。在采用流化床制备口腔崩解片的过程中发现，不同的工艺会引起很大的差别。如进风温度与进风风量及粘合剂控制不好，会导致颗粒脆性大，松密度和流动性小，部分颗粒外干内湿，颜色较深(如对比例1)；雾化压力与喷液速度与干燥条件控制不好，会导致颗粒粒径大，脆性小，硬度大，物料结块，堵塞喷嘴，造成实际粘合剂用量不足，细粉多，甚至有塌床的危险(对比例2)。
将上述实施例2-13制备的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；同时样品在36个月时检测，处方中含有山梨醇的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片(如实施例2-6)，相对于不含有山梨醇的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片(如实施例7-8)有关物质含量更低；稳定性研究样品口感较好，表明样品在36个月效期内稳定性良好。

Claims (10)

1.左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片,由包含左旋羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制粒压片制得；其特征在于：左旋羟氧吡醋胺40～90%，填充剂0～18%，崩解剂3～24%，粘合剂1～10%，矫味剂1～5%，润滑剂0～5%，以质量百分比计；所述左旋羟氧吡醋胺为结晶形式，在衍射角度2θ为10.669±0.2°、13.25±0.2°、13.847±0.2°、14.198±0.2°、16.729±0.2°、17.934±0.2°、18.746±0.2°、18.816±0.2°、20.273±0.2°、20.413±0.2°、21.431±0.2°、21.617±0.2°、21.663±0.2°、23.38±0.2°、24.324±0.2°、24.415±0.2°、26.069±0.2°、26.107±0.2°、27.901±0.2°、28.621±0.2°、28.925±0.2°、29.449±0.2°、29.484±0.2°、31.702±0.2°、36.516±0.2°、37.685±0.2°、39.721±0.2°处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于：所述左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片原料包含左旋羟氧吡醋胺50～85%，填充剂0～20%，崩解剂10～20%，粘合剂2～8%，矫味剂1～3%，润滑剂0～3%；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
3.如权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于：所述左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片中,所述填充剂为山梨醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；或者上述填充剂为药用碳酸钙与山梨醇按照质量比1：2～5混合而成。
4.如权利要求1-3任一项所述的口腔崩解片,其特征在于：所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:1～3混合而成。
5.如权利要求1-3任一项所述的口腔崩解片,其特征在于：所述粘合剂为5%-20%的聚乙烯吡咯烷酮，以质量体积百分含量g/mL计。
6.如权利要求1-3任一项所述的口腔崩解片,其特征在于，所述左旋羟氧吡醋胺晶型，采用以下方法制得:
用去离子水将左旋羟氧吡醋胺配制成80～150mg/mL的水溶液，加入相当于左旋羟氧吡醋胺2～3倍物质的量的甲酸溶液，升温至80～90℃保温2～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为10～20%的氢氧化钾溶液调pH至6～7，抽滤，干燥既得；所述甲酸溶液的质量浓度为88～95%。
7.如权利要求1-6任一项所述的口腔崩解片的制备方法，包括配料、流化床制粒、干燥、压片步骤，其特征在于：所述流化床制粒中，流化床的雾化压力为1.5～3.0bar，流化床的喷液速度为5～15g/min，流化床制粒时的进风温度为25～80℃；流化床制粒时的进风风量为25～82m3/h。
8.如权利要求7所述的口腔崩解片的制备方法，包括配料、流化床制粒、干燥、压片步骤，其特征在于：所述流化床制粒中，流化床的雾化压力为1.5～2.8bar，流化床的喷液速度为6～12g/min，流化床制粒时的进风温度为35～62℃；流化床制粒时的进风风量为35～65m3/h；所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为32～78℃，干燥时的进风风量为22～65m3/h，干燥的时间为25～80min。
9.如权利要求7或8所述的口腔崩解片的制备方法，包括配料、流化床制粒、干燥、压片步骤，其特征在于：所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为40～65℃，干燥时的进风风量为30～60m3/h，干燥的时间为30～60min。
10.如权利要求7或8所述的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法，包括配料、流化床制粒、干燥、压片步骤，其特征在于：所述配料为将左旋羟氧吡醋胺55～85%，填充剂0～15%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～3%，润滑剂1～3%分别过100目筛，备用；所述填充剂为药用碳酸钙与山梨醇按照质量比1：2～5混合而成或者为山梨醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成；所述流化床制粒中流化床的雾化压力为1.5～2.8bar，流化床的喷液速度为6～12g/min，流化床制粒时的进风温度为35～62℃；流化床制粒时的进风风量为35～65m3/h；所述粘合剂为5%-20%的聚乙烯吡咯烷酮，以质量体积百分含量g/mL计；所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为40～70℃，干燥时的进风风量为30～60m3/h，干燥的时间为30～60min；所述压片为将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
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