MX2007016072A - Formulaciones de diclofenac y metodos para usarlas. - Google Patents

Formulaciones de diclofenac y metodos para usarlas.

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Giorgio Reiner
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Abstract

Se proporcionan metodos y formulaciones para tratar la migrana y otros episodios de dolor agudo usando diclofenac, y formulaciones de diclofenac que proporcionan el alivio rapido y sostenido del agudo. Tambien se proporcionan metodos y formulaciones para trata los sintomas que comunmente acompanan la migrana y el dolor agudo, tales como la fotofobia, la fonofobia, la nausea y los vomitos.

Description

FORMULACIONES DE DICLOFENAC y MÉTODOS P R USARLAS Esta invención se relaciona con métodos y formulaciones para tratar la migraña y otros episodios de dolor agudo, usando diclofenac y formulaciones de diclofenac que proporcionan un alivio rápido y sostenido del dolor agudo. Además, la invención se relaciona con métodos y formulaciones para tratar los síntomas que comúnmente acompañan la migraña y el dolor agudo, tales como la cefalea recurrente, la fotofobia, la fonofobia, la náusea y los vómitos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El diclofenac es una droga antiinflamatoria no esteroidal ("NSAID"), conocida en la química como ácido [ (2, 6-dicloro-anilino) -2-fenil] -2-acético. La droga fue desarrollada en la década de 1960 por científicos en Ciba-Geigy, y es comercializada en el mundo por Novartis bajo diversas marcas comerciales, incluyendo Cataflam® y Voltaren® en los Estados Unidos. Recientemente se desarrolló una formulación granulada húmeda de diclofenac potasio para proporcionar una mayor tasa de absorción, y se evaluaron sus propiedades farmacocinéticas en comparación con tabletas de diclofenac potasio disponibles comercialmente (Reiner et al., Increased absorption rate of diclofenac from fast acting formulations containing its potassium salt. Arzniem. -Forsch. /Drug Res. 2001; 51:885-890). De acuerdo con los autores, la formulación granular presentó una mayor Cmax que las tabletas de diclofenac potasio, un menor max (es decir, tiempo hasta la Cmax) y una AUC similar cuando se la comparó con la forma en tableta. Debido a sus propiedades analgésicas excelentes, el diclofenac se usa ampliamente para tratar diversos tipos de dolor, incluyendo episodios de dolor crónico y agudo. La droga se administra para el tratamiento de trastornos en los músculos esqueléticos y las articulaciones, tales como la artritis reumática, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante; trastornos periarticulares, tales como la bursitis y la tendinitis; trastornos de los tejidos blandos, tales como los esguinces y las torceduras, y otras condiciones dolorosas, tales como los cólicos renales, la gota aguda, la dismenorrea, y después de algunos procedimientos quirúrgicos (Martindale (2000) Diclofenac. en: Reynolds, The Extra Pharmacopoeia . Londres: The Pharmaceutical Press; p. 31-33) . También se ha estudiado el diclofenac para el tratamiento del dolor de cabeza causado por ataques de migraña, usando diversas dosis y formas de dosificación, incluyendo inyecciones intramusculares de 75 mg (Del Bene et al., Intramuscular treatment of migraine attacks using diclofenac sodium: a cross-over trial. J. Int. Med. Res. 1987; 1544-8), supositorios de 100 mg (Del Bene et al., Migraine attack treatment with diclofenac sodium. Cephalalgia 1985; 5:144-5) y tabletas entéricas recubiertas de 50 mg (Massiou et al., Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks: a double blind study versus placebo. Cephalalgia 1991; 1:59-63). Los ataques de migraña manifiestan un conjunto de síntomas diversos que deben resolverse para que el tratamiento se considere verdaderamente efectivo contra la migraña (en lugar simplemente de tratar los síntomas) . En particular, el tratamiento debe ser efectivo contra el dolor, la fotofobia, la fonofobia y la cefalea provocada por la migraña, y debe ser efectivo dentro de las primeras dos horas del tratamiento, con el fin de que se lo considere un tratamiento verdadero para la migraña. En ninguno de los estudios presentados hasta la fecha se su-giere que un producto con 50 mg de diclofenac pueda tratar la totalidad de estos síntomas a las dos horas del tratamiento . En 1993, los investigadores estudiaron tabletas de diclofenac de 100 mg y 50 mg, en comparación con el placebo, y determinaron que ambas fuerzas eran efectivas contra el dolor provocado por la migraña a las dos horas de tratamiento, pero solamente la fuerza de 100 mg fue efectiva contra la fonofobia y la fotofobia a las dos horas (Dahlóf et al., Diclofenac-K (50 and 100 mg) and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13:117-123). En 1999, un grupo de investigadores separado evaluó tabletas de 50 mg y 100 mg de diclofenac potasio recubiertas con azúcar para tratar la migraña, y nuevamente confirmó la capacidad de ambas dosis de aliviar el dolor provocado por la migraña a las dos horas de tratamiento (The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group, Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19:232-40). Los investigadores concluyeron que ninguna dosis era efectiva contra la fotofobia dos horas después del tratamiento, que ambas dosis eran efectivas contra la fotofobia ocho horas después del tratamiento, que solamente la dosis de 100 mg era efectiva contra la fonofobia dos horas después del tratamiento, y que la dosis de 50 mg era efectiva contra la fotofobia ocho horas después del tratamiento. Los investigadores de 1999 también estudiaron la efectividad de tabletas de liberación inmediata con 100 mg y 50 mg de diclofenac-K en la prevención de la recurrencia de la cefalea a las 48 horas de tratamiento. Los investigadores concluyeron que los pacientes tratados con las tabletas de 50 mg y 100 mg de diclofenac-K presentaban de hecho una mayor incidencia de recurrencia de cefaleas que los pacientes tratados con placebo (es decir, que el diclofenac-K había tenido un desempeño peor que el del placebo) , aunque no se indicó la significación estadística de estos descubrimientos. Este último descubrimiento es consistente con otras publicaciones recientes, donde se recomienda el uso de un "NSAID de acción prolongada" para reducir la frecuencia de las cefaleas recurrentes. Por ejemplo, en la Patente de los EEUU N° 6586458, Plachetka recomienda el incremento de la terapia con triptan con un "NSAID de acción prolongada" para proporcionar "una reducción sustancial de la frecuencia [de] la recurrencia de cefaleas". El diclofenac potasio no se considera un NSAID de acción prolongada, ya que presenta un Cmax promedio en sólo aproximadamente una hora, y una vida media terminal de sólo aproximadamente 1,9 horas, cuando se lo administra en tabletas recubiertas con azúcar disponibles comercialmente. El diclofenac generalmente se toma por via oral, bajo la forma de tabletas normales o tabletas recubiertas con recubrimientos resistentes a jugos gástricos, o por vía rectal, por inyección o por via tópica. Sin embargo, recientemente, en WO 97/44023, Reiner et al. propusieron la administración de diclofenac en una cantidad de formas de dosificación menos convencionales - incluyendo un saché de polvo para administración oral, después de disolverlo en agua - para obtener un inicio más rápido del alivio analgésico. Uno de los obstáculos primarios en la fabricación de saches de polvo es la distribución de la droga en el polvo, y la uniformidad del contenido en el producto terminado. Estos obstáculos se ven amplificados en la producción de saches de diclofenac, debido al sabor posterior pobre del diclofenac, y la necesidad de incorporar ingredientes adicionales para compensar este sabor posterior pobre. Para asegurar una distribución apropiadamente homogénea del producto de droga en el polvo en bruto, Reiner et al. describen un proceso de granulación húmeda para fabricar saches de polvo. En el primer paso del proceso, se prepara un granulado húmedo a partir de diclofenac potasio, bicarbonato de potasio, sacarina, aspartame y manitol, usando etanol al 95% como agente humectante. El granulado se mezcla posteriormente con más de un gramo de azúcar (sacarosa) y diversos agentes saborizantes para mejorar el sabor de la composición. Con el método descripto por Reiner et al. se produce una forma de dosificación farmacéutica excelente, pero tiene una cantidad de desventajas, incluyendo el tamaño del saché (2 g) , que hace que éste sea difícil de disolver, y la presencia de azúcar en la formulación, lo que deberla evitarse en la población diabética. Además, el proceso requiere el control preciso del proceso granulométrico para asegurar la distribución uniforme de la droga en el granulado, y cantidades, consistentes de la droga en el producto terminado. Lo que se necesita es un método alternativo para producir saches de polvo de diclofenac libres de azúcar, y otras formas de dosificación de diclofenac de acción rápida. CAMPO DE LA INVENCIÓN Inesperadamente, los inventores descubrieron que las formulaciones de diclofenac con disponibilidad biológica rápida son efectivas en el tratamiento de migraña y otros episodios de dolor agudo, y que, a pesar del inicio rápido de su acción, proporcionan un alivio sostenido del dolor agudo por hasta veinticuatro horas. Al contrario que los antecedentes técnicos, donde se sugiere que deberla usarse un NSAID de acción prolongada para prevenir la recurrencia de la cefalea, y que una formulación de diclofenac con disponibilidad biológica rápida no seria efectiva contra la recurrencia de la cefalea, los inventores han descubierto que una formulación de diclofenac con disponibilidad biológica rápida, medida a partir de tmax y Cmax, previene la recurrencia de las cefaleas por al menos veinticuatro horas después del tratamiento en una población significativa de sujetos afectados por migraña. Además, la consistencia de la disponibilidad biológica parece mejorar a medida que la disponibilidad biológica de las moléculas se hace más rápida, lo que contribuye adícionalmente a la eficacia clínica observada para estas formulaciones. Los inventores también descubrieron sorprendentemente que estas formulaciones con disponibilidad biológica rápida alivian los síntomas asociados comúnmente con la migraña y otros dolores agudos, incluyendo la fotofobia y la fonofobia, mejor que las tabletas de liberación inmediata convencionales. Sorprendentemente, se han observado estos resultados aún cuando el diclofenac en estas formulaciones sea eliminado más rápidamente del torrente sanguíneo que el de las tabletas de diclofenac de liberación inmediata convencionales, y aún aunque la cantidad total de diclofenac absorbido en el torrente san- guineo (medida como el área bajo la curva (es decir, la AUCo-~) sea comparable para las dos formulaciones. Por consiguiente, las formulaciones satisfa-cen todos los puntos terminales clínicos primarios para evaluar los tratamientos para la migraña, y para tratar por completo la migraña. Por consiguiente, en una realización, en la invención preferiblemente se provee un método para tratar la migraña que comprende: (a) proporcionar una formulación líquida que comprende 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: (i) se proporciona como una formulación de dosis individuales en polvo, y se disuelve o se suspende en agua inmediatamente antes de la administración, o como una formulación de dosis individuales líquidas que se ingiere con o sin una mezcla adicional; (ii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos; y (iii) opcionalmente, pero preferiblemente, alcanza una Cmax de entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar dicha formulación por vía oral a un paciente que sufre migraña, donde la migraña se define como una enfermedad que se manifiesta en una población de pacientes a través de ataques periódicos de dolor de cabeza, náusea, fotofobia y fonofobia. En una realización particular, el método se usa para tratar una migraña que es acompañada por fotofobia y/o fonofobia. En otra realización particular, el método se usa para tratar los pacientes con migraña que sufren cefaleas recurrentes, y que están diagnosticados como pacientes que necesitan el alivio de la cefalea recurrente a las veinticuatro horas del tratamiento inicial . En otras realizaciones, el método se usa para tratar cualquier episodio de dolor agudo en el cual el dolor pueda persistir de otro modo por al menos aproximadamente ocho horas, y se necesite el alivio del dolor por este periodo de tiempo. Por consiguiente, en aún otra realización, en la invención preferiblemente se provee un método para tratar el dolor agudo en un paciente humano que requiere el alivio del dolor por al menos ocho horas, que comprende: (a) proporcionar una formulación oral que comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso far-macéutico, donde dicha formulación (ii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35, 30 ó 25 minutos; y (iii) opcionalmente, pero preferiblemente, alcanza una Cmax de entre aproximadamente 1400 ó 1500, y aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que sufre dolor agudo, preferiblemente no más de 3 veces en total en un periodo de 24 horas. En aún otra realización, en la invención se provee un método alternativo para preparar saches de diclofenac en polvo basados predominantemente en la gran proporción de manitol en la formulación, que preferiblemente incluye un control preciso del tamaño de las partículas de diluyente en el producto terminado. Sorprendentemente, la gran proporción de manitol imparte una disponibilidad biológica rápida a la formulación, mientras que el control del tamaño de las partículas asegura la distribución uniforme de diclofenac en el material usado para rellenar los saches, y cantidades consistentes de droga en cada saché, sin el uso de azúcar o de grandes cantidades de diluyente, como se indica en los antecedentes técnicos. El método y los polvos producidos por el método se caracterizan, entre otras variables, por (1) la relación entre el diluyente y el diclofenac en el polvo, (2) una combinación del tamaño de las partículas del diluyente en la composición final, y (3) la secuencia de mezcla del diclofenac y el tamaño variable de las partículas del diluyente. Además, en la invención se proveen métodos para fabricar formulaciones liquidas concentradas de diclofenac, que pueden obtenerse como gotas a partir de una botella, y que pueden administrarse después de mezclar el diclofenac con un vehículo apropiado, tal como agua. En un aspecto de esta realización, en la invención se provee un método para preparar una solución líquida de diclofenac, donde el diclofenac está presente en el liquido en una concentración de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 mg/ml, que comprende (a) disolver el diclofenac en alcohol etílico para formar una solución, (b) mezclar dicha solución con glicerol para formar una segunda solución, y (c) mezclar dicha segunda solución con agua. Se describirán otras ventajas de la invención en parte en la descripción que se proporciona más adelante, y en parte dichas ventajas serán obvias a partir de la descripción, o podrán comprenderse a partir de la práctica de la invención. Las ventajas de la invención serán realizadas y obtenidas por medio de los elementos y las combinaciones particularmente destacadas en las reivindicaciones adjuntas. De este modo, debe interpretarse que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada se proporcionan solamente a modo de ejemplo y explicación, y no restringen la invención, tal como se la reivindica. DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL DIBUJO En el dibujo adjunto, que se incorpora y constituye una parte de esta memoria descriptiva, se ilustran diversas realizaciones de la invención, y junto con la descripción, sirve para explicar los principios de la invención. La Figura 1 es un diagrama de flujo en el que se ilustra un método no granulado y una secuencia de mezcla empleada para preparar saches de polvo de 900 mg de la presente invención, que contienen 50 mg de diclofenac potasio. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención puede comprenderse más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada de realizaciones preferidas de la invención, y en los Ejemplos incluidos en la presente documentación. Métodos para tratar la migraña ,y el dolor agudo Como se describió previamente, en la invención se proveen nuevas formulaciones de diclofenac - especialmente diclofenac potasio - que han probado ser marcadamente efectivas contra las cefaleas provocadas por la migraña y otras formas de dolor agudo. Las formulaciones pueden contener diversas cantidades de diclofenac en diversas formas de dosificación oral, que varían entre aproximadamente 12,5 mg y aproximadamente 100 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. Por consiguiente, por ejemplo, la formulación puede contener aproximadamente 12,5, 25, 37,5, 50, 75 ó 100 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, en una tableta, una cápsula, un polvo para una solución oral, una solución o una suspensión oral, una tableta de disolución oral, una película mucoadhesiva, o cualquier otra forma de dosificación que puede ingerirse por vía oral. Sin embargo, en una realización particularmente preferida, las formulaciones de la presente invención están presentes en una forma liquida cuando se las ingiere, y contienen aproximadamente 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. En otra realización preferida, las formulaciones se usan para tratar la cefalea provocada por la migraña. Por consiguiente, en una realización, en la invención se provee un método para tratar la migraña que comprende: (a) proporcionar una formulación liquida que comprende 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: (i) se proporciona como una formulación de dosis individuales en polvo y se disuelve o se suspende en agua inmediatamente antes de la administración, o como una formulación de dosis individuales líquidas que se ingiere con o sin una mezcla adicional; (ii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos; (iii) opcionalmente, pero preferiblemente, alcanza una Cmax de entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar dicha formulación por vía oral a un paciente que sufre migraña, donde la migraña se define como una enfermedad que se manifiesta en una población de pacientes a través de ataques periódicos de dolor de cabeza, náusea, fotofobia y fonofobia . En una realización particular, los métodos de esta invención se usan para tratar algunos de los pacientes con migrañas más difíciles de tratar - es decir, aquellos cuyo dolor de cabeza probablemente vaya a recurrir a las veinticuatro horas del tratamiento inicial, o aquellos que también sufran fotofobia o fonofobia. Por consiguiente, en otra realización, en la invención se provee un método para tratar la migraña en un paciente humano que sufre migraña, que comprende: (a) proporcionar una formulación liquida que comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: (i) se proporciona como una formulación en polvo y se disuelve o se suspende en agua inmediatamente antes de la administración, o como una formulación líquida que se ingiere con o sin una mezcla adicional; (ii) alcanza trtax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos; (iii) opcionalmente, pero preferiblemente, alcanza una Cmax de entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) diagnosticar un paciente que sufre migraña como alguien que necesita el alivio sostenido de la migraña por al menos 24 horas (tal como un paciente que es susceptible a dolores de cabeza remitentes o recurrentes) ; y (c) administrar por vía oral dicha formulación a dicho paciente. Los pacientes que son particularmente apropiados para el tratamiento de acuerdo con los métodos de esta invención son aquellos pacientes que han recibido un tratamiento previo para el dolor provocado por la migraña usando una medicación para el dolor agudo, pero que han continuado sufriendo síntomas, tales como fonofobia, fotofobia, náusea y vómitos, especialmente aquellos individuos que necesitan una medicación adicional para estos síntomas. Por consiguiente, p.ej., en una realización, el paciente ha sido diagnosticado previamente como alguien que necesita el alivio de la fotofobia, la fonofobia, la náusea o los vómitos, en combinación con el tratamiento para el dolor provocado por la migraña. En otra realización, el método se pone en práctica sin administrar otras medicaciones para aliviar la fotofobia, la fonofobia, la náusea o los vómitos. En aún otra realización, el método se pone en práctica sin administrar otras medicaciones para aliviar el dolor provocado por la migraña. Por consiguiente, en aún otra realización, en la invención se provee un método para tratar la migraña asociada con fonofobia o fotofobia en un paciente humano, que comprende: (a) proporcionar una formulación liquida que comprende 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: (i) se proporciona como una formulación en polvo y se disuelve o se suspende en agua inmediatamente antes de la administración, o como una formulación liquida que se ingiere con o sin una mezcla adicional; (ii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos; (iii) opcionalmente, pero preferiblemente, alcanza una Cmax de entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que sufre migraña asociada con fotofobia o fonofobia. Como se describió previamente, esta invención también se relaciona con métodos para tratar el dolor agudo usando diclofenac, y formulaciones de diclofenac que proporcionan el alivio inmediato y sostenido de cualquier tipo de dolor agudo.
Además del dolor de cabeza provocado por la migraña, el dolor puede derivar de una variedad de fuentes, incluyendo trastornos del músculo esquelético y las articulaciones, tales como la artritis reumática, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante, trastornos periarticulares, tales como la bursitis y la tendinitis, trastornos de los tejidos blandos, tales como los esguinces y las torceduras, y otras condiciones dolorosas, tales como los cólicos renales, la gota aguda, la dismenorrea, y después de algunos procedimientos quirúrgicos. En una realización preferida, el dolor agudo es dolor postoperatorio, tal como el dolor posterior a una operación dental. Las formulaciones son particularmente apropiadas para aliviar el dolor agudo sostenido, definido en la presente documentación como un dolor agudo que de otro modo persistiría por aproximadamente 4, 6 u 8 horas sin el tratamiento contemplado por la presente invención. En una realización preferida, el paciente tratado con el método ha sido diagnosticado previamente como alguien que necesita el alivio del dolor agudo sostenido. Un paciente que necesita el alivio del dolor agudo sostenido es un paciente que ha sido diagnosticado previamente como alguien que necesita mediación de rescate después de aproximadamente 4, 6 u 8 horas de tratamiento para dicho dolor agudo, o un paciente en el que se espera que el dolor agudo persista por 4, 6, 8 o más horas en ausencia de tratamiento.
Por consiguiente, en otra realización, en la invención se provee un método para tratar el dolor agudo en un paciente humano que requiere el alivio del dolor por al menos ocho horas, que comprende: (a) proporcionar una formulación oral que comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: (i) alcanza una Cmax de entre aproximadamente 1400, 1450 ó 1500, y aproximadamente 2500 ng/ml; y (ii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35, 30 ó 25 minutos; y (b) administrar por via oral dicha formulación a un paciente que sufre dolor agudo, preferiblemente no más de 3 veces en total en un periodo de 24 horas. El alivio sostenido proporcionado por las composiciones de la presente invención implica numerosas ventajas en el tratamiento del dolor agudo, y conduce a menores requerimientos de medicación contra el dolor en muchos pacientes. Por consiguiente, en una realización, el método se pone en práctica administrar otras medicaciones para el alivio inmediato del dolor o de rescate en las primeras 4, 6 u 8 horas posteriores a la administración de la formulación de diclofenac. En una realización, la formulación se administra no más de 3 veces en total en un periodo de 24 horas. En otra realización, la formulación se administra según resulta necesario para el dolor, cada 2, 4, 6 u 8 horas (o cada 4-6, 4-8 ó 6-8 horas), según resulta necesario para el dolor, preferiblemente no más de tres veces por dia. En aún otra realización, la formulación se administra una vez cada ocho horas. Como se describió previamente, las formulaciones de la presente invención preferiblemente se administran como un líquido para ingestión oral, y pueden proporcionarse en cualquier forma apropiada para dicha administración. En una realización particularmente preferida, la formulación se proporciona en una dosis individual como un saché de polvo, que se mezcla con agua antes de la administración. En otras realizaciones, la formulación ya está disuelta en un líquido, como en la formulación en gotas de la presente invención y los recipientes para dosis individuales descriptos en otra parte de la presente documentación. Sin embargo, se comprenderá que el alivio de la migraña y el dolor agudo ocasionado por los métodos de la presente invención podrá obtenerse con cualquier formulación oral que alcance la farmacocinética descripta en la presente documentación, y que la invención se extenderá hasta cualquiera de estas formas de dosificación. Alivio con significación estadística En algunas realizaciones de la presente invención, la medicación se administra a una pluralidad de pacientes que sufren migraña, y se observa un alivio con significación estadística sobre la base de uno o más puntos terminales clínicos primarios o secundarios, en comparación con placebo o tabletas de liberación inmediata con 50 mg de diclofenac potasio (es decir, Cataflam) , incluyendo: » alivio del dolor a las dos horas (es decir, una disminución en la intensidad del dolor desde moderado/severo hasta leve/nulo) » liberación del dolor a las dos horas » alivio del dolor sostenido por 6, 8 ó 24 horas » alivio de la fonofobia a las dos horas » alivio de la fotofobia a las dos horas a alivio de la náusea y los vómitos a las dos horas Como se indicó previamente, la capacidad de obtener un alivio con significación estadística de acuerdo con los métodos de la presente invención se ve influida en gran medida por los coeficientes de variación en Cmax y tmax observados en esta invención, que parecen disminuir a medida que el diclofenac en estas formulaciones presenta una mayor disponibilidad biológica . Por supuesto, cada paciente tratado con los métodos de la presente invención no necesitará un alivio para cada punto terminal clínico, o presentará alivio para cada punto terminal clínico. Además, la pluralidad de pacientes que pueden ser tratados por cualquier médico individual o cualquier grupo de práctica médica podrá no alcanzar el nivel de "significación estadística", tal como se interpreta típicamente el término en la industria farmacéutica (es decir, p < 0,05). En el contexto de esta invención, el término "con significación estadística" no se basa únicamente en la pluralidad de pacientes tratados con el método definido, sino que tiene en cuenta pruebas clínicas comparativas versus placebo bien diseñadas, que han sido realizadas con anterioridad para confirmar el alivio con significación estadística, además de los resultados clínicos obtenidos con la práctica de la presente invención en pacientes individuales, médicos o grupos de práctica médica. FARMACOCINÉTICA En una realización, la composición se caracteriza por su farmacocinética, tal como su Cmax (es decir, la concentración promedio de sustancia química activa en el torrente sanguíneo después de la ingestión oral, preferiblemente en estado de ayuno) y su tmax (es decir, el tiempo promedio para alcanzar dicha Cmax, en estado de ayuno) . En una realización parti-cularmente preferida, la Cmax promedio para una composición con 50 mg de diclofenac composición varía entre aproximadamente 1300, 1400, 1500, 1600 ó 1700, y aproximadamente 2600, 2500, 2300, 2100, 2000 ó 1900 ng/ml. Puede obtenerse un rango apropiado a partir de cualquiera de estos limites Superiores e inferiores, pero en una realización, la formulación preferiblemente alcanza una Cmax de entre aproximadamente 1300, 1400 ó 1500, y aproximadamente 2500 ng/ml; o entre aproximadamente 1500, 1600 ó 1700, y aproximadamente 2100 ng/ml, para una formulación de 50 mg de diclofenac. Por supuesto, se comprenderá que cualquiera de estos valores de Cmax podrán normalizarse sobre la base de la dosis administrada. Por consiguiente, p.ej., podría normalizarse una Cma? de 1500 ng/ml, observada para una dosis de 50 mg, en 30 ng/ml - q, y podría aplicársela a otras cantidades dosificadas. En una realización particularmente preferida, las formulaciones proporcionan solamente una concentración pico cuando se representan las concentraciones en función del tiempo. La mediana del tmax (es decir, el tiempo para alcanzar la Cmax) de las formulaciones preferiblemente es de entre aproximadamente 5 ó 10, y aproximadamente 40, 35, 30, 25 ó 20 minutos. Nuevamente, puede obtenerse un rango apropiado a partir de cualquiera de estos limites inferiores y superiores, pero en una realización particular, la tmax de la formulación es más preferiblemente de entre aproximadamente 10 y apro-ximadamente 35 minutos, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 minutos, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25 minutos, o entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos. El coeficiente de variabilidad entre sujetos para dicha Cmax preferiblemente es menor que apro-ximadamente 70, 65, 60, 55, 50, 40 ó 35%, y el coeficiente de variabilidad entre sujetos para dicho tmax preferiblemente es menor que aproximadamente 70, 60, 50, 40 ó 35%. Por supuesto, se comprenderá que la disponibilidad biológica podrá diferir en distintos sitios de estudio. Cuando una misma formulación proporciona resultados que varían significativamente entre distintos sitios clínicos e investigadores, los resultados pueden normalizarse proporcionalmente en función de la disponibilidad biológica de las tabletas de Cataflam, sobre la base de los resultados des-criptos en los ejemplos correspondientes. Por consiguiente, p.eje., si la Cmax que observa un laboratorio para Cataflam es de solamente 750 ng/ml, todos los resultados de Cmax informados por el laboratorio podrian ajustarse con un factor de (1037,124) /(750) . Métodos de formulación Como se indicó previamente, la invención también se relaciona con métodos para preparar una composición particulada fluida de diclofenac, que puede definirse a partir de una cantidad de características, incluyendo la presencia de un diluyente fino en polvo, la combinación de diluyente fino y grueso, la cantidad total de diluyente, la distribución de tamaño de las partículas de diclofenac, o el uso de un diluyente no higroscópico. Estas distintas características y aspectos de la presente invención se presentan con mayor detalle más adelante. Diclofenac El diclofenac usado en la presente invención puede definirse con distintos parámetros. En una realización, el material en bruto será un polvo que no presentará una pérdida de más de 0,5% en peso al secarse. En otra realización, no menos de 90% de las partículas de diclofenac tienen menos de 500 micrómetros de diámetro, no menos de 40% y no más de 70% de las partículas tienen menos de 200 micrómetros de diámetro, no menos de 35% y no más de 65% de las partículas tienen menos de 150 micrómetros de diámetro, y no menos de 30% de las partículas tienen menos de 100 micrómetros de diámetro (análisis realizados usando tamices de acuerdo con la prueba con tamices 2.9.12, Farmacopea Europea - Tamiz a chorro de aire Alpine) . El tamaño de partícula promedio para el diclofenac en polvo preferiblemente es de aproximadamente 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230 ó 240 micrómetros, y puede variar entre cualquier par de las variables anteriores (es decir, entre aproximadamente 150 y aproximadamente 230 micrómetros, o entre aproximadamente 170 y aproximadamente 220 micrómetros) . El diclofenac puede estar presente en forma de ácido o sal, aunque debido a su solubilidad en agua pobre, el diclofenac se usa normalmente en forma de sal. Las sales de diclofenac usadas comúnmente son las sales de sodio, potasio u otros metales alcalinos o alcalinos férreos, en combinación con sales de naturaleza orgánica, tales como las sales de aminoácidos básicos, tales como lisina, arginina y ornitina, u otras bases aceptables para el uso farmacéutico que puedan tornar la sal resultante soluble en agua. En esta invención preferiblemente se usa diclofenac potasio, debido al inicio rápido de su acción.
En una realización preferida, se usan 50 mg de diclofenac o su sal en la forma de dosificación final, aunque podrían usarse otras cantidades, incluyendo 12,5, 25, 37,5, 50, 75 ó 100 mg de diclofenac, o un rango que tuviera como puntos terminales cualquiera de las cantidades anteriores. La cantidad de diclofenac preferiblemente no varía en más de aproximadamente 95-105% entre dosis y dosis. Agentes amortiguadores Los agentes amortiguadores no son críticos para la invención, pero se usan preferiblemente para proporcionar una velocidad rápida de inicio del producto farmacéutico final. En una realización preferida para los saches en polvo, el agente amortiguador controla el pH de la formulación cuando se disuelve en agua, y preferiblemente resulta en un pH mayor que aproximadamente 6,8, 7,0, 7,2 ó 7,4, y menor que aproximadamente 7,8, 7,7 ó 7,6, cuando se lo mezcla con 50 ml, 100 ó 200 ml de agua a 25 grados Celsius. Los agentes amortiguadores particularmente preferidos son los carbonatos y los bicarbonatos de metales alcalinos, y estos agentes preferiblemente se emplean en una relación de peso con el diclofenac mayor que aproximadamente 1:5, 2:5, 2:1, 3:1 ó 5:1. Si se lo desea, puede aplicarse un limite superior en la relación de amortiguador: diclofenac en aproximadamente 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 4:5 ó 3:5. Los rangos pueden seleccionarse entre cualquier par de los valores anteriores que sea posible desde el punto de vista matemático. En una realización preferida, la relación de peso de amortiguador: diclofenac varía entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 4:5. Los bicarbonatos de metales alcalinos particularmente preferidos son bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. Producto final en polvo en saches Los saches de polvo usados en los métodos de esta invención pueden producirse con diversos métodos, incluyendo procesos de granulación seca, granulación húmeda y mezcla seca. Por ejemplo, Reiner et al. describen un pro-ducto apropiado producido por granulación húmeda en WO 97/44023. En una prueba clínica, se demostró que una formulación representativa de 50 mg de diclofenac, obtenida con el método descripto en los ejemplos 3 y 4, presentaba las siguientes propiedades farmacocinéticas: valor promedio de Cmax 1620 ng/ml (CV = 53,8%) valor promedio de tmax 13,98 min (CV =32,2%) valor promedio de AUC0-t 1010 (CV = 42,4%) En contraste, se demostró que una formulación de 50 mg preparada con el proceso de granulación húmeda descripto en WO 97/44023 presentaba las siguientes propiedades farmacocinéticas : valor promedio de Cmax 2213 ng/ml (CV = 33,57%) valor promedio de tmax 13,68 min (CV = 16,3%) valor promedio de AUC0-t 1332,99 (CV = 26,86%) En una realización, el saché en polvo se produce con un proceso de mezcla en seco, y se caracteriza por la presencia de partículas de diclofenac que tienen una de las distribuciones de tamaños de partículas descriptas previamente. En otra realización, el producto se caracteriza por la cantidad total de polvo usado para rellenar un saché, que preferiblemente es mayor que 500, 600, 700 u 800 mg, y/o menor que 1800, 1600, 1400, 1200 ó 1000 mg, sobre la base de un saché con 50 mg de diclofenac. Una cantidad preferida de polvo es 900 mg, y la cantidad preferiblemente no varía fuera del rango de 855-945 mg/saché por envase. En aún otra realización, la invención se caracteriza por la solubilidad del producto en agua, la cantidad de agua requerida para solubilizar el producto, y el tiempo requerido para solubilizar el producto en una cantidad de agua dada. Por consiguiente, en una realización, una dosificación individual del saché es más que 75% u 85% soluble, o es completamente soluble en 50 ml de agua a 25 grados Celsius. En otra realización, la dosis individual se solubiliza más que 75% u 85%, o se solubiliza por completo en 50 ml de agua con agitación a 25 grados Celsius en menos de 5 minutos. Esta solubilidad mejorada parece restringir la absorción hasta una parte más corte del tracto gastrointestinal, lo que más probablemente contribuye a la mayor velocidad de absorción y la menor variabilidad en la absorción, en comparación con las tabletas de diclofenac potasio de liberación inmediata. El contenido de agua del producto final preferiblemente es menor que aproximadamente 1,5%. El producto final también está preferiblemente libre de azúcar (sacarosa) , preferiblemente incluye como edulcorantes aspartame y/o sacarina, y preferiblemente incluye como agentes saborizantes anís y/o menta.
Podría usarse prácticamente cualquier recipiente que mantuviera las condiciones herméticas para envasar los saches de polvo, aunque preferiblemente el recipiente consistiría en un saché que estuviera sellado herméticamente en las cuatro direcciones, para mantener el producto en condiciones herméticas durante el almacenamiento. El saché preferiblemente está hecho de una lámina combinada de tres capas de papel/alu-minio/poli-etileno, donde el peso del papel es de entre aproximadamente 0,475 y aproximadamente 0,525 g/100 cm2, el peso del aluminio es de entre aproximadamente 0,203 y aproximadamente 0,229 g/100 cm2, y el peso del polietileno es de entre aproximadamente 0,295 y aproximadamente 0,365 g/100 cm2. Diluyentes para los saches de polvo Preferiblemente se agregan diluyentes o "excipientes de relleno" para incrementar el tamaño de las dosificaciones individuales resultantes, y para mejorar las características de mezcla. Se prefieren particularmente los diluyentes libremente solubles, ya que mejoran la solubilidad del producto final. Preferiblemente, el diluyente tiene una solubi-lidad en agua a i 25 grados Celsius mayor que aproximadamente 10, 15 ó 20 g/100 ml de agua. Un diluyente particularmente preferido es el manitol, que es sustancialmente no higroscópico y tiene una solubilidad en agua de 22 g/100 ml . Otros diluyentes apropiados incluyen lactosa, glucosa, sacarosa, xilitol, y especialmente monohidrato de lactilol, debido a sus propiedades no higroscópicas beneficiosas. También se ha demostrado que el tamaño del diluyente y el orden de adición del diluyente durante el proceso de mezcla son importantes en la práctica de la presente invención. En un proceso de mezcla seca preferida, el diclofenac se mezcla con un diluyente en polvo fino antes de realizar cualquier procesamiento adicional para distribuir el diclofenac y preservar sus propiedades de flujo. En un método de granulación húmeda preferido, el diclofenac es granula con el diluyente en polvo grueso antes de realizar cualquier procesamiento adicional . A continuación se presentan tamaños de partícula para dos ejemplos de diluyentes en polvo finos: Polvo 1 (preferido) Polvo 2 Distribución de tamaño (medida por láser) > 250 µm: no más de 5% > 500 µm: no más de 10% > 100 µm: no más de 25% > 315 µm: no más de 25% > 20 µm: no menos de 55% > 40 µm: no menos de 60% Distribución de tamaño (medida con tamices) >150 µm no más de 2% > 250 µm: no más de 10% Tamaño de partí cula promedio (medida por láser) 50 micrómetros 160 micrómetros El diluyente fino en polvo también puede caracterizarse por su diámetro de partícula promedio, que puede variar entre menos de aproximadamente 200, 180, 160, 140, 120, 100, u 80 micrómetros, y más de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30 ó 40 mi-crómetros, con rangos definidos entre cualquier par de los valores anteriores. Más preferiblemente, el diluyente fino en polvo tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 ± 40, 30, 20 ó 10 micrómetros. Como aún otra alternativa, el diluyente fino puede caracterizarse por su tamaño de partícula respecto del diclofenac en polvo. En esta realización, el diluyente fino se caracteriza por un tamaño de partícula promedio menor que 100%, 80%, 60% o 40% del tamaño de partícula promedio del diclofenac en polvo, y más de aproximadamente 5%, 10% o 20% del tamaño de partícula promedio del diclofenac en polvo, nuevamente con los rangos definidos entre cualquier par de los valores anteriores.
En un saché con 50 mg de diclofenac, la relación de peso entre el diluyente fino y el diclofenac en la composición en polvo final preferiblemente es mayor que aproximadamente 1:5, 1:2, 1:1 ó 1,2:1, y/o menor que aproximadamente 10:1, 6:1, 4:1, 3:1 ó 2:1, con rangos definidos entre cualquier par de los valores anteriores. Un rango preferido de relaciones de peso es de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 2:1. En una realización particularmente preferida para un saché con 50 mg de diclofenac, el saché comprende entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 mg de partículas de diluyente fino, entre aproximadamente 60 y aproximadamente 85 mg de partículas de diluyente fino, o entre aproximadamente 70 y aproximadamente 75 mg de partículas de diluyente fino. Una vez que se prepara la mezcla inicial de diclofenac y diluyente fino en polvo con el proceso de mezcla seca preferido, preferiblemente se usa un diluyente más grueso para mezclar los componentes restantes, preferiblemente usando un proceso de adición por pasos, en el que se agregan cantidades sucesivas del diluyente más grueso entre cada ingrediente recién agregado. En los ejemplos en la presente documentación se detalla una secuencia de mezcla preferida para el proceso de mezcla seca y granulación húmeda. Al igual que con el diluyente fino, el diluyente más grueso también es preferiblemente no higroscópico. En una realización preferida, el diluyente más grueso es la misma entidad química que el diluyente fino en polvo, que preferiblemente es manitol. En una realización, el diluyente grueso se caracteriza por un tamaño de partícula promedio que es mayor que el tamaño de partícula promedio del diluyente fino, y preferiblemente tiene un tamaño de partícula promedio mayor que aproximadamente 120%, 150% o 200% del tamaño de partícula promedio del diluyente fino, y menor que aproximadamente 1000%, 800% o 600% del tamaño de partícula promedio del diluyente fino, con rangos definidos entre cualquier par de los valores anteriores. En una realización alternativa, el diluyente grueso se define por su tamaño de partícula respecto del tamaño de partícula del diclofenac en polvo. En esta realización, el diluyente grueso preferiblemente tiene un tamaño de partícula promedio entre aproximadamente 60, 80 o 100%, y aproximadamente 1000, 800, 600, 400 o 200% del tamaño de partícula promedio del diclofenac en polvo, con rangos definidos entre cualquier par de los valores anteriores. En aún otra alternativa, el diluyente grueso puede caracterizarse porque posee un diámetro de partícula promedio mayor que aproximadamente 75, 85 ó 100 micrómetros, y menor que aproximadamente 300, 250, 200 ó 150 micrómetros. En una realización particularmente preferida, el diluyente grueso en polvo tiene la siguiente distribución de tamaño: <*> > 315 µm: no más de 10% © > 75 µm: no menos de 90% La cantidad de diluyente grueso no es crítica, aunque típicamente se lo agrega en una cantidad que aumenta el peso total del saché hasta aproximadamente 900 mg en una formulación con 50 mg de diclofenac. La forma de dosificación total preferiblemente comprende entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1500 mg, entre aproximadamente 400 y aproxima- damente 1000 mg, entre aproximadamente 500 y aproximadamente 800 mg, o entre aproximadamente 600 y aproximadamente 750 mg de diluyente grueso en un saché de 50 mg de diclofenac. En diversas realizaciones, la relación de peso entre el diluyente grueso y el diclofenac en un saché de 50 mg de diclofenac es mayor que aproximadamente 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 ó 10:1, y menor que aproximadamente 40:1, 30:1, 20:1 ó 15:1. Un rango de relaciones de peso preferidas entre el diluyente grueso en polvo y el diclofenac en un saché con 50 mg de diclofenac es de entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 20:1. La invención can también puede definirse por la cantidad total de diluyente no higroscópico (fino y grueso) respecto de la cantidad de diclofenac, y en diversas realizaciones para un saché con 50 mg de diclofenac, la relación de peso es mayor que aproximadamente 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 ó 12:1, y menor que aproximadamente 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 ó 20:1. En otras realizaciones, el peso total del diluyente no higroscópico es mayor que aproximadamente 40%, 50%, 60% ó 70%, y menor que aproximadamente 95%, 90% u 85% del peso de la composición total en el saché. Dosis y relaciones diluyente/diclofenac alternativas Como se describió previamente, las relaciones de peso y las cantidades relativas entre el diclofenac y el diluyente fino, el diluyente grueso y el diluyente total citadas se proporcionan para un saché de 50 mg de dilofenac, preferible- mente en una formulación de 900 mg. Se comprenderá que el volumen total del saché puede dividirse o incrementarse en varios factores, tales como 1,5, 2 ó 4, mientras se mantienen las relaciones de peso anteriores, para disminuir o incrementar la cantidad total de diclofenac en la formulación. Por consiguiente, p.ej., un saché de 900 mg que contuviera 50 mg de diclofenac potasio, 648 mg de diluyente grueso y 73 mg de diluyente fino podria dividirse en dos para proporcionar un saché de 450 mg que contuviera 25 mg de diclofenac potasio, 324 mg de diluyente grueso y 36,5 mg de diluyente fino, o podría dividirse en cuatro para proporcionar un saché de 225 mg que contuviera 12,5 mg de diclofenac, 162 mg de diluyente grueso y 18,25 mg de diluyente fino. También sería posible simplemente dividir por la mitad los 50 mg de diclofenac en los saches descriptos previamente, y proporcionar saches con 25 mg de diclofenac en los que se mantuvieran sustancialmente constantes las cantidades de diluyente fino y grueso, p.ej., básicamente duplicando las relaciones entre el diluyente fino y el diluyente grueso, y el diclofenac mencionadas previamente. Por consiguiente, p.ej., podrían prepararse 25 mg de diclofenac en un saché de 900 mg usando sustancialmente las mismas cantidades de diluyente fino y grueso mencionadas con anterioridad, simplemente dividiendo en dos el diclofenac total en la formulación. Nuevamente, el volumen total de este saché podria dividirse o incrementarse en diversos factores, tales como 1,5, 2 ó 4, mientras se mantuviera la relación de peso revisada, para reducir o incrementar la cantidad total de diclofenac en la formulación. Lubricantes para saches de polvo Si bien el uso de lubricantes no es estrictamente necesario, en una realización preferida, se los agrega al polvo para evitar que el polvo se adhiera a la máquina dosificadora en la etapa final del relleno de los saches. Los lubricantes apropiados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de castor hidrogenado, talco o mezclas de éstos, pero un lubricante preferido es el dibehenato de glicerol. El lubricante preferiblemente está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 2% en peso, y preferiblemente aproximadamente 0,2% p/p, sobre la base del peso de la composición en polvo. En el método para fabricar el producto, preferiblemente se mezcla el lubricante con la mezcla de diclofenac/diluyente fino, como una mezcla previa separada que también comprende diluyente, aunque con un tamaño de partícula más grueso. Procesamiento del saché de polvo En una realización preferida, los saches de polvo usados en la invención se preparan con un proceso de mezcla seca, en el que el diclofenac en polvo y los otros ingredientes se agregan en forma consecutiva a lotes sucesivos de diluyente. En una realización particularmente preferida, el diclofenac se mezcla primero con el diluyente fino, a lo que sigue la adición sucesiva del particulado grueso y los otros ingredientes activos . Por consiguiente, en una realización, la composición de diclofenac es una composición particulada fluida de diclofenac preparada con un proceso que comprende: (a) mezclar diclofenac en polvo con un diluyente fino en polvo para formar una primera mezcla; y (b) mezclar dicha primera mezcla con un diluyente en polvo grueso para formar una segunda mezcla. Preferiblemente, la segunda mezcla se obtiene agregando la primera mezcla a un volumen de diluyente grueso definido con anterioridad, que preferiblemente ha sido cargado previamente en una máquina mezcladora. En otra realización, el método para preparar la composición comprende adicionalmente: a) mezclar dicha segunda mezcla con un bicarbonato de metal alcalino para formar una tercera mezcla seca; b) mezclar dicha tercera mezcla con un diluyente grueso para formar una cuarta mezcla; c) mezclar el diluyente grueso con un lubricante para formar una quinta mezcla; y d) mezclar dichas cuarta y quinta mezclas. Si bien el método preferido para fabricar las composiciones de la presente invención es la mezcla seca, también pueden emplearse otros métodos que no dependan de la mezcla de polvos secos, incluyendo la granulación húmeda. Para la granulación húmeda, puede agregarse el aglutinante seco a la mezcla en polvo, o como una solución en el solvente. El solvente comúnmente es etanol, agua o una mezcla de ambos. La granulación misma se realiza en una mezcladora con agitación intensa o suave. La granulación con agitación suave requiere un equipo menos costoso y produce un granulo más poroso. La granulación con agitación intensa es más rápida y permite controlar mejor el tamaño de partícula. La granulación en lecho fluido es una variación del proceso en el que se realiza la granulación y el ecado en el mismo recipiente (un granulador de lecho fluido) . La mezcla en polvo se torna fluida secándola al aire dentro de una recámara. La solución aglutinante se rocia sobre el polvo fluido para formar los aglomerados. Se continúa la fluidización al aire hasta que se secan los aglomerados. El proceso requiere un equipamiento costoso, pero es más simple y produce un granulo muy poroso de baja densidad, que puede resultar en una disolución más rápida de la droga. Algunas veces, la disolución baja es un problema asociado con la granulación húmeda, ya que el ingrediente activo se traba dentro del granulo, y la desintegración inicial de la tableta libera los granulos, en vez de las partículas de droga primaria. En la granulación seca, se efectúa el incremento del tamaño de las partículas agregando las partículas de pol-vo a presión elevada (es decir, por compactación) , luego moliendo el material comprimido hasta obtener el tamaño deseado. Las partículas finas generadas por la molienda se reciclan nuevamente hacia el compactador. El paso de com-presión típicamente se realiza en un compactador a rodillo, donde se comprime el polvo entre dos rodillos. Por consiguiente, en otra realización, en la invención se provee un método para preparar una formulación de polvo granulado húmedo de diclofenac, que comprende: (a) granular en forma húmeda una mezcla de diclofenac (o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico) , una primera porción de manitol grueso y un bicarbonato apropiado para formar un granulado húmedo; y (b) mezclar dicho granulado húmedo con una segunda porción de manitol grueso y manitol fino. En otra realización, en la invención se provee un método para preparar una formulación de polvo granulado húmedo de diclofenac, que comprende: (a) granular en forma húmeda una mezcla de diclofenac (o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico) , una primera porción de manitol y opcionalmente un bicarbonato para formar un granulado húmedo; y (b) mezclar dicho granulado húmedo con una segunda porción de manitol, donde la relación de peso entre el manitol y el diclofenac en dicha formulación final es mayor que aproximadamente 1,5:1. Pueden definirse otras realizaciones menores, derivadas de las realizaciones principales anteriores, con uno o más de los siguientes parámetros adicionales: » la granulación húmeda se realiza en etanol; » el método comprende además mezclar dicho granulado húmedo con dibehenato de glicerilo. el granulado húmedo comprende entre aproximadamente 8 y aproximadamente 15 partes en peso de diclofenac (preferiblemente entre 10 y 13 partes en peso) , entre aproximadamente 12 y aproximadamente 20 partes en peso de manitol grueso (preferiblemente entre 15 y 18 partes en peso) ; y entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 partes en peso de bicarbonato (preferiblemente entre 4 y 6 partes en peso) . 9 el granulado húmedo que incluye entre aproximadamente 8 y aproximadamente 15 partes en peso de diclofenac (preferiblemente entre 10 y 13 partes en peso) se mezcla con: entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160 partes en peso de manitol grueso (preferiblemente entre 120 y 140 partes en peso) ; entre aproximadamente 12 y aproximadamente 20 partes en peso de manitol fino (preferiblemente entre 14 y 18 partes en peso); y entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,7 partes en peso de dibehenato de glicerilo (preferiblemente entre 0,4 y 0,5 partes en peso), preferiblemente en orden consecutivo con agitación. © la formulación comprende: manitol fino y diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico en una relación de peso de entre aproximadamente 1:2 y aproxi- madamente 5:1, manitol grueso y diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico en una relación de peso de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 40:1, donde: dicho diluyente fino tiene un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 180 micrómetros, dicho diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 85 y aproximadamente 250 micrómetros, y dicho diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio mayor que el tamaño de partícula promedio de dicho diluyente fino. • dicho manitol comprende manitol fino y manitol grueso en una relación de peso de entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:20; dicho manitol fino tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas: 250 µm: no más de 5%; 100 µm: no más de 25%; 20 µm: no menos de 55%; y dicho diluyente grueso tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas: 315 µm: no más de 10%; y > 75 µm: no menos de 90%. ® una relación de peso entre el manitol y el diclofenac de mayor que aproximadamente 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 ó 12:1, y menor que aproximadamente 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 ó 20:1. «> un porcentaje total de manitol mayor que aproximadamente 40%, 50%, 60% ó 70 %, y menor que aproximadamente 95%, 90% u 85%, respecto del peso total de la composición en el saché.
Formulaciones liquidas Además, en la invención se proveen métodos para usar composiciones de diclofenac que se proporcionan como líquidos que ya contienen el diclofenac disuelto. Puede usarse prác-ticamente cualquier tipo de "recipiente" para contener una forma de dosificación liquida. Para los propósitos de esta solicitud, un "recipiente" designa un pequeño envase de vidrio sellado con un tapón y un sello apropiado, o 'cualquier otro envase apropiado, tal como recipientes de vidrio1 y plástico que pueden romperse o no, minifrascos con tapa a rosca, y cualquier otro tipo de recipiente con un tamaño capaz d contener una pequeña cantidad de diclofenac liquido. Por consiguiente, p.ej., cuando se formula el diclofenac en soluciones liquidas que contienen aproximadamente 50 mg de diclofenac potasio en cada ml de líquido, la formulación puede envasarse en una botella de goteo que contiene cualquier cantidad apropiada de liquido, típicamente entre aproximadamente 15 y aproximadamente 100 ml de solución. La concentración de diclofenac en estas formulaciones típicamente será de aproximadamente 50 mg/ml, pero podría variar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 mg/ml, incluyendo 10, 25, 50, 75 y 100 mg/ml. Como alternativa, el recipiente puede ser un recipiente de uso i único, que podría contener una cantidad de líquido apro-piada, tal como aproximadamente 15 ml para una dosis de diclofenac potasio de 50 mg.
Al igual que con las otras formulaciones de esta ivención, pueden usarse agentes amortiguadores para producir las formulaciones en gotas, donde se desea un inicio rápido para el producto farmacéutico final. En una realización preferida para la formulación en gotas, el agente amortiguador más preferiblemente imparte un pH que varia entre aproximadamente 7 y aproximadamente 10,5, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10, entre aproximadamente 8,5 y aproximadamente 9,5, y que más preferiblemente es de aproximadamente 9. Las formulaciones en gotas se preparan preferiblemente en un proceso de tres pasos, que comprende (a) disolver el diclofenac en alcohol etílico para formar una solución, (b) mezclar dicha solución con glicerol para formar una segunda solución, y (c) mezclar dicha segunda solución con agua para formar una tercera solución. En otra realización, se prepara una cuarta solución disolviendo cualquier amortiguador deseado en agua, que luego se mezcla con la tercera solución para proporcionar una solución final. La solución final preferiblemente comprende entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45% en peso de agua, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 35% en peso de alcohol etílico, y entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25% en peso de glicerol. En otra realización, la solución liquida se caracteriza por su farmacocinética, tal como su Cmax (es decir, la concen-tración promedio de sustancia química activa en el torrente sanguíneo después de una ingestión oral) y su tmax (es decir, el tiempo promedio para alcanzar dicha Cmax) . Una formulación representativa en gotas de 50 mg de diclofenac obtenida con el método descripto en los Ejemplos 6 y 7 de la presente documentación presenta las siguientes propiedades farmacocinéticas : valor promedio de Cmax 1679 ng/ml (CV = 39,85%) valor promedio de Tmax 15,0 min (CV = 56%) valor promedio de AUC0-t 1383 (CV = 30,59%) Formulaciones en cápsulas y tabletas En el Ejemplo 12 se detallan ejemplos de formulaciones sólidas orales contempladas en la presente invención. A con-tinuación se detallan los rangos de Cmax y tmax para las formas de dosificación en tabletas y cápsulas de la invención: Media Cmax (ng/ml) Media tmax (min) Tableta o cápsula con 50 mg 1300-2300; 1400-2200; 1500-5-35; 10-30; 12-25; de diclofenac 2100; 1750-2000; 1600-1900 15-20 Tableta o cápsula con 25 mg 700-1150; 750-950; 800-900; 5-35; 10-30; 15-30; de diclofenac 850-1050; 900-1000 15-25 Tableta o cápsula con 12,5 mg 350-650; 400-600; 450-550 5-35; 10-30; 15-25 de diclofenac Los tiempos de desintegración para las formas de dosificación en tabletas y cápsulas de la presente invención, cuando se evalúan de acuerdo con USP 28 <701>, preferiblemente son menores que aproximadamente 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o aún 4 minutos, y mayores que aproximadamente 1, 2 ó 3 minutos, más preferiblemente, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 minutos. En una realización particular, la forma de dosificación es una tableta, y la ta-bleta tiene un tiempo de desintegración que aumenta a medida que se reduce la dureza de la tableta. En otra realización, la tableta tiene un tiempo de desintegración que aumenta a medida que aumenta la absorción de humedad en la tableta. Los tiempos de desintegración para las formas de dosificación en tabletas y cápsulas de la presente invención, cuando se evalúan de acuerdo con USP 28 < 711 >, sobre la base del tiempo necesario para disolver 90 ó 95% en peso de la sustancia de droga, preferiblemente son menores que aproximadamente 20 minutos, 15 minutos, 10 miuntos, 5 minutos o aún 3 minutos, y mayores que aproximadamente 1 ó 2 minutos. En una realización preferida, el perfil de disolución de las formas de dosificación de la presente invención es como se indica a continuación: no menos de 85, 90 ó 95% después de 15 minutos en fluido intestinal simulado (es decir, agua) a pH = 6,8. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para que aquellos entrenados en la técnica reciban una descripción y una definición completa de cómo se preparan y evalúan los compuestos reivindicados en la presente documentación, solamente constituyen ejemplos de la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para medir la precisión de las magnitudes (por ejemplo, cantidades, temperatura, etcétera) , pero deberían tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura es en °C o es la temperatura ambiente, y la presión es igual o semejante a la presión atmosférica. Ejemplo 1 - Estudio comparativo de saches de diclo eaac- , tabletas de diclofenac-K y placebo en el tratamiento d<3 la migraña Se realizó un estudio al azar, doblemente ciego, con señuelos dobles y centros múltiples, con dosis individuales, y controlado con placebo y de forma activa, con una evaluación de ocho horas, en pacientes adultos con migraña. 328 pacientes se dividieron al azar entre los tratamientos, y se realizó una comparación entre los tratamientos, con una formulación en saches de 50 mg de diclofenac potasio, la tableta recubierta con azúcar con 50 mg de diclofenac potasio comercializada como Cataflam®, y placebo. Los resultados se informan en la Tabla 1. Tabla 1. Dolor en una escala verbal Parámetro Saché de Tableta de Placebo diclofenac-K diclofenac-K Libre de dolor a de los de los d de los las 2 horas pacientes pacientes pacientes Ejemplo 2 - Estudio comparativo de saches de diclo enae-K, tabletas de diclofenac-K y placebo en el tratamiento del dolor dental agudo Se realizó un estudio doblemente ciego, al azar y con grupos paralelos, donde se comparó la eficacia de la analgesia de dosis individuales de saches y tabletas de 50 mg de diclofenac potasio con placebo, en 184 pacientes con dolor moderado/severo, después de la extracción de terceros molares dañados. La variable de eficacia primaria fue la reducción promedio del dolor respecto de la linea basal, durante las primeras 2 horas después de la ingestión de la medicación del estudio, evaluada usando una escala analógica visual (VAS) . Durante las primeras 2 horas después de la dosis, los saches y las tabletas resultaron en significativamente menos dolor ( P < 0,05) versus placebo, y los saches fueron más efectivos que las tabletas ( P < 0,05). El inicio del efecto analgésico (VAS) se mantuvo durante 8 horas para los saches y las tabletas (P < 0,05). Menos pacientes necesitaron medicación adicional versus placebo, y los resultados del alivio y la intensidad del dolor evaluados con una escala verbal confirmaron los descubrimientos para la intensidad de dolor VAS. No se identificaron problemas de seguridad. Los resultados se presentan en la Tabla 2. Tabla 2. Reducción promedio del dolor AS respecto de la linea basal durante las primeras 2 horas (población ITT) LS = cuadrados mínimos, SE - error estándar de la media, IC -intervalo de confianza. Todas las estadísticas para los efectos del tratamiento y los contrastes del tratamiento se basan en el análisis del modelo de covarianza: Reducción del dolor promedio = tratamiento + país + intensidad del dolor basal VAS. aLos valores de P tienen dos lados para los efectos del tratamiento (diferencia respecto de 0), (1) un valor de P con un lado para verum # placebo, (2) un valor de P con un lado para saché de diclofenac potasio < tableta de diclofenac potasio - 10 (prueba de no-inferioridad) Ejemplo 3 - Formulación representativa de saché de polvo de 900 mg En la Tabla 3 se describe la composición de una formulación representativa de saché de polvo de 900 mg que contiene 50 g de diclofenac potasio, que es apropiada para poner en práctica la presente invención. Tabla 3 saborizante domésticas Bicarbonato de 22,0 Agente Farmacopea Europea potasio amortiguador Sabor a menta 35,0 Agente Especificaciones saborizante domésticas Aspartame 50,0 Agente Farmacopea Europea edulcorante, potenciador del sabor Manitol" 721,0 Diluyente Farmacopea Europea + especificación adicional Peso total 900, 0 1 Distribución de tamaños de partículas: - No menos de 90% < 500 µm - No menos de 40% y no más de 70% = 200 µm - No menos de 35% y no más de 65% = 150 µm - No menos de 30% = 100 µm 2 Como manitol "de calidad gruesa" (648,0 mg) y manitol "de calidad fina" (73,0 mg) .
Ejemplo 4 - Proceso de fabricación para saches de polvo de 900 mg*** que contienen 50 mg*** de diclofena—c «p—otasio A continuación se describe un proceso representativo para fabricar saches de polvo de 900 mg que contienen 50 mg de diclofenac potasio, donde se usa el equipo detallado en la Tabla 1. La fabricación se realiza bajo una temperatura y una humedad relativa controlada, de acuerdo el siguiente proceso.
Paso 1 Se tamizan 47,45 kg de manitol "de calidad fina" y 33,15 kg de diclofenac potasio, usando una máquina tamizadora con vibración (típicamente de 850 µm) . Se carga en una mezcladora con agitación intensa y se mezcla por aproximadamente 6 minutos. Se repite este paso una vez ( mezcla previa 1 ) . 2 Se tamiz usando una máquina tamizadora con vibración (típicamente de 850 µm) , y se cargan en una mezcladora de convección (en el siguiente orden) 120,0 kg de manitol "de calidad gruesa", la mezcla previa 1, 100,0 kg de manitol "de calidad gruesa", 28,6 kg de bicarbonato de potasio, 100,0 kg de manitol "de calidad gruesa", 65,0 kg de aspartame, 100,0 kg de manitol "de calidad gruesa", 6,5 kg de sacarina de sodio y 100,0 kg de manitol "de calidad gruesa". Se mezcla por aproximadamente 5 minutos (mezcla previa 2) . 3 Se tamiza usando una mezcla tamizadora oscilante (típicamente de (mezcla 850 µm) , y se cargan en la mezcladora de convección, en el final) siguiente orden, 72,4 kg de manitol "de calidad gruesa", 52,6 kg de la mezcla previa con deslizante, que consiste en 2,6 kg de dibehenato de glicerilo y 50,0 kg de manitol "de calidad gruesa", 45,5 kg de sabor a menta, 100,0 kg de manitol "de calidad gruesa", 19,5 kg de sabor a anis y 100,0 kg de manitol "de calidad gruesa". Se mezcla por aproximadamente 7 minutos para obtener la mezcla homogénea final, que se colocará en saches. 4 Se coloca la mezcla final en saches con el peso deseado, (relleno) Tabla 4. Equipo de fabricación Operación individual Tipo de equipo Tamizado Molino de tamizado, barra oscilante Mezcla previa (mezcla previa 1) Mezcladora de agitación intensa Mezcla (mezcla previa 2 y mezcla Mezcladora de convección, final) mezcladoras planetarias Relleno en saché Dispositivo de relleno con polvo, estación de relleno volumétrico o 5 - Proceso de fabricación de saches de polvo por granulación húmeda La fabricación de saches con 50 mg de diclofenac potasio que tienen la formulación prescripta en el Ejemplo 3, mediante granulación húmeda, se detalla en las Tablas 5 y 6. Tabla 5. Fórmula del lote Nombre de los componentes Cantidad (kg) Diclofenac potasio 11 , 25! Dibehenato de glicerol 0 , 450 Sacarina de sodio 1 , 125 Sabor a anis 3 , 375 Bicarbonato de potasio 4 , 95 Sabor a menta 7 , 875 Aspartame 11 , 25 Manitol "de calidad fina' 16 , 425 Manitol "de calidad gruesa" 145,845 Alcohol etílico 3,88 * Total 202,5 ^Eliminado durante el proceso de secado del granulado húmedo.
Tabla 6. Proceso de fabricación Paso 1 En un granulador húmedo se cargan 16,2 kg de manitol "de calidad gruesa", 11,25 kg de diclofenac potasio, 4,95 kg de bicarbonato de potasio, 1,125 kg de sacarina de sodio y 11,125 kg de aspartame; se mezcla por aproximadamente 5 minutos; se agregan 3,88 kg de alcohol etílico y se mezcla por 5 minutos; se carga el granulado húmedo en un horno a 50°C hasta que la humedad del granulado es inferior a 1%. 2 Se tamizan los siguientes excipientes usando una máquina tamizadora oscilante (típicamente de 850 µm) : manitol "de calidad gruesa", manitol "de calidad fina", dibehenato de glicerilo, sabor a menta y sabor a anis; se carga el granulado obtenido en el paso 1 en una mezcladora de convección y se agregan, en el siguiente orden, 129, 475 kg de manitol "de calidad gruesa", 16,425 kg de manitol "de calidad fina", 0,45 kg de dibehenato de glicerilo, 7,875 kg de sabor a menta y 3,375 kg de sabor a anis; se mezcla por aproximadamente 30 minutos. 3 Se coloca la mezcla final en saches con el peso deseado.
Ejemplo 6 - Formulación representativa en gotas (50 mg de diclofenac potasio/ml de solución]) En la Tabla 7 se describe una formulación representativa de una formulación de diclofenac en gotas, donde un mililitro de solución contiene 50 mg de diclofenac potasio. La formulación se administra agregando las gotas en agua e ingiriendo la mezcla por vía oral. Tabla 7. Composición de solución en gotas aEsta cantidad hace referencia al material de sustancia activa con 100,0% de ensayo. bPeso de 100,0 ml de solución (densidad relativa = 1,0215 g/ml) . La formulación preferiblemente se aloja en un recipiente de vidrio de color marrón, equipado con un gotero y un cierre a rosca, que contiene 20 ó 100 ml de solución de diclofenac potasio. El recipiente de vidrio (tipo III) es apropiado para preparaciones liquidas que son para uso pa-renteral. El gotero está hecho de un material de polietileno de baja densidad (PE-LD) , de acuerdo con las regulaciones alimenticias y farmacéu-ticas. La tapa a rosca está hecha de polipropileno, apropiada como cierre a prueba de niños. Ejemplo 7 - Proceso de fabricación para una formulación en gotas Los materiales en bruto necesarios para la producción de un lote piloto convencional de 250 litros de solución (volumen necesario para llenar 12500 o 2500 botellas con una capacidad de 20 ml ó 100 ml, respectivamente) se indican en la Tabla 8. Tabla 8. Fórmula de fabricación para un lot© piloto convencional de 250 litros de solución aLas especificaciones analíticas del diclofenac potasio son las mismas usadas para los saches bPeso de 250 litros de solución (con una densidad relativa de 1,0215 g/ml) . Primero se pesan 12,5 kg de diclofenac potasio, 6,25 kg de bicarbonato de potasio, 75 kg de alcohol etílico al 96%, 50 kg de glicerol, 3,75 kg de sacarina de sodio, 0,625 kg de caramelo E 150a y dos cantidades diferentes (76 kg y 31,25 kg) de agua purificada. Luego se prepara una primera mezcla agregando el alcohol etílico al 96% en un recipiente de mezcla, y luego, bajo agitación, agregando el ingrediente activo, diclofenac potasio. Después de agitar por 10-15 minutos, se agrega el glicerol y se agita la mezcla por otros 10-15 minutos. Mientras se agita, se agregan 76 kg de agua purificada a la mezcla y se agita hasta que se obtiene una solución completamente transparente. Se prepara una segunda mezcla agregando 31,25 kg de agua purificada en un recipiente de mezcla separado, y con agitación, se agregan los excipientes remanentes (bicarbonato de potasio, sacarina de sodio y caramelo E 150a) . La mezcla se agita por 15-30 minutos. Mientras se agita, se agrega la primera mezcla a la segunda mezcla, y la mezcla resultante se agita hasta que se obtiene una solución marrón completamente transparente. Mientras se mezcla, se agrega agua a la solución hasta que se obtiene un peso de 255,375 kg (250 litros de solución) . La solución se filtra hasta que queda libre de partículas. jenripio 8 - Formulaciones en gotas adicionales (25 diclofenac potasio/ En las Tablas 9 y 10 se describen formulaciones representativas de gotas que contienen 25 mg de diclofenac potasio por ml de solución. Tabla 9 Tabla 10 Ejemplo 9 - Formulación de saché de polvo de 900 mg que contiene 25 mg de diclofenac sodio Los ingredientes del producto con 25 mg de diclofenac sodio para una solución oral (saches con un peso de 900,0 mg) se presentan en la Tabla 11 a continuación. Tabla 11 a Esta cantidad hace referencia al material de sustancia activa con un ensayo de 100,0%. El diclofenac sodio tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas: no menos de 95% de las partículas tienen menos de 500 micrómetros de diámetro, no más de 90% tienen menos de 250 micrómetros de diámetro, no más de 60% tienen menos de 180 micrómetros de diámetro, y no más de 30% tienen menos de 125 micrómetros. b Pearlitol SD 200, de acuerdo con la Farmacopea Europea c Manitol 35, de acuerdo con la Farmacopea Europea. Ejemplo 10 - Método para preparar saches de polvo de 900 mg que contienen 25 mg de diclofenac sodio A continuación se presenta un proceso representativo para fabricar saches de polvo de 900 mg que contienen 25 mg de diclofenac sodio, usando el equipo detallado en la Tabla 1. La fabricación se realiza bajo una temperatura y una humedad relativa controlada, con el siguiente proceso. Preparación de la mezcla previa Se tamizan todos los ingredientes necesarios para la producción del polvo, luego se pesan 1,375 kg de diclofenac sodio, 0,605 kg de bicarbonato de potasio, 38,390 kg de manitol (pearlitol SD 200), 4,070 kg de manitol 35, 2,200 kg de acesulfame K, 0,825 kg de sabor a menta, 1,930 kg de sabor a anís y 0,11 kg de dibehenato de glicerilo. En la mezcladora se carga: diclofenac sodio, bicarbonato de potasio, manitol 35, acesulfame K, sabor a menta y sabor a anís. Se mezcla por 25 minutos . Preparación de la mezcla Se transfiere la mezcla previa a la mezcladora, se agrega manitol SD 200 y dibehenato de glicerilo, se mezcla por 30 minutos . Ejemplo 11 - Comparación de la disponibilidad biológica de un saché de diclofenac K Formulaciones de prueba: 50 mg de diclofenac potasio en polvo para una solución oral (Ejemplo 4) Formulación de referencia: tabletas recubiertas con película de 50 mg de diclofenac potasio, Cataflam por Novartis Pharma Tabla 12. Evaluación de las formulaciones de prueba Tabla 13. Evaluación de Cataflam 1 Ejemplo 12 - Comparación de tabletas de 50 mg de diclofenac Formulaciones de prueba: T_l: tabletas recubiertas con película de 50 mg de diclofenac potasio, granulación en alcohol T2 : tabletas recubiertas con película de 50 mg de diclofenac potasio, granulación seca Formulación de referencia: tabletas recubiertas con película de 50 mg de diclofenac potasio, Voltarene® Rapid por Novartis Pharma Diseño del estudio: dosis única, 3 vías, cruce al azar en 6 voluntarios resultantes Extracción de las muestras de sangre: 0 (previa a la dosis), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 minutos, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas Ensayo: LC-MS-MS//LOQ 5 ng/ml Tabla 14. Formulación de las tabletas de comparación TI, sal de K, 50 T2, sal de K, 50 Referencia, sal de K, mg, tabletas mg, tabletas 50 mg, Voltaren0 Rapid, tabletas En esta solicitud se hace referencia a diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones se incorporan por completo en la presente documentación a modo de referencia en esta solicitud, con el fin de describir con mayor detalle el estado de la técnica con el cual se relaciona esta invención. Será evidente para aquellos entrenados en la técnica que podrán efectuarse diversas modificaciones y variaciones en la presente invención, sin apartarse del alcance o el espíritu de la invención. Otras realizaciones de la invención serán evidentes para aquellos entrenados en la técnica, a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención descripta en la presente documentación. La memoria descriptiva y los ejemplos deben considerarse solamente a modo de ejemplo, y el alcance y el espíritu verdadero de la invención serán indicados en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para tratar la migraña asociada con fonofobia o fotofobia en un paciente humano, CARACTERIZADO PORQUE comprende: a) proporcionar una formulación líquida que comprende 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: i) se proporciona como una formulación en polvo y se disuelve o se suspende en agua inmediatamente antes de la administración, o como una formulación líquida que se ingiere con o sin una mezcla adicional; ii) opcionalmente permite obtener una Cmax de entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2500 ng/ml; y iii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25 minutos; y b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que sufre migraña asociada con fotofobia o fonofobia. 2.- El método de la reivindicación 1, CARACTERIZADO PORQUE comprende además diagnosticar dicho paciente que sufre migraña como alguien que necesita el alivio sostenido de la migraña por al menos 24 horas. 3.- El método de la reivindicación 1, CARACTERIZADO PORQUE dicha formulación liquida comprende aproxi-madamente 50 mg de diclofenac potasio. 4.- El método de la reivindicación 1, CARACTERIZADO PORQUE 7 dicha formulación alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos. 5.- Un método para tratar la migraña recurrente en un paciente humano que sufre migraña, CARACTERIZADO PORQUE comprende: c) proporcionar una formulación líquida que comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: i) se proporciona como una formulación en polvo y se disuelve o se suspende en agua inmediatamente antes de la administración, o como una formulación líquida que se ingiere con o sin una mezcla adicional; ii) opcionalmente permite obtener una Cmax de entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2500 ng/ml; y iii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25 minutos; y d) diagnosticar un paciente que sufre migraña como alguien que necesita el alivio sostenido de la migraña por al menos 24 horas; y e) administrar por vía oral dicha formulación a dicho paciente . 6.- El método de la reivindicación 5, CARACTERIZADO PORQUE dicho paciente sufre dolor de cabeza y fotofobia o fonofobia, o ambas. 7.- El método de la reivindicación 5, CARACTERIZADO PORQUE dicha formulación liquida comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac potasio. 8.- El método de la reivindicación 5, CARACTERIZADO PORQUE dicha Cmax tiene una variabilidad entre sujetos menor que aproximadamente 70%. 9.- El método de la reivindicación 5, CARACTERIZADO PORQUE dicho tmax tiene una variabilidad entre sujetos menor que aproximadamente 70%. 10.- El método de la reivindicación 5, CARACTERIZADO PORQUE dicha formulación alcanza traax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos. 11.- Un método para tratar la migraña en un paciente humano CARACTERIZADO PORQUE comprende: f) proporcionar una formulación liquida que comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: i) se proporciona como una formulación en polvo y se disuelve o se suspende en agua inmediatamente antes de la administración, o como una formulación liquida que se ingiere con o sin una mezcla adicional; ii) opcionalmente permite obtener una Cmax de entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2500 ng/ml; y iii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos; y g) administrar por via oral dicha formulación a un paciente que sufre migraña, donde dicha migraña se define como una enfermedad que se manifiesta en una población de pacientes a través de ataques periódicos de dolor de cabeza, náusea, fotofobia y fonofobia. 12. -El método de la reivindicación 11, CARACTERIZADO PORQUE dicho paciente sufre dolor de cabeza y fotofobia o fonofobia, o ambas. 13.- El método de la reivindicación 11, CARACTERIZADO PORQUE comprende además diagnosticar dicho paciente que sufre migraña como alguien que necesita el alivio sostenido de la migraña por al menos 24 horas. 14.- El método de la reivindicación 11, CARACTERIZADO PORQUE dicha Cmax tiene una variabilidad entre sujetos menor que aproximadamente 70%. 15.- El método de la reivindicación 11, CARACTERIZADO PORQUE dicho tmax tiene una variabilidad entre sujetos menor que aproximadamente 70%. 1S.- El método de la reivindicación 11, CARACTERIZADO PORQUE dicha formulación liquida comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac potasio. 17.- El método de la reivindicación 11, CARACTERIZADO PORQUE dicha formulación alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 minutos. 18.- Un método para tratar dolor agudo en un paciente humano que requiere el alivio del dolor por al menos ocho horas, CARACTERIZADO PORQUE comprende: h) proporcionar una formulación oral que comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicha formulación: i) opcionalmente permite obtener una Cmax de entre aproximadamente 1400 y aproximadamente 2500 ng/ml; y ii) alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 minutos; y i) administrar por via oral dicha formulación a un paciente que sufre dolor agudo, no más de 3 veces en total en un período de 24 horas. 19.- El método de la reivindicación 18, CARACTERIZADO PORQUE dicha formulación alcanza tmax en entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 minutos. 20.- El método de la reivindicación 18, CARACTERIZADO PORQUE dicho dolor agudo es dolor dental post-operatorio . 21.- El método de la reivindicación 18, CARACTERIZADO PORQUE dicha formulación liquida comprende aproximadamente 50 mg de diclofenac potasio. 22.- Una formulación farmacéutica CARACTERIZADA PORQUE comprende manitol y diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, en una forma particulada y con una relación de peso mayor que aproximadamente 1,5:1. 1 23.- La formulación de la reivindicación 22 en un conjunto de dosis, CARACTERIZADA PORQUE dicho conjunto comprende 900 mg de dicha formulación, y dicha formulación comprende 50 ó 25 ó 12,5 mg de diclofenac potasio. 24.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE : j ) dicha formulación comprende manitol fino y diclofenac potasio en una relación de peso de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 5:1, y k) dicho manitol fino tiene un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 180 micrómetros . 25.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE: 1) dicha formulación comprende manitol fino y diclofenac potasio en una relación de peso de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 5:1, y m) dicho manitol fino tiene un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 20 y apr-oximadamente 80 micrómetros. 26.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE comprende: n) aproximadamente 50, 25 ó 12,5 mg de diclofenac potasio por cada 900 mg de dicha formulación; o) entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 mg de manitol fino por cada 900 mg de dicha formulación; y p) entre aproximadamente 600 y aproximadamente 700 mg de manitol grueso por cada 900 mg de dicha formulación. 27.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE dicha formulación comprende entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90% en peso de dicho manitol. 28.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE dicha formulación está libre de azúcar. 29.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE dicha formulación comprende dibehenato de glicerilo. 30.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE dicha formulación comprende además un bicarbonato de metal alcalino en una relación de peso con dicho diclofenac mayor que aproximadamente 1:5. 31.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE dicha formulación comprende además un bicarbonato de metal alcalino en una relación de peso con dicho diclofenac de entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1. 32.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE dicha formulación comprende menos de 1,5% de agua. 33.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE dicho diclofenac está presente en un granulado. 34.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE dicha formulación tiene un pH promedio de 7,5 cuando se disuelve en 50 ml de agua. 35.- La formulación de la reivindicación 22, CARACTERIZADA PORQUE al menos 75% de dicha formulación se disuelve por completo en 50 ml de agua a 25 grados Celsius, bajo agitación continua por cinco minutos. 3S.- Un método para preparar una formulación de polvo granulado húmedo de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, CARACTERIZADO PORQUE comprende: q) granular en forma húmeda en etanol una mezcla de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, una primera porción de manitol grueso, y un bicarbonato para formar un granulado húmedo; y r) mezclar dicho granulado húmedo con una segunda porción de manitol grueso y manitol fino. 37.- El método de la reivindicación 36, CARACTERIZADO PORQUE comprende además mezclar dicho granulado húmedo con dibehenato de glicerilo. 38.- El método de la reivindicación 36, CARACTERIZADO PORQUE dicho granulado húmedo comprende: s) entre aproximadamente 8 y aproximadamente 15 partes en peso de diclofenac potasio; t) entre aproximadamente 12 y aproximadamente 20 partes en peso de manitol grueso; y u) entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 partes en peso de bicarbonato de potasio. 39.- El método de la reivindicación 36, CARACTERIZADO PORQUE se mezclan entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 partes en peso de granulado húmedo con: v) entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160 partes en peso de manitol grueso; w) entre aproximadamente 12 y aproximadamente 20 partes en peso de manitol fino; y x) entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,7 partes en peso de dibehenato de glicerilo. 40.- El método de la reivindicación 36, CARACTERIZADO PORQUE dicha formulación comprende: y) manitol fino y diclofenac potasio en una relación de peso de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 5:1, z) manitol grueso y diclofenac potasio en una relación de peso de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 40:1, donde: i) dicho diluyente fino tiene un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 180 micrómetros, ii) dicho diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 85 y aproximadamente 250 micrómetros, y iii) dicho diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio mayor que el tamaño de partícula promedio de dicho diluyente fino. 41.- El método de la reivindicación 36, CARACTERIZADO PORQUE: aa) dicho manitol comprende manitol fino y manitol grueso en una relación de peso de entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:20; bb) dicho manitol fino tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas: i) 250 µm: no más de 5% ii) 100 µm: no más de 25% iii) 20 µm: no menos de 55% ce) dicho diluyente grueso tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas: i) 315 µm: no más de 10% ii) > 75 µm: no menos de 90%. 42.- Un método para preparar una formulación de polvo granulado húmedo de diclofenac CARACTERIZADO PORQUE comprende: (a) granular en forma húmeda una mezcla de diclofenac, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, una primera porción de manitol y opcionalmente un bicarbonato para formar un granulado húmedo; y (b) mezclar dicho granulado húmedo con una segunda porción de manitol, donde la relación de peso de manitol y diclofenac en dicha formulación final es mayor que aproximadamente 1,5:1. 43.- Un método para preparar una composición particulada fluida de diclofenac CARACTERIZADO PORQUE comprende: (a) mezclar diclofenac no granulado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, con un particulado de manitol fino para formar una primera mezcla; y (b) mezclar dicha primera mezcla con un particulado de manitol grueso para formar una segunda mezcla, donde: dd) dicho manitol fino y dicho diclofenac están presentes en dicha composición en una relación de peso de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 5:1, y ee) dicho manitol grueso y dicho diclofenac están presentes en dicha composición en una relación de peso de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 40:1. 44.- El método de la reivindicación 43, CARACTERIZADO PORQUE la segunda mezcla se obtiene agregando la primera mezcla a un volumen predefinido del diluyente grueso, que ha sido cargado con anterioridad en una máquina mezcladora. 45.- El método de la reivindicación 43, CARACTERIZADO PORQUE comprende además: ff) mezclar dicha segunda mezcla con un bicarbonato de metal alcalino para formar una tercera mezcla seca; gg) mezclar dicha tercera mezcla con un diluyente grueso para formar una cuarta mezcla; hh) mezclar dicho diluyente grueso con un lubricante para formar una quinta mezcla; y ii) mezclar dichas cuarta y quinta mezclas. 4ß.- Un método para preparar una solución de diclofenac que comprende una concentración de diclofenac de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 mg/ml, CARACTERIZADO PORQUE comprende: jj) disolver diclofenac en alcohol etílico para formar una solución, kk) mezclar dicha solución con glicerol para formar una segunda solución, y 11) mezclar dicha segunda solución con agua para formar una tercera solución. 47.- El método de la reivindicación 46, CARACTERIZADO PORQUE comprende además: mm) preparar una cuarta solución disolviendo bicarbonato de potasio en agua, y nn) mezclar dichas tercera y cuarta soluciones para proporcionar una solución final. 48.- El método de la reivindicación 46, CARACTERIZADO PORQUE dicha solución de diclofenac comprende entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45% en peso de agua, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 35% en peso de alcohol etílico, y entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25% en peso de glicerol. 49.- El método de la reivindicación 46, CARACTERIZADO PORQUE dicha solución comprende 12,5, 25 ó 50 mg de diclofenac por ml de solución. 50.- El método de la reivindicación 46, CARACTERIZADO PORQUE dicha solución tiene un pH de entre aproximadamente 8,5 y aproximadamente 9,5, 10 15 20 25
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