BRPI0612245A2 - formulações de diclofenaco e métodos de uso - Google Patents

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Abstract

FORMULAçõES DE DICLOFENACO E METODOS DE USO. São fornecidos métodos e formulações para o tratamento de enxaqueca e outros episódios de dor aguda que usa diclofenaco e formulações de diclofenaco que fornecem alívio rápido e sustentado da dor aguda. Métodos e formulações são também fornecidos para o tratamento de sintomas que freqúentemente acompanham a enxaqueca e dor aguda como fotofobia, fonofobia, náusea e vómitos.

Description

FORMULAÇÕES DE DICLOFENACO E MÉTODOS DE USO
Pedidos relacionados
Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. §119(e) Para Pedido de Patente Provisório US 60/692.024(depositado em 17 de junho de 2005) e 60/691.757(depositado em 17 de junho de 2005).
Campo da Invenção
Esta invenção relaciona-se a métodos e formulaçõespara o tratamento de enxaqueca e outros episódios de doraguda que usam diclofenaco, e formulações de diclofenacoque fornecem alívio rápido e sustentado da dor aguda. Ainvenção também diz respeito a métodos e formulações para otratamento de sintomas que freqüentemente acompanhamenxaqueca e dor aguda como cefaléia recorrente, fotofobia,fonofobia, náusea e vômitos.
Fundamento da invenção
Diclofenaco é um medicamento antiinflamatório nãoesteróide ("NSAID") conhecido quimicamente como ácido[(2 , 6-dicloro-anilino)-2-fenil]-2-acético. O medicamentofoi desenvolvido nos anos 60 por cientistas em Ciba-Geigy eé vendido pelo mundo todo por Novartis sob vários nomescomerciais, incluindo CatafIam® e Voltaren® nos EstadosUnidos. Uma formulação úmida granulada de diclofenacopotássico foi recentemente desenvolvida para fornecer umataxa aumentada de absorção, e suas propriedadesfarmacocinéticas testadas contra comprimidos de diclofenacopotássico comercialmente disponíveis (Reiner e cols.,Increased absorption rate of diclofenac from fast actingformulations containing its potassium salt. Arzniem.-Forsch./ Drug Res. 2001; 51:885-890.) De acordo com osautores, a formulação granular mostrou uma maior Cmax que oscomprimidos de diclofenaco potãssico, um menor tmax (ouseja, tempo para a Cmax) e uma AUC similar quando comparadaà forma de comprimido.
Devido a suas excelentes propriedades analgésicas,diclofenaco é amplamente usado para o tratamento de váriostipos de dor, incluindo episódios de dor crônica e doraguda. 0 medicamento é administrado para o tratamento dedistúrbios musculoesqueléticos e de articulações comoartrite reumatóide, osteoartrite e espondiliteanquilosante; distúrbios periarticulares, como bursite etendinite; distúrbios de tecidos moles, como entorses econtusões, e outras condições dolorosas, como cólica renal,gota aguda, dismenorréia, e após alguns procedimentoscirúrgicos (Martindale (2000) Diclofenac. In: Reynolds, TheExtra Pharmacopoeia. London: The Pharmaceutical Press; p.31-33). Diclofenaco também foi estudado para o tratamentode cefaléia de ataques de enxaqueca, com o uso de váriasdoses e formas de dosagem, incluindo injeçõesintramusculares de 75 mg (Del Bene e cols., Intramusculartreatment of migraine attacks using diclofenac sodium: across-over trial. J. Int. Med. Res. 1987; 1544-8),supositórios de 100 mg (Del Bene e cols., Migraine attacktreatment with diclofenac sodium. Cephalalgia 1985; 5:144-5) e comprimidos revestidos entéricos de 50 mg (Massiou ecols., Eficazness of oral diclofenac in the acute treatmentof common migraine attacks: a double blind study versusplacebo. Cephalalgia 1991; 1:59-63).
Os ataques de enxaqueca se manifestam com um diversoarranjo de sintomas que devem ser solucionados para que umtratamento seja considerado verdadeiramente eficaz contraenxaqueca (em vez de um tratamento apenas dos sintomas). Emparticular, o tratamento deve ser eficaz contra a dor,fotofobia, fonofobia e náusea que são causadas pelaenxaqueca, e ele deve ser eficaz nas primeiras duas horasde tratamento, para ser considerado um verdadeirotratamento para enxaqueca. Nenhum desses estudos relatadosaté hoje sugere que um produto de 50 mg de diclofenacopossa tratar todos esses sintomas em duas horas detratamento.
Em 1993, os investigadores estudaram comprimidos dediclofenaco de 100 mg e 50 mg, em comparação a placebo, edeterminaram que ambas as doses foram eficazes contra a dorde enxaqueca com duas horas de tratamento, mas que apenas adose de 100 mg foi eficaz contra fonofobia e fotofobia emduas horas (Dahltif e cols., Diclofenac-K (50 e 100 mg.)and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia1993; 13:117-123). Em 1999, um grupo separado deinvestigadores testou comprimidos revestidos com açúcar de50 mg e 100 mg de diclofenaco potássico para tratarenxaqueca, e novamente foi confirmada a capacidade de ambasas doses de aliviar a dor de enxaqueca em duas horas detratamento (The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine StudyGroup, Acute treatment of migraine attacks: efficacy andsafety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenacpotassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo.Cephalalgia 1999; 19:232-40.) Os investigadores concluíramque nenhuma dose foi eficaz contra fotofobia duas horasapós o tratamento, que ambas as doses foram eficazes contrafotofobia oito horas após o tratamento, que apenas a dosede 100 mg foi eficaz contra fonofobia duas horas após otratamento, e que a dose de 50 mg foi eficaz contrafotofobia oito horas após o tratamento.
Os investigadores de 1999 também estudaram a eficáciade comprimidos de liberação imediata de diclofenaco-K de100 mg e 50 mg na prevenção de recorrência de dores decabeça em 4 8 horas de tratamento. Os investigadoresconcluíram que os pacientes tratados com os comprimidos de50 mg e 100 mg de diclofenaco-K realmente tiveram uma maiorincidência de recorrência de dor de cabeça do que ospacientes tratados com placebo (ou seja, que o diclofenaco-K funcionou de forma pior que o placebo), embora asignificância estatística desses achados não seja relatada.
Esse último achado é consistente com outra literaturarecente que recomenda o uso de um "NSAID de longa ação"para reduzir a freqüência de cefaléias recorrentes. Porexemplo, Plachetka recomenda na Patente U.S. No. 6.586.458que a terapia com triptano seja aumentada com um "NSAID delonga ação" para fornecer "uma redução substancial nafreqüência de cefaléias recorrentes". Diclofenaco potássiconão é considerado um NSAID de longa ação porque eleapresenta uma Cmax média de apenas cerca de uma hora e ameia-vida terminal de apenas cerca de 1,9 hora quandoadministrado em comprimidos revestidos com açúcarcomercialmente disponíveis.
Diclofenaco é geralmente tomado por via oral na formade comprimidos normais ou comprimidos cobertos comrevestimentos resistentes ao suco gástrico, ou por viaretal, ou por injeção, ou via tópica. Recentemente, noentanto, em WO 97/44 023, Reiner e cols. propuseramadministrar diclofenaco em inúmeras formas de dosagem menosconvencionais, incluindo como um sachê em põ paraadministração oral após dissolução em água, para umsurgimento mais rápido de alívio analgésico. Um dosobstáculos primários na manufatura de sachês em pó ê adistribuição do medicamento no pó, e a uniformidade doconteúdo no produto finalizado. Esses obstáculos sãomagnificados na produção de sachês de diclofenaco devido aopouco sabor residual do diclofenaco, e ã necessidade deincorporar ingredientes adicionais para compensar essepouco sabor.
Para assegurar uma distribuição adequadamentehomogênea de produto de medicamento no volume de pó, Reinere cols. revelam um processo de granulação úmida para amanufatura dos sachês de pó. Na primeira etapa do processo,um granulado úmido é preparado a partir de diclofenacopotássico, bicarbonato de potássio, sacarina, aspartame emanitol, usando 95% etanol como o agente umectante. 0granulado é então misturado com mais de um grama de açúcar(sacarose) e vários agentes flavorizantes para melhorar osabor da composição.
0 método descrito por Reiner e cols. produz umaexcelente forma de dosagem farmacêutica, mas sofre deinúmeras desvantagens que incluem o tamanho do sachê (2g),o que torna o sachê mais difícil de ser dissolvido, e apresença de açúcar na formulação, que deve ser evitada napopulação diabética. Além disso, o processo requercontroles precisos sobre o processo granulométrico paraassegurar distribuição uniforme de medicamento no granuladoe quantidades consistentes de medicamento no produto final.O que é necessário é um método alternativo para a produçãode sachês de diclofenaco em pó livres de açúcar e outrasformas de dosagem de ação rápida de diclofenaco.
Sumário da invenção
Os inventores descobriram inesperadamente queformulações rapidamente biodisponíveis de diclofenaco sãoeficazes no tratamento de enxaqueca e de outros episódiosde dor aguda, e que, a despeito de seu rápido surgimento deação, elas fornecem alívio sustentado contra dor aguda poraté vinte e quatro horas. Contrariamente à técnica prévia,que sugere que um NSAID de longa ação deve ser usado paraevitar cefaléias recorrentes, e que uma formulaçãorapidamente biodisponível de diclofenaco deve ser ineficazcontra cefaléia recorrente, os inventores constataram queuma formulação rapidamente biodisponível de diclofenaco,como medido por tmax e Cmax, evita a recorrência de dores decabeça por pelo menos vinte e quatro horas após otratamento em uma população significativa de pessoas quesofrem de enxaqueca. Além disso, a consistência debiodisponibilidade parece melhorar, uma vez que abiodisponibilidade das moléculas torna-se mais rápida, oque também contribui para a eficácia clínica observada paraessas formulações.
Os inventores também descobriram inesperadamente queessas formulações rapidamente biodisponíveis aliviam ossintomas freqüentemente associados com enxaqueca e outrador aguda, incluindo fotofobia e fonofobia, melhor quecomprimidos convencionais de liberação imediata. Essesresultados são surpreendentemente observados, embora odiclofenaco nessas formulações seja mais rapidamenteeliminado da corrente sangüínea que comprimidosconvencionais de liberação imediata de diclofenaco, eembora a quantidade total de diclofenaco absorvida nacorrente sangüínea (medida como a área sob a curva (ouseja, AUC0-Oo)) seja comparável para as duas formulações. Asformulações são assim capazes de satisfazer todos osrequisitos clínicos primários para a avaliação detratamentos de enxaqueca, e para tratamento completo deenxaqueca.
Portanto, em uma modalidade, a invençãopreferivelmente fornece um método de tratamento deenxaqueca que compreende: (a) o fornecimento de umaformulação líquida que compreende 50 mg de diclofenaco ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a referidaformulação: (i) é fornecida como uma formulação de doseunitária em pó e dissolvida ou suspensa em águaimediatamente antes da administração, ou como umaformulação líquida de dose unitária que é ingerida com ousem mistura adicional; (ii) atinge tmax em de cerca de 10 acerca de 2 0 minutos; e (iii) opcionalmente, maspref erivelmente, atinge uma Cmax de cerca de 1.500 a cercade 2.5 00 ng/ml; e (b) administração oral da referidaformulação a um paciente que sofre de enxaqueca, em que aenxaqueca é definida como uma doença manifestada em umapopulação de pacientes por ataques periódicos de cefaléia,náusea, fotofobia e fonofobia. Em uma modalidadeparticular, o método é usado para tratar enxaqueca que éacompanhada por fotofobia e/ou fonofobia. Em uma outramodalidade particular, o método é usado para tratarpacientes com enxaqueca que sofrem de cefaléia recorrente,e são diagnosticados como necessitando de alívio dacefaléia recorrente em vinte e quatro horas do tratamentoinicial.
Em outras modalidades, o método é usado para tratarqualquer episódio de dor aguda em que a dor persiste porpelo menos cerca de oito horas, e o alívio da dor érequerido por esse período de tempo. Portanto, ainda em umaoutra modalidade, a invenção preferivelmente fornece ummétodo de tratamento de dor aguda em um paciente humano querequer alívio da dor por pelo menos oito horas, quecompreende: (a) o fornecimento de uma formulação oral quecompreende cerca de 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, em que a referidaformulação (ii) atinge tmax em de cerca de 10 a cerca de 35,30, ou 25 minutos; e (iii) opcionalmente, maspref erivelmente, atinge uma Cmax de cerca de 1.400 ou 1.500a cerca de 2.500 ng/ml; e (b) administração oral dareferida formulação a um paciente que sofre de dor aguda,preferivelmente não mais que 3 vezes no total em um períodode 24 horas.
Ainda em uma outra modalidade, a invenção fornece ummétodo alternativo para preparação de sachês de diclofenacoem pó que é baseado predominantemente na grande proporçãode manitol na formulação, que preferivelmente inclui umcontrole preciso de tamanho de partícula de diluentes noproduto finalizado. A grande proporção de manitoltransmite, surpreendentemente, rápida biodisponibilidade ãformulação, enquanto o controle do tamanho de partículaassegura a distribuição uniforme de diclofenaco no materialusado para preencher os sachês e quantidades consistentesde medicamento em cada sachê sem o uso de açúcar ou grandesquantidades de diluente como ensinado na técnica prévia. 0método e pós produzidos pelo método são caracterizados,entre outras variáveis, por (1) a proporção do diluentepara o diclofenaco no pó, (2) uma combinação de tamanhos departícula do diluente na composição final, e (3) aseqüência de mistura do diclofenaco e dos tamanhos departícula variáveis do diluente.
A invenção também fornece métodos para manufatura deformulação líquidas altamente concentradas de diclofenacoque podem ser retiradas como gotas de um frasco eadministradas após mistura do diclofenaco com um veículoadequado como água. Em um aspecto dessa modalidade, ainvenção fornece um método de fazer uma solução líquida dediclofenaco, em que o diclofenaco está presente no líquidoem uma concentração de cerca de 10 a cerca de 100 mg/ml,que compreende (a) dissolução de diclofenaco em álcooletílico para formar uma solução, (b) mistura da referidasolução com glicerol para formar uma segunda solução, e (c)mistura da referida segunda solução com água.
Vantagens adicionais da invenção serão apresentadas emparte na descrição que se segue, e em parte estarão óbviasa partir da descrição, ou podem ser aprendidas por práticada invenção. As vantagens da invenção serão percebidas econquistadas por meio dos elementos e combinaçõesparticularmente apontados nas reivindicações em apêndice.
Deve ser compreendido que tanto a descrição geralantecedente quanto a descrição detalhada a seguir são paraexemplo e explanatórias apenas, e não são restritivas dainvenção, como reivindicado.Descrição detalhada dos desenhos
O desenho em anexo, que é incorporado e constitui umaparte desta especificação, ilustra várias modalidades dainvenção e, junto com a descrição, serve para explicar osprincípios da invenção.
A Figura 1 é um diagrama de fluxo que ilustra ummétodo não granulado e seqüência de mistura empregados naconfecção de sachês em pó de 900 mg da atual invenção quecontém 5 0 mg de diclofenaco potássico.Descrição detalhada da invenção
A presente invenção pode ser compreendida maisfacilmente por referência à descrição detalhada a seguirdas modalidades preferidas da invenção e dos exemplos aquiincluídos.
Métodos de tratamento de Enxaqueca e Dor aguda
Como acima discutido, a invenção fornece novasformulações de diclofenaco, especialmente diclofenacopotássico, que provou ser marcadamente eficaz contraenxaqueca e outras formas de dor aguda. As formulaçõespodem conter várias quantidades de diclofenaco, em váriasformas de dosagem oral, que variam de cerca de 12,5 mg acerca de 100 mg de diclofenaco ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste. Portanto, por exemplo, a formulação podeconter cerca de 12,5, 25, 37,5, 50, 75 ou 100 mg dediclofenaco ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, emum comprimido, uma cápsula, um pó para solução oral, umasolução ou suspensão oral, um comprimido de dissoluçãooral, um filme mucoadesivo, ou qualquer outra forma dedosagem de ingestão oral. Em uma modalidade particularmentepreferida, no entanto, as formulações da presente invençãoestão presentes em uma forma líquida quando ingeridas, eelas contêm cerca de 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável deste. Em uma outra modalidadepreferida, as formulações são usadas para tratar cefaléiade enxaqueca.
Portanto, em uma modalidade, a invenção fornece ummétodo de tratamento de enxaqueca que compreende: (a) ofornecimento de uma formulação líquida que compreende 50 mgde diclofenaco ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,em que a referida formulação: (i) é fornecida como umaformulação de dose unitária em pó e dissolvida ou suspensaem água imediatamente antes da administração, ou como umaformulação líquida de dose unitária que é ingerida com ousem mistura adicional; (ii) atinge tmax em de cerca de 10 acerca de 2 0 minutos; (iii) opcionalmente maispreferivelmente atinge a Cmax de cerca de 1.500 a cerca de2.500 ng/ml; e (b) administração oral da referidaformulação a um paciente que sofre de enxaqueca, em que aenxaqueca é definida como uma doença manifestada em umapopulação de pacientes por ataques periódicos de cefaléia,náusea, fotofobia e fonofobia.
Em uma modalidade particular, os métodos destainvenção são usados para tratar alguns dos pacientes comenxaqueca mais difícil de ser tratada, ou seja, aquelescuja cefaléia provavelmente ressurge em vinte e quatrohoras de tratamento inicial, ou aqueles que também sofremde fotofobia ou fonofobia. Portanto, em uma outramodalidade, a invenção fornece um método de tratamento deenxaqueca em um paciente humano que sofre de enxaqueca quecompreende: (a) o fornecimento de uma formulação líquidaque compreende cerca de 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, em que a referidaformulação: (i) é fornecida como uma formulação em pó edissolvida ou suspensa em água imediatamente antes daadministração, ou como uma formulação líquida que éingerida com ou sem mistura adicional; (ii) atinge tmax emde cerca de 10 a cerca de 20 minutos; (iii) opcionalmentemas pref erivelmente atinge uma Cmax de cerca de 1.500 acerca de 2.500 ng/ml; e (b) diagnóstico de um paciente quesofre de enxaqueca como necessitando de alívio sustentadoda enxaqueca por pelo menos 24 horas (tal como um pacienteque é suscetível ao ressurgimento ou cefaléia recorrentes);e (c) administração oral da referida formulação ao referidopaciente.
Pacientes que são particularmente bem adequados para otratamento pelos métodos desta invenção são aquelespacientes que foram previamente tratados para dor deenxaqueca que usa uma medicação para dor aguda, mas quecontinuaram a sofrer de sintomas como fonofobia, fotofobia,náusea e vômitos, especialmente aqueles indivíduos querequerem medicação adicional para esses sintomas. Portanto,por exemplo, em uma modalidade, o paciente foi previamentediagnosticado como necessitando de alívio da fotofobia,fonofobia, náusea ou vômitos junto com tratamento para dorde enxaqueca. Em uma outra modalidade, o método é realizadosem administração de outras medicações para o alívio dafotofobia, fonofobia, náusea ou vômitos. Ainda em uma outramodalidade, o método é realizado sem a administração deoutras medicações para o alívio da dor de enxaqueca.
Portanto, ainda em uma outra modalidade, a invençãofornece um método de tratamento de enxaqueca associada comfonofobia ou fotofobia em um paciente humano quecompreende: (a) o fornecimento de uma formulação líquidaque compreende 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, em que a referidaformulação: (i) é fornecida como uma formulação em pó edissolvida ou suspensa em água imediatamente antes daadministração, ou como uma formulação líquida que éingerida com ou sem mistura adicional; (ii) atinge tmax emde cerca de 10 a cerca de 20 minutos; (iii) opcionalmentemas pref erivelmente atinge uma Cmax de cerca de 1.500 acerca de 2.500 ng/ml; e (b) administração oral da referidaformulação a um paciente que sofre de enxaqueca associadacom fotofobia ou fonofobia.
Como acima discutido, esta invenção também se refere amétodos para o tratamento de dor aguda que usamdiclofenaco, e formulações de diclofenaco que fornecemalívio imediato e sustentado de qualquer tipo de dor aguda.
Em adição à cefaléia de enxaqueca, a dor pode derivar devárias fontes, que incluem distúrbios musculoesqueléticos ede articulações como artrite reumatóide, osteoartrite, eespondilite anquilosante, distúrbios periarticulares comobursite e tendinite, distúrbios de tecidos moles comoentorses e contusões, e outras condições dolorosas comocólica renal, gota aguda, dismenorréia, e após algunsprocedimentos cirúrgicos. Em uma modalidade preferida, ador aguda é dor pós-operatória, como dor dental pós-operatória.
As formulações são particularmente bem adequadas parafornecer alivio de dor aguda sustentada, aqui definida comodor aguda que persiste por cerca de 4, 6 ou 8 horas sem otratamento contemplado pela atual invenção. Em umamodalidade preferida, o paciente tratado pelo método foipreviamente diagnosticado como necessitando de alívio dedor aguda sustentada. Um paciente que requer alíviosustentado da dor aguda ê um paciente que foi previamentediagnosticado como necessitando de medicação para o alívioimediato em cerca de 4, 6 ou 8 horas de tratamento para areferida dor aguda, ou um paciente cuja dor aguda persistepor 4, 6 ou 8 ou mais horas na ausência de tratamento.
Em uma outra modalidade, portanto, a invenção forneceum método de tratamento de dor aguda em um paciente humanoque requer alívio da dor por pelo menos oito horas, quecompreende: (a) o fornecimento de uma formulação oral quecompreende cerca de 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, em que a referidaformulação: (i) atinge uma Cmax de cerca de 1400, 1450 ou1.500 a cerca de 2.500 ng/ml; e (ii) atinge tmax em de cercade 10 a cerca de 35, 30 ou 25 minutos; e (b) administraçãooral da referida formulação a um paciente que sofre de doraguda, preferivelmente não mais que 3 vezes no total em umperíodo de 24 horas.
0 alívio sustentado fornecido pelas composições dapresente invenção fornece numerosas vantagens no tratamentode dor aguda, e leva a requisitos diminuídos para medicaçãode dor por vários pacientes. Portanto, em uma modalidade, ométodo é realizado sem administração de outras medicaçõesde alívio imediato da dor nas primeiras 4, 6 ou 8 horas deadministração da formulação de diclofenaco. Em umamodalidade, a formulação é administrada não mais que 3vezes no total em um período de 24 horas. Em uma outramodalidade, a formulação é administrada como necessáriopara dor a cada 2, 4, 6 ou 8 horas (ou a cada 4-6, 4-8, ou6-8 horas), como necessário para dor, preferivelmente nãoexcedendo três vezes ao dia. Ainda em uma outra modalidade,a formulação é administrada uma vez a cada oito horas.
Como acima discutido, as formulações da presenteinvenção são preferivelmente administradas como um líquidopara ingestão oral, e podem ser fornecidas em qualquerforma adequada para tal administração. Em uma modalidadeparticularmente preferida, a formulação é fornecida em umadose unitária única como um sachê em pó, que é misturadocom água antes da administração. Em outras modalidades, aformulação é já dissolvida em um líquido, como naformulação em gotas da presente invenção e os fracos dedose unitária discutidos em outra parte nessa. Deve serentendido, no entanto, que o alívio da enxaqueca e doraguda ocasionado pelos métodos da presente invenção podeser atingido com qualquer formulação oral que atinja afarmacocinética aqui descrita, e que a invenção estende-sea qualquer de tais formas de dosagem.
Alívio estatisticamente significativo
Em algumas modalidades da presente invenção, amedicação é administrada a uma pluralidade de pacientes quesofrem de enxaqueca, e alívio estatisticamentesignificativo é observado baseado em um ou mais pontosfinais clínicos primários ou secundários, em comparação aplacebo ou comprimidos de 50 mg de diclofenaco potássico deliberação imediata (ou seja, Cataflam), que incluem:
- alívio da dor por duas horas (ou seja, umadiminuição na intensidade da dor de moderada/severa aleve/nenhuma)
- livre de dor em duas horas
- alívio sustentado da dor por 6, 8 ou 24 horas
- alívio de fonofobia em duas horas
- alívio de fotofobia em duas horas
- alívio de náusea e vômitos em duas horas
Como acima observado, a capacidade de conquista de umalívio estatisticamente significativo pelos métodos dapresente invenção é fortemente influenciada peloscoeficientes de variação em Cmax e tmax observados para estainvenção, que parecem diminuir à medida que diclofenaconessas formulações torna-se mais biodisponível.
De fato, cada paciente tratado pelos métodos dapresente invenção não necessitará de alívio de cada pontofinal clínico, ou obter alívio de cada ponto final clínico.Além disso, a pluralidade de pacientes que qualquerprofissional médico individual ou grupo de profissionaismédicos trata pode não se elevar ao nível de "significânciaestatística", uma vez que esse termo é tipicamente usado naindústria farmacêutica (ou seja, ρ < 0,05). No contextodesta invenção, o termo "estatisticamente significativo"não é baseado apenas na pluralidade de pacientes tratadospelo método definido, mas leva em consideração experimentosclínicos comparativos bem desenhados versus placebo queforam previamente conduzidos para confirmar o alívioestatisticamente significativo, em adição aos resultadosclínicos obtidos pela prática da presente invenção porpacientes individuais, profissionais, ou grupos deprofissionais médicos.Farmacocinética
Em uma modalidade, a composição é caracterizada porsua farmacocinética, como Cmax (ou seja, concentração médiade agentes químicos ativos na corrente sangüínea apósingestão oral, preferivelmente no estado em jejum), e seutmax (ou seja, tempo médio para atingir a referida Cmax, emum estado de jejum). Em uma modalidade particularmentepreferida, a Cmax média para uma composição de diclofenacode 50 mg varia de cerca de 1.300, 1.400, 1.500, 1.600 ou1.700 a cerca de 2.600, 2.500, 2.300, 2.100, 2.000 ou 1.900ng/ml. Uma faixa adequada pode ser derivada de qualquer umdesses limites superior e inferior, mas em uma modalidade aformulação preferivelmente alcança uma Cmax de cerca de1.300, 1.400 ou 1.500 a cerca de 2.500 ng/ml; ou de cercade 1.500, 1.600, ou 1.700 a cerca de 2.100 ng/ml, para umaformulação de diclofenaco de 50 mg. Será entendido, defato, que qualquer um desses valores de Cmax pode sernormalizado baseado na dose administrada. Portanto, porexemplo, uma Cmax de 1.500 ng/ml C. observada para uma dosede 50 mg pode ser normalizada para 30 ng/ml-g e aplicada aoutras quantidades de dose. Em uma modalidadeparticularmente preferida, as formulações geram apenas umaconcentração de pico quando as concentrações sangüíneas sãocolocadas em gráfico contra tempo.
O tmax médio (ou seja, tempo para atingir a Cmax) dasformulações é pref erivelmente de cerca de 5 ou 10 a cercade 40, 35, 30, 25 ou 2 0 minutos. Novamente, uma faixaadequada pode ser derivada de qualquer um desses limitessuperior e inferior, mas em uma modalidade particular o tmaxda formulação é mais preferivelmente de cerca de 10 a cercade 35 minutos, de cerca de 10 a cerca de 30 minutos, decerca de 10 a cerca de 25 minutos, ou de cerca de 10 acerca de 20 minutos. O coeficiente entre indivíduo devariabilidade para a referida Cmax pref erivelmente é demenos que cerca de 70, 65, 60, 55, 50, 40 ou 35%, e ocoeficiente entre indivíduo de variabilidade para oreferido tmax é pref erivelmente menos que cerca de 70, 60,50, 40 ou 35%.
De fato, será compreendido que a biodisponibilidadepode diferir de diferentes locais de estudo. Quando umaformulação única gera resultados que variamsignificativamente entre diferentes locais clínicos einvestigadores, os resultados podem ser proporcionalmentenormalizados contra a biodisponibilidade de comprimidos deCataflam, baseado nos resultados relatados nos exemplosdessa. Portanto, por exemplo, se a Cmax que um laboratórioobserva para Cataflam é apenas 750 ng/ml, todos osresultados de Cmax registrados desse laboratório devem serajustados por uma fator de (1.03 7,124)/(750) .Métodos de formulação
Como notado previamente, a invenção também dizrespeito a métodos de fazer uma composição de diclofenacoparticulada fluidizável que pode ser definida por inúmerascaracterísticas, que incluem a presença de um diluente empó fino, a combinação de diluente fino e grosseiro, aquantidade total de diluente, a distribuição de tamanho departículas de diclofenaco, ou o uso e um diluente nãohigroscópico. Essas várias características e aspectos dapresente invenção são apresentados em maiores detalhesabaixo.Diclofenaco
O diclofenaco usado na presente invenção pode serdefinido por vários parâmetros. Em uma modalidade, omaterial bruto será um pó que exibe não mais que 0,5% empeso de perda na secagem. Em uma outra modalidade, nãomenos que 90% das partículas de diclofenaco têm menos que.500 micrômetros de diâmetro, não menos que 40% e não maisque 70% das partículas têm menos que 200 micrômetros dediâmetro, não menos que 35% e não mais que 65% daspartículas têm menos que 150 micrômetros de diâmetro, e nãomenos que 3 0% das partículas têm menos que 100 micrômetrosde diâmetro (análises realizadas com o uso de peneiras deacordo com o Teste de Peneira 2.9.12 Eur.Ph. - Alpine AirJet Sieve) . O tamanho de partícula médio para o pó dediclofenaco é preferivelmente cerca de 150, 160, 170, 180,190, 200, 210, 220, 230, ou 240 micrômetros, e pode variarentre qualquer uma de duas variáveis anteriores (ou seja,de cerca de 150 a cerca de 230 micrômetros, ou de cerca de170 a cerca de 220 micrômetros).
O diclofenaco pode estar presente em forma de ácido oude sal, embora, devido à sua pouca solubilidade em água, odiclofenaco seja normalmente usado na forma de sal. Os saisde diclofenaco comumente usados são aqueles de sódio,potássio ou outros metais alcalinos e alcalinos terrosos,junto com sais de natureza orgânica, como os sais deaminoácidos básicos, como lisina, arginina e ornitina, ououtras bases orgânicas farmacologicamente aceitáveis quetêm a capacidade tornar o sal resultante solúvel em água.Diclofenaco potássico é preferivelmente usados nestainvenção devido a seu surgimento de ação rápido.Em uma modalidade preferida, 50 mg de diclofenaco ouseu sal são usados na forma de dosagem final, embora outrasquantidades possam ser usadas, que incluem 12,5, 25, 37,5,50, 75 ou 100 mg de diclofenaco, ou uma faixa que tem comopontos finais qualquer uma das quantidades anteriores. Aquantidade de diclofenaco preferivelmente não varia em maisque cerca de 95-105% de dose a dose.
Agentes de tamponamento
Agentes de tamponamento não são críticos para ainvenção, mas são preferivelmente usados para fornecer umataxa rápida de surgimento para o produto farmacêuticofinal. Em uma modalidade preferida para sachês em pó, oagente de tamponamento controla o pH da formulação quandodissolvido em água, e preferivelmente gera um pH maior quecerca de 6,8, 7,0, 7,2, ou 7,4, e menos que cerca de 7,8,7,7 ou 7,6, quando misturado com 50 ml ou 100 ou 200 ml deágua a 25 graus Celsius.
Agentes de tamponamento particularmente preferidos sãocarbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos, e essesagentes são preferivelmente empregados em uma proporção depeso relativa ao diclofenaco maior que cerca de 1:5, 2:5,2:1, 3:1 ou 5:1. Se desejado, um limite superior naproporção tampão:diclofenaco pode ser colocado em cerca de20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 4:5 ou 3:5. As faixas podem serselecionadas de quaisquer de dois valores anteriores quesejam matematicamente possíveis. Em uma modalidadepreferida, a proporção de peso tampão:diclofenaco varia decerca de 1:5 a cerca de 4:5. Bicarbonatos de metal alcalinoparticularmente preferidos são bicarbonato de sódio ebicarbonato de potássio.Produto final de sachê em pó
Os sachês em pó usados nos métodos desta invençãopodem ser produzidos por vários métodos que incluemgranulação seca, granulação úmida e processos de misturaseca. Um produto adequado produzido por granulação úmida édescrito, por exemplo, por Reiner e cols. em WO 97/44023.
Em um experimento clínico, uma formulação dediclofenaco representativa de 50 mg obtida pelo métodorevelado nos exemplos 3 e 4 mostrou exibir as seguintespropriedades farmacocinéticas:
Valor médio de Cmax 1.62 0 ng/ml (CV= 53,8%)
Valor médio de traax 13,98 min (CV=32,2%)
Valor médio de AUC 0-t 1.010 (CV=42,4%)
Em contraste, uma formulação de 50 mg preparada peloprocesso de granulação úmida revelado em WO 97/44023 exibeas seguintes propriedades farmacocinéticas:
Valor médio de Cmax 2.213 ng/ml (CV= 33,57%)
Valor médio de tmax 13,68 min (CV=16,3%)
Valor médio de AUC 0-t 1.332,99 (CV=26,86%)
Em uma modalidade, o sachê em pó é produzido por umprocesso de mistura seca e é caracterizado pela presença departículas de diclofenaco que têm uma das distribuições detamanho de partícula acima descritas. Em uma outramodalidade, o produto é caracterizado pela quantidade totalde pó usada para preencher um sachê, que é preferivelmentemaior que 500, 600, 700 ou 800 mg, e/ou menor que 1.800,1.600, 1.400, 1.200, ou 1.000 mg, baseado em um sachê dediclofenaco de 5 0 mg. Uma quantidade preferida de pó é 900mg e a quantidade pref erivelmente não varia fora da faixade 855-945 mg/sachê por pacote.Ainda uma outra modalidade da invenção é caracterizadapela solubilidade do produto em água, a quantidade de águanecessária para solubilizar o produto, e o tempo necessáriopara solubilizar o produto em uma quantidade dada de água.Portanto, em uma modalidade, a dose unitária do sachê émais que 75% ou 85% solúvel ou é completamente solúvel em50 ml de água a 25 graus Celsius. Em uma outra modalidade,a dose unitária é mais que 75% ou 85% solubilizada ou écompletamente solubilizada em 50 ml de água com agitação a25 graus Celsius em menos que 5 minutos. Essa solubilidadeotimizada parece restringir a absorção a uma parte menor dotrato gastrointestinal, mais provavelmente contribuindopara a taxa de absorção mais rápida e para a menorvariabilidade na absorção comparada aos comprimidos deliberação imediata de diclofenaco potássico.
O conteúdo de água do produto final é preferivelmentede menos que cerca de 1,5%. O produto final é tambémpreferivelmente livre de açúcar (sacarose), preferivelmenteinclui adoçantes, aspartame e/ou sacarina, epreferivelmente inclui agentes flavorizantes, anis e/oumenta.
Praticamente qualquer recipiente que mantenhacondições herméticas pode ser usado para embalar os sachêsem pó, embora preferivelmente o recipiente consista em umsachê que é hermeticamente selado em quatro direções paramanter o produto em condições herméticas durante aestocagem. O sachê é preferivelmente feito de uma folha depapel ligado de três camadas/alumínio/polietileno na qual opeso do papel é de cerca de 0,475 a cerca de 0,525 g/100cm2, o peso do alumínio é de cerca de 0,203 a cerca de0,229 g/100 cm2, e o peso do polietileno é de cerca de0,295 a cerca de 0,365 g/100 cm2.Diluentes para sachês em pó
Diluentes ou "excipientes de preenchimento" sãopreferivelmente adicionados para aumentar o volume dasunidades de dosagem resultantes, e para melhorar ascaracterísticas de mistura. Diluentes livremente solúveissão particularmente preferidos porque eles melhoram asolubilidade do produto final. O diluente preferivelmentetem uma solubilidade em água a 25 graus Celsius maior quecerca de 10, 15 ou 20 g/100 ml de água. Um diluenteparticularmente preferido é manitol, que é substancialmentenão higroscópico, e que tem uma solubilidade em água de 22g/100 ml. Outros diluentes adequados incluem lactose,glicose, sacarose, xilitol, e especialmente monoidrato delactilol devido a suas propriedades não higroscópicasbenéficas.
O tamanho do diluente, e a ordem de adição do diluentedurante o processo de mistura, são importantes na práticada presente invenção. Em um processo preferido de misturaseca, o diclofenaco é misturado com um pó de diluente finoantes de qualquer processamento adicional para distribuir odiclofenaco e para preservar sua capacidade de fluidez. Emum método preferido de granulação úmida, o diclofenaco êgranulado junto com pó de diluente grosso antes de qualquerprocessamento adicional.
Os tamanhos das partículas para dois pós de diluentefino de exemplo são relatados abaixo:
Pó I (preferido) Pó 2
Distribuição de tamanho (medido por laser)> 250 μm: não mais que 5% > 500 μπί: não mais que 10%
> 100 μm: não mais que 25% > 315 μιη: não mais que 25%
> 20 μm: não menos que 55% > 40 μ®: não menos que 60%
Distribuição de tamanho (medido com peneiras)>150 μm não mais que 2% >250 μπί não mais que 10%
Tamanho de partícula médio (medido por laser)50 micrômetros 160 micrômetros
O pó de diluente fino também pode ser caracterizadopor seu dímetro médio de partícula, que pode variar demenos que cerca de 200, 180, 160, 140, 120, 100, ou 80micrômetros, a mais que cerca de 1, 5, 10, 20, 3 0 ou 4 0micrômetros, com faixas definidas entre quaisquer dois dosvalores anteriores. Mais preferivelmente, o pó de diluentefino tem um tamanho de partícula médio de cerca de 50 ± 40,30, 20 ou 10 micrômetros.
Ainda como uma alternativa adicional, o diluente finopode ser caracterizado por seu tamanho de partícularelativo ao pó de diclofenaco. Em tal modalidade, odiluente fino é caracterizado por um tamanho de partículamédio de menos que 100%, 80%, 60% ou 40% do tamanho departícula médio do pó de diclofenaco, e maior que cerca de5%, 10% ou 20% do tamanho de partícula médio do pó dediclofenaco, novamente com faixas definidas entre quaisquerdois dos valores anteriores.
Em um sachê de 50 mg de diclofenaco, a proporção depeso de diluente fino para diclofenaco na composição em pófinal é preferivelmente maior que cerca de 1:5, 1:2, 1:1 ou1.2:1, e/ou menos que cerca de 10:1, 6:1, 4:1, 3:1 ou 2:1,com faixas definidas entre quaisquer dois dos valoresanteriores. Uma faixa preferida de proporção de pesos é decerca de 1:1 a cerca de 2:1. Em uma modalidadeparticularmente preferida para um sachê de 50 mg dediclofenaco, o sachê compreende de cerca de 50 a cerca de100 mg das partículas de diluente fino, de cerca de 60 acerca de 85 mg de partículas de diluente fino, ou de cercade 70 a cerca de 75 mg de partículas de diluente fino.
Uma vez que a mistura inicial de diclofenaco e pó dediluente fino é preparada no processo de mistura secapreferido, um diluente grosseiro é preferivelmente usadopara se misturar nos componentes restantes, preferivelmentecom o uso de um processo de adição em etapas em quequantidades sucessivas do diluente grosseiro sãoadicionadas entre cada ingrediente recém adicionado. Umaseqüência preferida de mistura, para os processos demistura seca e de granulação úmida, é apresentada nosexemplos. Como com o diluente fino, o diluente grosseiro étambém preferivelmente não higroscópico. Em uma modalidadepreferida, o diluente grosseiro é a mesma entidade químicaque do pó de diluente fino, que é preferivelmente manitol.Em uma modalidade, o diluente grosso é caracterizado por umtamanho de partícula médio que é maior que o tamanho departícula médio do diluente fino, e preferivelmente tem umtamanho de partícula médio maior que cerca de 120%, 150% ou200% do tamanho de partícula médio do diluente fino, emenor que cerca de 1000%, 800% ou 600% do tamanho departícula médio do diluente fino, cujas variações estãoentre quaisquer dois dos valores anteriores.
Em uma modalidade alternativa, o diluente grosso édefinido por seu tamanho de partícula em relação ao tamanhode partícula do pó de diclofenaco. Nessa modalidade, odiluente grosso preferivelmente tem um tamanho de partículamédio de cerca de 60, 80 ou 100% a cerca de 1000, 800, 600,400 ou 200% do tamanho de partícula médio do pó dediclofenaco, com faixas definidas entre quaisquer duas dasvariáveis anteriores.
Ainda em uma alternativa adicional, o diluente grossopode ser caracterizado como tendo um diâmetro de partículamédio maior que cerca de 75, 85, ou 100 micrômetros, emenos que cerca de 3 00, 250, 200, ou 150 micrômetros. Emuma modalidade particularmente preferida, o pó de diluentegrosso tem a seguinte distribuição de tamanho:
. >315 μm: não mais que 10%
. > 75 μm: não menos que 90%
A quantidade do diluente grosso não é crítica, emboraele seja tipicamente adicionado em uma quantidade parachegar a um peso total do sachê de até cerca de 900 mg emuma formulação de diclofenaco de 50 mg. A forma de dosagemtotal preferivelmente compreende de cerca de 2 00 a cerca de1.500 mg, de cerca de 400 a cerca de 1.000 mg, de cerca de500 a cerca de 800 mg, ou de cerca de 600 a cerca de 750 mgde diluente grosso em um sachê de 50 mg de diclofenaco. Emvárias modalidades, a proporção de peso de diluente grossopara diclofenaco em um sachê de 50 mg de diclofenaco émaior que cerca de 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 ou 10:1, e menos quecerca de 40:1, 30:1, 20:1 ou 15:1. Uma faixa preferida deproporções de peso do pó de diluente grosso para odiclofenaco em um sachê de 50 mg de diclofenaco é de cercade 10:1 a cerca de 20:1.
A invenção também pode ser definida pela quantidadetotal de diluente não higroscópico (fino e grosso) emrelação à quantidade de diclofenaco e, em váriasmodalidades, para um sachê de 50 mg de diclofenaco, aproporção de peso é maior que cerca de 1.5:1, 2:1, 4:1,6:1, 8:1, 10:1, ou 12:1, e menor que cerca de 80:1, 60:1,40:1, 30:1, 25:1 ou 20:1. Em outras modalidades, o pesototal do diluente não higroscópico é maior que cerca de40%, 50%, 60% ou 70 %, e menor que cerca de 95%, 90% ou 85%do peso da composição total no sachê.
Doses alternativas e proporções diluente/diclofenaco
Como acima discutido, as proporções anteriores de pesoe quantidades relativas de diclofenaco para diluente fino,diluente grosso e diluente total são dadas para um sachê dediclofenaco de 50 mg, preferivelmente em uma formulação de900 mg. Deve ser compreendido que o volume total do sachêpode ser dividido ou aumentado por vários fatores, como1,5, 2 ou 4, embora mantendo as proporções de pesoanteriores, para diminuir ou aumentar a quantidade total dodiclofenaco na formulação. Portanto, por exemplo, um sachêde 900 mg contendo 50 mg de diclofenaco potássico, 648 mgde diluente grosso e 73 mg de diluente fino deve serdividido em dois para fornecer um sachê de 450 mg contendo25 mg de diclofenaco potássico, 324 mg de diluente grosso e36,5 mg de diluente fino, ou ele pode ser dividido emquatro para fornecer um sachê de 225 mg que contém 12,5 mgde diclofenaco, 162 mg de diluente grosso e 18,25 mg dediluente fino.
Também é possível simplesmente dividir os 50 mg dediclofenaco nos sachês acima descritos na metade, efornecer sachês de diclofenaco de 25 mg, embora mantendo aquantidade de diluente grosso e fino substancialmenteconstante, por exemplo, basicamente por duplicação dasproporções de diluente fino e diluente grosso para odiclofenaco relatadas acima. Assim, por exemplo, uma pessoapode preparar 25 mg de diclofenaco em um sachê de 900 mgcom o uso de substancialmente as mesmas quantidades dediluente fino e grosso que as acima relatadas, simplesmentepor divisão do diclofenaco total na formulação por dois.Novamente, o volume total de tal sachê deve ser dividido ouaumentado por vários fatores, como 1,5, 2 ou 4, emboramantendo as proporções de peso revisadas, para diminuir ouaumentar a quantidade total do diclofenaco na formulação.Liibrificantes para sachês em pó
Embora o uso de lubrificantes não seja estritamentenecessário, em uma modalidade preferida, eles sãoadicionados ao pó para evitar que o pó grude na máquina demedição no estágio final do preenchimento dos sachês.Lubrificantes adequados incluem estearato de magnêsio,ácido esteárico, óleo de rícino hidrogenado, talco, oumisturas destes, mas um lubrificante preferido é dibehenatode glicerol. O lubrificante é preferivelmente presente emuma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 2% em peso, epref erivelmente cerca de 0,2% p/p, baseado no peso dacomposição em pó.
No método de manufatura do produto, o lubrificante épreferivelmente misturado com a misturadiclofenaco/diluente fino como uma pré-mistura preparadaseparadamente que também compreende diluente, embora em umtamanho de partícula mais grosseiro.Processamento do sachê em pó
Em uma modalidade preferida, os sachês em pó usados nainvenção são feitos por um processo de mistura seca no qualo pó de diclofenaco e outros ingredientes são adicionadosseqüencialmente a lotes sucessivos de diluente. Em umamodalidade particularmente preferida, o diclofenaco éprimeiramente misturado com o diluente fino seguido pelaadição sucessiva de ingredientes particulados grosseiros einativos adicionais.
Portanto, em uma modalidade, a composição dediclofenaco é uma composição de diclofenaco particuladafluidificável feita por um processo que compreende: (a) amistura de diclofenaco em pó com um diluente fino em pópara formar uma primeira mistura; e (b) mistura da referidaprimeira mistura com um diluente grosso em pó para formaruma segunda mistura. A segunda mistura é preferivelmenteobtida por adição da primeira mistura a um volume pré-definido do diluente grosso, que foi preferivelmentecolocado em uma máquina de mistura. Em uma modalidadeadicional, o método de fazer a composição adicionalmentecompreende:
a) mistura da referida segunda mistura com umbicarbonato de metal alcalino para formar uma terceiramistura seca;
b) mistura da referida terceira mistura com diluentegrosso para formar uma quarta mistura;
c) mistura do diluente grosso com um lubrificante paraformar uma quinta mistura; e
d) mistura das referidas quarta e quinta misturas.
Embora o método preferido de manufatura dascomposições da presente invenção seja a mistura seca,também podem ser empregados outros métodos que não dependamda mistura de pós secos que incluem granulação úmida. Paragranulação úmida, o ligante pode ser adicionado seco àmistura em pó, ou como uma solução no solvente. 0 solventeé comumente etanol, água, ou um mistura de ambos. Agranulação real é realizada em um misturador de tipo alto-corte ou baixo-corte. Granulação de baixo corte requerequipamento mais barato e produz um granulo mais poroso.Granulação de alto corte é mais rápida e gera um bomcontrole sobre o tamanho de partícula.
Granulação úmida de leito fluido é uma variação doprocesso em que a granulação e a secagem são realizadas nomesmo frasco (um granulador de leito fluido). A mistura depó é fluidifiçada por ar seco no interior de uma câmara. Asolução ligante é pulverizada no pó fluidificado paraformar os aglomerados. A fluidificação de ar continua atéque os aglomerados estejam secos. 0 processo requerequipamento dispendioso, mas é mais simples e produz umgranulo muito poroso de baixa densidade, que pode resultarna dissolução mais rápida do medicamento. Dissolução maislenta do medicamento é algumas vezes um problema associadocom granulação úmida, uma vez que o ingrediente ativo épreso no granulo, e a desintegração inicial do comprimidolibera os grânulos em vez das partículas de medicamentoprimário.
Em granulação seca, o aumento do tamanho de partículaé atingido por agregação das partículas em pó sob altapressão (ou seja, por compactação), e então moagem domaterial compresso até o tamanho desejado. Os finos geradospela moagem são reciclados de volta através do compactador.A etapa de compressão é tipicamente realizada em umcorapactador de cilindro no qual o pó é compresso entre doiscilindros.
Portanto, em uma outra modalidade, a invenção forneceum método de fazer uma formulação úmida granulada em pó dediclofenaco que compreende: (a) granulação úmida de umamistura de diclofenaco (ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste), uma primeira porção de manitol grosso, eum bicarbonato adequado para formar um granulado úmido; e
(b) mistura do referido granulado úmido com uma segundaporção de manitol grosso e manitol fino. Em uma outramodalidade, a invenção fornece um método de fazer aformulação úmida granulada em pó de diclofenaco quecompreende: (a) granulação úmida de uma mistura dediclofenaco (ou um sal farmaceuticamente aceitável deste),uma primeira porção de manitol e opcionalmente umbicarbonato para formar um granulado úmido; e (b) misturado referido granulado úmido com uma segunda porção demanitol, em que a proporção de peso de manitol ediclofenaco na referida formulação final é maior que cercade 1,5:1.
Submodalidades adicionais das modalidades principaisanteriores podem ser definidas por um ou mais dosparâmetros adicionais a seguir:
- a granulação úmida é realizada em etanol;
- o método também compreende a mistura do referidogranulado úmido com dibehenato de gliceril.
- o granulado úmido compreende de cerca de 8 a cercade 15 partes em peso de diclofenaco (preferivelmente 10 a13 partes em peso ), de cerca de 12 a cerca de 20 partes empeso de manitol grosso (preferivelmente 15 a 18 partes empeso) ; e de cerca de 3 a cerca de 7 partes em peso debicarbonato (preferivelmente 4 a 6 partes em peso).
- granulado úmido que inclui de cerca de 8 a cerca de15 partes em peso de diclofenaco (preferivelmente 10 a 13partes em peso) é misturado com: de cerca de 100 a cerca de160 partes em peso de manitol grosso (preferivelmente 12 0 a140 partes em peso); de cerca de 12 a cerca de 2 0 partes empeso de manitol fino (pref erivelmente 14 a 18 partes empeso); e de cerca de 0,2 a cerca de 0,7 partes em peso dedibehenato de gliceril (preferivelmente 0,4 a 0,5 partes empeso), preferivelmente em ordem seqüencial com agitação.
- a formulação compreende: manitol fino e diclofenacoou um sal farmaceuticamente aceitável deste em umaproporção de peso de cerca de 1:2 a cerca de 5:1, manitolgrosso e diclofenaco ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste em uma proporção de peso de cerca de 2:1 a cerca de40:1, em que: o referido diluente fino tem um tamanho departícula médio de cerca de 10 a cerca de 180 micrômetros,o referido diluente grosso tem um tamanho de partículamédio de cerca de 85 a cerca de 250 micrômetros, e oreferido diluente grosso tem um tamanho de partícula médiomaior que o tamanho de partícula médio do referido diluentefino.
- o referido manitol compreende manitol fino e manitolgrosso em uma proporção de peso de cerca de 1:5 a cerca de1:20; o referido manitol fino tem a seguinte distribuiçãode tamanho de partícula: 250 μπΐ: não mais que 5%; 100 μπΐ:não mais que 25%; 20 μπΐ: não menos que 55%; e o referidodiluente grosso tem a seguinte distribuição de tamanho departícula: 315 μπΐ: não mais que 10%; e > 75 μπΐ: não menosque 90%.
- uma proporção de peso de manitol para diclofenacomaior que cerca de 1.5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1, ou12:1, e menor que cerca de 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 ou20:1.
- percentagem total de manitol maior que cerca de 4 0%,50%, 60% ou 70 %, e menor que cerca de 95%, 90% ou 85%, dopeso da total composição no sachê.
Formulações líquidas
A invenção também fornece métodos para uso decomposições de diclofenaco que são fornecidas como líquidosque têm o diclofenaco já dissolvido neles. Praticamentequalquer tipo de "frasco" de uso único pode ser usado paraconter uma forma de dosagem líquida. Para objetivos destepedido, "frasco" significa um pequeno recipiente de vidroselado com tampa e selo adequados, ou qualquer outrorecipiente adequado como frascos de vidro e plásticoquebráveis e não quebráveis, vidros de rosca superior emminiatura, e qualquer outro tipo de recipiente de umtamanho capaz de conter uma pequena quantidade dediclofenaco líquido. Assim, por exemplo, quando odiclofenaco é formulado em soluções líquidas que contêmaproximadamente 50 mg de diclofenaco potássico em cada mlde líquido, a formulação pode ser embalada em um frasco deconta-gotas que contém qualquer quantidade adequada delíquido, tipicamente de cerca de 15 a cerca de 100 ml desolução. A concentração de diclofenaco nessas formulaçõestipicamente será de cerca de 50 mg/ml, mas pode variar decerca de 10 a cerca de 100 mg/ml, incluindo 10, 25, 50, 75e 100 mg/ml. Alternativamente, o frasco pode ser um frascode uso único, que pode conter uma quantidade adequada delíquido como cerca de 15 ml para uma dose de diclofenacopotássico de 50 mg.
Como com as outras formulações desta invenção, oagente de tamponamento pode ser usado nas formulações emgotas quando uma taxa rápida de surgimento é desejada parao produto farmacêutico final. Em uma modalidade preferidapara a formulação em gotas, o agente de tamponamento devetransmitir preferivelmente um pH que varia de cerca de 7 acerca de 10,5, de cerca de 8 a cerca de 10, de cerca de 8,5a cerca de 9,5 e mais preferivelmente cerca de 9.
Formulações em gotas são preferivelmente preparadas emum processo de três etapas que compreende (a) a dissoluçãode diclofenaco em álcool etílico para formar uma solução,(b) a mistura da referida solução com glicerol para formaruma segunda solução, e (c) mistura da referida segundasolução com água para formar uma terceira solução. Em umamodalidade adicional, é feita uma quarta solução pordissolução de qualquer tampão desejado em água, que é entãomisturada com a terceira solução para fornecer uma soluçãofinal. A solução final preferivelmente compreende de cercade 35 a cerca de 4 5 % em peso de água, de cerca de 25 acerca de 35 % em peso de álcool etílico, e de cerca de 15 acerca de 25 % em peso de glicerol.
Em uma outra modalidade, a solução líquida écaracterizada por sua farmacocinética, como uma Cmax (ouseja, concentração média de agente químico ativo nacorrente sangüínea após ingestão oral), e seu tmax (ou seja,o tempo médio para atingir a referida Cmax). Uma formulaçãoem gotas representativa de 50 mg de diclofenaco obtida pelométodo revelado nos exemplos 6 e 7 exibe as seguintespropriedades farmacocinéticas:
Valor médio de Cmax 167 9 ng/ml (CV= 3 9,85%)
Valor médio de Tmax 15,0 min (CV=56%)
Valor médio de AUC0.t 1.383 (CV=30,59%)
Formulações em cápsulas e comprimidos
Exemplos de formulações orais sólidas contempladaspela presente invenção são apresentados no Exemplo 12.Faixas preferidas de Cmax e tmax para formas de dosagem emcomprimido e cápsula da invenção são apresentadas abaixo:
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Os tempos de desintegração para o comprimido e formasde dosagem de cápsula da presente invenção, quando testadosde acordo com USP 28 <7 01>, são preferivelmente de menosque cerca de 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos,ou ainda 4 minutos, e mais que cerca de 1, 2 ou 3 minutos,mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 5 minutos. Emuma modalidade particular, a forma de dosagem é umcomprimido, e o comprimido tem um tempo de desintegraçãoque aumenta à medida que a dureza do comprimido diminui. Emuma outra modalidade, o comprimido tem um tempo dedesintegração que aumenta à medida que a absorção deumidade pelo comprimido diminui.
Os tempos de dissolução para as formas de dosagem decomprimido e cápsula da presente invenção, quando testadosde acordo com USP 28 <711>, baseado no tempo que ele levapara dissolver 90 ou 95% em peso da substância domedicamento, são preferivelmente de menos que cerca de 20minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, ou mesmo 3minutos, e maiores que cerca de 1 ou 2 minutos. Em umamodalidade preferida, o perfil de dissolução das formas dedosagem da presente invenção é como se segue: não menos que85, 90 ou 95% depois de 15 minutos em fluido intestinalsimulado (ou seja, água) em pH = 6,8.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são apresentados de modo aprover aqueles de habilidade comum na técnica com umarevelação completa e uma descrição de como os compostosaqui reivindicados são feitos e avaliados, e devem serpuramente exemplares da invenção, não devendo tambémlimitar o escopo do qual os inventores consideram comosendo sua invenção. Foram feitos esforços para assegurar aprecisão com relação aos números (por exemplo, quantidades,temperatura etc.), mas alguns erros e desvios devem serconsiderados. A menos que indicado de outra forma, partessão partes em peso, a temperatura está em 0C ou étemperatura ambiente, e a pressão é ou está próxima daatmosférica.EXEMPLO 1 - Estudo comparativo de sachê de diclofenaco-K,comprimidos de diclof enaco-K e placebo 110 tratamento deenxaqueca
Um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, double-dummy, multi-cêntrico, de dose única, controlado porplacebo e agente ativo, com uma avaliação de oito horas,foi realizado em pacientes adultos com enxaqueca. 328pacientes foram separados aleatoriamente entre ostratamentos e uma comparação feita entre os tratamentos comuma formulação em sachê de 50 mg de diclofenaco potássico,o comprimido de 5 0 mg de diclofenaco potássico revestidocom açúcar comercializado como CatafIam®, e placebo. Osresultados são relatados na Tabela 1.
Tabela 1. Dor em escala verbal
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EXEMPLO 2 — Estudo comparativo de sachê de diclofenaco-K,comprimidos de diclof enaco-K, e placebo 110 tratamento dedor dental aguda
Um experimento duplo-cego, randomizado, de grupoparalelo, comparou a eficácia analgésica de doses únicas desachês e comprimidos de 50 mg de diclofenaco potássico complacebo em 184 pacientes com dor moderada/severa apósextração do terceiro molar incluso. A variável de eficáciaprimária foi a redução média da dor a partir da basedurante as primeiras 2 horas após a ingestão da medicaçãode estudo, avaliada com o uso de uma escala análoga visual(VAS). Durante as primeiras 2 horas após a dose, os sachêse comprimidos demonstraram significativamente menos dor (P< 0,05) versus placebo e os sachês foram mais eficazes queos comprimidos (P < 0,05). 0 surgimento do efeitoanalgésico (VAS) foi mantido por 8 horas para sachês ecomprimidos (P < 0,05). Menos pacientes se medicaramnovamente versus placebo e os resultados para alívio eintensidade da dor avaliados em uma escala verbalconfirmaram os achados para intensidade de dor por VAS.Nenhuma questão de segurança foi identificada. Osresultados são relatados na Tabela 2.
Tabela 2. Redução da dor em VAS média da base durante asprimeiras 2 horas (população ITT)
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
LS = quadrados mínimos, SE - erro padrão da média, CI -intervalo de confiança. Todas as estatísticas para osefeitos de tratamento e contrastes de tratamento sãobaseadas na análise de modelo de covariância: redução médiada dor = tratamento + país + intensidade da dor em VAS devalor de base. Valores de aP têm dois lados para os efeitosde tratamento (diferença a 0) , (1) valor P de um lado paraplacebo verum #, (2) valor P de um lado para saehê dediclofenaco potássico < comprimido de diclofenaco potássico(teste de não inferioridade)
EXEMPLO 3 - Formulação representativa de saehê em pó de 900mg.A Tabela 3 descreve a composição de uma Formulaçãorepresentativa de sachê em pó de 900 mg que contém 50 g dediclofenaco potássico que é adequada para a prática dapresente invenção.
Tabela 3
<table>table see original document page 41</column></row><table>
1 Distribuição de tamanho de partícula:
- não menos que 90% < 500 pm
- não menos que 40% e não mais que 70% < 200 μιτι
- não menos que 35% e não mais que 65% < 150 pm
- não menos que 30% s 100 μτη
2Como Manitol "qualidade grosseira" (648,0 mg) e Manitol"qualidade fina" (73,0 mg).
EXEMPLO 4 — processo de manufatura para sachês em pó de 900mg contendo 50 mg de diclofenaco potássico
Um processo representativo para a manufatura de sachêsem pó de 900 mg contendo 50 mg de diclofenaco potássico éapresentado abaixo, usando o equipamento apresentado naTabela 1. A manufatura ê realizada sob temperatura eumidade relativa controladas de acordo com o seguinteprocesso.
Etapa
1 Peneirar usando uma máquina de peneiração(tipicamente 850 μτα) 47,45 Kg de Manitol "de qualidadefina" e 33,15 kg de diclofenaco potássico. Colocar em ummisturador de alto corte e misturar por aprox. 6 minutos.Repetir essa etapa uma vez. (pré-mistura 1)
2 Peneirar usando uma máquina de peneiração(tipicamente 850 pm) , e carregar em um misturador decondução (na seguinte ordem) 120,0 kg de Manitol "qualidadegrosseira", a pré-mistura 1, 100,0 kg de Manitol "qualidadegrosseira," 28,6 kg de carbonato de hidrogênio potássio,100,0 kg de Manitol "qualidade grosseira," 65,0 kg deaspartame, 100,0 kg de Manitol "qualidade grosseira," 6,5kg de sacarina sódica, e 100,0 kg de Manitol "qualidadegrosseira." Misturar por aprox. 5 minutos (pré-mistura 2).
3 (mistura final) Peneirar usando uma máquina depeneiração oscilante (tipicamente 850 μιη) , e carregar em ummisturador de condução, na seguinte ordem, 72,4 kg deManitol "qualidade grosseira", 52,6 kg da pré-mistura deglidante que consiste em 2,6 kg de dibehenato de gliceril e50,0 kg de Manitol "qualidade grosseira", 45,5 kg de saborde menta, 100,0 kg de Manitol "qualidade grosseira", 19,5kg de sabor de anis e, 100,0 kg de Manitol "qualidadegrosseira."
Misturar por aprox. 7 minutos para obter a misturafinal homogênea para preencher em sachês.
4 (preenchimento) Preencher a mistura final nossachês no peso alvo.
Tabela 4 - equipamento de manufatura
<table>table see original document page 43</column></row><table>
EXEMPLO 5 — Processo de manufatura de sachê em pó úmidogranulado
A manufatura de sachês de 50 mg de diclofenacopotássico tendo a formulação prescrita no Exemplo 3, viagranulação úmida, é apresentadas nas Tabelas 5 e 6.
Tabela 5. fórmula de lote
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
*Eliminado durante o processo de secagem do granuladoúmido.
Tabela 6. Processo de manufatura
Etapa
1 Carregar em um granulador úmido 16,2 kg deManitol "qualidade grosseira", 11,25 kg de diclofenacopotássico, 4,95 kg de bicarbonato de potássio, 1,125 kg desacarina sódica, e 11,125 kg de aspartame; misturar poraprox. 5 minutos; adicionar 3,88 kg de álcool etílico emisturar por 5 minutos; carregar o granulado úmido e fornoa 500C até que a umidade do granulado esteja abaixo de 1%.
2 Peneirar usando uma máquina de peneiraçãooscilante (tipicamente 850 μπι) os seguintes excipientes:manitol "qualidade grosseira", manitol "qualidade fina",dibehenato de gliceril, sabor de menta e sabor de anis;carregar o granulado obtido na etapa 1 em um misturador decondução e adicionar, na seguinte ordem, 129,475 kg deManitol "qualidade grosseira", 16,425 kg de Manitol"qualidade fina", 0,45 kg de dibehenato de gliceril, 7,875kg de sabor de menta, e 3,375 kg de sabor de anis; misturarpor aproximadamente 3 0 minutos
3 Preencher a mistura final em sachês no peso alvo.EXEMPLO 6 — Formulação em gotas representativa (50 mg dediclofenaco potássico/ml de solução)
A Tabela 7 descreve uma formulação representativa parauma formulação em gotas de diclofenaco em que um mililitrode solução contém 50 mg de diclofenaco potássico. Aformulação é administrada por adição das gotas à água eingestão oral da mistura.
Tabela 7. Composição de solução em gotas
<table>table see original document page 45</column></row><table>
a Essa quantidade refere-se a material de substânciaativa com 100,0% de ensaio.
b peso de 100,0 ml da solução (densidade relativa =1,0215 g/ml).
A formulação é preferivelmente contida em umrecipiente de vidro de cor marrom, equipado com conta-gotase fechamento de tampa em rosca, que contém 20 ou 100 ml desolução de diclofenaco potássico. 0 recipiente de vidro(tipo III) é adequado para preparações líquidas que sãopara uso parenteral. O conta-gotas é feito de material depolietileno de baixa densidade (PE-LD), de acordo comregulamentos de alimentos e farmacêuticos. A tampa em roscaé feita de polipropileno, adequada como fechamento a provade crianças.
EXEMPLO 7 — Processo de manufatura para formulação em gotas
Os materiais brutos necessários para a produção de umlote piloto padrão de 250 litros de solução (volumenecessário para preencher 12.500 ou 2.500 frascos com umacapacidade de 20 ml ou 100 ml, respectivamente) sãolistados na Tabela 8.
Tabela 8. Fórmula de manufatura de um lote piloto padrão de250 litros de solução
<table>table see original document page 46</column></row><table>a especificações analíticas de diclofenaco potássico são asmesmas usadas para os sachês
b peso de 250 litros de solução (densidade relativa 1,0215g/ml).
12,5 kg de diclofenaco potássico, 6,25 kg de Carbonatode hidrogênio potássio, 75 kg de álcool etílico 96%, 50 kgde glicerol, 3,75 kg de sacarina sódica, 0,625 kg deCaramelo E 150a, e duas diferentes quantidades (76 kg e31,25 kg) de água purificada são primeiramente pesados.
Uma primeira mistura é então preparada por adição doálcool etílico a 96% em um frasco de mistura, e então, sobagitação, há adição do ingrediente ativo, diclofenacopotássico. Depois de agitação por 10-15 minutos, o glicerolé adicionado e a mistura é agitada por mais 10-15 minutos.Com agitação, 76 kg de água purificada são adicionados àmistura e agitados até que seja obtida uma solução completatransparente.
A segunda mistura é preparada por adição de 31,25 kgde água purificada em um frasco de mistura separado e, sobagitação, adição dos excipientes restantes (Carbonato dehidrogênio potássio, sacarina sódica e Caramelo E 150a). Amistura é agitada por 15-30 minutos.
Com agitação, a primeira mistura é adicionada àsegunda mistura e a mistura resultante agitada até que sejaobtida uma solução marrom clara completa. Sob misturação,água é adicionada à solução até que um peso de 255,375 kg(250 litros de solução) seja obtido. A solução é filtradalivre de partículas.
EXEMPLO 8 — Formulações adicionais em gotas (25 mg dediclofenaco potássico/ml)As Tabelas 9 e 10 descrevem formulações de gotasrepresentativas que contêm 25 mg de diclofenaco potássicopor ml de solução.
Tabela 9
<table>table see original document page 48</column></row><table>Tabela 10
<table>table see original document page 49</column></row><table>
EXEMPLO 9 — Formulação de sachê em pó de 900 mg contendo 25mg de diclofenaco sódico
Os ingredientes do produto pó de diclofenaco sódico 25mg para solução oral (sachês, pesando 900,0 mg) sãolistados na Tabela 11 abaixo.Tabela 11
<table>table see original document page 50</column></row><table>
a Essa quantidade refere-se a material de substânciaativa com 100,0% de ensaio. 0 diclofenaco sódico tem aseguinte distribuição de tamanho de partícula: não menosque 95% das partículas têm menos que 500 micrômetros dediâmetro, não mais que 90% têm menos que 250 micrômetros dediâmetro, não mais que 60% têm menos que 180 micrômetros dediâmetro, e não mais que 30% têm menos que 125 micrômetros.b Pearlitol SD 200, conform. A Eur. Ph.c Manitol 35, conform. A Eur. Ph.
EXEMPLO 10 — Método de preparação de sachês em pó de 900 mgcontendo 25 mg de diclofenaco sódico
Um processo representativo para a manufatura de sachêsem pó de 900 mg contendo 25 mg de diclofenaco sódico éapresentado abaixo, usando o equipamento apresentado naTabela 1. A manufatura é realizada sob temperatura eumidade relativa controladas de acordo com o seguinteprocesso.
Preparação da pré-mistura
Peneirar todos os ingredientes necessários para aprodução do pó, então pesar 1,375 kg de diclofenaco sódico,0,605 kg de Carbonato de hidrogênio potássio, 38,390 kg deManitol (pearlitol SD 200), 4,070 kg de Manitol 35, 2,200kg de acessulfame K, 0,825 kg de sabor de menta, 1,930 kgde sabor de anis e 0,11 kg de dibehenato de gliceril.Carregar no misturador: diclofenaco sódico, Carbonato dehidrogênio potássio, manitol 35, acessulfame K, sabor dementa e sabor de anis. Misturar por 25 minutos.
Preparação da mistura
Transferir a pré-mistura para o misturador; adicionarmanitol SD 200 e dibehenato de gliceril, misturar por 30minutos.
EXEMPLO 11 - Comparação da biodisponibilidade de sachê dediclofenaco K
Formulações de teste: Diclofenaco potássico 50 mg empó para solução oral (Exemplo 4) Formulação de referência:Diclofenaco potássico, 50 mg comprimidos revestidos comfilme, Cataflam por Novartis Pharma
Tabela 12. Jejum de Formulação de teste
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Tabela 13. Jejvim de Cataflam
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EXEMPLO 12 - Comparação de comprimido de 50 mg dediclofenaco K
Formulações de teste: TI: comprimidos revestidos comfilme de 50 mg de diclofenaco potássico, granulação deálcool
T2: comprimidos revestidos com filme de 50 mg dediclofenaco potássico, granulação seca
Formulação de referência: comprimidos revestidos comfilme de 50 mg de di clofenaco potássico, Voltarene®Rápido por Novartis Pharma
Desenho de estudo: dose única, 3 vias, cruzadorandomizado em 6 voluntários saudáveis
Amostras de sangue retiradas: 0 (pré-dose), 5, 10, 15,20, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 horas
Ensaio: LC-MS-MS //LOQ 5 ng/ml
Tabela 14. Formulação de Comprimidos de comparação
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>
Tabela 15. Farmacocinética de Comprimidos de comparação
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
Por todo este pedido, várias publicações sãoreferenciadas. As revelações dessas publicações em suastotalidades são aqui incorporadas por referência nestepedido para descrever mais completamente o estado datécnica à qual esta invenção pertence. Estará aparente paraaqueles habilitados na técnica que várias modificações evariações podem ser feitas na presente invenção sem fugirdo escopo ou espírito da invenção. Outras modalidades dainvenção estarão aparentes para aqueles habilitados natécnica a partir da consideração da especificação e práticada invenção aqui revelada. Pretende-se que a especificaçãoe os exemplos sejam considerados como exemplares apenas,com um verdadeiro escopo e espírito da invenção sendoindicado pelas reivindicações a seguir.

Claims (38)

1. Uso de cerca de 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável desse caracterizado pelo fatode ser para a produção de um medicamento administrado porvia oral para o tratamento de enxaqueca associada afotofobia e fonofobia em um paciente humano, no qual omedicamento atinge uma tmax média em cerca de 10 a cerca de 30 minutos, e opcionalmente atinge uma Cmax média de cercade 1400 a cerca de 2500 ng/ml.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o medicamento é um pó ou umlíquido.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 50 mg dediclofenaco potássico.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida formulação atingeuma tmax média em cerca de 10 a cerca de 20 minutos.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida formulação atingeuma Cmax média de cerca de 1400 a cerca de 2500 ng/ml.
6. Uso de cerca de 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável desse caracterizado pelo fatode ser para a produção de um medicamento administrado porvia oral para o tratamento de enxaqueca recorrente em umpaciente humano, no qual o medicamento atinge uma tmax médiaem cerca de 10 a cerca de 3 0 minutos, e opcionalmenteatinge uma Cmax média de cerca de 14 00 a cerca de 2500ng/ml.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a enxaqueca recorrente édefinida como uma enxaqueca que ocorre novamente dentro de 24 horas após o tratamento com o referido medicamento.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o medicamento é um pó ou umliquido.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 50 mg dediclofenaco potássico.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a referida formulação atingeuma tmax média em cerca de 10 a cerca de 20 minutos.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a referida formulação atingeuma Cmax média de cerca de 1400 a cerca de 2500 ng/ml.
12. Uso de cerca de 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável desse caracterizado pelo fatode ser para a produção de um medicamento administrado porvia oral para o tratamento de fotofobia, fonofobia, náuseae cefaléia em um paciente humano, no qual o medicamentoatinge uma tmax média em cerca de 10 a cerca de 3 0 minutos,e opcionalmente atinge uma Cmax média de cerca de 1400 acerca de 2500 ng/ml.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o medicamento é um pó ou umlíquido.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 5 0 mg dediclofenaco potássico.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que a referida formulação atingeuma tmax média em cerca de 10 a cerca de 20 minutos.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que a referida formulação atingeuma Cmax média de cerca de 14 00 a cerca de 25 00 ng/ml.
17. Uso de cerca de 50 mg de diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável desse caracterizado pelo fatode ser para a produção de um medicamento administrado porvia oral para o tratamento de dor aguda por pelo menos 8horas e administrado não mais que 3 vezes no total em umperíodo de 24 horas, no qual o medicamento atinge uma tmaxmédia em cerca de 10 a cerca de 3 0 minutos, e opcionalmenteatinge uma Cmax média de cerca de 1400 a cerca de 2500ng/ml.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o medicamento é um pó ou umlíquido.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 50 mg dediclofenaco potássico.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a referida formulação atingeuma tmax média em cerca de 10 a cerca de 20 minutos.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a referida formulação atingeuma Cmax média de cerca de 1400 a. cerca de 2500 ng/ml.
22. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fatode que compreende manitol e diclofenaco ou um salfarmaceuticamente aceitável desse em uma forma particuladaem uma proporção de peso maior que cerca de 1,5:1.
23. Formulação, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que:a) a referida formulação compreende manitol fino ediclofenaco potássico em uma proporção de peso de cerca de 1:2 a cerca de 5:1, eb) o referido manitol fino tem um tamanho departícula médio de cerca de 20 a cerca de 80 micrômetros.
24. Formulação, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de compreender:a) cerca de 50, 25 ou 12,5 mg de diclofenacopotássico por 900 mg da referida formulação;b) de cerca de 50 a cerca de 100 mg de manitol finopor 900 mg da referida formulação; ec) de cerca de 600 a cerca de 700 mg de manitolgrosso por 900 mg da referida formulação.
25. Formulação, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que a referida formulaçãocompreende gliceril dibehenato.
26. Formulação, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que a referida formulação tambémcompreende um bicarbonato de metal alcalino em umaproporção de peso para o referido diclofenaco de cerca de 1:5 a cerca de 5:1.
27. Formulação, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que a referida formulaçãocompreende menos do que 1,5% de água.
28. Formulação, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que o referido diclofenaco estápresente em um granulado.
29. Formulação, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que a referida formulação tem umpH médio de 7,5 quando dissolvida em 50 ml de água.
30. Método de fazer uma formulação em pó granuladaúmida de diclofenaco ou um sal farmaceuticamente aceitáveldesse caracterizado pelo fato de compreender:a) granulação úmida em etanol de uma mistura dediclofenaco ou um sal farmaceuticamente aceitável desse,uma primeira porção de manitol grosso, e um bicarbonatopara formar um granulado úmido; eb) mistura do referido granulado úmido com umasegunda porção de manitol grosso e manitol fino.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que ainda compreende a misturado referido granulado úmido com gliceril dibehenato.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que referido granulado úmidocompreende:a) de cerca de 8 a cerca de 15 partes em peso dediclofenaco potássico;b) de cerca de 12 a cerca de 20 partes em peso demanitol grosso; ec) de cerca de 3 a cerca de 7 partes em peso debicarbonato de potássio.
33. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que de cerca de 30 a cerca de 60partes em peso de granulado úmido são misturadas com:a) de cerca de 100 a cerca de 160 partes em peso demanitol grosso;b) de cerca de 12 a cerca de 20 partes em peso demanitol fino; ec) de cerca de 0,2 a cerca de 0,7 parte em peso degliceril dibehenato.
34. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que a referida formulaçãocompreende:a) manitol fino e diclofenaco potássico em umaproporção de peso de cerca de 1:2 a cerca de 5:1,b) manitol grosso e diclofenaco potássico em umaproporção de peso de cerca de 2:1 a cerca de 40:1,em que:i) o referido diluente fino tem um tamanho departícula médio de cerca de 10 a cerca de 180 micrômetros,ii) o referido diluente grosso tem um tamanho departícula médio de cerca de 85 a cerca de 250 micrômetros,eiii) o referido diluente grosso tem um tamanho departícula médio maior que o tamanho de partícula médio doreferido diluente fino.
35. Método de fazer uma formulação em pó granuladoúmido de diclofenaco caracterizado pelo fato de quecompreende:(a) granulação úmida de uma mistura de diclofenaco ouum sal farmaceuticamente aceitável desse, uma primeiraporção de manitol e opcionalmente um bicarbonato paraformar um granulado úmido; e(b) mistura do referido granulado úmido com umasegunda porção de manitol, em que a proporção de peso demanitol e diclofenaco na referida formulação final é maiorque cerca de 1,5:1.
36. Método de fazer uma composição fluida dediclofenaco particulado caracterizado pelo fato de quecompreende (a) a mistura de diclofenaco não granulado ou umsal farmaceuticamente aceitável desse com um manitol finoparticulado para formar uma primeira mistura; e (b) misturada referida primeira mistura com um manitol grossoparticulado para formar uma segunda mistura, em que:a) o referido manitol fino e o referido diclofenacoestão presentes na referida composição em uma proporção depeso de cerca de 1:2 a cerca de 5:1, eb) o referido manitol grosso e o referidodiclofenaco estão presentes na referida composição em umaproporção de peso de cerca de 2:1 a cerca de 40:1.
37. Método de fazer uma solução de diclofenaco quecompreende uma concentração de diclofenaco de cerca de 10 acerca de 100 mg/ml caracterizado pelo fato de quecompreende :a) a dissolução de diclofenaco em álcool etílicopara formar uma solução,b) mistura da referida solução com glicerol paraformar uma segunda solução, ec) mistura da referida segunda solução com água paraformar uma terceira solução.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a referida solução dediclofenaco compreende de cerca de 35 a cerca de 45% empeso de água, de cerca de 25 a cerca de 3 5% em peso deálcool etilico e de cerca de 15 a cerca de 25% em peso deglicerol.
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