JP7406349B2 - イブプロフェン含有経口用医薬製剤 - Google Patents

Description

本発明は、イブプロフェン含有経口用医薬製剤及びその製造方法、並びにイブプロフェン由来の不快味を低減する方法等に関する。

発熱や痛みを軽減する目的で、非ステロイド解熱鎮痛消炎剤が用いられており、その中でもイブプロフェン（化学名：２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸）を含有する医薬が広く処方、市販されている。しかしながら、イブプロフェンは、消炎鎮痛効果に優れるものの、苦味や粘膜刺激性などの不快味を服用時口腔内で与えるという問題がある。そのため、イブプロフェン含有液剤の不快味を低減する技術として、塩化マグネシウムを配合する方法が提案されている（特許文献１）。

特開２００１－３１５６２号公報

しかしながら、塩化マグネシウムは、イブプロフェンを液剤とした場合の不快味をある程度低減できるものの、イブプロフェンを固形製剤とした場合の不快味については充分に低減できるものではなかった。また、イブプロフェン含有液剤についても不快味を更に低減することが望まれる。
本発明の課題は、イブプロフェンを含有する経口用医薬製剤のイブプロフェン由来の不快味を低減させる技術を提供することにある。

そこで、本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とともに、（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとの含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、酸化マグネシウムを経口用医薬製剤に含有せしめることによって、イブプロフェン由来の不快味を低減できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の＜１＞～＜１７＞を提供するものである。

＜１＞ （Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が、０．２～１．５である、イブプロフェン由来の不快味が低減された経口用医薬製剤。
＜２＞ 含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が、０．２５～１．５である、＜１＞に記載の経口用医薬製剤。
＜３＞ 含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が、０．３～１．５である、＜１＞又は＜２＞に記載の経口用医薬製剤。
＜４＞ 含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が、０．４～１．５である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の経口用医薬製剤。
＜５＞ 剤形が、液状製剤である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の経口用医薬製剤。
＜６＞ 剤形が、固形製剤又は半固形製剤である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の経口用医薬製剤。
＜７＞ 剤形が、顆粒剤、細粒剤、散剤、素錠、ＯＤ錠、チュアブル錠、ガム剤、ゼリー剤又はグミ剤である、＜６＞に記載の経口用医薬製剤。
＜８＞ 成分（Ａ）を、イブプロフェンのフリー体換算で１回あたりに６０～８００ｍｇ服用できる量含有するものである、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の経口用医薬製剤。

＜９＞ ＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の経口用医薬製剤を製造する方法であって、（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを、経口用医薬製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、同一の組成物中に含有せしめる工程を含む、方法。
＜１０＞ 前記工程で得られた組成物を乾燥する工程を更に含む、＜９＞に記載の方法。
＜１１＞ ＜５＞に記載の経口用液状製剤を製造する方法であって、
（工程Ａ－１）（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを、経口用液状製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、同一の組成物中に含有せしめる工程、
（工程Ａ－２）工程Ａ－１で得られた組成物と水を混合する工程、及び
（工程Ａ－３）工程Ａ－２で得られた液状組成物を加熱する工程
を含む、方法。
＜１２＞ ＜５＞に記載の経口用液状製剤を製造する方法であって、
（工程Ｂ－１）（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを、経口用液状製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、同一の組成物中に含有せしめる工程、
（工程Ｂ－２）工程Ｂ－１で得られた組成物を乾燥する工程、
（工程Ｂ－３）工程Ｂ－２で得られた乾燥処理物と水を混合する工程、及び
（工程Ｂ－４）工程Ｂ－３で得られた液状組成物を加熱する工程
を含む、方法。
＜１３＞ ＜６＞に記載の経口用固形又は半固形製剤を製造する方法であって、
（工程Ｃ－１）（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを、経口用固形又は半固形製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、同一の組成物中に含有せしめる工程、及び
（工程Ｃ－２）工程Ｃ－１で得られた組成物を乾燥する工程
を含む、方法。

＜１４＞ イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する経口用医薬製剤に含まれるイブプロフェン由来の不快味を低減する方法であって、（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを、経口用医薬製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、同一の組成物中に含有せしめる工程を含む、方法。
＜１５＞ 前記工程で得られた組成物を乾燥する工程を更に含む、＜１４＞に記載の方法。

＜１６＞ （Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを含有する経口用医薬製剤を製造するときに経口用医薬製剤が黒く着色する現象を抑える方法であって、経口用医薬製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを同一の組成物中に含有せしめる工程を含む、方法。
＜１７＞ 経口用医薬製剤が経口用固形製剤である、＜１６＞に記載の方法。

本発明によれば、イブプロフェンを含有する経口用医薬製剤のイブプロフェン由来の不快味を低減できる。

＜経口用医薬製剤＞
本発明の経口用医薬製剤は、（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が、０．２～１．５である、イブプロフェン由来の不快味が低減された経口用医薬製剤である。すなわち、ひとつの医薬製剤中に成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有するものである。

（成分（Ａ））
イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、イブプロフェン；イブプロフェンナトリウム、イブプロフェンカリウム等のイブプロフェンのアルカリ金属塩；これらの水和物やアルコール和物が挙げられる。
また、イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、粉末状のものが好ましい。当該粉末の平均粒径は、好ましくは５～７５μｍ、より好ましくは１５～６０μｍである。粉末の平均粒径は、レーザ回折法により測定できる。
イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、公知の方法により製造でき、市販品を用いることもできる。

イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は、不快味低減や製造工程における着色抑制の観点から、本発明の経口用医薬製剤全質量に対して、好ましくは１～８５質量％、より好ましくは２．５～６５質量％、更に好ましくは２．５～６０質量％、更に好ましくは４～５０質量％である。本発明の経口用医薬製剤が固形製剤又は半固形製剤の場合は、不快味低減や製造工程における着色抑制の観点から、更に好ましくは５～５０質量％、更に好ましくは１５～５０質量％、特に好ましくは２０～５０質量％である。一方、本発明の経口用医薬製剤が液状製剤の場合は、不快味低減の観点から、特に好ましくは４～１０質量％である。

（成分（Ｂ））
酸化マグネシウムは、重質酸化マグネシウムであっても軽質酸化マグネシウムであってもよい。また、酸化マグネシウムの粒径や比容等は特に限定されないが、比容は、好ましくは１～１２ｍＬ／ｇ、より好ましくは２～１０ｍＬ／ｇである。
酸化マグネシウムは、公知の方法により製造でき、市販品を用いることもできる。なお、合成ヒドロタルサイト、スクラルファート等の酸化マグネシウム含有物を用いてもよい。

酸化マグネシウムの含有量は、不快味低減や製造工程における着色抑制の観点から、本発明の経口用医薬製剤全質量に対して、好ましくは０．１～９５質量％、より好ましくは０．２５～８５質量％、更に好ましくは０．５～７５質量％、更に好ましくは１～６５質量％である。本発明の経口用医薬製剤が固形製剤又は半固形製剤の場合は、不快味低減や製造工程における着色抑制の観点から、更に好ましくは１～５５質量％、特に好ましくは１～４０質量％であり、一方、本発明の経口用医薬製剤が液状製剤の場合は、不快味低減の観点から、更に好ましくは１～１５質量％、特に好ましくは１～７．５質量％である。

本発明の経口用医薬製剤は、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５である。含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２未満の場合は、イブプロフェン由来の不快味が充分には低減されない。また、含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が１．５超の経口用固形製剤の場合には、経口用固形製剤を製造するときに経口用固形製剤が黒く着色する現象が発生しやすくなる。
含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕は、不快味低減や製造工程における着色抑制の観点から、好ましくは０．２５以上、より好ましくは０．３以上、更に好ましくは０．３５以上、特に好ましくは０．４以上であり、また、製造工程で製剤が黒く着色する現象を抑制する観点から、好ましくは１．４５以下、より好ましくは１．２５以下である。
含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕を０．２５～１．５とした場合、より好ましくは０．３～１．５とした場合、更に好ましくは０．３５～１．５とした場合、更に好ましくは０．４～１．５とした場合、更に好ましくは０．４～１．４５とした場合、特に好ましくは０．４～１．２５とした場合に、イブプロフェン由来の不快味が更に低減される。

本発明の経口用医薬製剤は、上記以外の薬物を、その目的に応じて含んでいてもよい。このような薬物としては、例えば、制酸剤（酸化マグネシウムを除く）、抗炎症剤（イブプロフェン類を除く）、催眠鎮静剤、鎮咳去痰薬、カフェイン類、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗コリン薬、ビタミン類、筋弛緩剤、生薬類等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記制酸剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、グリシン、ケイ酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、炭酸マグネシウム等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記制酸剤の含有量は、本発明の経口用医薬製剤全質量に対して、好ましくは０～５質量％、より好ましくは０～１質量％、更に好ましくは０～０．１質量％、特に好ましくは０～０．０１質量％である。

上記抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸やその塩、トラネキサム酸、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、アスピリン、サリチルアミド等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記抗炎症剤の含有量は、本発明の経口用医薬製剤全質量に対して、好ましくは０～３２質量％、より好ましくは０～２５質量％である。

上記催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロモバレリル尿素等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記催眠鎮静剤の含有量は、本発明の経口用医薬製剤全質量に対して、好ましくは０～４２質量％、より好ましくは０～３０質量％である。

上記鎮咳去痰薬としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、クエン酸チペピジン、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩水和物、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記鎮咳去痰薬の含有量は、本発明の経口用医薬製剤全質量に対して、好ましくは０～５６質量％、より好ましくは０～４０質量％である。

上記カフェイン類としては、例えば、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記カフェイン類の含有量は、本発明の経口用医薬製剤全質量に対して、好ましくは０～２８質量％、より好ましくは０～２０質量％である。

上記抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤としては、例えば、メキタジン、アゼラスチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、セチリジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記抗コリン薬としては、例えば、ヨウ化イソプロパミド、ロートエキス、ロート根、ベラドンナ総アルカロイド、臭化水素酸スコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１誘導体、ビタミンＢ２、ビタミンＢ２誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、ヘスペリジン、ヘスペリジン誘導体、これらの塩等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記生薬類としては、例えば、ジリュウ、ケイヒ、カンゾウ、シャクヤク、ボタンピ、チンピ、ショウキョウ、サンショウ、キキョウ、マオウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、シンイ等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記筋弛緩剤としては、例えば、メトカルバモール、クロルゾキサゾン、プリジノールメシル酸塩、クロルフェネシンカルバミン酸エステル、エペリゾン塩酸塩、アフロクアロン、チザニジン塩酸塩等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。

また、本発明の経口用医薬製剤は、医薬品添加物を含んでいてもよい。医薬品添加物としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の賦形剤；カルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピル基含有量が好ましくは５～１６質量％のもの）、結晶セルロース、炭酸カルシウム等の崩壊剤；ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動化剤等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。さらに必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができる。

医薬品添加物の合計含有量は、本発明の経口用医薬製剤全質量に対して、好ましくは５～７０質量％、より好ましくは１０～５０質量％である。

なお、本発明の経口用医薬製剤が固形製剤又は半固形製剤である場合、経口用固形又は半固形製剤中の水分含量は、好ましくは０～７質量％、より好ましくは０～５質量％である。
一方、本発明の経口用医薬製剤が液状製剤である場合、経口用液状製剤中の水分含量としては、４０～９９質量％が好ましく、６０～９９質量％がより好ましく、８０～９９質量％が特に好ましい。

本発明の経口用医薬製剤の剤形は、固形製剤、半固形製剤、液状製剤のいずれでもよい。これらの中では、固形製剤、半固形製剤が好ましい。本発明の経口用医薬製剤は、剤形が固形製剤又は半固形製剤の場合であっても、不快味が感じられにくいものである。

液状製剤の具体的な剤形としては、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が挙げられる。
固形製剤、半固形製剤の具体的な剤形としては、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤（素錠、ＯＤ錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、発泡錠、ガム剤等）、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤等）、ドライシロップ剤、ゼリー剤、グミ剤等が挙げられる。また、これらは、公知の方法にしたがって、糖衣やフィルムコーティング、チョコレート等で被覆されていてもよい。
固形製剤、半固形製剤の具体的な剤形の中では、顆粒剤、細粒剤、散剤、素錠、ＯＤ錠、チュアブル錠、ガム剤、ゼリー剤、グミ剤が好ましく、顆粒剤、細粒剤、素錠、ＯＤ錠、チュアブル錠、ゼリー剤、グミ剤がより好ましく、顆粒剤、細粒剤、素錠、ＯＤ錠、チュアブル錠、グミ剤が更に好ましく、顆粒剤、素錠、ＯＤ錠、チュアブル錠、グミ剤が特に好ましい。顆粒剤の平均粒径は、好ましくは５０～１０００μｍ、より好ましくは５０～５００μｍである。当該平均粒径は、篩分け法で測定できる。
本発明によれば、顆粒剤、細粒剤、散剤、素錠、ＯＤ錠、チュアブル錠、ガム剤、ゼリー剤、グミ剤等のような、イブプロフェン由来の不快味を与えやすいタイプの剤形の場合でも、イブプロフェン由来の不快味を充分に低減させることができる。また、非コーティングタイプの固形製剤又は半固形製剤の場合でも不快味を与えにくい。また、錠剤の場合であっても、その製造工程で製剤が黒く着色する現象を抑制でき、商品価値の高い錠剤とすることができる。

本発明の経口用医薬製剤の服用量は、成分（Ａ）をイブプロフェンのフリー体換算で、１日あたりに１００～２４００ｍｇ服用できる量が好ましく、１日あたりに１２０～１２００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１日あたりに３９０～１２００ｍｇ服用できる量が特に好ましい。また、成分（Ａ）をイブプロフェンのフリー体換算で、１回あたりに６０～８００ｍｇ服用できる量が好ましく、１回あたりに６０～４００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１回あたりに７０～４００ｍｇ服用できる量が更に好ましく、１回あたりに１３０～４００ｍｇ服用できる量が特に好ましい。
また、酸化マグネシウムを１日あたりに３０～１０００ｍｇ服用できる量が好ましい。

＜製造方法、不快味低減方法及び着色抑制方法＞
本発明の経口用医薬製剤は、剤形に応じて公知の方法により製造できるが、（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを、経口用医薬製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、同一の組成物中に含有せしめる工程（以下、工程１とも称する）を含む方法によって製造することが好ましい。この方法によれば、イブプロフェン由来の不快味が低減された経口用医薬製剤を簡便に製造することができる。さらに、経口用固形製剤を製造する場合には、その製造工程で製剤が黒く着色する現象を抑制できる。

（工程１）
工程１において、成分（Ａ）、（Ｂ）の使用量は、目的とする本発明の経口用医薬製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、適宜調整すればよい。なお、成分（Ａ）、（Ｂ）の組成物中への配合の順番の先後は問わない。
工程１としては、均一化や不快味低減、製造工程における着色抑制の観点から、経口用医薬製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５となるように、成分（Ａ）及び（Ｂ）並びに必要に応じて他の成分（上記薬物や医薬品添加物）を混合する工程が好ましい。具体的には、成分（Ａ）及び（Ｂ）並びに必要に応じて他の成分を混合して混合物とする手法や、成分（Ａ）及び（Ｂ）並びに必要に応じて他の成分を混合し、得られた混合物を、必要に応じて水又は含水アルコール等の溶媒と練り合わせ、公知の方法で造粒して粒状物とする手法が挙げられる。

上記含水アルコールとしては、アルコール含有量が３０質量％以下のものが好ましい。また、アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールが好ましい。溶媒として使用する水としては、精製水、イオン交換水等が挙げられる。
また、上記混合、練り合わせは、例えば、攪拌型混合機等を使用して行うことができる。混合は、２０～１０００ｒｐｍで０．５～１０分間行うことが好ましい。また、練り合わせは、０．５～１０分間行うことが好ましい。

上記造粒は、湿式造粒法で行っても乾式造粒法で行ってもよいが、好ましくは湿式造粒法である。
湿式造粒法としては、攪拌造粒法、流動層造粒法、押し出し造粒法等が挙げられるが、押し出し造粒法が好ましい。

また、工程１で得られた組成物が粒状物の場合、その平均粒径は、好ましくは５０～１０００μｍ、より好ましくは１００～５００μｍである。当該平均粒径は、篩分け法で測定できる。
なお、工程１で得られた組成物中における成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕は、目的とする本発明の経口用医薬製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕と同様であることが好ましい。また、工程１で得られる組成物は、好ましくは固形状である。

（工程２）
本発明の製造方法、不快味低減方法及び着色抑制方法としては、工程１で得られた組成物を乾燥する工程（以下、工程２とも称する）を更に含む方法が好ましい。このような工程２を含むことによって、イブプロフェン由来の不快味を更に低減することができる。
工程２における乾燥処理の具体的な手法としては、例えば、加熱乾燥、凍結乾燥、減圧乾燥、真空乾燥、通気乾燥、噴霧乾燥等が挙げられる。これらの中では、不快味低減の観点から、加熱乾燥が特に好ましい。加熱乾燥をする場合において、その加熱温度は、組成物中の各成分の融点未満であればよいが、不快味低減の観点から、５０～７５℃が好ましく、５２．５～７２．５℃がより好ましく、５５～７０℃が更に好ましく、５７．５～６７．５℃が更に好ましく、６０～６７．５℃が特に好ましい。

また、乾燥処理の時間としては、不快味低減の観点から、０．５～１２０時間が好ましく、０．５～９６時間がより好ましく、０．５～７２時間が更に好ましく、０．５～４８時間が更に好ましく、０．５～２４時間が更に好ましく、０．５～１８時間が特に好ましい。
乾燥処理は、例えば、箱型乾燥機や流動層造粒乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、通風乾燥機、噴霧乾燥機等を使用して行うことができる。

また、工程１、２で粒状物を得た場合、工程１及び／又は工程２の後に、粉砕、篩分け、マルメライザーによる球形化処理、糖類や高分子等によるコーティング等を行ってもよい。また、工程１、２で粒状物を得た場合、得られた粒状物は、顆粒剤、細粒剤、散剤としてそのまま使用することができる。また、粒状物を常法に従って打錠することで錠剤を得ることができ、粒状物を常法に従ってカプセルに充填することでカプセル剤を得ることができる。
また、工程１、２で得られた組成物（具体的には固形状組成物）と水を混合することで液状製剤を得ることができる。また、この液状製剤（液状組成物）に加熱処理を行ってもよい。この加熱処理によって、イブプロフェン由来の不快味を更に低減することができる。
液状組成物の加熱温度は、不快味低減の観点から、５０～１００℃が好ましく、５２．５～９７．５℃がより好ましく、５５～９５℃が更に好ましく、５７．５～９２．５℃が更に好ましく、６０～９０℃が特に好ましい。
また、液状組成物の加熱時間としては、不快味低減の観点から、０．５～１２０時間が好ましく、０．５～９６時間がより好ましく、０．５～７２時間が更に好ましく、０．５～４８時間が更に好ましく、０．５～２４時間が更に好ましく、０．５～１８時間が特に好ましい。

そして、上記のようにして得られる本発明の経口用医薬製剤は、イブプロフェン由来の不快味が低減されたものである。また、経口用固形製剤の場合、その製造工程で黒く着色させることなく得られるものである。
したがって、本発明の経口用医薬製剤は、イブプロフェンの消炎鎮痛効果を十分に発揮でき、解熱鎮痛薬、感冒薬、睡眠改善薬、精神神経用薬等として極めて有用である。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、試験例においては、イブプロフェンとしてＢＡＳＦ製イブプロフェン２５を、酸化マグネシウムとして協和化学工業製重質タイプ、軽質タイプを、塩化マグネシウム六水和物として和光純薬製試薬特級を、それぞれ使用した。また、実施例１～３、８、１５及び１８～２０は参考例である。

〔試験例１〕
イブプロフェンを３０メッシュ全通させた後、このイブプロフェン及び酸化マグネシウム（実施例１）又は塩化マグネシウム六水和物（比較例１）を、下記表１に示す配合量になるようガラス瓶に秤量した。次いで、ガラス瓶を金属キャップで密栓し、ボルテックスミキサーにて３分間混合した。
混合終了後直ちに、イブプロフェン２００ｍｇ相当量の試料を口にふくみ、口にふくんでから３分間嚥下せずに時系列的なイブプロフェン由来の不快味（刺激性や苦味）を官能評価した。表１に示す参考例１の試料（イブプロフェンを３０メッシュ全通させたもの）について、上記と同様の操作の官能評価を以下の評価基準で行い、実施例１及び比較例１の評価は、参考例１の試料の評価結果に基づく相対評価とした。結果を表１に示す。

（評価基準）
ＡＡ：不快味を感じなかった。
Ａ：不快味をやや感じたが、さほど気にならなかった。
Ｂ：不快味を伴い、とても気になった。
Ｃ：全く受け入れられないほど不快であった。

表１に示すとおり、イブプロフェン及び塩化マグネシウム六水和物の混合物（比較例１）は、イブプロフェン（参考例１）と同様に、口にふくんでから３０秒間経過後には、はっきりとした不快味を呈した。
これに対して、イブプロフェン及び酸化マグネシウムを混合した含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が１．２５の混合物（実施例１）は、口にふくんでから４５秒間経過しても、不快味はさほど感じられなかった。

〔試験例２〕
イブプロフェンを３０メッシュ全通させた後、このイブプロフェン及び酸化マグネシウム（実施例２～７、比較例４）又は塩化マグネシウム六水和物（比較例３）を、下記表２に示す配合量になるようガラス瓶に秤量した。次いで、ガラス瓶を金属キャップで密栓し、ボルテックスミキサーにて３分間混合した。次に、密栓のまま６５℃で１５時間保管し、放冷することで、実施例２～７、比較例３～４の試料を得た。
また、イブプロフェンを３０メッシュ全通させた後、このイブプロフェン２００ｍｇをガラス瓶に入れ金属キャップで密栓し、密栓のまま６５℃で１５時間保管し、放冷することで、比較例２の試料を得た。
上記実施例２～７、比較例２～４の試料について、試験例１と同様の操作及び評価基準で、イブプロフェン由来の不快味（刺激性や苦味）を官能評価（参考例１の試料の評価結果に基づく相対評価）した。結果を表２に示す。

表２に示すとおり、イブプロフェン及び塩化マグネシウム六水和物の混合物（比較例３）は、口にふくんでから２０秒間経過後には、はっきりとした不快味を呈した。また、含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２未満の混合物（比較例４）は、口にふくんでから３０秒間経過後には、はっきりとした不快味を呈した。
これに対して、含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．２５の範囲内の混合物（実施例２～７）は、口にふくんでから４５秒間経過しても、不快味はさほど感じられなかった。

また、表１、２から明らかなように、イブプロフェンを乾燥処理した場合（比較例２）やイブプロフェン及び塩化マグネシウム六水和物の混合物を乾燥処理した場合（比較例３）には、非乾燥処理物（参考例１、比較例１）からの不快味の低減はみられなかった。
これに対して、イブプロフェン及び酸化マグネシウムの混合物を乾燥処理した場合（実施例７）は、非乾燥処理物（実施例１）から不快味が更に低減された。

〔試験例３〕
イブプロフェン、酸化マグネシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ３１））を合計で５０ｇ、それぞれが下記表３に示す配合量になるように秤量した。これをメカノミルに投入し、９００ｒｐｍにて３分間混合した。その後、下記表３に示す量の精製水を添加して３分間練合し、次いで押出造粒した。得られた粒状物を箱型乾燥機（６５℃終夜運転）で乾燥した。これを整粒することで、実施例８～１２、比較例５の顆粒剤（１６－６０メッシュ）を得た。
イブプロフェン２００ｍｇ相当量の顆粒剤について、試験例１と同様の操作及び評価基準で、イブプロフェン由来の不快味（刺激性や苦味）を官能評価（参考例１の試料の評価結果に基づく相対評価）した。結果を表３に示す。

表３に示すとおり、含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２未満の顆粒剤（比較例５）は、口にふくんでから３０秒間経過後には、はっきりとした不快味を呈した。
これに対して、含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．２５の範囲内の顆粒剤（実施例８～１２）は、口にふくんでから３分間経過しても、不快味はさほど感じられなかった。

〔試験例４〕
顆粒剤の組成を表４に示す組成に変更したこと、口にふくんでから３０秒間経過後、１分間経過後にのみ評価を行ったこと以外は、試験例３と同様の官能評価を行った。結果を表４に示す。

〔試験例５〕
イブプロフェン、酸化マグネシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ３１））を合計で５０ｇ、それぞれが下記表５に示す配合量になるように秤量した。これをメカノミルに投入し、９００ｒｐｍにて３分間混合した。その後、精製水を適量添加して３分間練合し、次いで押出造粒した。得られた粒状物を箱型乾燥機（６５℃終夜運転）で乾燥した。これを整粒することで、実施例１４の顆粒剤（１６－６０メッシュ）を得た。
イブプロフェン２００ｍｇ相当量の顆粒剤について、試験例１と同様の操作及び評価基準で、イブプロフェン由来の不快味（刺激性や苦味）を官能評価（参考例１の試料の評価結果に基づく相対評価）した。結果を表５に示す。

表５に示すとおり、含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が１．５の顆粒剤（実施例１４）も、実施例８～１２の顆粒剤と同様に、口にふくんでから３分間経過しても、不快味はさほど感じられなかった。

〔試験例６〕
イブプロフェン、酸化マグネシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ３１））を合計で５０ｇ、それぞれが下記表６に示す配合量になるように秤量した。これをメカノミルに投入し、９００ｒｐｍにて３分間混合した。その後、精製水を適量添加して３分間練合し、次いで押出造粒した。得られた粒状物を箱型乾燥機（６５℃終夜運転）で乾燥した。これを整粒することで、顆粒（１６－６０メッシュ）を得た。次いで、得られた顆粒１００質量部にステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し、よく混合して打錠末を製した。更に、単発打錠機を用いて製錠し、実施例１５～１６、参考例２～３の素錠（直径１０ｍｍ、１錠質量が４００ｍｇ）を得た。
製造直後の素錠について、表面及び側面の色調を目視で確認した。粒状物と異なる色（黒色）に着色しているものを「黒変あり」と評価し、粒状物から色調変化が見られなかったものを「黒変なし」と評価した。結果を表６に示す。

〔試験例７〕
試験例３で調製した実施例１１の顆粒剤を、イブプロフェン４００ｍｇ相当量をはかり取った。この顆粒剤を「実施例１７の顆粒剤」と称する。
実施例１７の顆粒剤を口にふくみ、口にふくんでから３分間嚥下せずに時系列的なイブプロフェン由来の不快味（刺激性や苦味）を官能評価した。表７に示す参考例４の試料（イブプロフェンを３０メッシュ全通させたもの）イブプロフェン４００ｍｇ相当量について、上記と同様の操作の官能評価を以下の評価基準で行い、実施例１７の評価は、参考例４の試料の評価結果に基づく相対評価とした。結果を表７に示す。

（評価基準）
ＡＡ：不快味を感じなかった。
Ａ：不快味をやや感じたが、さほど気にならなかった。
Ｂ：不快味を伴い、とても気になった。
Ｃ：全く受け入れられないほど不快であった。

表７に示すとおり、含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．５の顆粒剤は、イブプロフェン４００ｍｇ相当量を口にふくんでから３分間経過した場合も、不快味はさほど感じられなかった。

〔試験例８〕
－液剤の調製－
参考例５、実施例１８、比較例１１の液剤を以下の手順で調製した。
（参考例５ 液剤）
イブプロフェンを３０メッシュ全通させた後、このイブプロフェンを、下記表８に示す配合量になるようガラス瓶に秤量した。次いで、ガラス瓶を金属キャップで密栓し、ボルテックスミキサーにて３分間混合した後、下記表８に示す配合量になるよう精製水を加え、振とうし懸濁させることで、参考例５の液剤を得た。
（実施例１８ 液剤）
イブプロフェンを３０メッシュ全通させた後、このイブプロフェン及び酸化マグネシウムを、下記表８に示す配合量になるようガラス瓶に秤量した。次いで、ガラス瓶を金属キャップで密栓し、ボルテックスミキサーにて３分間混合し、プラスチックトレイに全量移した。次に、このプラスチックトレイのまま６５℃で１５時間保管し、放冷した後、乳鉢で粉砕したものを下記表８に示す配合量になるよう精製水を加え、振とうし懸濁させることで、実施例１８の液剤を得た。
（比較例１１ 液剤）
イブプロフェンを３０メッシュ全通させた後、このイブプロフェン及び塩化マグネシウム六水和物を、下記表８に示す配合量になるようガラス瓶に秤量した。次いで、ガラス瓶を金属キャップで密栓し、ボルテックスミキサーにて３分間混合した後、下記表８に示す配合量になるよう精製水を加え、振とうし懸濁させることで、比較例１１の液剤を得た。
－液剤の評価－
実施例１８の液剤、比較例１１の液剤について、液剤１０ｇ（イブプロフェン４００ｍｇ相当量）を口にふくみ、口にふくんでから３分間嚥下せずに時系列的なイブプロフェン由来の不快味（刺激性や苦味）を官能評価した。参考例５の液剤１０ｇについて、上記と同様の操作の官能評価を以下の評価基準で行い、実施例１８、比較例１１の評価は、参考例５の液剤の評価結果に基づく相対評価とした。結果を表８に示す。

（評価基準）
ＡＡ：不快味を感じなかった。
Ａ：不快味をやや感じたが、さほど気にならなかった。
Ｂ：不快味を伴い、とても気になった。
Ｃ：全く受け入れられないほど不快であった。

〔試験例９〕
－液剤の調製－
参考例６、実施例１９、実施例２０の液剤を以下の手順で調製した。
（参考例６ 液剤）
参考例５の液剤を密栓し、６０℃で２時間加熱することで、参考例６の液剤を得た。
（実施例１９ 液剤）
イブプロフェンを３０メッシュ全通させた後、このイブプロフェン及び酸化マグネシウムを、下記表９に示す配合量になるようガラス瓶に秤量した。次いで、ガラス瓶を金属キャップで密栓し、ボルテックスミキサーにて３分間混合した。次に、下記表９に示す配合量になるよう精製水を加え、振とうし懸濁させた後、密栓のまま６０℃で２時間加熱することで、実施例１９の液剤を得た。
（実施例２０ 液剤）
実施例１８の液剤を密栓し、６０℃で２時間加熱することで、実施例２０の液剤を得た。
－液剤の評価－
参考例６、実施例１９～２０の液剤１０ｇについて、試験例８と同様の操作及び評価基準で、イブプロフェン由来の不快味（刺激性や苦味）を官能評価（参考例５の液剤の評価結果に基づく相対評価）した。結果を表９に示す。

表８～９に示すとおり、含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２～１．５の医薬製剤は、剤形が液剤の場合も、不快味を感じにくいものであった。

〔製剤例１：散剤〕
イブプロフェン２０ｇ（ＢＡＳＦ製イブプロフェン２５）、酸化マグネシウム５ｇ（協和化学工業製重質タイプ）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ３１））を秤量した。これらをメカノミル（岡田精工製ＭＭ－２０型）に投入し、９００ｒｐｍにて３分間混合した。次いで、箱型乾燥機で設定温度６５℃にて１２時間加熱した。これを目開き５００μｍの３０号篩で篩過を行い３０号篩通過の粉体を得た。得られた粉体２２．５ｇに、ｄ－マンニトール２５．７５ｇ（三菱商事フードテック製マンニットＰ）、軽質無水ケイ酸０．２５ｇ（富士シリシア製アドソリダー１０１）、アスパルテーム０．５ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム０．５ｇ（ＭＣフードスペシャリティー製）、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇ（太平化学製植物性）を添加して混合した後、アルミヒートシール充填を行い、１包が１０００ｍｇの散剤を得た。

〔製剤例２：顆粒剤〕
イブプロフェン３００ｇ（ＢＡＳＦ製イブプロフェン２５）、酸化マグネシウム３００ｇ（協和化学工業製重質タイプ）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４５０ｇ（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ３１））を秤量した。これらをバーチカルグラニュレータ（パウレック製ＦＭ－ＶＧ－１０型）に投入し、ブレード回転数４５０ｒｐｍ、チョッパ回転数２０００ｒｐｍにて３分間混合した。次いで、精製水１８００ｇを添加して３分間練合した後、スクリーン径０．６ｍｍで押出造粒（ダルトン製ＴＤＧ－８０Ａ型）を行った。得られた湿式顆粒を流動層乾燥機（フロイント製ＦＬＯ－２型）に投入し、給気温度８５℃で乾燥した。これを整粒（パウレック製ＱＣ－Ｕ１０型）して顆粒を得た。得られた顆粒７００ｇに、ｄ－マンニトール３６１．５ｇ（三菱商事フードテック製マンニットＰ）、軽質無水ケイ酸５．５ｇ（富士シリシア製アドソリダー１０１）、アスパルテーム１１ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム１１ｇ（ＭＣフードスペシャリティー製）、ステアリン酸マグネシウム１１ｇ（太平化学製植物性）を添加して混合した後、アルミヒートシール充填を行い、１包が１１００ｍｇの顆粒剤を得た。

〔製剤例３：素錠〕
イブプロフェン５００ｇ（ＢＡＳＦ製イブプロフェン２５）、酸化マグネシウム２５０ｇ（協和化学工業製重質タイプ）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５０ｇ（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ３１））を秤量した。これらをバーチカルグラニュレータ（パウレック製ＦＭ－ＶＧ－１０型）に投入し、ブレード回転数４５０ｒｐｍ、チョッパ回転数２０００ｒｐｍにて３分間混合した。次いで、精製水１０５０ｇを添加して３分間練合した後、スクリーン径０．６ｍｍで押出造粒（ダルトン製ＴＤＧ－８０Ａ型）を行った。得られた湿式顆粒を流動層乾燥機（フロイント製ＦＬＯ－２型）に投入し、給気温度８５℃で乾燥した。これを整粒（パウレック製ＱＣ－Ｕ１０型）して顆粒を得た。得られた顆粒８００ｇに、結晶セルロース３７０ｇ（旭化成製セオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ）、軽質無水ケイ酸６ｇ（富士シリシア製アドソリダー１０１）、タルク１２ｇ（キハラ化成製リスブラン）、ステアリン酸マグネシウム１２ｇ（太平化学製植物性）を添加して混合した後、打錠して１錠が６００ｍｇで直径１２ｍｍの素錠を得た。

〔製剤例４：口腔内崩壊錠〕
イブプロフェン６００ｇ（ＢＡＳＦ製イブプロフェン２５）、酸化マグネシウム１８０ｇ（協和化学工業製重質タイプ）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４０ｇ（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ３１））を秤量した。これらをバーチカルグラニュレータ（パウレック製ＦＭ－ＶＧ－１０型）に投入し、ブレード回転数４５０ｒｐｍ、チョッパ回転数２０００ｒｐｍにて３分間混合した。次いで、精製水１０００ｇを添加して３分間練合した後、スクリーン径０．６ｍｍで押出造粒（ダルトン製ＴＤＧ－８０Ａ型）を行った。得られた湿式顆粒を流動層乾燥機（フロイント製ＦＬＯ－２型）に投入し、給気温度８５℃で乾燥した。これを整粒（パウレック製ＱＣ－Ｕ１０型）して顆粒を得た。得られた顆粒６８０ｇに、結晶セルロース２７０ｇ（旭化成製セオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ）、クロスポビドン１００ｇ（ＢＡＳＦ製コリドンＣＬ－Ｆ）、軽質無水ケイ酸６ｇ（富士シリシア製アドソリダー１０１）、アスパルテーム１１ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム１１ｇ（ＭＣフードスペシャリティー製）、タルク１１ｇ（キハラ化成製リスブラン）、ステアリン酸マグネシウム１１ｇ（太平化学製植物性）を添加して混合した後、打錠して１錠が５５０ｍｇで直径１２ｍｍの口腔内崩壊錠を得た。

〔製剤例５：チュアブル錠〕
イブプロフェン５００ｇ（ＢＡＳＦ製イブプロフェン２５）、酸化マグネシウム２５０ｇ（協和化学工業製重質タイプ）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５０ｇ（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ３１））を秤量した。これらをバーチカルグラニュレータ（パウレック製ＦＭ－ＶＧ－１０型）に投入し、ブレード回転数４５０ｒｐｍ、チョッパ回転数２０００ｒｐｍにて３分間混合した。次いで、精製水１１００ｇを添加して３分間練合した後、スクリーン径０．６ｍｍで押出造粒（ダルトン製ＴＤＧ－８０Ａ型）を行った。得られた湿式顆粒を流動層乾燥機（フロイント製ＦＬＯ－２型）に投入し、給気温度８５℃で乾燥した。これを整粒（パウレック製ＱＣ－Ｕ１０型）して顆粒を得た。得られた顆粒８００ｇに、結晶セルロース２００ｇ（旭化成製セオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ）、ｄ－マンニトール２４６ｇ（フロイント産業製グラニュトールＲ）、軽質無水ケイ酸６ｇ（富士シリシア製アドソリダー１０１）、アスパルテーム１２ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム１２ｇ（ＭＣフードスペシャリティー製）、タルク１２ｇ（キハラ化成製リスブラン）、ステアリン酸マグネシウム１２ｇ（太平化学製植物性）を添加して混合した後、打錠して１錠が６５０ｍｇで直径１２ｍｍのチュアブル錠を得た。

Claims (1)

1. イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する経口用医薬製剤に含まれるイブプロフェン由来の不快味を低減する方法であって、（Ａ）イブプロフェン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）酸化マグネシウムとを、経口用医薬製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕が０．２５～１．５となるように、同一の組成物中に含有せしめる工程、並びに前記工程で得られた組成物を６０～７５℃で乾燥する工程を含み、経口用医薬製剤の剤形が、顆粒剤、細粒剤、散剤、素錠、ＯＤ錠、チュアブル錠、ガム剤、ゼリー剤又はグミ剤である、方法（但し、経口用医薬製剤がアンブロキソール塩酸塩を含む場合を除く）。