CN101134013B - 口服用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供不分颗粒以1颗实现稳定化、制造成本下降、成分均一的含有布洛芬和抗酸剂的口服用制剂。该口服用制剂通过对含有布洛芬、抗酸剂及膨润剂的组合物进行湿式造粒而制得。
Description
技术领域
本发明涉及口服用制剂。
背景技术
大多数常用药品中掺入了多种有效成分，如果掺入了2种以上的有效成分，则很多情况下会发生配比变化。酸性物质和碱性物质等是比较典型的。例如，作为酸性药物的布洛芬和作为碱性药物的抗酸剂反应，出现湿润·固化及着色变化。在20℃、75％RH的条件使并用布洛芬和碳酸氢钠的药物颗粒静置14天后，其颜色会变为淡褐色，颗粒湿润，外观发生变化，所以有报道如果要长期服用需特别谨慎(非专利文献1)。因此，提出了将颗粒分为含布洛芬的颗粒和含抗酸剂的颗粒的2种颗粒制剂的方法，或者是对颗粒进行包衣的方法。但是，多颗粒制剂虽然能够实现稳定化，但制造成本提高，同时会出现有效成分的混合均一性等问题。
此外，已知本发明所用的膨润剂能够掩盖药物的不佳气味(专利文献1、2)，但并不知道它能够防止含有布洛芬和抗酸剂的药物制剂的配比变化。
专利文献1：日本专利特开平9-208458号公报
专利文献2：日本专利特开2004-189756号公报
非专利文献1：日本药典Vol.27，No.12，73-78(1976)
发明内容
本发明的目的是提供不将布洛芬及抗酸剂的颗粒分开而是制成1个颗粒的不会引发配比变化、有效成分被均一地掺合、可用简单的制备方法制得的口服用制剂。
本发明提供通过对含有布洛芬、抗酸剂及膨润剂的组合物进行湿式造粒而制得的口服用制剂。
此外，本发明提供使含有布洛芬、抗酸剂及膨润剂的组合物与水或醇含量在30质量％以下的含水醇捏合，然后进行湿式造粒的口服用制剂的制备方法。
本发明的口服用制剂，虽然布洛芬和抗酸剂被包含在1个颗粒中，但湿润·固化及着色变化得到抑制，不会引发配比变化，很稳定，有效成分被均一地掺合。此外，制备非常简便，制造成本也有所下降。
具体实施方式
用于本发明的布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)是粉末状的，粉末的平均粒径较好为1～500μm，更好为10～355μm，特好为20～150μm。平均粒径采用通过激光衍射法测得的值。
布洛芬在口服用制剂中的含量较好为1～95质量％，更好为5～90质量％。
用于本发明的抗酸剂可例举氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、合成水滑石、硅铝酸镁、偏硅铝酸镁、硅酸镁、合成硅酸铝、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、氢氧化铝镁、氢氧化铝凝胶、氢氧化铝·碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化铝·碳酸镁混合物干燥凝胶、氢氧化铝·碳酸镁·碳酸钙共沉淀物、乌贼骨、石决明、牡蛎、氨基乙酸、氨基乙酸二羟基铝、东莨菪浸膏等，较好的是氧化镁及碳酸氢钠，特好的是氧化镁。抗酸剂的平均粒径较好为0.1～500μm，更好为1～255μm，特好为1～150μm。
口服用制剂中的抗酸剂的含量较好为1～95质量％，更好为5～90质量％。
本发明的口服用制剂中的布洛芬及抗酸剂的含有质量比以布洛芬/抗酸剂的质量比计较好为0.2～10，更好为0.5～5.0，特好为0.9～2.0。
用于本发明的膨润剂是吸水而膨润的物质。在膨润剂中添加水或含水醇捏合布洛芬和抗酸剂、造粒后干燥、除去水或含水醇的过程中，通过膨润剂收缩、用膨润剂隔离布洛芬和抗酸剂，在1个颗粒中不使布洛芬和抗酸剂固化而实现稳定化。
作为膨润剂，可例举例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠(药品添加剂标准记载：交联型羧甲基纤维素钠)、羧甲基淀粉钠、交联型聚维酮(crosspovidone，交联型聚乙烯吡咯烷酮)、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠等。作为羧甲基纤维素的盐，可例举钠盐、钙盐等。作为膨润剂，较好的是低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素的盐、交联羧甲基纤维素钠，特好的是低取代的羟丙基纤维素。膨润剂可1种单独使用或2种以上并用。
作为膨润剂使用低取代的羟丙基纤维素时，该羟丙基纤维素的含量较好为5.0～16.0质量％，更好为10.0～13.0质量％。
本发明的口服用制剂中的膨润剂含量较好为15～85质量％。此外，相对于布洛芬和抗酸剂的合计质量，膨润剂的含量以膨润剂/(布洛芬+抗酸剂)的质量比计较好为0.1～7.5，更好为0.2～5.0。
本发明的口服用制剂中除了布洛芬、抗酸剂及膨润剂之外，还可根据目的适当地掺入布洛芬、抗酸剂以外的药物，以及通常用于颗粒制剂的成分。可例举例如赋形剂(稀释剂)、粘合剂、崩解剂、甜味剂、香料、色素等。这里，作为赋形剂，可例举例如乳糖、精制白糖、蔗糖等糖类，D-甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇等糖醇等。作为粘合剂，可例举羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、α-淀粉等。作为崩解剂，可例举玉米淀粉等淀粉类等。作为甜味剂，可例举糖精钠、糖精等。作为香料，可例举柑橘及柠檬等柑橘类香料或薄荷醇和薄荷油等。作为色素，可例举天然色素或合成色素等。
本发明的口服用制剂通过使含有布洛芬、抗酸剂及膨润剂的组合物与水或醇含量在30质量％以下的含水醇捏合，再进行湿式造粒而制得。这里所用的醇较好为乙醇、异丙醇等低级醇，特好为乙醇。作为水，可例举精制水、离子交换水。水或含水醇中，更好的是水。
作为湿式造粒，只要是搅拌造粒、流化床造粒、挤压造粒法等常用于药物等的湿式造粒法即可，无特别限定，较好的是挤压造粒法。
本发明的口服用制剂例如可按照以下工序制造。
在布洛芬及抗酸剂中加入膨润剂和根据需要添加的成分，用搅拌型混合机混合后，用膨润剂的2～5质量倍量的水或30质量％以下的醇水溶液进行捏合，形成膨润状态。然后，用挤压造粒机将该捏合物造粒，再用箱型干燥机或流化床造粒干燥机干燥水或含水醇，制得颗粒。此外，挤压造粒后还可根据需要用筛子分级成具备所需粒度的颗粒，也可以再用球形整型机实施球形化处理，获得球形颗粒。
另外，还可以用箱型干燥机或流化床造粒干燥机对上述捏合物进行干燥，再根据需要进行粉碎，然后用筛子分级获得具备所需粒度的颗粒。颗粒的粒度调节可通过调节水或含水醇的量，或者在0.3～1.2mm的范围内改变挤压造粒时的筛径来进行。考虑到服用时的感觉和药物的稳定性等方面，还可用糖类或高分子等对所得颗粒进行包衣。
从湿润·固化的改善、流动性的改善方面考虑，通过湿式造粒而获得的颗粒的平均粒径较好为100～1000μm，更好为150～900μm，特好为200～800μm。粒子的粒径采用通过筛分法测得的值。
以上制得的颗粒剂的湿润·固化情况得到了改善，未出现着色变化，且流动性良好，所以可直接将其作为散剂、细粒剂等使用，也可以制成胶囊剂等使用，还可以直接压片制成速溶性药物片剂。因此，作为本发明的口服用制剂，可例举颗粒剂、散剂、片剂和胶囊剂等。在调制这些口服用制剂时，还可掺入常用于固形制剂的成分，例如，淀粉、碳酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、植物粉末等赋形剂，着色剂，矫味剂，矫臭剂，遮光剂，香味剂和甜味剂等。
实施例1
用立式造粒机VG-25(Powrex株式会社制)混合150g布洛芬、100g氧化镁、466g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH31：信越化学株式会社制)、144g羧甲基纤维素钙(五德药品工业株式会社制)、80g无水咖啡因和60g烯丙基异丙基乙酰脲后，添加2465g精制水进行捏合。然后，用湿式挤压式造粒机(Twin DomeGranulator)TDG-80(不二パウダル株式会社制)0.6mm筛网进行挤压造粒，再用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，获得平均粒径500μm的颗粒剂。用铝塑泡罩(厚度：0.012μm)分包1包1g的颗粒剂。
实施例2
用立式造粒机VG-25(Powrex株式会社制)混合300g布洛芬、200g氧化镁、620g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH31：信越化学株式会社制)、160g无水咖啡因和120g烯丙基异丙基乙酰脲后，添加2380g精制水进行捏合。然后，用湿式挤压式造粒机(Twin Dome Granulator)TDG-80(不二パウダル株式会社制)0.6mm筛网进行挤压造粒，再用球形整型机Q-400(不二パウダル株式会社制)实施球形化处理，接着用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，获得平均粒径600μm的颗粒剂。将350mg颗粒剂填入1号胶囊中，制得胶囊剂。
实施例3
用立式造粒机VG-25(Powrex株式会社制)混合750g布洛芬、500g氧化镁、1290g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH31：信越化学株式会社制)、400g无水咖啡因和300g烯丙基异丙基乙酰脲后，添加5234g精制水进行捏合。然后，用湿式挤压式造粒机(Twin Dome Granulator)TDG-80(不二パウダル株式会社制)0.6mm筛网进行挤压造粒，再用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，接着用Quadro comil((株)Powrex制，筛径：1270μm)整粒，获得平均粒径600μm的颗粒剂。
按照表1记载的配方，在该颗粒剂中添加结晶纤维素(アビセルPH101：旭化成株式会社制)、交联羧甲基纤维素钠(アクジゾル：旭化成株式会社制)、轻质硅酸酐(アドソリダ-101：フロイト产业株式会社制)、滑石粉(キハラ化成株式会社制)、硬脂酸镁(太平化学工业株式会社制)，用旋转压片机(制RS-T15-S35：菊水制作所)制得直径9mm的单片250mg的片剂。
表1
实施例4
用立式造粒机VG-25(Powrex株式会社制)混合450g布洛芬、300g氧化镁、219g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH31：信越化学株式会社制)、240g无水咖啡因和180g烯丙基异丙基乙酰脲后，添加100g精制水进行捏合。然后，用湿式挤压式造粒机(Twin Dome Granulator)TDG-80(不二パウダル株式会社制)0.6mm筛网进行挤压造粒，再用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，接着用Quadro comil((株)Powrex制，筛径：1270μm)整粒。
用制得的颗粒剂，按照与实施例3同样的方法，制备具有表2记载的组成的直径9mm的单片260mg的片剂。
表2
比较例1
用立式造粒机VG-10(Powrex株式会社制)混合150g布洛芬、100g氧化镁、258g结晶纤维素(アビセルPH101：旭化成株式会社制)、80g无水咖啡因和60g烯丙基异丙基乙酰脲后，添加120g精制水进行捏合。然后，用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，再用Quadro comil((株)Powrex制，筛径：1270μm)整粒。
用制得的颗粒剂，按照与实施例3同样的方法，制备具有表3记载的组成的直径9mm的单片250mg的片剂。
表3
比较例2
用立式造粒机VG-10(Powrex株式会社制)混合300g布洛芬、258g结晶纤维素(アビセルPH101：旭化成株式会社制)、160g无水咖啡因和120g烯丙基异丙基乙酰脲后，添加80g精制水进行捏合。然后，用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，再用Quadro comil((株)Powrex制，筛径：1270μm)整粒，制得颗粒A。
用立式造粒机VG-10(Powrex株式会社制)混合300g氧化镁、387g结晶纤维素(アビセルPH101：旭化成株式会社制)后，添加120g精制水进行捏合。然后，用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，再用Quadrocomil((株)Powrex制，筛径：1270μm)整粒，制得颗粒B。
接着，用制得的颗粒A和B，按照与实施例3同样的方法，制备具有表4记载的组成的直径9mm的单片250mg的片剂。
表4
比较例3
用立式造粒机VG-25(Powrex株式会社制)混合300g布洛芬、317g结晶纤维素(アビセルPH101：旭化成株式会社制)、160g无水咖啡因和120g烯丙基异丙基乙酰脲后，添加120g精制水进行捏合。然后，用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，再用Quadro comil((株)Powrex制，筛径：1270μm)整粒，制得颗粒。接着，在该颗粒中添加表5记载的交联羧甲基纤维素钠(クジゾル：旭化成株式会社制)、轻质硅酸酐(アドソリダ-101：フロイト产业株式会社制)、滑石粉(キハラ化成株式会社制)、硬脂酸镁(太平化学工业株式会社制)，制得外层颗粒。
另外，用立式造粒机VG-10(Powrex株式会社制)混合300g氧化镁、415.5g结晶纤维素(アビセルPH101：旭化成株式会社制)后，添加100g精制水进行捏合。然后，用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，再用Quadro comil((株)Powrex制，筛径：1270μm)整粒，制得颗粒。接着，在该颗粒中添加表5记载的交联羧甲基纤维素钠(アクジゾル：旭化成株式会社制)、轻质硅酸酐(アドソリダ-101：フロイト产业株式会社制)、滑石粉(キハラ化成株式会社制)、硬脂酸镁(太平化学工业株式会社制)，制得内层颗粒。
然后，用该外层颗粒和内层颗粒，利用旋转压片机(RT-3L-14：菊水制作所制)制得具直径9mm的单片250mg的3层(外层80mg×2，内层90mg)片剂。
表5
比较例4
混合150g布洛芬、100g氧化镁、490.6g低取代的羟丙基纤维素(L-HPCLH31：信越化学株式会社制)、5.7g滑石粉和3.7g硬脂酸镁，用旋转压片机(制RS-T15-S35：菊水制作所)制得直径9mm的单片250mg的片剂。
试验例1
将实施例1～4和比较例1～4的口服用颗粒制剂装入玻璃容器(6号玻璃瓶，容积61.5mL，口径24.7mm)，按照以下的评价标准，通过目视评价在表6及表7记载的加速条件下的湿润·固化及着色变化。
*湿润·固化试验：- 无变化
+ 湿润
++ 略有固化
+++ 固化
*着色试验： - 无变化
+ 略有黄色的着色
++ 确认黄色着色
+++ 确认褐色着色
湿润·固化试验的结果示于表6，着色试验的结果示于表7。
表6
表7
1颗粒中含有布洛芬、抗酸剂及膨润剂的本发明的口服用制剂都未发生湿润·固化、着色变化，稳定性良好。
实施例5
用立式造粒机VG-25(Powrex株式会社制)混合200g布洛芬、200g碳酸氢钠、1600g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH31：信越化学株式会社制)后，添加5200g精制水进行捏合。然后，用湿式挤压式造粒机(Twin Dome Granulator)TDG-80(不二パウダル株式会社制)0.6mm筛网进行挤压造粒，再用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，接着用16号及42号筛网制备粒径355～500μm的颗粒剂。
比较例5
用立式造粒机VG-25(Powrex株式会社制)混合200g布洛芬、200g碳酸氢钠、1600g乳糖(200M：DMV公司制)后，添加500g精制水进行捏合。然后，用湿式挤压式造粒机(Twin Dome Granulator)TDG-80(不二パウダル株式会社制)0.6mm筛网进行挤压造粒，再用流化床干燥机WSG-5(大川原制作所株式会社制)进行干燥，接着用16号及42号筛网制备粒径355～500μm的颗粒剂。
试验例2
用铝塑泡罩(12μm)分包实施例5及比较例5制得的颗粒剂1.0g。通过目视观察并评价在50℃、75％RH的条件下保存时的外观变化。
表8
| 7天后 | 14天后 | 30天后 | |
| 实施例5 | 无变化 | 无变化 | 无变化 |
| 比较例5 | 确认湿润 | 确认湿润·固化 | 确认固化 |
本发明的颗粒剂未出现湿润·固化的外观变化，很稳定。
实施例6
用羧甲基纤维素钠(ECG-505：五德药品工业株式会社制)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-sol：旭化成工业株式会社制)、羧甲基淀粉钠(プリモジエル：松谷化学工业株式会社制)、交联型聚维酮(コリドンCL：BASF武田株式会社制)或结晶纤维素·羧甲基纤维素钠(アビセルRC-A591NF：旭化成工业株式会社制)替代实施例5的低取代的羟丙基纤维素，制得颗粒剂。将这些颗粒剂在50℃、75％RH的条件下静置30天，未出现湿润·固化的外观变化，很稳定。
Claims (3)
1.口服用制剂，其特征在于，通过对含有布洛芬、抗酸剂及膨润剂的组合物进行湿式造粒而制得，所述抗酸剂为氧化镁或碳酸氢钠，所述膨润剂为选自低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联型聚维酮及结晶纤维素·羧甲基纤维素钠的1种或2种以上。
2.如权利要求1所述的口服用制剂，其特征在于，膨润剂的含量为15～85质量％。
3.口服用制剂的制造方法，其特征在于，使含有布洛芬、抗酸剂及膨润剂的组合物与水或醇含量在30质量％以下的含水醇捏合，然后进行湿式造粒，
所述抗酸剂为氧化镁或碳酸氢钠；
所述膨润剂为选自低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联型聚维酮及结晶纤维素·羧甲基纤维素钠的1种或2种以上，所述膨润剂的含量为15～85质量％；
水或含水醇的量为膨润剂的2～5质量倍。
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