CN101785769A - 包含替米沙坦的固体药用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是关于包含血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦、碱性试剂、表面活性剂或乳化剂以及水溶性稀释剂的新颖固体药物组合物，例如，颗粒形式或粉末形式，及可使用/食用的固态口服制剂，例如，由该药物组合物制成的胶囊与片剂制剂，及利用流化床制粒方法或喷雾干燥方法制造该组合物与制剂的方法。

Description

包含替米沙坦的固体药用制剂

本申请是中国发明申请(发明名称：包含替米沙坦的固体药用制剂；申请日：2003年9月18日；申请号：03822605.7)的分案申请。

发明领域

本发明是关于包含血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦的新颖固体药物组合物，例如，颗粒形式或粉末形式，及可使用/食用的固态口服制剂，例如，由该药物组合物制成的胶囊与片剂制剂。本发明亦提供制造该组合物与制剂的方法。

发明背景

INN替米沙坦(telmisartan)为一种治疗高血压与其他医学症状而发展的血管紧张素II受体拮抗剂，如EP-A-502314专利所公开。其化学名称为4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-羧酸，具有以下的结构：

替米沙坦通常以自由酸形式制造及供应。如WO 00/43370专利所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点多晶B不可逆地转变成较高熔点多晶A。两种形式特征均为在pH 1至7间的肠胃道生理pH范围为非常差的水性系统溶解度。

替米沙坦是在市面上以商标名Micardis

得到。其是由上市的自由酸形式开始，使用昂贵的喷雾干燥方法制造。由于自由酸形式的不良溶解度，替代性替米沙坦制剂的制备是困难的。

发明简介

现有提供替米沙坦的替代性固态口服制剂的明确需求，可使用较不复杂及校便宜的方法制备且满足医药用途的所有先决条件，即，在制剂不同气候条件下的长期持续稳定性，及活性物质充分的溶解度以满足微酸与中性pH范围的足够肠胃吸收。

本发明的第一目的为提供该包含替米沙坦的替代性固态药物组合物，例如，颗粒或粉末形式，以使活性化合物在微酸与中性pH范围从该组合物与制剂以肠胃吸收充分溶解度的程度释放。

优选，此制剂应具有立即释放特征、及在肠胃道的生理相关pH间隔内不显示明显pH依赖性的溶出度。

本发明的第二目的为提供可使用/食用的固态口服制剂，例如，胶囊与片剂制剂，其是由在本发明的第一目的提及的该药物组合物制成。

本发明的第三目的是关于制造前述该组合物与制剂的方法。

发明详述

本发明的第一目的(药物组合物)

令人惊奇地，已发现替米沙坦的溶解度可通过包含3至50重量％分散于含以下的溶解基质的替米沙坦的药物组合物而提高数百倍：

(a)碱性试剂∶替米沙坦＝1∶1至10∶1摩尔比例的碱性试剂，

(b)约1至20重量％最终组合物的表面活性剂或乳化剂，

(c)25至70重量％的水溶性稀释剂，及

(d)任选地，0至20重量％的其他赋形剂及/或佐剂，

所有成分之和加总为100％。

名词“溶解片剂基质”指具有立即释放(快速溶出)特征的药用片剂碱性制剂，其易于在生理水性介质中溶解。

适当碱性试剂的特定实例为碱金属氢氧化物，如NaOH与KOH；此外，NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₂HPO₄、K₂HPO₄；碱性胺基酸，如精胺酸；及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)。

表面活性剂与乳化剂可为离子性或非离子性，优选后者。表面活性剂与乳化剂的特定实例为如泊洛沙姆(poloxamer)或普卢蓝尼克(pluronics)、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚山梨酯、月桂基硫酸钠、聚乙氧化与氢化蓖麻油等。

关于适合作为非离子性表面活性剂与乳化剂的泊洛沙姆或普卢蓝尼克，请参考The Merck Index，第12版，1996的定义，其在此并入作为参考。适当的泊洛沙姆可具有约2000至12000，优选4000至10000，更优选的为6000至10000，最优选的为8000至9000的平均分子量。特定泊洛沙姆的实例为泊洛沙姆182LF、泊洛沙姆331与泊洛沙姆188。

适当水溶性稀释剂的特定实例为碳水合物，如单糖，如葡萄糖；寡糖，如蔗糖；及糖醇，如赤藻糖醇、葡萄糖醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇以及木糖醇。甘露醇、赤藻糖醇、葡萄糖醇以及蔗糖为优选的稀释剂。

其他赋形剂及/或佐剂为，例如，选自粘合剂、载体、润滑剂、流动控制剂、结晶阻碍剂、增溶剂以及着色剂。

视此药物组合物选择的方法而定，此粘合剂可选自干粘合剂组成的群组及/或湿制粒粘合剂组成的群组。适当的干粘合剂为，例如，纤维素粉末、结晶纤维素、微晶纤维素、或轻质无水硅酸。湿制粒粘合剂的特定实例为玉米淀粉、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(Copovidones)、及纤维素衍生物，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素。

适当的崩解剂为，例如，淀粉羟乙酸钠、Crospovidon、Croscarmellose、羧甲基纤维素钠以及干燥玉米淀粉。

如果使用，其他赋形剂及佐剂优选选自稀释剂与载体，如纤维素粉末、结晶纤维素或微晶纤维素，纤维素衍生物，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素，磷酸二元钙，玉米淀粉，预胶化淀粉，聚乙烯基吡咯啶酮等；润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂基反丁烯二酸钠、甘油三萝酸酯等；流动控制剂，如胶体硅石、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石等；结晶阻碍剂，如聚乙烯基吡咯啶酮等；着色剂，包括染料与颜料，如红或黄氧化铁、二氧化钛等；及二或更多种这些赋形剂及/或佐剂的混合物。

依照本发明的药物组合物提供至多超过4.4毫克/100毫升浓度的水溶性不良替米沙坦的改良稳定性，因而利于此药物在生理pH程度溶出，而且亦提供自快速分解基质的立即释放。

成分(b)表面活性剂或乳化剂的存在对于得到活性成分的实质上改良溶出度、及对于代替制备依照本发明固态药物组合物的喷雾干燥的简化方法(如流体床制粒)的用途为重要的。

在优选实施方案中，依照本发明的药物组合物包含10至35重量％分散于含以下的溶解基质的替米沙坦：

(a)碱性试剂∶替米沙坦＝1.5∶1至5∶1摩尔比例的碱性试剂，

(b)约1至10重量％最终组合物的量的非离子性表面活性剂或乳化剂，

(c)35至60重量％的水溶性稀释剂，及

(d)任选地，0至20重量％的其他赋形剂及/或佐剂，所有成分之和加总为100％。

前述所有特定成分(a)至(d)均可用于此优选实施方案，其中

优选碱性试剂为NaOH、KOH、精胺酸以及葡甲胺，

优选非离子性表面活性剂或乳化剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙氧化与氢化蓖麻油，

优选水溶性稀释剂选自蔗糖、赤藻糖醇、葡萄糖醇、甘露醇以及木糖醇，及

优选选用其他赋形剂及/或佐剂选自结晶纤维素、轻质无水硅酸、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、胶体硅石、滑石、povidone以及着色剂。

在更优选的实施方案中，依照本发明的药物组合物包含15至25重量％分散于含以下的溶解基质的替米沙坦：

(a)碱性试剂∶替米沙坦＝2∶1至3∶1摩尔比例的碱性试剂，

(b)约2至7重量％最终组合物的量的非离子性表面活性剂或乳化剂，

(c)35至50重量％的水溶性稀释剂，及

(d)任选地，0至20重量％的其他赋形剂及/或佐剂，所有成分之和加总为100％。

前述所有特定成分(a)至(d)均可用于此更优选的实施方案，其中

最优选的碱性试剂为葡甲胺，

最优选的非离子性表面活性剂选自泊洛沙姆，

最优选的水溶性稀释剂选自甘露醇、赤藻糖醇、葡萄糖醇以及蔗糖，及

最优选的选用其他赋形剂及/或佐剂选自结晶纤维素、轻质无水硅酸与硬脂酸镁。

在任何本发明实施方案中，可存在一或多种非离子性表面活性剂或乳化剂、水溶稀释剂以及赋形剂和/或佐剂。

本发明的第二目的(可使用/食用的制剂)

本发明第二方面涉及可使用/食用的固体口服制剂，如由前述药物组合物制备的胶囊和片剂制剂。通过简单地将粉状的或制粒的前述药物制剂填充在常规地胶囊如硬或软明胶胶囊中而得到胶囊制剂。也可通过常规的技术，如直接压制粉状的或制粒的前述药物组合物得到片剂。

得到的片剂可利用常规的技术进一步加工，利用本领域普通技术人员公知的适当的包衣溶液进行包衣，所述的包衣溶液不会消极地影响最终制剂地分散性质。例如，片剂可以带防潮密封包衣形式提供，通过将高分子量的聚乙二醇或任何在室温(25℃)下为固体的聚乙二醇熔化到片芯上。尽管聚合物是水溶性的，其溶解速率足够慢以提供片芯的防潮保护。可使用其他的提供类似的水溶性以及类似的防潮保护的聚合物。

此外，试剂如蜂蜡、虫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、玉米蛋白、膜形成聚合物如羟基丙基纤维素、乙基纤维素以及聚合的甲基丙烯酸酯可溶解在合适的溶剂中并应用到片剂上，条件是包衣对剂型的崩解/分散没有实质上的影响并且包被的剂型为物理上化学上稳定的。

密封剂型后，糖包衣可施用到密封的药物剂型上。糖包衣可包含蔗糖、右旋糖、山梨醇等或其混合物。如果需要，着色剂和遮光剂也可加入到糖溶液中。

两种组合物、胶囊和(片芯)片剂，优选与上述药用剂型相同。在替代方案中，在将粉状或制粒医药制剂充填至胶囊中或将其压缩成锭之前，可加入额外量的前述选用赋形剂及/或佐剂，例如，以将活性化合物浓度调整至特定值(例如，通过由加入更多填充剂)、及改良粉状制剂的流动力、以改良压缩力(例如，通过由加入更多润滑剂或粘合剂)、或本领域普通的技术人员已知的其他固定方法最适化。

依照本发明的固态口服制剂通常含10至160毫克，优选20至80毫克的替米沙坦。目前优选的形式各包含20、40或80毫克的替米沙坦。

例如，依照本发明胶囊与片剂制剂的全部组合物可在以下的范围内变化，其条件为关于碱性药物组合物的上示比例组合物符合：

10至160毫克的替米沙坦；

10至160毫克的葡甲胺或精胺酸，或

2至33毫克的NaOH，或

3至46毫克的KOH，或

4至80毫克的NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHPO₄、或K₂HPO₄；

2至40毫克的非离子性表面活性剂或乳化剂；

20至200毫克的水溶性稀释剂；及

0至80毫克的其他赋形剂及/或佐剂；

优选地

20至80毫克的替米沙坦；

20至80毫克的葡甲胺，或

4至16毫克的NaOH，或

6至23毫克的KOH；

4至20毫克的选自以下的非离子性表面活性剂或乳化剂：泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙氧化与氢化蓖麻油，泊洛沙姆特别优选；

40至100毫克的选自以下的水溶性稀释剂：葡萄糖、蔗糖、赤藻糖醇、葡萄糖醇、甘露醇以及木糖醇；及

0.2至40毫克的选自以下的其他赋形剂及/或佐剂：结晶纤维素、轻质无水硅酸、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂基反丁烯二酸钠、胶体硅石、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮以及着色剂；

最优选的为

35至45毫克的替米沙坦；

35至45毫克的葡甲胺；

6至10毫克的选自泊洛沙姆的非离子性表面活性剂或乳化剂，泊洛沙姆188特别优选；

70至90毫克的选自以下的水溶性稀释剂：甘露醇、赤藻糖醇、葡萄糖醇以及蔗糖；及

0.2至20毫克的选自以下的其他赋形剂及/或佐剂：结晶纤维素、轻质无水硅酸以及硬脂酸镁。

应理解为，对于胶囊制剂，在胶囊充填机上以粉化药物组合物充填胶囊前，加入如胶体硅石、轻质无水硅酸、结晶纤维素的流动控制剂有改良组合物流动性质的优点。因此，在胶囊制剂中，其他赋形剂及/或佐剂的含量优选在较高的范围，例如，在全部制剂的10至20重量％的范围。相对地，对于依照本发明片剂制剂的制造，优选不加入流动控制剂，因为这些试剂组合用于片剂制造的高压缩力会恶化片剂的溶出或分解。因此，在片剂制剂中，其他赋形剂及/或佐剂的含量优选在较低范围，例如，在最终制剂的0.1至5重量％，优选0.3至2重量％的范围，因为应仅存在低量的润滑剂。

依照本发明的片剂制剂亦可用于固定剂量的组合产物(例如，与作为第二种活性成分的利尿剂一起)的制备。适当的利尿剂为为噻嗪与噻嗪同系利尿剂，如氢氯噻嗪(HCTZ)、氯帕胺、希帕胺或chlorotalidone，及任何适合高血压治疗的其他利尿剂，例如，呋喃苯胺酸与吡咯他尼，及其与阿米洛利及三胺喋呤(triamteren)的组合。HCTZ与依照本发明替米沙坦片剂制剂成分的碱性试剂不相容。此问题可通过包含第一含替米沙坦片剂层(由前述本发明第一方面的药物组合物制备)以及在崩解片剂基质中含利尿剂的第二片剂层的双层药用片剂克服。

第二片剂层组合物通常包含1.5至35重量％，优选2至15重量％的活性成分；25至75重量％，优选35至65重量％的填充剂；10至40重量％，优选15至35重量％的干粘合剂；0.5至5重量％，优选1至4重量％的湿制粒粘合剂；及1至10重量％，优选2至8重量％的崩解剂。其他赋形剂与佐剂通常以与第一片剂层组合物相同的量使用。此填充剂可选自无水乳糖、喷雾干燥乳糖以及乳糖单水合物。

本发明的片剂趋于非常低吸湿且可使用PVC泡、PVDC泡、或防潮包装材料(如铝箔包、聚丙烯管、玻璃瓶以及HDPE瓶)包装。

本发明的第三目的(制备药物组合物及最终制剂的方法)

本发明的第三目的是关于制造前述固态药物组合物的方法。依照本发明的含替米沙坦组合物可通过本领域普通的技术人员已知的适当方法制备，例如，通过由将水溶液冷冻干燥、在流体化床中涂覆载体颗粒、及通过在糖粒或其他载体上的溶剂沉积。然而，优选此药物组合物是使用制粒方法制备，例如，以下特别地叙述的流体床制粒方法(A)，或在替代方案中为喷雾干燥方法(B)。优选较不复杂且较便宜的流体床制粒方法(A)。

由于在后续处理时，替米沙坦通常溶解且转变成实质上的无定型形式，其起初结构形态及粒度对所得药物组合物的物理与生物药学性质极不重要。

在第一实施方案中，流体床制粒方法(A)可用于制备依照本发明的药物组合物，其特征为以下的步骤：

(i)通过将3至50重量％的替米沙坦与以下成分一起溶解在水中或在乙醇与水的混合物溶液中，而制备为水溶液的制粒液体：

(a)碱性试剂∶替米沙坦＝1∶1至10∶1摩尔比例的碱性试剂，

(b)约1至20重量％的量的非离子性表面活性剂或乳化剂，

(ii)将25至70重量％的水溶性稀释剂置于流体床制粒机中，任选地与10至20重量％的干粘合剂一起，包括预混步骤，

(iii)使用制粒液体喷雾于置于制粒机中的成分上，而进行流体床制粒，

(iv)在制粒干燥完成后，任选地筛选所得颗粒，

(v)任选地掺合颗粒与其他赋形剂及/或佐剂以制备最终组合物，及

(vi)任选地研磨如此得到的颗粒以制造规定粒度分布的粉状组合物；

其中所述的所有百分比量是相对制备的最终组合物。

此关于特定成分及比例量的方法的优选实施方案是完全对应以上关于本发明的第一方面。

在步骤(ii)的预混步骤中，可使用约60至120℃的入口空气温度。在制粒步骤(iii)中，可使用约80至100℃的入口温度。喷雾速率主要视使用的制粒机型式及批料大小而定，而且可由本领域普通的技术人员进行常规的调整。例如，400至1000毫升/分钟的喷雾速率可能适合200公斤颗粒批料。亦可使用较低或较高的喷雾速率。

在步骤(iv)的干燥步骤中，可使用约60至120℃的入口温度，及约1至30分钟的干燥时间。在筛选步骤中，0.5至3毫米筛眼的筛网为适当的。

任选的研磨步骤(vi)可由本领域普通的技术人员按照常规进行。

在第二实施方案中，喷雾干燥方法(B)可用于依照本发明的药物组合物的制备，其特征为以下的步骤：

(i)通过将3至50重量％的替米沙坦与以下成分一起溶解在水中或在乙醇与水的混合物溶液中，而制备喷雾水溶液：

(a)碱性试剂∶替米沙坦＝1∶1至10∶1摩尔比例的碱性试剂，

(b)约1至20重量％的量的非离子性表面活性剂或乳化剂，

(ii)将该水溶液喷雾干燥而得喷雾干燥颗粒；

(iii)将该喷雾干燥颗粒与25至70重量％的水溶性稀释剂混合而得预混合物；

(iv)任选地，混合该预混合物与润滑剂；

(v)任选地，在任何步骤(i)至(iv)中加入其他赋形剂及/或佐剂，

其中所示的所有百分比量是相对制备的最终组合物。

如果需要调整如此所得粉状组合物中的颗粒粒度分布，则可应用常规的研磨步骤，优选在依照步骤(iv)的任选的润滑剂加入前。此外，可应用常规的制粒技术将此粉状组合物转化成颗粒组合物。

此关于特定成分及比例量的方法的优选实施方案是完全对应以上关于本发明的第一方面的公开。

在方法(B)的优选实施方案中，通过借助一或多种碱性试剂(如氢氧化钠或葡甲胺)，通过由将活性成分溶于水中或乙醇与水的混合物溶液中而制备替米沙坦的碱性水溶液。任选地，可加入再结晶阻碍剂。起始水溶液的干燥物质含量通常为10至40重量％，优选20至30重量％。

然后在室温或优选在高温，例如，50至100℃，在顺流或逆流喷雾干燥机中，例如，以1至4巴的喷雾压力，将此水溶液喷雾干燥。一般而言，优选以在旋风分离机中得到具≤5重量％，优选≤3.5重量％残余湿度的喷雾干燥颗料的方式，选择此喷雾干燥条件。关于此点，喷雾干燥机的出口空气温度优选保持在约80至90℃间的值，同时相应地调整其他方法参数，如喷雾压力、喷雾速率、入口空气温度等。

得到的喷雾干燥颗粒优选具以下粒度分布的细粉：

d₁₀：≤20微米，优选≤10微米

d₅₀：≤80微米，优选20至55微米

d₉₀：≤350微米，优选50至150微米

在喷雾干燥后，喷雾干燥颗粒中所含的活性成分(替米沙坦)及赋形剂为未检测到结晶的实质上的无定型状态。就物理观点而言，此喷雾干燥颗粒为具优选≥50℃，更优选的为＞80℃的玻璃转化温度Tg的固化溶液或玻璃体。

润滑剂通常以基于最终组合物重量计为0.1至5重量％，优选0.3至2重量％的量加入预混合物。

混合是以二阶段进行，即，在第一混合步骤中，例如，使用高剪切混合机或自由落体掺合机掺合喷雾干燥颗粒与稀释剂，及在第二混合步骤中，优选亦在高剪切条件下，将润滑剂掺合预混合物。然而，本发明的方法不限于这些混合步骤，而且通常可在任何包含混合步骤的方法步骤中使用替代混合步骤，例如，混合中间筛选的容器。

通过方法(A)或(B)得到的具不同组合物的颗粒批料可掺合在一起以调整目标组合物，则可另外地掺合其他赋形剂及/或佐剂，如润滑剂，如果需要以调整最终组合物以进一步处理成可使用/食用的最终制剂，例如，使用适当胶囊充填机充填至胶囊中，或使用适当的转动压片机直接压缩。

对于直接压缩，可通过由干燥混合组成成分而制备最终组合物，例如，通过高强度混合机或自由落体掺合机。或者，可使用湿制粒技术制备最终组合物，其中将湿制粒粘合剂的水溶液加入预混合物继而将得到的湿颗粒干燥，例如，在流体化床干燥机或干燥室中。将干燥的混合物筛选然后混合润滑剂，例如，使用摇动混合机或自由落体掺合机，然后此组合物已可用于压缩。

本发明的第二方面所述的双层片剂可通过以下方法制备：

(i)通过由使用前述的流体床制粒方法(A)或喷雾干燥方法(B)提供含替米沙坦的第一片剂层组合物，

(ii)通过以下提供第二片剂层组合物

a)混合及/或制粒利尿剂与崩解片剂基质组分，任选地及其他赋形剂及/或佐剂；

b)混合润滑剂而得用于第二片剂层的最终掺合物；

(iii)将第一或第二片剂层组合物引入压片机中；

(iv)将该片剂层组合物压缩形成片剂层；

(v)将其他的片剂层组合物引入压片机中；及

(vi)将两种片剂层组合物压缩形成双层。

为了制备依照本发明的双层，第一及第二片剂层组合物可在双层压片机中以一般方式压缩，例如，双层压片模式的高速转动压机。然而，对第一片剂层应小心不使用过度的压缩力。优选，第一片剂层压缩时施加的压缩力对第一与第二片剂层压缩时施加的压缩力的比例为1∶10至1∶2的范围。例如，第一片剂层可以4至8仟牛顿的中等力压缩，而第一加第二层的主压缩是以10至20仟牛顿的力实行。

在双层片剂压缩时，层间的适当结合形成是通过颗粒间的距离吸引力(分子间力)及机械连结实现。

为了避免第一与第二片剂层间的任何交叉污染(其导致HTCZ分解)，通过吸附小心地移除在压片槽压片冲模内的任何颗粒残渣。

活性成分的释放研究

本发明的固态口服制剂快速地且以极小的pH依赖性释放活性成分替米沙坦。通常在30分钟后至少70％而且一般为至少80％的药物负载释放，及在不到20分钟内发生主要部分释放。

表1显示含依照本发明药物组合物的典型胶囊制剂，称为制剂A，含8毫克泊洛沙姆188(聚环氧乙烷[160]聚环氧丙烷[30]二醇)作为非离子性表面活性剂或乳化剂；及对应的参考制剂，称为制剂B，用8毫克D-甘露醇代替泊洛沙姆成分。这些胶囊制剂的溶出是在依照JP搅槽法的pH 1.2及4.0水溶液中评估，100prm，900毫升，37℃，溶出介质：pH 1.2，JP第一流体，pH 4.0乙酸缓冲液；检测：UV/296纳米。

得到的结果见图1及2，显示以“溶出％”表示的活性成分替米沙坦的释放。替米沙坦的释放实际上在泊洛沙姆188存在下较快。

表1：测试的胶囊制剂的组合物

附图简述

图1显示在pH 1.2的测试水溶液(JP第一流体)中，依照本发明的胶囊制剂A与无泊洛沙姆188成分的对应胶囊制剂B的活性成分替米沙坦释放性质比较。

图2显示在pH 4.0的水性乙酸缓冲液中，制剂A与制剂B的替米沙坦释放性质比较。

为了进一步描述本发明，显示以下的非限制实例：

下表显示依照本发明的固态药物组合物。制剂C、D、E、F以及G为可充填至胶囊中的粒状制剂，制剂D、E、F以及G亦可压缩形成片剂。

所有的制剂均含40毫克替米沙坦，而含20或80毫克替米沙坦的替代性胶囊及片剂制剂为相应的制剂。

表2

制剂	C	D	E	F	G
						替米沙坦	40.0毫克	40.0毫克	40.0毫克	40.0毫克	40.0毫克
葡甲胺	40.0毫克	40.0毫克	40.0毫克	40.0毫克	40.0毫克
						泊洛沙姆188	8.0毫克	8.0毫克	8.0毫克	8.0毫克	8.0毫克
D-甘露醇	81.5毫克	80.6毫克	-	70.6毫克	-
						赤藻糖醇	-	-	80.5毫克	-	-
山梨(糖)醇	-	-	-	10.0毫克	-
						蔗糖	-	-	-	-	80.6毫克
结晶纤维素	30.0毫克	-	-	-	-
						轻质无水硅酸	-	-	0.1毫克	-	-
硬脂酸镁	0.5毫克	1.4毫克	1.4毫克	1.4毫克	1.4毫克
						总共	200.0毫克	170.0毫克	170.0毫克	170.0毫克	170.0毫克

制造：

1.制粒液体或喷雾溶液

在20-40℃的温度下将90公斤纯水量入适当不锈钢容器中。继而在强力搅拌下将8公斤泊洛沙姆188(聚环氧乙烷[160]聚环氧丙烷[30]二醇)、40毫克葡甲胺以及40公斤替米沙坦(多晶A与B的混合物)溶于纯水中，直到得到基本上透明溶液。总体积为约160升。

2.制粒

制造制剂C的替代方案(a)：

将81.5公斤D-甘露醇与30公斤结晶纤维素(例如，Avicel PH101或302)置于流体床制粒机中，简单地预混及以178公斤的制粒液体(含88公斤干重)喷雾。然后以2公斤纯水喷雾，继而为干燥步骤及筛选步骤。

制造制剂D的替代方案(b)：

将80.6公斤D-甘露醇置于流体床制粒机中，以178公斤的制粒液体(含88公斤干重)喷雾。然后以2公升纯水喷雾，继而为干燥步骤及筛选步骤。

制造制剂E的替代方案(c)

将80.5公斤赤藻糖醇与0.1公斤轻质无水硅酸置于流体床制粒机中，及以178公斤的制粒液体(含88公斤干重)喷雾。然后以2公升纯水喷雾，继而为干燥步骤及筛选步骤。

制造制剂F的替代方案(d)：

将70.6公斤赤藻糖醇与10公斤山梨(糖)醇置于流体床制粒机中，及以178公斤的制粒液体(含88公斤干重)喷雾。然后以2公升纯水喷雾，继而为干燥步骤及筛选步骤。

制造制剂G的替代方案(e)：

将80.6公斤蔗糖置于流体床制粒机中，及以178公斤的制粒液体(含88公斤干重)喷雾。然后以2公升纯水喷雾，继而为干燥步骤及筛选步骤。

预混方法数据：

入口空气温度：80-100℃

预混结束：内温约55℃

制粒方法数据：

入口空气温度：80-100℃

喷雾速率：500-900毫升/分钟

干燥步骤方法数据：

入口空气温度：80-100℃

干燥结束：内温超过70℃

干燥时间：约5分钟

筛选步骤方法数据：

筛选颗粒，例如，使用具1.5毫米筛度的振荡器(oscillator)或共磨筛选机(comil screen machine)。

3.用于制备胶囊制剂的最终混合物：

使用适当的混合机以10rpm转速将两批199.5公斤依照制粒替代方案(a)制造的筛选颗粒混合10至20分钟，得到399公斤混合批料，其最后使用适当的混合机以10rpm转速掺合1公斤硬脂酸镁约15分钟，如此制造最终混合物。

4.用于制备片剂制剂的最终混合物：

使用适当的混合机以10rpm转速将两批199.5公斤依照制粒替代方案(b)、(c)、(d)、或(e)制造的筛选颗粒混合10至20分钟，得到399公斤混合批料，其最后使用适当的混合机以10rpm转速掺合1公斤硬脂酸镁约15分钟，如此制造最终混合物。

5.胶囊充填

使用适当的胶囊充填机，将胶囊制剂用的最终混合物充填至胶囊中(每个胶囊100、200或400毫克)。

6.压片

使用适当的转动压片机，将压片用的最终混合物压缩成片剂。目标重量为85、170或340毫克。

制片的方法参数：

压片机	Fette 3090
		压片速度	100.000(80.000-120.000)片/小时
搅拌机轮叶速度：	约30rpm
		压缩力	7(5-10)仟牛顿

片剂硬度可通过主压缩力的变化调整。

8.喷雾干燥制剂的制造

以连接干燥机上游的流通加热线圈将上述的喷雾溶液喷雾至适当的喷雾干燥机中，例如，用有1.0毫米直径Schlick雾化喷嘴的Niro P 6.3，并干燥产生白至杂白色细粒。喷雾模式为在约3巴的喷雾压力、约125℃的入口空气温度、及约11公斤/小时的喷雾速率的逆流，如此得到约85℃的出口空气温度。流通加线圈水浴的温度设为约80℃的温度。

使用适当的混合机以10rpm转速将88公斤的喷雾干燥颗粒混合80.6公斤粉化D-甘露醇约15分钟，最后掺合1.4公斤硬脂酸镁，如此制造已可充填至胶囊中或压缩成片剂的最终混合物。

Claims (16)

1.一种口服药物组合物，其包含15至25重量％分散于溶解基质中的替米沙坦，所述的溶解基质包括

(a)碱性试剂，碱性试剂与替米沙坦的摩尔比＝2∶1至3∶1，所述碱性试剂选自金属氢氧化物、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₂HPO₄、K₂HPO₄、碱性氨基酸，及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，

(b)为最终组合物的2至7重量％的泊洛沙姆，

(c)35至50重量％的水溶性稀释剂，所述水溶性稀释剂选自单糖、寡糖和糖醇；及

(d)任选地，0至20重量％的其他赋形剂及/或佐剂，

所有成分之和为100％。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中金属氢氧化物为NaOH或KOH。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中碱性氨基酸为精氨酸。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中泊洛沙姆具有2000至12000的平均分子量。

5.根据权利要求4的药物组合物，其中泊洛沙姆选自泊洛沙姆182LF、泊洛沙姆331以及泊洛沙姆188。

6.根据权利要求1的药物组合物，其中单糖为葡萄糖。

7.根据权利要求1的药物组合物，其中寡糖为蔗糖。

8.根据权利要求1的药物组合物，其中糖醇选自赤藻糖醇、山梨醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇以及木糖醇。

9.根据权利要求1的药物组合物，其中其他赋形剂及/或佐剂选自粘合剂、载体、润滑剂、流动控制剂、结晶阻碍剂、增溶剂以及着色剂。

10.一种可使用/食用的固态口服药用制剂，其是由根据权利要求1至9项中任一项的药物组合物制造。

11.根据权利要求10的制剂，其为胶囊或片剂的形式。

12.根据权利要求10或11的制剂，其包含10至160毫克替米沙坦的剂量单位。

13.一种双层药用片剂，其包含由根据权利要求1至9中任一项的药物组合物制备的第一含替米沙坦片剂层、及在崩解片剂基质中含利尿剂的第二片剂层。

14.一种制备根据权利要求1的药物组合物的方法，其使用流体床制粒方法(A)，其特征为以下的步骤：

(i)通过将15至25重量％的替米沙坦与以下成分一起溶解在由在水中或乙醇与水的混合物溶液中，而制备成水溶液的制粒液体：

(a)碱性试剂∶替米沙坦＝2∶1至3∶1摩尔比例的碱性试剂，

(b)2至7重量％的泊洛沙姆，

(ii)将35至50重量％的水溶性稀释剂置于流体床制粒机中，任选地与10至20重量％的干粘合剂一起，包括预混步骤，

(iii)使用制粒液体喷雾于置于制粒机中的成分上，而进行流体床制粒，

(iv)在制粒干燥完成后，任选地筛选所得颗粒，

(v)任选地掺合颗粒与其他赋形剂及/或佐剂以制备最终组合物，及

(vi)任选地研磨如此得到的颗粒以制造经规定粒度分布的粉状组合物；

其中所示的所有百分比量是相对制备的最终组合物。

15.一种制备根据权利要求1的药物组合物的方法，其使用喷雾干燥方法(B)，其特征为以下的步骤：

(i)通过将15至25重量％的替米沙坦与以下成分一起溶解在水中或在乙醇与水的混合物溶液中，而制备喷雾水溶液：

(a)碱性试剂∶替米沙坦＝2∶1至3∶1摩尔比例的碱性试剂，

(b)2至7重量％的泊洛沙姆，

(ii)将该水溶液喷雾干燥而得喷雾干燥颗粒；

(iii)将该喷雾干燥颗粒与35至50重量％的水溶性稀释剂混合而得预混合物；

(iv)任选地，混合该预混合物与润滑剂；

(v)任选地，在任何步骤(i)至(iv)中加入其他赋形剂及/或佐剂，

其中所示的所有百分比量是相对制备的最终组合物。

16.一种制备根据权利要求7的双层片剂的方法，其使用以下的步骤：

(i)通过由使用根据权利要求14或15的方法提供含替米沙坦的第一片剂层组合物，

(ii)通过以下提供第二片剂层组合物

a)混合及/或制粒利尿剂与崩解片剂基质组分，任选地及其他赋形剂及/或佐剂；

b)混合润滑剂而得用于第二片剂层的最终掺合物；

(iii)将第一或第二片剂层组合物引入压片机中；

(iv)将该片剂层组合物压缩形成片剂层；

(v)将其他的片剂层组合物引入压片机中；及

(vi)将两种片剂层组合物压缩形成双层。

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