EA009237B1 - Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан - Google Patents

Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан Download PDF

Info

Publication number
EA009237B1
EA009237B1 EA200500405A EA200500405A EA009237B1 EA 009237 B1 EA009237 B1 EA 009237B1 EA 200500405 A EA200500405 A EA 200500405A EA 200500405 A EA200500405 A EA 200500405A EA 009237 B1 EA009237 B1 EA 009237B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
telmisartan
pharmaceutical composition
water
composition according
Prior art date
Application number
EA200500405A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500405A1 (ru
Inventor
Манабу Накатани
Тошимитсу Охки
Савада Такеши
Кензо Тойошима
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31984063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009237(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200500405A1 publication Critical patent/EA200500405A1/ru
Publication of EA009237B1 publication Critical patent/EA009237B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям, включающим антагонист рецептора ангиотензина II телмисартан, основный агент, поверхностно-активное вещество или эмульгатор и водорастворимый разбавитель, например, в форме гранул или в форме порошка, а также к твердым пероральным лекарственным формам, готовым для применения/проглатывания, например, капсульным или таблеточным лекарственным формам, приготовленным из упомянутых фармацевтических композиций, и способам получения упомянутых композиций и лекарственных форм, использующих методику грануляции в кипящем слое или методику высушивания распылением.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям, включающим антагонист рецептора ангиотензина II телмисартан, например, в форме гранул или в форме порошка, а также твердым пероральным лекарственным формам, готовым для применения/проглатывания, например, капсульных и таблеточных лекарственных форм, полученных из упомянутых фармацевтических композиций. Настоящее изобретение обеспечивает также способы получения упомянутых композиций и лекарственных форм.
Предпосылки создания изобретения
Телмисартан ΙΝΝ является антагонистом рецептора ангиотензина II, созданным для лечения гипертензии и других медицинских показаний, как раскрыто в патенте ЕР-А-502314. Его химическое название 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-илметил]бифенил-2-карбоновая кислота, имеющая следующую структуру:
Телмисартан обычно производится и поставляется в форме свободной кислоты. Как раскрыто в АО 00/43370, кристаллический телмисартан существует в двух полиморфных формах, имеющих различные точки плавления. Под влиянием тепла и влажности более низкоплавящийся полиморф Б необратимо превращается в более высокоплавящийся полиморф А. Обе формы характеризуются очень плохой растворимостью в водных системах в физиологическом интервале рН желудочно-кишечного тракта, находящимся между рН 1 и рН 7.
Телмисартан доступен в продаже под торговым названием микардис®. Исходя из формы свободной кислоты, введенной в продажу, телмисартан производится с применением дорогого способа высушивания распылением. Из-за плохой растворимости формы свободной кислоты получение альтернативной лекарственной формы телмисартана затруднено.
Краткое содержание изобретения
Существует явная необходимость в обеспечении альтернативной твердой пероральной лекарственной формы телмисартана, которая может быть получена с использованием менее сложных и дорогих методик и удовлетворять всем требованиям фармацевтического применения, т.е. продолжительной устойчивости лекарственной формы при различных климатических условиях и достаточной растворимости активного вещества для достаточного поглощения в желудочно-кишечном тракте в диапазоне слабокислых и нейтральных значений рН.
Первый объект по изобретению состоит в обеспечении упомянутых альтернативных твердых фармацевтических композиций, включающих телмисартан, например, в форме гранул или порошка, в форме, допускающей, что активное соединение высвобождается из упомянутых композиций и лекарственных форм с достаточной растворимостью для поглощения в желудочно-кишечном тракте в диапазоне слабокислых и нейтральных значений рН.
Предпочтительно лекарственные формы должны обладать свойствами незамедлительного высвобождения и растворения, не проявляя существенной зависимости от рН в пределах физиологического характерного интервала рН желудочно-кишечного тракта.
Второй объект по изобретению состоит в обеспечении дополнительных твердых пероральных лекарственных форм, готовых для применения/проглатывания, например, капсульных и таблеточных лекарственных форм, приготовленных из упомянутых фармацевтических композиций, названных в первом аспекте по изобретению.
Третий объект по изобретению относится к способам получения упомянутых композиций и лекарственных форм, названных выше.
Подробное описание изобретения
Первый объект по изобретению (фармацевтическая композиция).
Неожиданно было обнаружено, что растворимость телмисартана может быть увеличена с коэффициентом в несколько сот раз с помощью фармацевтической композиции, включающей 3-50 мас.% телмисартана, диспергированного в растворяющей матрице, включающей:
(а) основный агент в молярном соотношении молярный агент :телмисартан = от 1:1 до 10:1, (б) поверхностно-активный агент или эмульгатор в количестве примерно 1-20 мас.% от конечной композиции, (в) 25-70 мас.% водорастворимого разбавителя и (г) необязательно 0-20 мас.% дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ, сумма всех компонентов составляет 100%.
- 1 009237
Термин «растворяющая матрица таблетки» относится к готовой форме фармацевтической матрицы таблетки, обладающей свойствами незамедлительного высвобождения (быстрого растворения), которая легко растворяется в физиологической водной среде.
Специфическими примерами соответствующих основных агентов являются гидроксиды щелочных металлов, такие как ΝαΟΗ и КОН; кроме того, №НСО3. КНСО3, Ма2СО3, К2СО3, Ыа2НРО4, К2НРО4; основные аминокислоты, такие как аргинин и меглюмин (Ν-метил-Э-глюкамин).
Поверхностно-активные вещества и эмульгаторы могут быть ионными и неионными, последние являются предпочтительными. Специфическими примерами поверхностно-активных веществ и эмульгаторов являются такие агенты, как полоксамеры или плюроники, полиэтиленгликоли, моностеарат полиэтиленгликоля, полисорбаты, лаурилсульфат натрия, полиэтоксилированное и гидрогенизированное касторовое масло и т.д.
Что касается полоксамеров или плюроников, пригодных в качестве неионных поверхностноактивных агентов и эмульгаторов, ссылаются на определение, данное в Мегск 1ибех, 12 изд., 1996 г., включенное в данное описание в виде ссылки. Соответствующие полоксамеры могут иметь среднюю молекулярную массу примерно 2000-12000, предпочтительно 4000-10000, более предпочтительно 600010000, наиболее предпочтительно 8000-9000. Примерами специфических полоксамеров являются полоксамер 182ЬР, полоксамер 331 и полоксамер 188.
Специфическими примерами соответствующих водорастворимых разбавителей являются углеводы, такие как моносахариды, как глюкоза; олигосахариды, как сахароза; и углеводные спирты, как эритрит, сорбит, маннит, дульцит, рибит и ксилит. Маннит, эритрит, сорбит и сахароза являются предпочтительными разбавителями.
Другими наполнителями и/или вспомогательными веществами являются, например, выбранные из связывающих веществ, носителей, смазочных веществ, регулирующих текучесть агентов, замедлителей кристаллизации, способствующих растворению веществ и окрашивающих агентов.
Связывающее вещество может быть выбрано из группы сухих связывающих веществ или связывающих веществ, применяемых при влажной грануляции, в зависимости от способа получения, выбранного для фармацевтической композиции. Соответствующими сухими связывающими веществами являются, например, порошок целлюлозы, кристаллическая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или неполностью безводная кремневая кислота. Специфическими примерами связывающих веществ при влажной грануляции являются кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (повидон), сополимер винилпирролидона и винилацетата (соповидон) и производные целлюлозы, как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
Соответствующими дезинтегрантами являются, например, модифицированный гликолятом натрия крахмал, кросповидон, кроскармеллоза, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме и высушенный кукурузный крахмал.
Другими наполнителями и вспомогательными веществами, если они используются, являются вещества, предпочтительно выбранные из разбавителей и носителей, таких как порошкообразная целлюлоза, кристаллическая целлюлоза или микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, поливинилпиролидон (повидон) и т.д.; смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, трибегенат глицерина и т.д.; контролирующие текучесть агенты, такие как коллоидный кремний, неполностью безводная кремневая кислота, кристаллическая целлюлоза, тальк и т.д.; замедлители кристаллизации, такие как повидон и т.д.; окрашивающие агенты, включающие красители и пигменты, такие как красный или желтый оксид железа, диоксид титана, тальк и т.д.; и смеси двух или нескольких этих наполнителей и/или вспомогательных веществ.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают улучшенную растворимость плохо растворимого в воде телмисартана до концентрации более чем 4,4 мг/100 мл, тем самым благоприятствуя растворению препарата при физиологическом уровне рН, и также обеспечивают незамедлительное высвобождение из быстро распадающейся матрицы.
Присутствие компонента (б), поверхностно-активного вещества или эмульгатора является существенным для достижения значительно улучшенной растворимости активного ингредиента, а также для применения упрощенного способа получения, такого как грануляция в кипящем слое вместо высушивания распылением, для приготовления твердых фармацевтических композиций по изобретению.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция по изобретению включает 10-35 мас.% телмисартана, диспергированного в растворяющей матрице, включающей:
(а) основный агент в молярном соотношении основный агент :телмисартан = от 1,5:1 до 5:1, (б) неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор в количестве примерно 1-10 мас.% от конечной композиции, (в) 35-60 мас.% водорастворимого разбавителя и (г) необязательно 0-20 мас.% дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ, сумма всех компонентов составляет 100%.
- 2 009237
Все приведенные в описании компоненты (а) и (б), упомянутые выше, могут применяться в предпочтительном варианте воплощения, принимая во внимание, что предпочтительными основными агентами являются ΝαΟΗ, КОН, аргинин и меглюмин, предпочтительные неионные поверхностно-активные вещества или эмульгаторы выбирают из полоксамеров, полиэтиленгликолей и гидрогенизированного касторового масла, предпочтительные водорастворимые разбавители выбирают из сахарозы, эритрита, сорбита, маннита и ксилита и предпочтительные необязательные дополнительные наполнители и/или вспомогательные вещества выбирают из кристаллической целлюлозы, неполностью безводной кремневой кислоты, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, стеарата магния, кукурузного крахмала, поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, коллоидного кремния, талька, повидона и окрашивающих агентов.
В более предпочтительном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция по изобретению включает 15-25 мас.% телмисартана, диспергированного в растворяющей матрице, включающей:
(а) основный агент в молярном соотношении основный агент :телмисартан = от 2:1 до 3:1, (б) неионное поверхностно-активое вещество или эмульгатор в количестве примерно 2-7 мас.% от конечной композиции, (в) 35-50 мас.% водорастворимого разбавителя и (г) необязательно 0-20% дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ, сумма всех компонентов составляет 100%.
Все приведенные в описании компоненты (а)-(д), упомянутые выше, могут применяться в более предпочтительном варианте воплощения, принимая во внимание, что наиболее предпочтительным основным агентом является меглюмин, наиболее предпочтительные неионные поверхностно-активные вещества выбирают из полоксамеров, наиболее предпочтительные водорастворимые разбавители выбирают из маннита, эритрита, сорбита и сахарозы и наиболее предпочтительные дополнительные наполнители и/или вспомогательные вещества выбирают из кристаллической целлюлозы, неполностью безводной кремневой кислоты и стеарата магния.
В любом варианте воплощения по изобретению могут присутствовать один или несколько неионных поверхностно-активных веществ или эмульгаторов, водорастворимых разбавителей и наполнителей и/или вспомогательных веществ.
Второй объект по изобретению (лекарственная форма, готовая для применения/проглатывания).
Второй объект по изобретению направлен на твердые пероральные лекарственные формы, готовые для применения/проглатывания, например, капсульные и таблеточные лекарственные формы, приготовленные из фармацевтических композиций, упомянутых ранее. Капсульные лекарственные формы могут быть получены просто загрузкой порошкообразных или гранулированных фармацевтических составов, упомянутых выше, в обычные капсулы, например в жесткие или мягкие желатиновые капсулы. Лекарственные формы в виде таблеток также могут быть приготовлены с помощью общеизвестных методик, например, прямым прессованием порошкообразных или гранулированных фармацевтических композиций, упомянутых выше.
Полученные таким образом таблетки могут быть обработаны далее с использованием обычных приемов, например могут быть покрыты, используя соответствующие покрытия, известные специалистам в этой области, которые не воздействуют негативно на свойства растворения конечной лекарственной формы. Например, таблетки могут быть снабжены верхним водоизолирующим слоем для защиты от влаги путем плавления полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой или любого полиэтиленгликоля, который является твердым на ядрах таблеток при комнатной температуре (25°С). Даже если полимер является водорастворимым, скорость его растворения достаточно низкая, чтобы предоставить ядрам таблеток защиту от влаги. Могут применяться также другие полимеры, которые проявляют подобную растворимость в воде и подобную степень защиты от влаги.
Кроме того, такие агенты, как пчелиный воск, шеллак, ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, зеин, образующие пленку полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза и полимерные метакрилаты, могут быть растворены в соответствующем растворителе и нанесены на таблетки при условии, что покрытие не оказывает существенного воздействия на разрушение/растворение лекарственной формы и что лекарственная форма с покрытием имеет устойчивые физико-химические свойства.
После того, как лекарственная форма закупорена, сахарное покрытие может быть нанесено на герметизированную фармацевтическую лекарственную форму. Сахарное покрытие может включать сахарозу, декстрозу, сорбит и тому подобное или их смеси. При необходимости к раствору сахара могут быть добавлены красители или опалесцирующие вещества.
Композиция лекарственной формы как капсулы, так и таблетки (ядра) предпочтительно такая же, как упомянуто выше в отношении фармацевтических составов. В качестве альтернативы дополнительные количества необязательных наполнителей и/или вспомогательных веществ, упомянутых выше, могут быть добавлены перед загрузкой порошкообразных или гранулированных фармацевтических соста- 3 009237 вов в капсулы или прессованием их в таблетки, например, чтобы отрегулировать концентрацию активного соединения до определенного значения (например, добавлением большего количества наполнителя), улучшить сыпучесть порошкообразных составов, улучшить прессуемость (например, добавлением большего количества смазывающего или связующего вещества), или использованы другие рутинные способы оптимизации, известные специалистам.
Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению, как правило, содержат 10-160 мг, предпочтительно 20-80 мг телмисартана.
Предпочтительные в настоящее время формы включают 20, 40 или 80 мг телмисартана соответственно.
Например, общий состав капсульной или таблеточной лекарственных форм по изобретению может меняться в пределах следующих диапазонов при условии, что пропорциональный состав, приведенный выше в отношении основных фармацевтических композиций, соблюдается:
10-160 мг телмисартана;
10-160 мг меглюмина или аргинина, или
2- 33 мг ЫаОН, или
3- 46 мг КОН, или
4- 80 мг ЫаНСОз, КНСО3, \а2СО;. К2СО3, Ыа2НРО4 или К2НРО4;
2-40 мг неионных поверхностно-активных веществ или эмульгаторов;
20-200 мг водорастворимых разбавителей и
0-80 мг дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ; предпочтительно
20-80 мг телмисартана;
20-80 мг меглюмина, или
4-16 мг ЫаОН, или
6-23 мг КОН;
4-20 мг неионных поверхностно-активных веществ или эмульгаторов, выбранных из полоксамеров, полиэтиленгликолей, полиэтоксилированного и гидрогенизированного касторового масла, особенно предпочтительными являются полоксамеры;
40-100 мг водорастворимых разбавителей, выбранных из глюкозы, сахарозы, эритрита, сорбита, маннита и ксилита; и
0,2-40 мг дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ, выбранных из кристаллической целлюлозы, неполностью безводной кремневой кислоты, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, стеарата магния, кукурузного крахмала, поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, коллоидного кремния, талька, повидона и окрашивающих агентов; наиболее предпочтительно
35-45 мг телмисартана;
35-45 мг меглюмина;
6-10 мг неионных поверхностно-активных веществ или эмульгаторов, выбранных из полоксамеров, особенно предпочтительным является полоксамер 188;
70-90 мг водорастворимых разбавителей, выбранных из маннита, эритрита, сорбита и сахарозы; и
0,2-20 мг дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ, выбранных из кристаллической целлюлозы, неполностью безводной кремневой кислоты и стеарата магния.
Следует понимать, что для капсульных лекарственных форм преимуществом может быть прибавление агента контроля текучести, такого как коллоидный кремний, неполностью безводная кремневая кислота, кристаллическая целлюлоза, перед заполнением капсулы в машине для загрузки капсул порошкообразной фармацевтической композицией, чтобы улучшить свойства текучести композиции. Следовательно, в капсульных лекарственных формах содержание дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ предпочтительно будет находиться в верхнем диапазоне, например в диапазоне 10-20 мас.% от всей лекарственной формы. В противоположность этому агенты контроля текучести предпочтительно не прибавляются при получении таблеточных лекарственных форм по настоящему изобретению, поскольку данные агенты в сочетании с интенсивными силами сжатия, применяемыми в производстве таблеток, ухудшают растворение или распад таблеток. Следовательно, в таблеточных лекарственных формах содержание дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ предпочтительно будет находиться в более низком диапазоне, например в диапазоне 0,1-5 мас.%, предпочтительно 0,32 мас.% от конечной лекарственной формы, поскольку должны присутствовать только малые количества связывающих веществ.
Таблеточные лекарственные формы по настоящему изобретению могут также применяться для приготовления продуктов с комбинацией фиксированных доз, например, вместе с диуретиком в качестве второго активного компонента. Соответствующими диуретиками являются диуретики на основе тиазида и его аналогов, как гидрохлортиазид (ΉΟΤΖ), клопамид, ксипамид или хлороталидон, или какие-либо другие диуретики, пригодные для лечения гипертензии, как, например, фуросемид и пиретанид и их комбинации с амилоридом и триамтереном. Г идрохлортиазид несовместим с основными агентами, явля
- 4 009237 ясь компонентом таблеточной лекарственной формы телмисартана по изобретению. Данная проблема может быть преодолена посредством двухслойной фармацевтической таблетки, включающей первый таблеточный слой, содержащий телмисартан, полученный из фармацевтической композиции, упомянутой выше в первом аспекте по изобретению, и второй таблеточный слой, содержащий диуретик в распадающейся матрице таблетки.
Второй слой композиции таблетки, как правило, включает 1,5-35 мас.%, предпочтительно 2-15 мас.% активного ингредиента; 25-75 мас.%, предпочтительно 35-65 мас.% наполнителя; 10-40 мас.%, предпочтительно 15-35 мас.% сухого связывающего вещества; 0,5-5 мас.%, предпочтительно 1-4 мас.% связывающего вещества влажной грануляции; и 1-10 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.% дезинтегратора. Другие наполнители и вспомогательные вещества, как правило, применяются в том же количестве, что и в первом слое композиции таблетки. Наполнитель может быть выбран из безводной лактозы, высушенной распылением лактозы и моногидрата лактозы.
Таблетки по настоящему изобретению имеют тенденцию к проявлению очень низкой гигроскопичности и могут быть упакованы, используя блистеры из поливинилхлорида (ПВХ), блистеры из поливинилиденхлорида (ПВДХ) или устойчивого к влаге упаковочного материала, такого как блистерные упаковки из алюминиевой фольги, полипропиленовые пробирки, стеклянные флаконы и флаконы из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП).
Третий объект по изобретению (способ получения фармацевтических композиций и конечных лекарственных форм).
Третий объект по изобретению направлен на способы получения твердых фармацевтических композиций, упомянутых выше. Композиции по изобретению, включающие телмисартан, могут быть получены любым подходящим способом, известным специалистам в данной области, например, лиофилизацией водных растворов, нанесением частиц носителя в псевдоожиженном слое и осаждением из растворителя на сахарные гранулы или другие носители. Однако предпочтительно фармацевтические композиции получают, используя способ грануляции, например способ грануляции в кипящем слое (А) или в качестве альтернативы способ высушивания распылением (Б), описанный конкретно ниже. Предпочтительным является менее сложный и более дешевый способ грануляции в кипящем слое (А).
Поскольку в ходе последующей обработки телмисартан обычно растворяется и превращается в основном аморфную форму, его исходная кристаллическая структура и размер частиц мало важны для физических и биофармацевтических свойств полученной фармацевтической композиции.
В первом варианте воплощения изобретения способ грануляции в кипящем слое (А) может быть использован для получения фармацевтических композиций по изобретению, характеризующийся следующими этапами:
(ί) приготовление грануляционной жидкости в виде водного раствора путем растворения 3-50 мас.% телмисартана вместе со следующими компонентами в воде или смеси раствора этанола и воды:
(а) основный агент в молярном соотношении основный агент :телмисартан = от 1:1 до 10:1, (б) неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор в количестве примерно 1-20 мас.%, (ίί) загрузка 25-70 мас.% водорастворимого разбавителя в гранулятор с кипящим слоем, необязательно вместе с 10-20 мас.% сухого связующего вещества, включая этап предварительного смешивания, (ш) осуществление грануляции в кипящем слое, используя грануляционную жидкость для разбрызгивания на компоненты, загруженные в гранулятор, (ίν) после завершения грануляции сушка и необязательно просеивание полученного гранулята, (ν) необязательно смешивание гранулята с дополнительными наполнителями и/или вспомогательными веществами, чтобы получить конечную композицию, и (νί) необязательно измельчение полученного таким образом гранулята, чтобы получить порошкообразную композицию с определенным распределением размеров частиц;
где все приведенные процентные количества относятся к конечной композиции, которая должна быть получена.
Предпочтительные варианты воплощения способа в отношении специфических компонентов и пропорциональных количеств полностью соответствуют таковым, раскрытым выше в отношении первого аспекта изобретения.
На стадии предварительной смеси этапа (и) может применяться температура входящего воздуха примерно 60-120°С. На этапе грануляции может применяться температура входящего воздуха примерно 80-100°С. Скорость распыления в значительной степени зависит от типа используемого гранулятора, а также от объема партии и может регулироваться специалистом с помощью рутинной операции. Например, только скорость распыления 400-1000 мл/мин может быть подходящей для партии гранулята 200 кг. Могут применяться также более низкие или более высокие скорости распыления.
На стадии сушки этапа (ίν) может применяться температура входящего воздуха примерно 60-120°С и продолжительность сушки примерно 1-30 мин. На этапе просеивания подходящим может быть сито с размером ячейки 0,5-3 мм.
Необязательный этап измельчения (νί) обычно может осуществляться специалистом в этой области.
- 5 009237
Во втором варианте воплощения способ высушивания распылением (Б) может применяться для получения фармацевтических композиций по изобретению, характеризующийся следующими этапами:
(ί) приготовление водного раствора для распыления путем растворения 3-50 мас.% телмисартана вместе со следующими компонентами в воде или смеси раствора этанола и воды:
(а) основный агент в молярном соотношении основный агент :телмисартан = от 1:1 до 10:1, (б) неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор в количестве примерно 1-20 мас.%, (ίί) распылительная сушка упомянутого водного раствора для распыления, чтобы получить высушенный распылением гранулят;
(ΐϊϊ) смешивание упомянутого высушенного распылением гранулята с 25-70 мас.% водорастворимо го разбавителя, чтобы получить предварительную смесь;
(ίν) необязательно перемешивание упомянутой предварительной смеси со смазывающим веществом;
(ν) необязательно прибавление дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ на любом из этапов (ί)-(ίν), где все приведенные процентные количества относятся к конечной композиции, которая должна быть получена.
Если необходимо отрегулировать особое распределение размеров частиц в полученной таким образом порошкообразной композиции, может быть использован этап обычного измельчения предпочтительно перед необязательным прибавлением смазывающего вещества в соответствии с этапом (ίν). Кроме того, порошкообразная композиция может быть превращена в гранулярную композицию, применяя обычные методики грануляции.
Предпочтительные варианты воплощения способа в отношении специфических компонентов и пропорциональных количеств полностью соответствуют таковым, раскрытым выше в отношении первого аспекта по изобретению.
В предпочтительном варианте воплощения способа (Б) водный щелочной раствор телмисартана получают растворением активного ингредиента в воде или смеси этанола и воды с помощью одного или нескольких основных агентов, как гидроксид натрия или меглюмин. Необязательно может быть добавлен замедлитель перекристаллизации. Содержание сухого вещества в начальном водном растворе, как правило, составляет 10-40 мас.%, предпочтительно 20-30 мас.%.
Водный раствор затем сушат распылением при комнатой температуре или предпочтительно при повышенных температурах, например между 50 и 100°С в условиях прямоточного или противоточного аппарата для сушки распылением при давлении распыления, например, 1-4 бар. Вообще говоря, условия высушивания распылением предпочтительно выбирают таким образом, что высушенный распылением гранулят, имеющий остаточную влажность <5 мас.%, предпочтительно <3,5 мас.%, получается в разделительной области низкого давления. К этому моменту температура выходящего воздуха аппарата для сушки с распылением поддерживается при значении между 80 и 90°С, тогда как другие параметры способа, такие как давление распыления, скорость распыления, температура входящего воздуха и т.д., устанавливаются соответственно.
Полученный высушенный распылением гранулят предпочтительно является тонкоизмельченным порошком, имеющим следующее распределение частиц по размеру:
άι0 <20 мкм, предпочтительно <10 мкм;
άι0 <80 мкм, предпочтительно 20-55 мкм;
άι0 <350 мкм, предпочтительно 50-150 мкм.
После высушивания распылением активный ингредиент (телмисартан), а также наполнители, содержащиеся в высушенном распылением грануляте, находятся в основном в аморфном состоянии, без поддающейся определению кристалличности. С физической точки зрения, высушенный распылением гранулят является затвердевшим раствором или стеклом, имеющим температуру стеклования Тд предпочтительно >50°С, более предпочтительно >80°С.
Смазывающее вещество, как правило, прибавляют к предварительной смеси в количестве 0,1-5 мас.%, предпочтительно 0,3-2 мас.% в расчете на массу конечной композиции.
Смешивание проводят в два этапа, т.е. на первом этапе смешивания высушенный распылением гранулят и разбавитель смешивают, используя, например, миксер с большим сдвиговым усилием или гравитационный смеситель, и на втором этапе смешивания смазывающее вещество смешивается с предварительной смесью, предпочтительно также в условиях большого сдвигового усилия. Однако способ по изобретению не ограничивается данными методиками смешивания, и, как правило, альтернативные методики смешивания могут применяться на любом этапе способа, включая методики смешивания, такие как, например, контейнерное смешивание с промежуточным просеиванием.
Партии гранул различного состава, полученные способом (А) или (Б), могут быть смешаны вместе, чтобы отрегулировать целевую композицию, и могут быть дополнительно смешаны с новыми наполнителями и/или вспомогательными веществами, такими как смазывающие вещества, если требуется для отрегулирования конечной композиции с целью дальнейшей обработки в заключительную лекарствен
- 6 009237 ную форму, готовую для применения/проглатывания, например для загрузки в капсулы, используя соответствующую машину для заполнения капсул, или для непосредственного прессования таблеток, используя соответствующий роторный таблеточный пресс.
Конечная композиция для непосредственного сжатия может быть получена путем сухого смешивания составных компонентов, например, посредством высокоинтенсивного миксера или гравитационного смесителя. Альтернативно конечная композиция может быть получена, используя методику влажной грануляции, где водный раствор или связующее вещество влажной грануляции прибавляют к предварительной смеси и впоследствии полученный влажный гранулят сушат, например, в аппарате для сушки в псевдоожиженном слое или в сушильной камере. Высушенную смесь просеивают и затем подмешивают смазывающее вещество, используя, например, барабанный миксер или гравитационный смеситель, после чего композиция готова для прессования.
Двухслойная таблетка, упомянутая во втором аспекте изобретения, может быть получена следующим способом:
(ί) обеспечение композиции первого слоя таблетки, включающей телмисартан, с применением методики грануляции в кипящем слое (А) или методики высушивания распылением (Б), описанной выше, (ίί) обеспечение композиции второго слоя таблетки путем, (а) смешивания и/или гранулирования диуретика с составными частями дезинтегрирующей таблеточной матрицы и необязательно дополнительными наполнителями и/или вспомогательными веществами;
(б) примешивания смазывающего вещества, чтобы получить конечную смесь для второго слоя таблетки;
(ш) введение первого или второго слоя композиции таблетки в таблеточный пресс;
(ίν) сжатие композиции упомянутого таблеточного слоя, чтобы образовать слой таблетки;
(ν) введение другого слоя композиции таблетки в таблеточный пресс и (νί) сжатие обеих композиций таблеточных слоев, чтобы образовать двухслойную таблетку.
Для получения двухслойной таблетки по настоящему изобретению композиции первого и второго таблеточных слоев могут быть сжаты обычным способом в двухслойном таблеточном прессе, например, высокоскоростном роторном прессе в режиме двухслойного таблетирования. Однако следует соблюдать осторожность, чтобы не применять чрезмерную силу сжатия для первого слоя таблетки. Предпочтительно отношение силы сжатия, применяемой в ходе прессования первого слоя таблетки, к силе сжатия, применяемой в ходе прессования как первого, так и второго таблеточных слоев, находится в диапазоне от 1:10 до 1:2. Например, первый таблеточный слой может быть сжат при умеренной силе 4-8 кН, тогда как основное сжатие слоя первый плюс второй осуществляется при силе 10-20 кН.
При сжатии двухслойной таблетки достигается соответствующее образование связей между двумя слоями посредством сил дистанционного притяжения (межмолекулярных сил) и механического сцепления между частицами.
Для того чтобы избежать какого-либо перекрестного загрязнения между первым и вторым слоями таблетки (которые могли привести к разложению гидрохлортиазида), любые остатки гранулята должны были быть тщательно удалены в ходе таблетирования путем интенсивного отсоса остатков матрицы внутри таблетирующей камеры.
Изучение высвобождения активного ингредиента.
Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению высвобождают активный ингредиент телмисартан быстро и с незначительной зависимостью от рН. Обычно по меньшей мере 70% и типично по меньшей мере 80% лекарственной нагрузки растворяются через 30 мин, и высвобождение основной фракции происходит менее чем за 20 мин.
Табл. 1 представляет типичную капсульную лекарственную форму, содержащую фармацевтическую композицию по изобретению, обозначенную “лекарственная форма А”, содержащую в качестве неионного поверхностно-активного вещества или эмульгатора 8 мг полоксамера 188 (полиоксиэтилен[160]полиоксипропилен[30]гликоля), и соответствующую стандартную лекарственную форму, обозначенную “лекарственная форма Б”, содержащую вместо полоксамерного компонента дополнительные 8 мг Ό-маннита. Растворение данных капсульных лекарственных форм оценивали в водных растворах с рН 1,2 и 4,0 в соответствии с Японской фармакопеей (1Р), способом с лопастной мешалкой, 100 об./мин, 900 мл, 37°С, растворяющая среда: рН 1,2, 1Р, первая жидкость, ацетатный буфер, рН 4,0; определение: УФ/296 нм.
Полученные результаты можно видеть на фиг. 1 и 2, демонстрирующих высвобождение активного ингредиента телмисартана, приведенное как “% растворения”. Высвобождение телмисартана было существенно быстрее в присутствии полоксамера 188.
- 7 009237
Таблица 1
Композиция исследованных капсульных лекарственных форм
Лекарственная форма А Б
Телмисартан 40 мг 40 мг
Меглюмин 40 мг 40 мг
Полоксамер 188 8 мг 0 мг
ϋ-Маннит 81 мг 89 мг
Кристаллическая целлюлоза (авицель РН101) 30 мг 30 мг
Стеарат магния 1 мг 1 мг
Общее количество 200 мг/кап. 200 мг/кап.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает профиль высвобождения активного ингредиента телмисартана из капсульной лекарственной формы А по изобретению по сравнению с соответствующей капсульной лекарственной формой Б без компонента полоксамер 188 в водном исследуемом растворе (ΙΡ, первая жидкость) при рН 1,2.
Фиг. 2 показывает профиль высвобождения телмисартана из лекарственной формы А по сравнению с лекарственной формой Б в водном ацетатном буфере при рН 4,0.
Для того чтобы иллюстрировать далее настоящее изобретение, приведены следующие, не ограничивающие его примеры.
Следующая таблица представляет твердые фармацевтические композиции по изобретению. Лекарственные формы В, Г, Д, Е и Ж являются гранулярными лекарственными формами, которые могут быть загружены в капсулы, лекарственные формы Г, Д, Е и Ж могут также быть сжаты с образованием таблеток. Все лекарственные формы содержат 40 мг телмисартана, тогда как альтернативные капсульные и таблеточные лекарственные формы, содержащие 20 ил 80 мг телмисартана, являются гомологичными лекарственными формами.
Лекарственная форма В Г д Е Ж
Телмисартан 40,0 мг 40,0 мг 40,0 мг 40,0 мг 40,0 мг
Меглюмин 40,0 мг 40,0 мг 40,0 мг 40,0 мг 40,0 мг
Лекарственная форма В Г д Е Ж
Полоксамер 188 8,0 мг 8,0 мг 8,0 мг 8,0 мг 8,0 мг
ϋ-Маннит 81,5 мг 80,6 мг - 70,6 мг -
Эритрит - - 80,5 мг - -
Сорбит - - - 10,0 мг -
Сахароза - - - - 80,6 мг
Кристаллическая целлюлоза 30,0 мг - - - -
Неполностью безводная кремневая кислота 0,1 мг
Стеарат магния 0,5 мг 1,4 мг 1,4 мг 1,4 мг 1,4 мг
Общее количество 200,0 170,0 170,0 170,0 170,0
мг мг мг мг мг
Производство
1. Грануляционная жидкость или раствор для распыления.
Отмеряют 90 кг очищенной воды в соответствующей емкости из нержавеющей стали при температуре между 20-40°С. Последовательно растворяют 8 кг полоксамера 188 (полиоксиэтилен[160]полиоксипропилен[30]гликоля), 40 мг меглюмина и 40 кг телмисартана (смесь полиморфов А и Б) в очищенной воде при интенсивном перемешивании до получения фактически прозрачного раствора. Общий объем примерно 160 л.
2. Грануляция.
Вариант (а) для получения лекарственной формы В.
- 8 009237
В гранулятор с кипящим слоем загружают 81,5 кг Ό-маннита и 30 кг кристаллической целлюлозы (например, авицеля РН101 или 302), недолго предварительно перемешивают и распыляют с 178 кг грануляционной жидкости (содержащей 88 кг сухой массы). Затем распыляют с 2 л очищенной воды с последующим этапом высушивания и этапом просеивания.
Вариант (б) для получения лекарственной формы Г.
В гранулятор с кипящим слоем загружают 81,5 кг Ό-маннита и распыляют с 178 кг грануляционной жидкости (содержащей 88 кг сухой массы). Затем распыляют с 2 л очищенной воды с последующим этапом высушивания и этапом просеивания.
Вариант (в) для получения лекарственной формы Д.
В гранулятор с кипящим слоем загружают 80,5 кг эритрита и 0,1 кг неполностью безводной кремневой кислоты и распыляют с 178 кг грануляционной жидкости (содержащей 88 кг сухой массы). Затем распыляют с 2 л очищенной воды с последующим этапом высушивания и этапом просеивания.
Вариант (г) для получения лекарственной формы Е.
В гранулятор с кипящим слоем загружают 70,6 кг эритрита и 10 кг сорбита и распыляют с 178 кг грануляционной жидкости (содержащей 88 кг сухой массы). Затем распыляют с 2 л очищенной воды с последующим этапом высушивания и этапом просеивания.
Вариант (д) для получения лекарственной формы Ж.
В гранулятор с кипящим слоем загружают 80,6 кг сахарозы и распыляют с 178 кг грануляционной жидкости (содержащей 88 кг сухой массы). Затем распыляют с 2 л очищенной воды с последующим этапом высушивания и этапом просеивания.
Параметры способа предварительного приготовления смеси.
Температура входящего воздуха 80-100°С.
Конец предварительного приготовления смеси. Температура подогрева 55 °С.
Параметры способа грануляции.
Температура входящего воздуха 80-100°С.
Скорость распыления 500-900 мл/мин.
Параметры способа этапа высушивания.
Температура входящего воздуха 80-100°С.
Конец высушивания. Температура подогрева более чем 70°С.
Продолжительность высушивания примерно 5 мин.
Параметры способа этапа просеивания.
Гранулят просеивают, используя, например, вибратор или машину СошП для просеивания с размером отверстия 1,5 мм.
3. Конечная смесь для получения капсульной лекарственной формы.
Две загрузки по 199,5 кг просеянных гранул, полученных в соответствии с вариантом грануляции (а) , смешивали, используя соответствующий смеситель с вращением 10 об./мин в течение 20 мин, что приводило к 399 кг перемешанной загрузки, которую в заключение смешивали с 1 кг стеарата магния, используя соответствующий смеситель с вращением 10 об./мин в течение примерно 15 мин, получая таким образом конечную смесь.
Конечная смесь для получения таблеточной лекарственной формы.
Две загрузки по 199,5 кг просеянных гранул, полученных в соответствии с вариантом грануляции (б) , (в), (г) или (д), смешивали, используя соответствующий смеситель с вращением 10 об./мин в течение 10-20 мин, что приводило к 399 кг перемешанной загрузки, которую в заключение смешивали с 1 кг стеаратом магния, используя соответствующий смеситель с вращением 10 об./мин в течение примерно 15 мин, получая таким образом конечную смесь.
5. Заполнение капсул.
Конечную смесь для капсульной лекарственной формы загружали в капсулы, используя соответствующую машину для заполнения капсул (100, 200 или 400 мг на капсулу).
6. Прессование таблеток.
Используя соответствующий ротационный таблеточный пресс, конечную смесь для сжатия в таблетки прессовали в виде таблеток. Контрольная масса 85, 170 или 340 мг.
Параметры способа таблетирования
Таблеточный пресс РеПе 3090
Скорость таблетирования 100000 (80000-120000) таблеток/ч
Скорость лопастной мешалки Примерно 30 об/мин
Сила сжатия 7 (5-10) кН
Твердость таблетки может быть отрегулирована изменением основной силы сжатия.
8. Получение высушенной распылением лекарственной формы.
Раствор для распыления, описанный выше, распыляли в соответствующем распылительном су
- 9 009237 шильном аппарате, например Νίτο Р 6,3, снабженном форсунками 8сЫ1ек диаметром 1,0 мм, с проточным нагревательным змеевиком, установленным против потока сушильного аппарата, и сушили, получая от белого до не совсем белого мелкий гранулят. Тип распыления - противоточный при давлении распыления примерно 3 бара, температуре входящего воздуха около 125°С и скорости распыления примерно 11 кг/ч, приводит к температуре выходящего воздуха примерно 85°С. Температура проточной нагревательной змеевиковой водяной бани устанавливается при значении примерно 80°С.
Смешивали 88 кг высушенных распылением гранул с 80,6 кг порошкообразного И-маннита, используя соответствующий миксер с вращением 10 об./мин в течение примерно 15 мин, и в заключение смешивали с 1,4 кг стеарата магния, получая таким образом конечную смесь, готовую для загрузки в капсулы или прессования в таблетки.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая 3-50 мас.% телмисартана, диспергированного в растворяющей матрице, включающей:
    (а) основный агент в молярном соотношении основный агент :телмисартан = от 1:1 до 10:1, (б) поверхностно-активное вещество или эмульгатор в количестве примерно 1-20 мас.% от конечной композиции, (в) 25-70 мас.% водорастворимого разбавителя и (г) 0-20 мас.% дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ, сумма всех компонентов составляет 100%.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где основный агент означает гидроксид металла, такой как ΝαΟΗ или КОН; или выбирается из ΝαΗίΌ3. КНСО3, Να2ίΌ3. К2СО3, Να2ΗΡΟ4, К2НРО4, из основных аминокислот, таких как аргинин; и из меглюмина (Ν-метил-И-глюкамина).
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где поверхностно-активные вещества и эмульгаторы выбирают из полоксамеров или плюроников, полиэтиленгликолей, моноолеата полиэтиленгликоля, полисорбатов, лаурилсульфата натрия, полиэтоксилированного и гидрогенизированного касторового масла.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где поверхностно-активные вещества и эмульгаторы выбирают из полоксамеров, имеющих среднюю молекулярную массу примерно 2000-12000.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где полоксамер выбирают из полоксамера 182ЬЕ, полоксамера 331 и полоксамера 188.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, где водорастворимые разбавители выбирают из углеводов, таких как моносахариды, как глюкоза; олигосахариды, как сахароза; и углеводные спирты, как эритрит, сорбит, маннит, дульцит, рибит и ксилит.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, где другие наполнители и/или вспомогательные вещества выбирают из связывающих веществ, носителей, смазывающих веществ, агентов для регулирования потока, агентов для замедления кристаллизации, способствующих растворению веществ и окрашивающих агентов.
  8. 8. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, готовая для применения/проглатывания, полученная из фармацевтической композиции по любому из пп.1-7.
  9. 9. Лекарственная форма по п.8 в виде капсулы или таблетки.
  10. 10. Лекарственная форма по п.8 или 9, включающая стандартную дозу 10-160 мг телмисартана.
  11. 11. Двухслойная фармацевтическая таблетка, включающая первый слой таблетки, содержащий телмисартан, полученный из фармацевтической композиции по любому из пп.1-7, и второй слой таблетки, содержащий гидрохлортиазид в дезинтегрирующей матрице таблетки.
  12. 12. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, использующий методику грануляции в кипящем слое (А), охарактеризованный следующими этапами:
    (ί) получение грануляционной жидкости в виде водного раствора путем растворения 3-50 мас.% телмисартана вместе со следующими компонентами в воде или в смеси раствора этанола и воды:
    (а) основный агент в молярном соотношении основный агент:телмисартан = от 1:1 до 10:1, (б) неионный поверхностно-активный агент или эмульгатор в количестве примерно 1-20 мас.%, (ίί) загрузка 25-70 мас.% водорастворимого разбавителя в гранулятор с кипящим слоем, необязательно вместе с 10-20 мас.% сухого связующего вещества, включая этап предварительной смеси, (ш) проведение грануляции в кипящем слое, используя грануляционную жидкость для распыления на компоненты, помещенные в гранулятор, (ίν) после окончания грануляции - высушивание и необязательно просеивание полученного гранулята, (ν) необязательно смешивание гранулята с дополнительными наполнителями и/или вспомогательными веществами, чтобы получить конечную композицию, и где все приведенные процентные количества относятся к конечной композиции, которая должна быть получена.
  13. 13. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, используя методику высушивания распылением (Б), характеризующуюся следующими этапами:
    - 10 009237 (ί) получение водного раствора для распыления путем растворения 3-50 мас.% телмисартана вместе со следующими компонентами в воде или в смеси раствора этанола и воды:
    (а) основный агент в молярном соотношении основный агент:телмисартан = от 1:1 до 10:1, (б) неионный поверхностно-активный агент или эмульгатор в количестве примерно 1-20 мас.%, (и) высушивание распылением упомянутого раствора для распыления, чтобы получить высушенный распылением гранулят;
    (ΐΐΐ) смешивание упомянутого гранулята, высушенного распылением, с 25-70 мас.% водорастворимого разбавителя, чтобы получить предварительную смесь, (ιν) необязательно смешивание упомянутой предварительной смеси со смазывающим веществом, (ν) необязательно добавление дополнительных наполнителей и/или вспомогательных веществ на любом из этапов (ΐ)-(ΐν), где все приведенные процентные количества относятся к конечной композиции, которая должна быть получена.
  14. 14. Способ получения двухслойной таблетки по п.11, использующий следующие этапы:
    (1) обеспечение композиции первого слоя таблетки, включающей телмисартан, с применением способа по п.12 или 13, (ΐΐ) обеспечение композиции второго слоя таблетки:
    (а) смешивание и/или грануляцию гидрохлортиазида с составными частями дезинтегрирующей матрицы таблетки и необязательно дополнительными наполнителями и/или вспомогательными веществами, (б) перемешивание смазывающего вещества, чтобы получить конечную смесь второго слоя таблетки;
    (ΐΐΐ) введение композиции первого или второго слоя таблетки в таблеточный пресс;
    (ιν) прессование упомянутой композиции слоя таблетки для образования таблеточного слоя;
    (ν) введение композиции другого слоя таблетки в таблеточный пресс и
EA200500405A 2002-09-24 2003-09-18 Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан EA009237B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10244681A DE10244681A1 (de) 2002-09-24 2002-09-24 Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
PCT/EP2003/010382 WO2004028505A1 (en) 2002-09-24 2003-09-18 Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500405A1 EA200500405A1 (ru) 2005-10-27
EA009237B1 true EA009237B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=31984063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500405A EA009237B1 (ru) 2002-09-24 2003-09-18 Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1545467B1 (ru)
JP (1) JP4606166B2 (ru)
KR (2) KR101188650B1 (ru)
CN (2) CN101785769A (ru)
AR (2) AR041370A1 (ru)
AT (1) ATE372765T1 (ru)
AU (1) AU2003270220B2 (ru)
BR (1) BR0314687A (ru)
CA (1) CA2499878C (ru)
CY (1) CY1107075T1 (ru)
DE (2) DE10244681A1 (ru)
DK (1) DK1545467T3 (ru)
EA (1) EA009237B1 (ru)
EC (1) ECSP055688A (ru)
ES (1) ES2294312T3 (ru)
HR (1) HRP20050280B1 (ru)
IL (1) IL167610A (ru)
ME (1) MEP46008A (ru)
MX (1) MXPA05003039A (ru)
MY (1) MY136524A (ru)
NO (1) NO334449B1 (ru)
NZ (1) NZ539522A (ru)
PE (1) PE20040418A1 (ru)
PL (1) PL206396B1 (ru)
PT (1) PT1545467E (ru)
RS (1) RS51756B (ru)
SI (1) SI1545467T1 (ru)
TW (1) TWI319319B (ru)
UA (1) UA81781C2 (ru)
UY (1) UY27995A1 (ru)
WO (1) WO2004028505A1 (ru)
ZA (1) ZA200501087B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
DE502004002443D1 (de) * 2004-04-15 2007-02-08 Helm Ag Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Valsartan-Adsorbaten
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
CA2581723A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
MX2007005348A (es) * 2004-11-03 2007-06-25 Teva Pharma Formas amorfas y polimorficas de sodio de telmisartan.
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
US9149433B2 (en) * 2004-11-30 2015-10-06 Basf Corporation Method for formation of micro-prilled polymers
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US8637078B2 (en) * 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
DE602007012692D1 (de) 2006-06-16 2011-04-07 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
GB0613925D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
FR2918277B1 (fr) * 2007-07-06 2012-10-05 Coretecholding Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
PE20110551A1 (es) 2008-07-31 2011-09-02 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que contiene un derivado de bencimidazol y un diuretico
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
CA2761576C (en) 2009-05-20 2017-08-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Oral suspension comprising telmisartan
WO2010146187A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of telmisartan
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
JP2011136908A (ja) * 2009-12-25 2011-07-14 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法
CA2706292A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-28 Pharmascience Inc. A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
TWI564008B (zh) * 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
CN102133189B (zh) * 2011-03-18 2012-06-27 海南美兰史克制药有限公司 替米沙坦脂质体固体制剂
WO2013100112A1 (ja) * 2011-12-28 2013-07-04 ニプロ株式会社 アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
WO2014068507A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Abbott Healthcare Pvt. Ltd. Solid oral pharmaceutical compositions of telmisartan, essentially free of surfactants
WO2014119767A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
JP6218664B2 (ja) * 2013-04-04 2017-10-25 沢井製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
JP6344678B2 (ja) * 2013-09-27 2018-06-20 キョーリンリメディオ株式会社 テルミサルタン含有製剤及びその製造方法
CN104688696B (zh) * 2013-12-04 2017-12-19 长春海悦药业股份有限公司 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物
JP6428340B2 (ja) * 2014-05-23 2018-11-28 ニプロ株式会社 テルミサルタンを含む医薬組成物の造粒方法
JP6440294B2 (ja) * 2014-07-01 2018-12-19 大原薬品工業株式会社 テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
WO2016080357A1 (ja) * 2014-11-19 2016-05-26 ニプロ株式会社 口腔内崩壊錠の製造方法
JP5827428B1 (ja) * 2015-01-15 2015-12-02 日新製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
CN104739833A (zh) * 2015-02-16 2015-07-01 江苏欧信医药化工有限公司 含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法
JP5956034B1 (ja) * 2015-07-27 2016-07-20 エルメッド エーザイ株式会社 テルミサルタン含有医薬組成物
CN107982232A (zh) * 2018-01-29 2018-05-04 威特(湖南)药业有限公司 替米沙坦片及其制备方法
CN109350604B (zh) * 2018-11-20 2020-04-21 广州迈达康医药科技有限公司 一种替米沙坦肠溶片及其制备方法
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN111265488B (zh) * 2020-03-18 2021-11-12 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦片及其制备方法
CN112870174A (zh) * 2021-02-08 2021-06-01 天方药业有限公司 一种替米沙坦片剂的制备方法
CN115245497A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 武汉伯睿科医药科技有限公司 替米沙坦胶囊及其制备工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
FR2787330A1 (fr) * 1998-12-18 2000-06-23 Sanofi Sa Composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un immunosuppresseur pour la prevention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe
WO2003059327A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
JP2001139461A (ja) * 1999-11-10 2001-05-22 Ohta Pharmaceut Co Ltd 速崩壊性錠剤
JP2001278812A (ja) * 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
FR2787330A1 (fr) * 1998-12-18 2000-06-23 Sanofi Sa Composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un immunosuppresseur pour la prevention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe
WO2003059327A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL206396B1 (pl) 2010-08-31
DE60316323D1 (de) 2007-10-25
DK1545467T3 (da) 2007-11-05
KR101188650B1 (ko) 2012-10-09
JP4606166B2 (ja) 2011-01-05
CA2499878C (en) 2012-03-13
CN1684665A (zh) 2005-10-19
HRP20050280B1 (hr) 2014-01-03
BR0314687A (pt) 2005-08-02
AR041370A1 (es) 2005-05-11
TW200418463A (en) 2004-10-01
ES2294312T3 (es) 2008-04-01
EP1545467A1 (en) 2005-06-29
HRP20050280A2 (en) 2006-05-31
ZA200501087B (en) 2006-11-29
MXPA05003039A (es) 2005-05-27
JP2006502194A (ja) 2006-01-19
NO20050688L (no) 2005-03-23
AR087239A2 (es) 2014-03-12
RS51756B (sr) 2011-12-31
SI1545467T1 (sl) 2008-02-29
PE20040418A1 (es) 2004-08-16
KR101107508B1 (ko) 2012-01-31
EA200500405A1 (ru) 2005-10-27
IL167610A (en) 2009-02-11
KR20050053690A (ko) 2005-06-08
CN101785769A (zh) 2010-07-28
KR20110122882A (ko) 2011-11-11
MY136524A (en) 2008-10-31
ATE372765T1 (de) 2007-09-15
NO334449B1 (no) 2014-03-03
TWI319319B (en) 2010-01-11
UY27995A1 (es) 2004-05-31
AU2003270220B2 (en) 2009-06-04
AU2003270220A1 (en) 2004-04-19
NZ539522A (en) 2006-10-27
CY1107075T1 (el) 2012-10-24
RS20050239A (en) 2007-06-04
CA2499878A1 (en) 2004-04-08
UA81781C2 (ru) 2008-02-11
WO2004028505A1 (en) 2004-04-08
MEP46008A (en) 2011-02-10
EP1545467B1 (en) 2007-09-12
PL374347A1 (en) 2005-10-17
DE10244681A1 (de) 2004-04-08
ECSP055688A (es) 2005-05-30
PT1545467E (pt) 2007-11-27
DE60316323T2 (de) 2008-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009237B1 (ru) Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан
JP4929241B2 (ja) 実質的にアモルファスであるテルミサルタンの製法
US8637078B2 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU