PL206396B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycjąInfo
- Publication number
- PL206396B1 PL206396B1 PL374347A PL37434703A PL206396B1 PL 206396 B1 PL206396 B1 PL 206396B1 PL 374347 A PL374347 A PL 374347A PL 37434703 A PL37434703 A PL 37434703A PL 206396 B1 PL206396 B1 PL 206396B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablet
- telmisartan
- pharmaceutical composition
- composition according
- layer
- Prior art date
Links
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 120
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 27
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 22
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 20
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 17
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 claims description 9
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 9
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 8
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 8
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 8
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 6
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 3
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 abstract description 13
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 8
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 7
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229940101539 telmisartan 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 374347 (22) Data zgłoszenia: 18.09.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
18.09.2003, PCT/EP03/010382 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
08.04.2004, WO04/028505 (11) 206396 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 9/16 (2006.01)
A61K 9/20 (2006.01)
A61K 31/4184 (2006.01)
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją
| (73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL | |
| (30) Pierwszeństwo: | GMBH, Ingelheim, DE |
| 24.09.2002, DE, 10244681.4 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.10.2005 BUP 21/05 | MANABU NAKATANI, Kawanishi, JP TOSHIMITSU OHKI, Ikeda, JP SAWADA TAKESHI, Ikeda, JP KENZO TOYOSHIMA, Ikoma, JP |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.08.2010 WUP 08/10 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Jan Surmiak |
PL 206 396 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierające telmisartan jako antagonistę receptora angiotensyny II, np. w postaci granulek lub w postaci proszku, jak również w postaci stałych formulacji doustnych gotowych do podania/połknięcia, np. kapsułek i tabletek sporządzonych z wymienionych kompozycji farmaceutycznych. Przedmiotem wynalazku są również sposoby wytwarzania wymienionej kompozycji i tabletki z kompozycją.
INN Telmisartan jest antagonistą receptora angiotensyny II przeznaczonym do leczenia nadciśnienia i innych wskazań medycznych jak ujawniono w opisie patentowym EP-A-502314. Od strony chemicznej jest to kwas 4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzymidazol-2-ilo)-benzymidazol-1-ilometylo]bifenylo-2-karboksylowy o następującym wzorze chemicznym:
Telmisartan jest zwykle wytwarzany i dostarczany w postaci wolnego kwasu. Jak ujawniono w WO 00/43370, krystaliczny telmisartan istnieje w dwu odmianach polimorficznych posiadających różne temperatury topnienia. Pod wpływem ciepła i wilgoci polimorf B o niższej temperaturze topnienia ulega nieodwracalnemu przekształceniu w polimorf A o wyższej temperaturze topnienia. Obie odmiany cechuje bardzo słaba rozpuszczalność w roztworach wodnych w fizjologicznym zakresie pH przewodu pokarmowego pomiędzy pH 1 a 7. Telmisartan występuje na rynku pod nazwą handlową Mecardis®. Wprowadzany na rynek Telmisartan wytwarzany jest wychodząc od postaci wolnego kwasu, przy zastosowaniu drogiego procesu suszenia rozpyłowego. Z powodu niskiej rozpuszczalności w postaci wolnego kwasu, trudne jest wytwarzanie alternatywnej formulacji telmisartanu.
Istnieje wyraźna potrzeba dostarczania alternatywnych, stałych formulacji doustnych Telmisartanu, które mogą być wytworzone przy zastosowaniu mniej skomplikowanych i tańszych procesów i przy spełnieniu wszystkich warunków wstępnych dla zastosowania farmaceutycznego takich jak np. długotrwała stabilność formulacji w różnych warunkach klimatycznych i wystarczająca rozpuszczalność substancji aktywnej dla dostatecznej absorbcji żołądkowo-jelitowej w słabo kwaśnym i neutralnym obszarze pH.
Pierwszym celem wynalazku jest opracowanie wymienionych alternatywnych, stałych kompozycji farmaceutycznych zawierających Telmisartan, np. w postaci granulek lub proszku w formie pozwalającej na to, aby z wymienionych kompozycji i formulacji był uwalniany aktywny związek o wystarczają cej rozpuszczalnoś ci dla absorbcji żo łądkowo-jelitowej w słabo kwaś nym lub neutralnym obszarze pH.
Korzystnie, formulacje powinny posiadać właściwości natychmiastowego uwalniania i rozpuszczalność niezależną od pH w granicach fizjologicznego przedziału pH w przewodzie pokarmowym.
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie stałych doustnych formulacji gotowych do podania/połknięcia, np. kapsułek lub tabletek sporządzonych z kompozycji farmaceutycznych wymienionych zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku.
Celem wynalazku są również sposoby wytwarzania wymienionych powyżej kompozycji i formulacji.
W trakcie badań nad wynalazkiem nieoczekiwanie stwierdzono, że rozpuszczalność telmisartanu może wzrosnąć kilkaset krotnie dzięki zastosowaniu kompozycji o składzie jak według wynalazku.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera od 3 do 50% wag. telmisartanu zdyspergowanego w rozpuszczającej matrycy zawierającej:
(a) czynnik zasadowy wybrany z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i megluminę (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie od 1:1 do 10:1, (b) niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator w ilości od 1 do 20% wag. w przeliczeniu na końcową kompozycję,
PL 206 396 B1 (c) od 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, oraz (d) ewentualnie od 0 do 20% wag. dalszych rozczynników i adiuwantów, w której suma składników daje 100%.
Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy wodorotlenkiem metalu jest NaOH i KOH, a jako środek powierzchniowo czynny lub emulgator zawiera środki wybrane spośród poloksamerów lub pluroników, glikoli polietylenowych, monostearynianów glikolu polietylenowego, polisorbatów, laurylosiarczanu sodu, polietoksylowanego i uwodornionego oleju rącznikowego. Jeszcze korzystniej jest, gdy środek powierzchniowo czynny lub emulgator wybrany jest spośród poloksamerów o średniej masie cząsteczkowej od 2000 do 12 000. A najkorzystniej, gdy poloksamer wybrany jest spośród poloksameru 182LF, poloksameru 331 i poloksameru 188.
Dla kompozycji farmaceutycznej korzystnie jest też, gdy rozpuszczalne w wodzie rozcieńczalniki są wybrane spośród erytrytolu, sorbitolu, mannitolu, dulcytu, rybitolu i ksylitolu, a inne rozczynniki i/lub adiuwanty są wybrane spośród środków wiążących, nośników, środków smarujących, czynników regulujących sypkość, opóźniaczy krystalizacji, środków zwiększających rozpuszczalność, i barwników.
Korzystnie jest, gdy kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest w postaci kapsułki lub tabletki, najkorzystniej w jednostce dawkowania zawierającej od 10 do 160 mg telmisartanu. Wymieniona tabletka ma pierwszą warstwę zawierającą telmisartan, utworzoną z kompozycji farmaceutycznej o składzie według wynalazku, i drugą warstwę zawierającą środek moczopędny w rozpadającej się matrycy tabletki.
Określenie „matryca rozpuszczająca tabletki odnosi się do farmaceutycznej zasadowej formulacji tabletki posiadającej właściwości natychmiastowego uwalniania (szybkie rozpuszczanie), która łatwo rozpuszcza się w fizjologicznym środowisku wodnym.
Środki powierzchniowo czynne i emulgatory mogą być jonowe lub niejonowe, korzystnie, gdy są niejonowe.
W odniesieniu do poloksamerów lub pluroników odpowiednich jako niejonowe ś rodki powierzchniowo czynne i emulgatory to są one zdefiniowane w The Merck Index, 12. wydanie z 1996 roku, stanowiący tu odnośnik literaturowy. Odpowiednie poloksamery mogą posiadać średni ciężar cząsteczkowy około 2000 do 12000, korzystnie 4000 do 10000, bardziej korzystnie 6000 do 10000, a zwł aszcza 8000 do 9000.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku charakteryzuje się tym, że prowadzi się proces granulowania w złożu fluidalnym (A), w którym wyróżnia się następujące etapy:
(i) przygotowanie cieczy do granulowania w postaci wodnego roztworu przez rozpuszczenie w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu 3 do 50% wag. telmisartanu razem z nastę pują cymi skł adnikami:
(a) czynnikiem zasadowym wybranym z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i meglumine (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie 1:1 do 10:1, (b) niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym lub emulgatorem w ilości około 1 do 20% wag., (ii) umieszczenie 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika, wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, w granulatorze złoża fluidalnego, ewentualnie razem z 10 do 20% wag. suchej substancji wiążącej, włączając w to etap przedmieszki, (iii) przeprowadzanie granulacji w złożu fluidalnym przy zastosowaniu cieczy do granulacji poddanej pulweryzacji na składnikach umieszczonych w granulatorze, (iv) po zakończeniu granulacji osuszenie i ewentualnie przesianie otrzymanego granulatu, (v) ewentualne wymieszanie granulatu z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami w celu przygotowania końcowej kompozycji, i (vi) ewentualne zmielenie tak otrzymanego granulatu w celu wytworzenia proszkowej kompozycji o określonym składzie granulometrycznym cząstek;
w którym wszystkie procentowe ilości podano w przeliczeniu na wytworzoną końcową kompozycję.
W etapie sporzą dzania przedmieszki etapu (ii) może być zastosowana temperatura wlotowego powietrza w granicach około 60 do 120°C. W etapie granulacji (iii) może być zastosowana temperatura wlotowego powietrza od około 80 do 100°C. Tempo pulweryzacji zależy w dużym stopniu od rodza4
PL 206 396 B1 ju stosowanego granulatora jak również od wielkości wsadu i może być regulowane rutynowo przez wykwalifikowaną osobę. Jedynie dla przykładu, szybkość pulweryzacji 400 do 1000 ml/min może być odpowiednia dla granulowanego wsadu o ciężarze 200 kg. Można 5b również stosować niższe lub wyższe szybkości pulweryzacji. W etapie suszenia etapu (iv) można zastosować temperaturę wlotowego powietrza od 60 do 120°C i czas suszenia około 1 do 30 minut. Podczas etapu przesiewania może być odpowiednie sito o wielkości oczek od 0,5 do 3 mm. Ewentualny etap mielenia (vi) może być wykonywany tradycyjnie przez wykwalifikowaną osobę.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według innego wariantu wynalazku charakteryzuje się tym, że prowadzi się proces suszenia rozpyłowego (B), w którym wyróżnia się następujące etapy:
(i) przygotowanie wodnego rozpyłowego roztworu przez rozpuszczenie w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu 3 do 50% wag telmisartanu razem z następującymi składnikami:
(a) czynnikiem zasadowym wybranym z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i meglumine (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnik zasadowy: telmisartan w zakresie 1:1 do 10:1, (b) niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym lub emulgatorem w ilości około 1 do 20% wag., (ii) suszenie wymienionego tu wodnego roztworu rozpyłowego do otrzymania suchego rozpyłowego granulatu;
(iii) wymieszanie wymienionego suchego rozpyłowego granulatu z 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, do otrzymania przedmieszki;
(iv) ewentualne wymieszanie wymienionego granulatu ze środkiem smarującym;
(v) ewentualne dodanie dalszych rozczynników i/lub adiuwantów w każdym z etapów (i) do (iv), w którym wszystkie procentowe ilości podano w przeliczeniu na wytworzoną końcową kompozycję. Jeśli jest konieczne, dostosowanie szczególnego podziału rozkładu wielkości cząstek w tak otrzymanej kompozycji proszkowej, można zastosować tradycyjny etap mielenia, korzystnie przed ewentualnym dodaniem środka smarującego zgodnie z etapem (iv). Ponadto kompozycja proszkowa może być przekształcona w kompozycję granulowaną przy zastosowaniu tradycyjnych technik granulacji.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania tabletki według wynalazku i charakteryzuje się tym, że obejmuje następujące etapy :
(i) dostarczenie pierwszej warstwy kompozycji tabletki zawierającej telmisartan, uzyskanej przy zastosowaniu jednego ze sposobów (A) lub (B) opisanych poprzednio, (ii) dostarczenie drugiej warstwy kompozycji tabletki przez a) wymieszanie i/lub granulację środka moczopędnego ze składnikami rozpadającej się matrycy tabletki i ewentualnie z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami; b) domieszaniu środka smarującego do otrzymania końcowej mieszanki do drugiej warstwy tabletki;
(iii) wprowadzenie pierwszej lub drugiej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki;
(iv) sprasowanie wymienionej warstwy kompozycji tabletki do uzyskania tabletki w postaci warstwy;
(v) wprowadzenie następnej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki i (vi) sprasowanie obydwu warstw kompozycji tabletki do uzyskania postaci dwuwarstwowej tabletki.
Zależnie od sposobu wytwarzania wytypowanego dla kompozycji farmaceutycznej, substancja wiążąca do granulacji może być wybrana z grupy suchych substancji wiążących i/lub z grupy mokrych substancji wiążących. Odpowiednie suche substancje wiążące to np. proszek celulozowy, krystaliczna celuloza, mikrokrystaliczna celuloza lub lekki bezwodny kwas krzemowy. Właściwymi przykładami środków wiążących mokrej granulacji są skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon (Powidon) kopolimer winylopirolidon-octan winylu (kopowidon) i pochodne celulozy jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza.
Odpowiednimi środkami dezintegrującymi są np. glikolan sodowy skrobi, krospowidon, kroskarmeloza, karboksymetyloceluloza sodowa i sucha skrobia kukurydziana.
Inne rozczynniki i adiuwanty, jeżeli są zastosowane, korzystnie dobiera się z grupy rozcieńczalników i nośników takich jak sproszkowana celuloza, celuloza krystaliczna, celuloza mikrokrystaliczna, pochodne celulozy takie jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, wodoro(orto)fosforan(V) wapnia, skrobia kukurydziana, skrobia
PL 206 396 B1 przed zżelowaniem, poliwinylopirolidon (Powidon) itd.; środki smarujące takie jak kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearylofumaran sodu, tribehenian glicerolu, itd.; czynniki regulujące sypkość takie jak krzemionka koloidalna, lekki bezwodny kwas krzemowy, celuloza krystaliczna, talk, itd.; opóźniacze krystalizacji takie jak Powidon, itd.; środki barwiące, włączając w to barwniki i pigmenty takie jak czerwień lub żółć żelazowa, dwutlenek tytanu, talk, itd.; i mieszanki dwóch lub więcej z tych rozczynników i/lub adiuwantów.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku umożliwiają polepszenie rozpuszczalności słabo rozpuszczalnego w wodzie telmisartanu aż do stężenia wyższego niż 4,4 mg/100 ml, skutkiem tego, ułatwiają rozpuszczenie leku w fizjologicznym poziomie pH, a także umożliwiają natychmiastowe uwolnienie z matryc szybkiej dezintegracji.
Do przygotowania stałych kompozycji według wynalazku istotna jest obecność składnika (b), środka powierzchniowo czynnego lub emulgatora, dla osiągnięcia znacząco polepszonej rozpuszczalności aktywnego składnika, jak również dla zastosowania prostszego procesu wytwarzania takiego jak granulacja w złożu fluidalnym zamiast suszenia rozpyłowego.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera 10 do 35% wagowo telmisartanu dyspergowanego w matrycy rozpuszczającej zawierającej:
(a) czynnik zasadowy w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie od 1,5:1 do 5:1, (b) niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator w ilości około 1 do 10% wagowo w przeliczeniu na koń cową kompozycję , (c) 35 do 60% wagowo rozcieńczalnika rozpuszczalnego w wodzie i (d) ewentualnie 0 do 20% wagowo dalszych rozczynników i adiuwantów, w której suma składników daje 100%.
Wszystkie powyższe składniki od (a) do (d) wymienione poprzednio mogą być zastosowane w korzystnym wykonaniu, podczas gdy korzystnymi czynnikami zasadowymi są NaOH, KOH, arginina i meglumina, korzystne niejonowe środki powierzchniowo czynne lub emulgatory dobiera się spoś ród poloksamerów, glikoli polietylenowych, polietoksylowanego i uwodornionego oleju rącznikowego, korzystne rozcieńczalniki rozpuszczalne w wodzie dobiera się spośród sacharozy, erytrytolu, sorbitolu, mannitolu i ksylitolu i korzystne ewentualne dalsze rozczynniki i/lub adiuwanty dobiera się spośród krystalicznej celulozy, lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego, hydroksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, stearynianu magnezu, skrobi kukurydzianej, poliwinylopirolidonu, kopolimeru winylopirolidon-octan winylu, kwasu stearynowego, stearynianu magnezu, stearylofumaranu sodu, krzemionki koloidalnej, talku, powidonu i środków barwiących.
W bardziej korzystnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera 15 do 25% wagowo telmisartanu zdyspergowanego w matrycy rozpuszczającej zawierającej:
(a) czynnik zasadowy w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie od 2:1 do 3:1, (b) niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator w ilości około 2 do 7% wagowo w przeliczeniu na koń cową kompozycję , (c) 35 do 50% wagowo rozcieńczalnika rozpuszczalnego w wodzie i (d) ewentualnie 0 do 20% wagowo dalszych rozczynników i adiuwantów, w której suma składników daje 100%.
Wszystkie powyższe składniki od (a) do (d) wymienione powyżej mogą być zastosowane w bardziej korzystnym wykonaniu, podczas gdy najbardziej korzystnym czynnikiem zasadowym jest meglumina, najbardziej korzystne niejonowe środki powierzchniowo czynne są wybrane spośród poloksamerów, najbardziej korzystne rozcieńczalniki rozpuszczalne w wodzie są wybrane spośród mannitolu, erytrytolu, sorbitolu i sacharozy, najbardziej korzystne ewentualne dalsze rozczynniki i/lub adiuwanty są wybrane spośród krystalicznej celulozy, lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego, stearynianu magnezu.
W każdym wykonaniu wynalazku mogą być obecne jeden lub więcej niejonowych środków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów, rozcieńczalniki rozpuszczalne w wodzie i rozczynniki i/lub adiuwanty.
Drugi przedmiot wynalazku (formulacja gotowa do podania/połknięcia)
Drugi przedmiot wynalazku jest ukierunkowany na stałe doustne formulacje gotowe do podania/połknięcia, np. formulacje w postaci kapsułek i tabletek wytworzonych z wymienionych wyżej kom6
PL 206 396 B1 pozycji farmaceutycznych. Formulacje kapsułek mogą być otrzymywane poprzez proste wypełnienie konwencjonalnych kapsułek np. twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, proszkowymi lub granulowanymi w/w formulacjami farmaceutycznymi. Formulacje tabletek mogą być także sporządzone przy zastosowaniu konwencjonalnych technik, dla przykładu poprzez bezpośrednie sprasowanie proszkowych lub granulowanych w/w kompozycji farmaceutycznych.
Tak otrzymane tabletki mogą być dalej przetwarzane przy wykorzystaniu tradycyjnych technik, np. mogą być powlekane przez zastosowanie odpowiednich powłok znanych ze stanu techniki, które nie wpływają negatywnie na właściwości rozpuszczania się końcowej formulacji. Dla przykładu mogą być sporządzane tabletki ze szczelną powłoką dla ochrony przed wilgocią, przez zatopienie rdzenia tabletek w glikolu polietylenowym o wysokim ciężarze cząsteczkowym lub jakimkolwiek glikolu polietylenowym, stałym w temperaturze pokojowej (25°C). Nawet jeśli polimer jest rozpuszczalny w wodzie jego szybkość rozpuszczania jest na tyle powolna, że zapewnia rdzeniowi tabletki ochronę przed wilgocią. Mogą być również stosowane inne polimery, posiadające podobną rozpuszczalność w wodzie i oferują ce podobny stopie ń ochrony przed wilgoci ą .
Dodatkowo takie środki jak wosk pszczeli, szelak, ftalan octanu celulozy, ftalan octanu poliwinylu, zeina, polimery błonotwórcze, takie jak hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza i polimerowe metakrylany mogą być rozpuszczone w odpowiednim rozpuszczalniku i nałożone na tabletki, zapewniając, że powłoka nie będzie miała znaczącego wpływu na rozpad/rozpuszczanie się postaci dawki i że powleczona postać dawki jest fizykochemicznie stała.
Po uszczelnieniu postaci dawki, można nałożyć powłokę cukrową na uszczelnioną farmaceutyczną postać dawki. Powłoka cukrowa może zawierać sacharozę, dekstrozę, sorbitol, itp. lub ich mieszaniny. Na żądanie do roztworu cukru mogą być dodane barwniki lub substancje zmętniające.
Kompozycja obydwu formulacji kapsułek i (rdzenia) tabletek jest korzystnie taka sama jak wymieniona wyżej w odniesieniu do formulacji farmaceutycznych. Przed napełnieniem kapsułek proszkowymi lub granulowanymi formulacjami farmaceutycznymi lub ich sprasowaniem do postaci tabletek, alternatywnie, mogą być dodane dodatkowe ilości ewentualnych rozczynników i/lub adiuwantów wymienionych wyżej np. dla wyregulowania stężenia aktywnego związku do określonej wartości (np. przez dodanie większej ilości wypełniacza), dla polepszenia sypkości formulacji proszkowych, dla polepszenia zdolności do sprasowania (np. przez dodanie większej ilości środka smarującego lub substancji wiążącej) lub innych rutynowych procesów optymalizacji znanych specjalistom.
Stałe doustne formulacje według wynalazku, zawierają ogólnie 10 do 160 mg, korzystnie 20 do 80 mg telmisartanu. Obecnie preferowane postacie zawierają kolejno 20, 40 lub 80 mg telmisartanu.
Na przykład całkowita kompozycja kapsułek lub tabletek formulacji według wynalazku może różnić się w następującym zakresie, z klauzulą, że proporcjonalna kompozycja podana powyżej w odniesieniu do podstawowych farmaceutycznych kompozycji spe łnia następujące warunki:
| 10 do 160 mg 10 do 160 mg 2 do 33 mg 3 do 46 mg 4 do 80 mg 2 do 40 mg 20 do 200 mg | telmisartanu; megluminy lub argininy lub NaOH, lub KOH, lub NaHCO3, KHCO3, K2CO3, Na2HPO4 lub K2HPO4; niejonowych środków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów; rozcieńczalników rozpuszczalnych w wodzie; |
| i 0 do 80 mg | dalszych rozczynników i/lub adiuwantów; korzystnie |
| 20 do 80 mg | telmisartanu; |
| 20 do 80 mg | megluminy lub |
| 4 do 16 mg | NaOH, lub |
| 6 do 23 mg | KOH, |
| 4 do 20 mg | niejonowych środków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów wybranych |
spośród poloksamerów, glikoli polietylenowych, polietoksylowanego i uwodornionego oleju rącznikowego przy szczególnie korzystnym zastosowaniu poloksamerów;
do 100 mg rozcieńczalników rozpuszczalnych w wodzie wybranych spośród glukozy, sacharozy, erytrytolu, sorbitolu, mannitolu i ksylitolu; i
0,2 do 40 mg dalszych rozczynników i/lub adiuwantów wybranych spośród krystalicznej celulozy, lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego, hydroksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, stearynianu magnezu, skrobi kukurydzianej,
PL 206 396 B1 poliwinylopirolidonu, kopolimeru winylopirolidon-octan winylu, kwasu stearynowego, stearynianu magnezu, stearylofumaranu sodu, krzemionki koloidalnej, talku, powidonu i środków barwiących; bardziej korzystnie do 45 mg telmisartanu;
do 45 mg megluminy lub do 10 mg niejonowych ś rodków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów wybranych spośród poloksamerów, przy szczególnie korzystnym zastosowaniu poloksameru 188;
do 90 mg rozcieńczalników rozpuszczalnych w wodzie wybranych spośród mannitolu, erytrytolu, sorbitolu i sacharozy; i
0,2 do 20 mg dalszych rozczynników i/lub adiuwantów wybranych spośród krystalicznej celulozy, lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego i stearynianu magnezu.
Należy mieć na uwadze, że dla formulacji kapsułek może być korzystne dodanie czynnika regulującego sypkość takiego jak krzemionka koloidalna, lekki bezwodny kwas krzemowy, krystaliczna celuloza, przed wypełnieniem kapsułek proszkową kompozycją farmaceutyczną w maszynie do wypełniania kapsułek, w celu polepszenia właściwości sypkości kompozycji. Dlatego też w formulacjach kapsułek zawartość dalszych rozczynników i/lub adiuwantów będzie korzystnie w górnym zakresie, np. w zakresie 10 do 20% wagowo całkowitej formulacji. Dla kontrastu, czynniki regulacji sypkości korzystnie nie są dodawane do produkcji tabletek według wynalazku, ponieważ czynniki te w połączeniu z dużymi siłami kompresji stosowanymi w produkcji tabletek, pogarszają rozpuszczanie lub rozpad tabletek. Dlatego też w formulacjach tabletek zawartość dalszych rozczynników i/lub adiuwantów będzie korzystnie w dolnym zakresie, np. w zakresie od 0,1 do 5% wagowo, korzystnie 0,3 do 2% wagowo, końcowej formulacji, ponieważ powinny być w niej obecne jedynie małe ilości środków smarujących.
Formulacje tabletek według wynalazku mogą być także stosowane do wytworzenia kombinacji produktów w ustalonych dawkach, np. razem ze środkiem moczopędnym jako drugim aktywnym składnikiem. Odpowiednimi środkami moczopędnymi są tiazyd i środki moczopędne analogi tiazydu takie jak: hydrochlorotiazyd (HCTZ), klopamid, ksypamid lub chlorotalidon i każdy inny środek moczopędny odpowiedni w leczeniu nadciśnienia taki jak np. furosemid i piretanid i ich połączenie z amilorydem i triamterenem. HCTZ jest niekompatybilny z czynnikami zasadowymi będącymi składnikiem formulacji tabletek telmisartanu według wynalazku. Problem ten można przezwyciężyć za pomocą dwuwarstwowych tabletek farmaceutycznych zawierających pierwszą warstwę tabletki zawierającą telmisartan wytworzoną z w/w kompozycji farmaceutycznej według pierwszego aspektu wynalazku i z drugiej warstwy tabletki zawierającej ś rodek moczopę dny w matrycy rozpadu tabletki.
Druga warstwa kompozycji tabletki ogólnie zawiera 1,5 do 35% wagowo, korzystnie 2 do 15% wagowo składnika aktywnego; 25 do 75% wagowo, korzystnie 35 do 65% wagowo wypełniacza; 10 do 40% wagowo, korzystnie 15 do 35% wagowo suchej substancji wiążącej; 0,5 do 5% wagowo, korzystnie 1 do 4% wagowo mokrej substancji wiążącej i 1 do 10% wagowo, korzystnie 2 do 8% wagowo czynnika dezintegracji. Inne rozczynniki i adiuwanty są ogólnie stosowane w tej samej ilości co w pierwszej warstwie kompozycji tabletki. Wypeł niacz moż e być wybrany spoś ród bezwodnej laktozy, suszonej rozpyłowo laktozy i monohydratu laktozy.
Tabletki według wynalazku wykazują tendencję bardzo niskiej higroskopijności i mogą być pakowane przy zastosowaniu spęcherzonej wypraski (ang. blister) z polichlorku winylu lub polichlorku winylidenu albo opakowań z materiału odpornego na wilgoć takiego jak pakiety spęcherzonych wyprasek z folią aluminiową, lub polipropylenowych, butelek szklanych i butelek z polietylenu o dużej gęstości.
Kompozycje według wynalazku zawierające telmisartan mogą być wytwarzane każdym odpowiednim sposobem znanym ze stanu techniki, np. przez liofilizację wodnych roztworów, powlekanie cząstek nośnika w złożu fluidalnym i przez usunięcie rozpuszczalnika w granulkach cukru lub w innych nośnikach. Kompozycje farmaceutyczne są wytwarzane z zastosowaniem procesu granulacji, np. procesu granulacji w złożu fluidalnym (A) lub alternatywnie procesu suszenia rozpyłowego (B) opisanych szczegółowo poprzednio. Mniej skomplikowany i tańszy jest proces granulacji w złożu fluidalnym (A).
Ponieważ podczas dalszego przerobu telmisartan jest normalnie rozpuszczony i przekształcony w postać amorficzną, jego początkowa krystaliczna morfologia i rozmiar cząstek mają małe znaczenie dla fizycznych i biofarmaceutycznych właściwości otrzymanej kompozycji farmaceutycznej.
W korzystnym wykonaniu procesu (B), wodny alkaliczny roztwór telmisartanu sporządza się przez rozpuszczenie aktywnego składnika w wodzie lub mieszanym roztworze etanolu i wody za po8
PL 206 396 B1 mocą jednego lub więcej czynników zasadowych jak wodorotlenek sodu lub meglumina. Ewentualnie może być dodany opóźniacz rekrystalizacji. Zawartość suchej masy w początkowym wodnym roztworze wynosi ogólnie 10 do 40% wagowo, korzystnie 20 do 30% wagowo.
Roztwór wodny następnie suszy się rozpyłowo w temperaturze pokojowej lub korzystniej w podwyższonych temperaturach, np. pomi ę dzy 50 a 100°C we współ prą dowej lub przeciwprą dowej suszarce rozpyłowej pod ciśnieniem rozpyłu np. od 0,1 do 0,4 MPa. Ogólnie mówiąc warunki suszenia rozpyłowego korzystnie dobiera się, w taki sposób, aby otrzymać suszony rozpyłowo granulat o resztkowej wilgotności 5% wagowo, korzystnie < 3,5% wagowo w odpylaczu cyklonowym. Do tego punktu temperaturę wylotowego powietrza suszarki rozpyłowej korzystnie utrzymuje się w wartościach pomiędzy 80 a 90°C, podczas gdy inne parametry procesu takie jak ciśnienie rozpyłu, szybkość rozpyłu, temperatura wlotowego powietrza itd, są odpowiednio regulowane. Otrzymany, suszony rozpyłowo granulat korzystnie jest w postaci drobnego proszku posiadającego rozkład wielkości cząstek:
d10: < 20 μm, korzystnie < 10 μm d50: < 80 μm, korzystnie 20 do 55 μm d90: < 350 μm, korzystnie 50 do 150 μm
Po suszeniu rozpyłowym, składnik aktywny (telmisartan) jak również rozczynniki zawarte w suszonym rozpyłowo granulacie znajdują się zasadniczo w amorficznym stanie bez wykrytej krystaliczności. Z fizycznego punktu widzenia, suszony rozpyłowo granulat jest zestalonym roztworem lub szkliwem posiadającym temperaturę zeszklenia Tg korzystnie > 50°C, korzystniej > 80°C.
Środek smarujący jest zwykle dodawany do przedmieszki w ilości od 0,1 do 5% wagowo, korzystnie od 0,3 do 2% wagowo, w przeliczeniu na ciężar końcowej kompozycji.
Mieszanie przeprowadza się w dwóch etapach, np. w pierwszym etapie mieszania suszony rozpyłowo granulat i rozcieńczalnik miesza się przykładowo za pomocą miksera wysokościnającego lub mieszarki swobodnego spadku, a w drugim etapie mieszania, środek smarujący miesza się z przedmieszką, korzystnie także w warunkach wysokościnających. Sposób według wynalazku nie jest jednakże ograniczony do tych procedur i ogólnie mogą być zastosowane alternatywne procedury mieszania na każdym etapie procesu obejmując procedury mieszania takie jak np. za pomocą pojemnika mieszającego z pośrednim przesiewem.
Porcje granulatów o różnej kompozycji otrzymane w procesie (A) lub (B) mogą być zmiksowane razem w celu dostosowania docelowej kompozycji i mogą być dodatkowo zmiksowane z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami takimi jak środki smarujące, jeżeli jest to wymagane do dostosowania składu końcowej kompozycji do dalszego przetwarzania w końcową formulację gotową do podania/połknięcia, np. dla wypełniania kapsułek przy zastosowaniu odpowiedniej maszyny do napełniania kapsułek lub do bezpośredniego sprasowania tabletek przy zastosowaniu odpowiedniej rotacyjnej tabletkarki.
Do bezpośredniego sprasowania końcowa kompozycja może być przygotowana przez suche mieszanie składowych komponentów, np. za pomocą miksera o dużej intensywności lub mieszarki swobodnego spadku. Alternatywnie końcowa kompozycja może być przygotowana przy zastosowaniu techniki mokrej granulacji, w której roztwór wodny lepiszcza stosowanego do mokrej granulacji dodaje się do przedmieszki i następnie otrzymany mokry granulat suszy się, np. w suszarce fluidyzacyjnej lub w komorze suszarniczej. Wysuszoną mieszankę przesiewa się, a następnie miesza ze środkiem smarującym, np. przy zastosowaniu mieszarki bębnowej lub mieszarki swobodnego spadku, po czym kompozycja jest gotowa do sprasowania.
Dwuwarstwowa tabletka wymieniona w drugim aspekcie wynalazku może być przygotowana w następującym procesie:
(i) dostarczenie pierwszej warstwy kompozycji tabletki zawierającej telmisartan przy zastosowaniu procesu granulowania w złożu fluidalnym (A) lub procesu suszenia rozpyłowego (B) opisanych powyżej, (ii) dostarczenie drugiej warstwy kompozycji tabletki przez
a) wymieszanie i/lub granulację środka moczopędnego ze składnikami matrycy dezintegrującej tabletki i ewentualnie dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami;
b) domieszaniu środka smarującego do otrzymania końcowej mieszanki do drugiej warstwy tabletki;
(iii) wprowadzenie pierwszej lub drugiej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki;
(iv) sprasowanie wymienionej warstwy kompozycji tabletki do uzyskania warstwy tabletki;
(v) wprowadzenie następnej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki i
PL 206 396 B1 (vi) sprasowanie obydwu warstw kompozycji tabletki do uzyskania postaci dwuwarstwowej tabletki.
Dla przygotowania dwuwarstwowej tabletki według wynalazku pierwsza i druga warstwa kompozycji tabletki mogą być sprasowane w zwykły sposób w dwuwarstwowej tabletkarce, np. w rotacyjnej prasie o dużej prędkości sposobem tabletkowania dwuwarstwowego.
Jednakże należy zwrócić uwagę na to by nie stosować nadmiernej siły kompresji dla pierwszej warstwy tabletki. Korzystnie stosunek siły kompresji zastosowanej podczas sprasowania obydwu pierwszej i drugiej warstwy tabletki pozostaje w zakresie od 1:10 do 1:2. Dla przykładu pierwsza warstwa tabletki może być prasowana ze zmienną siłą 4 do 8 kN, podczas gdy główne prasowanie pierwszej i drugiej warstwy razem przebiega z siłą 10 do 20 kN.
Podczas kompresji tabletki dwuwarstwowej odpowiednie powstawanie wiązania pomiędzy dwiema warstwami jest osiągane dzięki siłom przyciągania (siły międzycząsteczkowe) i mechanicznemu blokowaniu pomiędzy cząstkami.
W celu uniknię cia krzyżowego zanieczyszczenia pomi ę dzy pierwszą i drugą warstwą tabletki (co może prowadzić do dekompozycji HTCZ) jakiekolwiek pozostałości granulatu muszą być ostrożnie usunięte podczas tabletkowania przez intensywne odsysanie ze stołu tłocznika wewnątrz komory tabletkującej.
Badania nad uwalnianiem składnika aktywnego
Stałe doustne formulacje wynalazku uwalniają aktywny składnik telmisartan szybko i przy małej zależności od pH. Normalnie co najmniej 70%, a zwykle co najmniej 80% dawki leku rozpuszcza się po 30 minutach i uwalnia większą część występującej dawki w ciągu mniej niż 20 minut.
Tabela 1 przedstawia typową formulacje kapsułki zawierającą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku, oznaczoną jako formulacja A zawierająca jako niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator 8 mg Poloksameru 188 (glikol polioksyethlene[160]polioksypropylenowy[30]) i odpowiadającą wzorcową formulacje oznaczoną jako formulacja B zawierającą zamiast Poloksameru dodatkowo 8 mg D-mannitolu. Rozpuszczanie tych formulacji kapsułek oceniano w wodnym roztworze o pH 1,2 do 4,0 sposobem mieszania ł opatkowego JP, 100 prm, 900 ml, temperatura 37°C, środowisko rozpuszczania: 1,2 JP pierwszy płyn, pH 4,0 bufor z kwasem octowym; wykrywanie: UV/296.
Otrzymane wyniki przedstawiono na fig. 1 i 2 pokazujących uwalnianie aktywnego składnika telmisartanu przedstawionego jako „rozpuszczenie %. Uwalnianie telmisartanu było znacząco szybsze w obecności Poloksameru 188.
T a b e l a 1: kompozycja testowanych formulacji kapsułek
| Formulacja | A | B |
| Telmisartan | 40 mg | 40 mg |
| Meglumina | 40 mg | 40 mg |
| Poloksamer 188 | 8 mg | 0 mg |
| D-mannitol | 81 mg | 89 mg |
| Krystaliczna celuloza | 30 mg | 30 mg |
| (Avicel PH101) | ||
| Stearynian magnezu | 1 mg | 1 mg |
| Razem | 200 mg/kapsułkę | 200 mg/kapsułkę |
PL 206 396 B1
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia profil uwalniania składnika aktywnego telmisartanu z formulacji kapsułki A zgodnie z wynalazkiem w porównaniu z odpowiadającą jej kapsułką formulacji B bez komponentu Poloksameru 188 w testowym roztworze wodnym (JP pierwszy płyn) w pH 1,2;
Fig. 2 przedstawia profil uwalniania telmisartanu z formulacji A w porównaniu do formulacji B w wodnym roztworze buforu z kwasem octowym w pH 4,0.
W celu dalszej ilustracji wynalazku, podano następujące nie ograniczające przykłady:
Następująca tabela przedstawia stałe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku. Formulacje C,D,E,F i G są granulowanymi formulacjami, które mogą wypełniać kapsułki, formulacje D,E,F i G mog ą być również sprasowane do postaci tabletek. Wszystkie formulacje zawierają 40 mg telmisartanu, podczas gdy alternatywne formulacje kapsułek i tabletek zawierających 20 lub 80 mg telmisartanu są formulacjami homologicznymi.
T a b e l a 2:
| Formulacja | C | D | E | F | G |
| Telmisartan | 40,0 mg | 40,0 mg | 40,0 mg | 40,0 mg | 40,0 mg |
| Meglumina | 40,0 mg | 40,0 mg | 40,0 mg | 40,0 mg | 40,0 mg |
| Poloksamer 188 | 8,0 mg | 8,0 mg | 8,0 mg | 8,0 mg | 8,0 mg |
| D-mannitol | 81,5 mg | 80,6 mg | - | 70,6 mg | - |
| E ryt ryto l | - | - | 80,5 mg | - | - |
| Sorbitol | - | - | - | 10,0 mg | - |
| Sacharoza | - | - | - | 80,6 mg | |
| Celuloza krystaliczna | 30,0 mg | - | - | - | - |
| Lekki bezwodny kwas krzemowy | - | - | 0,1 mg | - | - |
| Stearynian magnezu | 0,5 mg | 1,4 mg | 1,4 mg | 1,4 mg | 1,4 mg |
| Razem | 200,0 mg | 170,0 mg | 170,0 mg | 170,0 mg | 170,0 mg |
Wytwarzanie
1. Granulacja ciekłego lub rozpylanego roztworu kg wody destylowanej o temperaturze 20 do 40°C odmierzono do odpowiedniego naczynia ze stali nierdzewnej. Kolejno rozpuszczono w intensywnie mieszanej wodzie destylowanej 8 kg Poloksameru 188 (glikol polioksyethlene[160]polioksypropylenowy[30]), 40 mg megluminy i 40 kg telmisartanu (mieszanina odmian polimorficznych A i B) aż do otrzymania niemal czystego roztworu. Całkowita objętość wynosiła około 160 l.
2. Granulacja
Alternatywa (a) do wytworzenia formulacji C:
81,5 kg D-mannitolu i 30 kg krystalicznej celulozy (np. Avicel PH101 lub 302) umieszczono w granulatorze ze złoż em fluidalnym, krótko zmieszano wstępnie i natryśnięto 178 kg cieczy do granulowania (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 l wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
Alternatywa (b) do wytworzenia formulacji D:
80,6 kg D-mannitolu umieszczono w granulatorze ze złożem fluidalnym i natryśnięto 178 kg cieczy do granulacji (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 l wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
Alternatywa (c) do wytworzenia formulacji E:
80,5 kg erytrytolu i 0,1 kg lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego umieszczono w granulatorze ze złożem fluidalnym i natryśnięto 178 kg cieczy do granulacji (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 l wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
PL 206 396 B1
Alternatywa (d) do wytworzenia formulacji F:
70,6 kg erytrytolu i 10 kg sorbitolu umieszczono w granulatorze ze złożem fluidalnym i natryśnięto 178 kg cieczy do granulacji (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 l wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
Alternatywa (e) do wytworzenia formulacji G:
80,6 kg sacharozy umieszczono w granulatorze ze złożem fluidalnym i natryśnięto 178 kg cieczy do granulacji (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 1 wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
Dane procesu sporządzania przedmieszki:
Powietrze wlotowe: 80-100°C
Koniec: temperatura powlekania około 55°C
Dane procesu granulacji:
Powietrze wlotowe: 80-100°C
Szybkość natryskiwania: 500-900 ml/min
Dane procesu suszenia:
Powietrze wlotowe: 80-100°C
Koniec suszenia: temperatura powlekania powyżej 70°C
Czas suszenia: około 5 minut
Dane procesu przesiewania:
Granulki przesiewano, np. przy zastosowaniu oscylatora lub maszyny do przesiewania comil z siatką o wielkoś ci oczek 1,5 mm.
3. Końcowa mieszanka do wytworzenia formulacji kapsułek:
Dwie 199,5 kg partie przesianych granulek wytworzonych zgodnie z alternatywą granulacji (a) mieszano przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki z prędkością 10 obrotów na minutę przez 10 do 20 minut, w wyniku czego otrzymano 399 kilogramową zmieszaną porcję, którą na koniec zmiksowano z 1 kg stearynianu magnezu, przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki o prędkości 10 obrotów na minutę przez około 15 minut, wytwarzając w ten sposób końcową mieszankę.
4. Końcowa mieszanka do wytworzenia formulacji tabletek:
Dwie 199,5 kg partie przesianych granulek wytworzonych zgodnie z alternatywą granulacji (b), (c), (d) lub (e) mieszano przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki z prędkością 10 obrotów na minutę przez 10 do 20 minut, w wyniku czego otrzymano 399 kilogramową zmieszaną porcję, którą na koniec zmiksowano z 1 kg stearynianu magnezu, przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki o prędkości 10 obrotów na minutę przez około 15 minut, wytwarzając w ten sposób końcową mieszankę.
5. Napełnianie kapsułek
Końcową mieszanką formulacji kapsułek napełniono kapsułki za pomocą odpowiedniej maszyny do napełniania kapsułek (100, 200 lub 400 mg na kapsułkę).
6. Sprasowanie tabletek
Stosując odpowiednią rotacyjną tabletkarkę sprasowano w tabletki końcową mieszankę do sprasowywania tabletek. Docelowy ciężar wynosił 85, 170 lub 340 mg.
Parametry procesu tabletkowania:
| Tabletkarka | Fette 3090 |
| Prędkość tabletkowania | 100 000 (80 000 do 120 000) tabl./h |
| Prędkość ostrza mieszadła | około 30 obrotów na minutę |
| Siła kompresji | 7 (5-10) kN |
Stopień twardości tabletek może być regulowany przez zróżnicowanie głównej siły kompresji.
8. Wytwarzanie formulacji suszonej rozpyłowo
Opisany powyżej roztwór do natryskiwania natryskiwano do odpowiedniej suszarki rozpyłowej, np. Niro P 6,3 wyposażonej w dysze rozpylające Schlicka średnicy 1,0 mm z przepływową wężownicą grzejną podłączoną przeciwprądowo do suszarki i suszono aż do otrzymania białego do białawego drobnego granulatu. Stosowano przeciwprądowy tryb natryskiwania pod ciśnieniem natryskiwania około 0,3 Mpa, z temperaturą wlotową około 125°C i szybkością natryskiwania około 11 kg/h, w wyni12
PL 206 396 B1 ku czego temperatura wylotowego powietrza wynosiła około 85°C. Temperaturę łaźni wodnej z przepływową wężownicą grzejną ustalono na około 80°C.
kg suszonego rozpyłowo granulatu zmieszano z 80, 6 kg sproszkowanego D-mannitolu przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki o prędkości 10 obrotów na minutę przez około 15 minut i na koniec zmiksowano z 1,4 kg stearynianu magnezu wytwarzając w ten sposób końcową mieszankę
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan, znamienna tym, że zawiera od 3 do 50% wag. telmisartanu zdyspergowanego w rozpuszczającej matrycy zawierającej:(a) czynnik zasadowy wybrany z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i meglumine (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie od 1:1 do 10:1, (b) niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator w ilości od 1 do 20% wag. w przeliczeniu na końcową kompozycję, (c) od 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, oraz (d) ewentualnie od 0 do 20% wag. dalszych rozczynników i adiuwantów, w której suma składników daje 100%.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e wodorotlenkiem metalu jest NaOH i KOH.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e jako ś rodek powierzchniowo czynny lub emulgator zawiera środki wybrane spośród poloksamerów lub pluroników, glikoli polietylenowych, monostearynianów glikolu polietylenowego, polisorbatów, laurylosiarczanu sodu, polietoksylowanego i uwodornionego oleju rącznikowego.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ś rodek powierzchniowo czynny lub emulgator wybrany jest spośród poloksamerów o średniej masie cząsteczkowej od 2000 do 12 000.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 4, znamienna tym, ż e poloksamer wybrany jest spośród poloksameru 182LF, poloksameru 331 i poloksameru 188.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e rozpuszczalne w wodzie rozcieńczalniki są wybrane spośród erytrytolu, sorbitolu, mannitolu, dulcytu, rybitolu i ksylitolu.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że inne rozczynniki i/lub adiuwanty są wybrane spośród środków wiążących, nośników, środków smarujących, czynników regulujących sypkość, opóźniaczy krystalizacji, środków zwiększających rozpuszczalność i barwników.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e jest w postaci kapsuł ki lub tabletki.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 8, znamienna tym, ż e w jednostce dawkowania zawiera od 10 do 160 mg telmisartanu.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że tabletka ma pierwszą warstwę zawierającą telmisartan, utworzoną z kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrz. 1 - 7 i drugą warstwę zawierając ą środek moczopędny w rozpadającej się matrycy tabletki.
- 11. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się proces granulowania w złożu fluidalnym (A) , który charakteryzują następujące etapy:(i) przygotowanie cieczy do granulowania w postaci wodnego roztworu przez rozpuszczenie w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu 3 do 50% wag. telmisartanu razem z nastę pują cymi skł adnikami:(a) czynnikiem zasadowym wybranym z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i megluminę (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie 1:1 do 10:1, (b) niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym lub emulgatorem w ilości około 1 do 20% wag.,PL 206 396 B1 (ii) umieszczenie 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika, wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, w granulatorze złoża fluidalnego, ewentualnie razem z 10 do 20% wag. suchej substancji wiążącej, włączając w to etap przedmieszki, (iii) przeprowadzanie granulacji w złożu fluidalnym przy zastosowaniu cieczy do granulacji poddanej pulweryzacji na składnikach umieszczonych w granulatorze, (iv) po zakończeniu granulacji osuszenie i ewentualnie przesianie otrzymanego granulatu, (v) ewentualne wymieszanie granulatu z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami w celu przygotowania końcowej kompozycji, i (vi) ewentualne zmielenie tak otrzymanego granulatu w celu wytworzenia proszkowej kompozycji o określonym składzie granulometrycznym cząstek; w którym wszystkie procentowe ilości podano w przeliczeniu na wytworzoną koń cową kompozycję .
- 12. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się proces suszenia rozpyłowego (B), który charakteryzują następujące etapy:(i) przygotowanie wodnego rozpyłowego roztworu przez rozpuszczenie w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu 3 do 50% wag telmisartanu razem z następującymi składnikami:(a) czynnikiem zasadowym wybranym z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i megluminę (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnik zasadowy: telmisartan w zakresie 1:1 do 10:1, (b) niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym lub emulgatorem w ilości około 1 do 20% wag., (ii) suszenie wymienionego tu wodnego roztworu rozpyłowego do otrzymania suchego rozpyłowego granulatu;(iii) wymieszanie wymienionego suchego rozpyłowego granulatu z 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, do otrzymania przedmieszki;(iv) ewentualne wymieszanie wymienionego granulatu ze środkiem smarującym;(v) ewentualne dodanie dalszych rozczynników i/lub adiuwantów w każdym z etapów (i) do (iv), w którym wszystkie procentowe iloś ci podano w przeliczeniu na wytworzoną koń cową kompozycję.
- 13. Sposób wytwarzania tabletki określonej w zastrz. 10, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy :(i) dostarczenie pierwszej warstwy kompozycji tabletki zawierającej telmisartan przy zastosowaniu sposobu określonego w zastrz. 11 albo 12, (ii) dostarczenie drugiej warstwy kompozycji tabletki przez a) wymieszanie i/lub granulację środka moczopędnego ze składnikami rozpadającej się matrycy tabletki i ewentualnie z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami; b) domieszaniu środka smarującego do otrzymania końcowej mieszanki do drugiej warstwy tabletki;(iii) wprowadzenie pierwszej lub drugiej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki;(iv) sprasowanie wymienionej warstwy kompozycji tabletki do uzyskania tabletki w postaci warstwy;(v) wprowadzenie następnej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki i (vi) sprasowanie obydwu warstw kompozycji tabletki do uzyskania postaci dwuwarstwowej tabletki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10244681A DE10244681A1 (de) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL374347A1 PL374347A1 (pl) | 2005-10-17 |
| PL206396B1 true PL206396B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=31984063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374347A PL206396B1 (pl) | 2002-09-24 | 2003-09-18 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1545467B1 (pl) |
| JP (1) | JP4606166B2 (pl) |
| KR (2) | KR101188650B1 (pl) |
| CN (2) | CN101785769A (pl) |
| AR (2) | AR041370A1 (pl) |
| AT (1) | ATE372765T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003270220B2 (pl) |
| BR (1) | BR0314687A (pl) |
| CA (1) | CA2499878C (pl) |
| CY (1) | CY1107075T1 (pl) |
| DE (2) | DE10244681A1 (pl) |
| DK (1) | DK1545467T3 (pl) |
| EA (1) | EA009237B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP055688A (pl) |
| ES (1) | ES2294312T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20050280B1 (pl) |
| IL (1) | IL167610A (pl) |
| ME (1) | MEP46008A (pl) |
| MX (1) | MXPA05003039A (pl) |
| MY (1) | MY136524A (pl) |
| NO (1) | NO334449B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ539522A (pl) |
| PE (1) | PE20040418A1 (pl) |
| PL (1) | PL206396B1 (pl) |
| PT (1) | PT1545467E (pl) |
| RS (1) | RS51756B (pl) |
| SI (1) | SI1545467T1 (pl) |
| TW (1) | TWI319319B (pl) |
| UA (1) | UA81781C2 (pl) |
| UY (1) | UY27995A1 (pl) |
| WO (1) | WO2004028505A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200501087B (pl) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10319450A1 (de) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes |
| PT1586310E (pt) * | 2004-04-15 | 2007-02-28 | Helm Ag | Processo para a preparação de adsorvatos de valsartan na forma de pó solto |
| US20060078615A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin |
| KR20070061583A (ko) | 2004-10-15 | 2007-06-13 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 텔미사르탄의 제조 방법 |
| EP1807400A2 (en) * | 2004-11-03 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Inc. | Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium |
| KR20070085801A (ko) * | 2004-11-05 | 2007-08-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 2층 정제 |
| US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
| CN100370984C (zh) * | 2005-03-11 | 2008-02-27 | 浙江泰利森药业有限公司 | 替米沙坦分散片及其制备方法 |
| JP2009515956A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-04-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | テルミサルタンの医薬組成物 |
| US8637078B2 (en) * | 2005-11-24 | 2014-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic |
| CA2836545C (en) | 2006-06-16 | 2016-08-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising telmisartan and hydrochlorothiazide |
| GB0613925D0 (en) | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
| EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
| EP1970053A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pharmaceutical composition |
| FR2918277B1 (fr) * | 2007-07-06 | 2012-10-05 | Coretecholding | Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues |
| WO2009135646A2 (en) | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Farmaprojects, Sa | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale |
| CZ301070B6 (cs) * | 2008-07-31 | 2009-10-29 | Zentiva, A. S. | Telmisartan tablety |
| EP2310385B1 (en) | 2008-07-31 | 2017-06-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid pharmaceutical composition |
| WO2010133638A1 (de) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische telmisartan-trinklösung |
| WO2010146187A2 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of telmisartan |
| EP2448575A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Bilgic Mahmut | Pharmaceutical composition increasing solubility and stability |
| EP2448576A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Mahmut Bilgic | Solubility enhancing pharmaceutical composition |
| JP2011136908A (ja) * | 2009-12-25 | 2011-07-14 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法 |
| CA2706292A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-28 | Pharmascience Inc. | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide |
| WO2011161123A2 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic |
| TWI564008B (zh) * | 2010-09-30 | 2017-01-01 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 |
| CN102133189B (zh) * | 2011-03-18 | 2012-06-27 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦脂质体固体制剂 |
| JP6081376B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2017-02-15 | ニプロ株式会社 | アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物 |
| EP2612658A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide |
| WO2014068507A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Abbott Healthcare Pvt. Ltd. | Solid oral pharmaceutical compositions of telmisartan, essentially free of surfactants |
| EP2952196A4 (en) * | 2013-01-31 | 2016-08-03 | Sawai Seiyaku Kk | MULTILAYER TABLET WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE |
| JP6218664B2 (ja) * | 2013-04-04 | 2017-10-25 | 沢井製薬株式会社 | テルミサルタン含有錠剤 |
| JP6344678B2 (ja) * | 2013-09-27 | 2018-06-20 | キョーリンリメディオ株式会社 | テルミサルタン含有製剤及びその製造方法 |
| CN104688696B (zh) * | 2013-12-04 | 2017-12-19 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物 |
| JP6428340B2 (ja) * | 2014-05-23 | 2018-11-28 | ニプロ株式会社 | テルミサルタンを含む医薬組成物の造粒方法 |
| JP6440294B2 (ja) * | 2014-07-01 | 2018-12-19 | 大原薬品工業株式会社 | テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤 |
| EP2979691A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oral disintegrating tablet |
| WO2016080357A1 (ja) * | 2014-11-19 | 2016-05-26 | ニプロ株式会社 | 口腔内崩壊錠の製造方法 |
| JP5827428B1 (ja) * | 2015-01-15 | 2015-12-02 | 日新製薬株式会社 | テルミサルタン含有錠剤 |
| CN104739833A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-07-01 | 江苏欧信医药化工有限公司 | 含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法 |
| JP5956034B1 (ja) * | 2015-07-27 | 2016-07-20 | エルメッド エーザイ株式会社 | テルミサルタン含有医薬組成物 |
| CN107982232A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-05-04 | 威特(湖南)药业有限公司 | 替米沙坦片及其制备方法 |
| CN109350604B (zh) * | 2018-11-20 | 2020-04-21 | 广州迈达康医药科技有限公司 | 一种替米沙坦肠溶片及其制备方法 |
| CN110934848B (zh) * | 2019-12-20 | 2022-02-15 | 江西杏林白马药业股份有限公司 | 一种替米沙坦胶囊及其制备方法 |
| CN111265488B (zh) * | 2020-03-18 | 2021-11-12 | 重庆康刻尔制药股份有限公司 | 一种替米沙坦片及其制备方法 |
| CN112870174A (zh) * | 2021-02-08 | 2021-06-01 | 天方药业有限公司 | 一种替米沙坦片剂的制备方法 |
| CN115245497A (zh) * | 2021-04-26 | 2022-10-28 | 武汉伯睿科医药科技有限公司 | 替米沙坦胶囊及其制备工艺 |
| AU2024277852A1 (en) | 2023-05-24 | 2025-10-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and telmisartan |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| WO2000027397A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Glaxo Group Limited | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| AU1157500A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof |
| FR2787330A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un immunosuppresseur pour la prevention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| JP2001139461A (ja) * | 1999-11-10 | 2001-05-22 | Ohta Pharmaceut Co Ltd | 速崩壊性錠剤 |
| JP2001278812A (ja) * | 2000-03-27 | 2001-10-10 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤 |
| UA78273C2 (en) * | 2002-01-16 | 2007-03-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bilayer pharmaceutical tablet containing telmisartan and hydrochlorothiazide and method for producing thereof |
-
2002
- 2002-09-24 DE DE10244681A patent/DE10244681A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-18 SI SI200331041T patent/SI1545467T1/sl unknown
- 2003-09-18 WO PCT/EP2003/010382 patent/WO2004028505A1/en not_active Ceased
- 2003-09-18 ME MEP-460/08A patent/MEP46008A/xx unknown
- 2003-09-18 KR KR1020117025399A patent/KR101188650B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 BR BR0314687-1A patent/BR0314687A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 KR KR1020057005123A patent/KR101107508B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 MX MXPA05003039A patent/MXPA05003039A/es active IP Right Grant
- 2003-09-18 JP JP2004538936A patent/JP4606166B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 DE DE60316323T patent/DE60316323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 UA UAA200503742A patent/UA81781C2/uk unknown
- 2003-09-18 DK DK03750572T patent/DK1545467T3/da active
- 2003-09-18 RS YU20050239A patent/RS51756B/sr unknown
- 2003-09-18 AT AT03750572T patent/ATE372765T1/de active
- 2003-09-18 EA EA200500405A patent/EA009237B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 CA CA2499878A patent/CA2499878C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 HR HRP20050280AA patent/HRP20050280B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 ES ES03750572T patent/ES2294312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 PL PL374347A patent/PL206396B1/pl unknown
- 2003-09-18 AU AU2003270220A patent/AU2003270220B2/en not_active Ceased
- 2003-09-18 CN CN201010119310A patent/CN101785769A/zh active Pending
- 2003-09-18 EP EP03750572A patent/EP1545467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 CN CNA038226057A patent/CN1684665A/zh active Pending
- 2003-09-18 NZ NZ539522A patent/NZ539522A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 PT PT03750572T patent/PT1545467E/pt unknown
- 2003-09-22 PE PE2003000967A patent/PE20040418A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-22 UY UY27995A patent/UY27995A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 MY MYPI20033613A patent/MY136524A/en unknown
- 2003-09-23 TW TW092126213A patent/TWI319319B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-24 AR ARP030103469A patent/AR041370A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 ZA ZA200501087A patent/ZA200501087B/en unknown
- 2005-02-09 NO NO20050688A patent/NO334449B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 EC EC2005005688A patent/ECSP055688A/es unknown
- 2005-03-22 IL IL167610A patent/IL167610A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-07 CY CY20071101558T patent/CY1107075T1/el unknown
-
2012
- 2012-07-19 AR ARP120102611A patent/AR087239A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206396B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją | |
| EP1467712B1 (en) | Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| US8980870B2 (en) | Solid telmisartan pharmaceutical formulations | |
| US8637078B2 (en) | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic | |
| PL205665B1 (pl) | Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz sposób jej wytwarzania | |
| HK1145989A (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan |