PL206396B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją

Info

Publication number
PL206396B1
PL206396B1 PL374347A PL37434703A PL206396B1 PL 206396 B1 PL206396 B1 PL 206396B1 PL 374347 A PL374347 A PL 374347A PL 37434703 A PL37434703 A PL 37434703A PL 206396 B1 PL206396 B1 PL 206396B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tablet
telmisartan
pharmaceutical composition
composition according
layer
Prior art date
Application number
PL374347A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374347A1 (pl
Inventor
Manabu Nakatani
Toshimitsu Ohki
Sawada Takeshi
Kenzo Toyoshima
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31984063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL206396(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of PL374347A1 publication Critical patent/PL374347A1/pl
Publication of PL206396B1 publication Critical patent/PL206396B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 374347 (22) Data zgłoszenia: 18.09.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
18.09.2003, PCT/EP03/010382 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
08.04.2004, WO04/028505 (11) 206396 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 9/16 (2006.01)
A61K 9/20 (2006.01)
A61K 31/4184 (2006.01)
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją
(73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL
(30) Pierwszeństwo: GMBH, Ingelheim, DE
24.09.2002, DE, 10244681.4 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.10.2005 BUP 21/05 MANABU NAKATANI, Kawanishi, JP TOSHIMITSU OHKI, Ikeda, JP SAWADA TAKESHI, Ikeda, JP KENZO TOYOSHIMA, Ikoma, JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.08.2010 WUP 08/10 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jan Surmiak
PL 206 396 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierające telmisartan jako antagonistę receptora angiotensyny II, np. w postaci granulek lub w postaci proszku, jak również w postaci stałych formulacji doustnych gotowych do podania/połknięcia, np. kapsułek i tabletek sporządzonych z wymienionych kompozycji farmaceutycznych. Przedmiotem wynalazku są również sposoby wytwarzania wymienionej kompozycji i tabletki z kompozycją.
INN Telmisartan jest antagonistą receptora angiotensyny II przeznaczonym do leczenia nadciśnienia i innych wskazań medycznych jak ujawniono w opisie patentowym EP-A-502314. Od strony chemicznej jest to kwas 4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzymidazol-2-ilo)-benzymidazol-1-ilometylo]bifenylo-2-karboksylowy o następującym wzorze chemicznym:
Telmisartan jest zwykle wytwarzany i dostarczany w postaci wolnego kwasu. Jak ujawniono w WO 00/43370, krystaliczny telmisartan istnieje w dwu odmianach polimorficznych posiadających różne temperatury topnienia. Pod wpływem ciepła i wilgoci polimorf B o niższej temperaturze topnienia ulega nieodwracalnemu przekształceniu w polimorf A o wyższej temperaturze topnienia. Obie odmiany cechuje bardzo słaba rozpuszczalność w roztworach wodnych w fizjologicznym zakresie pH przewodu pokarmowego pomiędzy pH 1 a 7. Telmisartan występuje na rynku pod nazwą handlową Mecardis®. Wprowadzany na rynek Telmisartan wytwarzany jest wychodząc od postaci wolnego kwasu, przy zastosowaniu drogiego procesu suszenia rozpyłowego. Z powodu niskiej rozpuszczalności w postaci wolnego kwasu, trudne jest wytwarzanie alternatywnej formulacji telmisartanu.
Istnieje wyraźna potrzeba dostarczania alternatywnych, stałych formulacji doustnych Telmisartanu, które mogą być wytworzone przy zastosowaniu mniej skomplikowanych i tańszych procesów i przy spełnieniu wszystkich warunków wstępnych dla zastosowania farmaceutycznego takich jak np. długotrwała stabilność formulacji w różnych warunkach klimatycznych i wystarczająca rozpuszczalność substancji aktywnej dla dostatecznej absorbcji żołądkowo-jelitowej w słabo kwaśnym i neutralnym obszarze pH.
Pierwszym celem wynalazku jest opracowanie wymienionych alternatywnych, stałych kompozycji farmaceutycznych zawierających Telmisartan, np. w postaci granulek lub proszku w formie pozwalającej na to, aby z wymienionych kompozycji i formulacji był uwalniany aktywny związek o wystarczają cej rozpuszczalnoś ci dla absorbcji żo łądkowo-jelitowej w słabo kwaś nym lub neutralnym obszarze pH.
Korzystnie, formulacje powinny posiadać właściwości natychmiastowego uwalniania i rozpuszczalność niezależną od pH w granicach fizjologicznego przedziału pH w przewodzie pokarmowym.
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie stałych doustnych formulacji gotowych do podania/połknięcia, np. kapsułek lub tabletek sporządzonych z kompozycji farmaceutycznych wymienionych zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku.
Celem wynalazku są również sposoby wytwarzania wymienionych powyżej kompozycji i formulacji.
W trakcie badań nad wynalazkiem nieoczekiwanie stwierdzono, że rozpuszczalność telmisartanu może wzrosnąć kilkaset krotnie dzięki zastosowaniu kompozycji o składzie jak według wynalazku.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera od 3 do 50% wag. telmisartanu zdyspergowanego w rozpuszczającej matrycy zawierającej:
(a) czynnik zasadowy wybrany z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i megluminę (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie od 1:1 do 10:1, (b) niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator w ilości od 1 do 20% wag. w przeliczeniu na końcową kompozycję,
PL 206 396 B1 (c) od 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, oraz (d) ewentualnie od 0 do 20% wag. dalszych rozczynników i adiuwantów, w której suma składników daje 100%.
Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy wodorotlenkiem metalu jest NaOH i KOH, a jako środek powierzchniowo czynny lub emulgator zawiera środki wybrane spośród poloksamerów lub pluroników, glikoli polietylenowych, monostearynianów glikolu polietylenowego, polisorbatów, laurylosiarczanu sodu, polietoksylowanego i uwodornionego oleju rącznikowego. Jeszcze korzystniej jest, gdy środek powierzchniowo czynny lub emulgator wybrany jest spośród poloksamerów o średniej masie cząsteczkowej od 2000 do 12 000. A najkorzystniej, gdy poloksamer wybrany jest spośród poloksameru 182LF, poloksameru 331 i poloksameru 188.
Dla kompozycji farmaceutycznej korzystnie jest też, gdy rozpuszczalne w wodzie rozcieńczalniki są wybrane spośród erytrytolu, sorbitolu, mannitolu, dulcytu, rybitolu i ksylitolu, a inne rozczynniki i/lub adiuwanty są wybrane spośród środków wiążących, nośników, środków smarujących, czynników regulujących sypkość, opóźniaczy krystalizacji, środków zwiększających rozpuszczalność, i barwników.
Korzystnie jest, gdy kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest w postaci kapsułki lub tabletki, najkorzystniej w jednostce dawkowania zawierającej od 10 do 160 mg telmisartanu. Wymieniona tabletka ma pierwszą warstwę zawierającą telmisartan, utworzoną z kompozycji farmaceutycznej o składzie według wynalazku, i drugą warstwę zawierającą środek moczopędny w rozpadającej się matrycy tabletki.
Określenie „matryca rozpuszczająca tabletki odnosi się do farmaceutycznej zasadowej formulacji tabletki posiadającej właściwości natychmiastowego uwalniania (szybkie rozpuszczanie), która łatwo rozpuszcza się w fizjologicznym środowisku wodnym.
Środki powierzchniowo czynne i emulgatory mogą być jonowe lub niejonowe, korzystnie, gdy są niejonowe.
W odniesieniu do poloksamerów lub pluroników odpowiednich jako niejonowe ś rodki powierzchniowo czynne i emulgatory to są one zdefiniowane w The Merck Index, 12. wydanie z 1996 roku, stanowiący tu odnośnik literaturowy. Odpowiednie poloksamery mogą posiadać średni ciężar cząsteczkowy około 2000 do 12000, korzystnie 4000 do 10000, bardziej korzystnie 6000 do 10000, a zwł aszcza 8000 do 9000.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku charakteryzuje się tym, że prowadzi się proces granulowania w złożu fluidalnym (A), w którym wyróżnia się następujące etapy:
(i) przygotowanie cieczy do granulowania w postaci wodnego roztworu przez rozpuszczenie w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu 3 do 50% wag. telmisartanu razem z nastę pują cymi skł adnikami:
(a) czynnikiem zasadowym wybranym z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i meglumine (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie 1:1 do 10:1, (b) niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym lub emulgatorem w ilości około 1 do 20% wag., (ii) umieszczenie 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika, wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, w granulatorze złoża fluidalnego, ewentualnie razem z 10 do 20% wag. suchej substancji wiążącej, włączając w to etap przedmieszki, (iii) przeprowadzanie granulacji w złożu fluidalnym przy zastosowaniu cieczy do granulacji poddanej pulweryzacji na składnikach umieszczonych w granulatorze, (iv) po zakończeniu granulacji osuszenie i ewentualnie przesianie otrzymanego granulatu, (v) ewentualne wymieszanie granulatu z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami w celu przygotowania końcowej kompozycji, i (vi) ewentualne zmielenie tak otrzymanego granulatu w celu wytworzenia proszkowej kompozycji o określonym składzie granulometrycznym cząstek;
w którym wszystkie procentowe ilości podano w przeliczeniu na wytworzoną końcową kompozycję.
W etapie sporzą dzania przedmieszki etapu (ii) może być zastosowana temperatura wlotowego powietrza w granicach około 60 do 120°C. W etapie granulacji (iii) może być zastosowana temperatura wlotowego powietrza od około 80 do 100°C. Tempo pulweryzacji zależy w dużym stopniu od rodza4
PL 206 396 B1 ju stosowanego granulatora jak również od wielkości wsadu i może być regulowane rutynowo przez wykwalifikowaną osobę. Jedynie dla przykładu, szybkość pulweryzacji 400 do 1000 ml/min może być odpowiednia dla granulowanego wsadu o ciężarze 200 kg. Można 5b również stosować niższe lub wyższe szybkości pulweryzacji. W etapie suszenia etapu (iv) można zastosować temperaturę wlotowego powietrza od 60 do 120°C i czas suszenia około 1 do 30 minut. Podczas etapu przesiewania może być odpowiednie sito o wielkości oczek od 0,5 do 3 mm. Ewentualny etap mielenia (vi) może być wykonywany tradycyjnie przez wykwalifikowaną osobę.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według innego wariantu wynalazku charakteryzuje się tym, że prowadzi się proces suszenia rozpyłowego (B), w którym wyróżnia się następujące etapy:
(i) przygotowanie wodnego rozpyłowego roztworu przez rozpuszczenie w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu 3 do 50% wag telmisartanu razem z następującymi składnikami:
(a) czynnikiem zasadowym wybranym z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i meglumine (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnik zasadowy: telmisartan w zakresie 1:1 do 10:1, (b) niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym lub emulgatorem w ilości około 1 do 20% wag., (ii) suszenie wymienionego tu wodnego roztworu rozpyłowego do otrzymania suchego rozpyłowego granulatu;
(iii) wymieszanie wymienionego suchego rozpyłowego granulatu z 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, do otrzymania przedmieszki;
(iv) ewentualne wymieszanie wymienionego granulatu ze środkiem smarującym;
(v) ewentualne dodanie dalszych rozczynników i/lub adiuwantów w każdym z etapów (i) do (iv), w którym wszystkie procentowe ilości podano w przeliczeniu na wytworzoną końcową kompozycję. Jeśli jest konieczne, dostosowanie szczególnego podziału rozkładu wielkości cząstek w tak otrzymanej kompozycji proszkowej, można zastosować tradycyjny etap mielenia, korzystnie przed ewentualnym dodaniem środka smarującego zgodnie z etapem (iv). Ponadto kompozycja proszkowa może być przekształcona w kompozycję granulowaną przy zastosowaniu tradycyjnych technik granulacji.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania tabletki według wynalazku i charakteryzuje się tym, że obejmuje następujące etapy :
(i) dostarczenie pierwszej warstwy kompozycji tabletki zawierającej telmisartan, uzyskanej przy zastosowaniu jednego ze sposobów (A) lub (B) opisanych poprzednio, (ii) dostarczenie drugiej warstwy kompozycji tabletki przez a) wymieszanie i/lub granulację środka moczopędnego ze składnikami rozpadającej się matrycy tabletki i ewentualnie z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami; b) domieszaniu środka smarującego do otrzymania końcowej mieszanki do drugiej warstwy tabletki;
(iii) wprowadzenie pierwszej lub drugiej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki;
(iv) sprasowanie wymienionej warstwy kompozycji tabletki do uzyskania tabletki w postaci warstwy;
(v) wprowadzenie następnej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki i (vi) sprasowanie obydwu warstw kompozycji tabletki do uzyskania postaci dwuwarstwowej tabletki.
Zależnie od sposobu wytwarzania wytypowanego dla kompozycji farmaceutycznej, substancja wiążąca do granulacji może być wybrana z grupy suchych substancji wiążących i/lub z grupy mokrych substancji wiążących. Odpowiednie suche substancje wiążące to np. proszek celulozowy, krystaliczna celuloza, mikrokrystaliczna celuloza lub lekki bezwodny kwas krzemowy. Właściwymi przykładami środków wiążących mokrej granulacji są skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon (Powidon) kopolimer winylopirolidon-octan winylu (kopowidon) i pochodne celulozy jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza.
Odpowiednimi środkami dezintegrującymi są np. glikolan sodowy skrobi, krospowidon, kroskarmeloza, karboksymetyloceluloza sodowa i sucha skrobia kukurydziana.
Inne rozczynniki i adiuwanty, jeżeli są zastosowane, korzystnie dobiera się z grupy rozcieńczalników i nośników takich jak sproszkowana celuloza, celuloza krystaliczna, celuloza mikrokrystaliczna, pochodne celulozy takie jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, wodoro(orto)fosforan(V) wapnia, skrobia kukurydziana, skrobia
PL 206 396 B1 przed zżelowaniem, poliwinylopirolidon (Powidon) itd.; środki smarujące takie jak kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearylofumaran sodu, tribehenian glicerolu, itd.; czynniki regulujące sypkość takie jak krzemionka koloidalna, lekki bezwodny kwas krzemowy, celuloza krystaliczna, talk, itd.; opóźniacze krystalizacji takie jak Powidon, itd.; środki barwiące, włączając w to barwniki i pigmenty takie jak czerwień lub żółć żelazowa, dwutlenek tytanu, talk, itd.; i mieszanki dwóch lub więcej z tych rozczynników i/lub adiuwantów.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku umożliwiają polepszenie rozpuszczalności słabo rozpuszczalnego w wodzie telmisartanu aż do stężenia wyższego niż 4,4 mg/100 ml, skutkiem tego, ułatwiają rozpuszczenie leku w fizjologicznym poziomie pH, a także umożliwiają natychmiastowe uwolnienie z matryc szybkiej dezintegracji.
Do przygotowania stałych kompozycji według wynalazku istotna jest obecność składnika (b), środka powierzchniowo czynnego lub emulgatora, dla osiągnięcia znacząco polepszonej rozpuszczalności aktywnego składnika, jak również dla zastosowania prostszego procesu wytwarzania takiego jak granulacja w złożu fluidalnym zamiast suszenia rozpyłowego.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera 10 do 35% wagowo telmisartanu dyspergowanego w matrycy rozpuszczającej zawierającej:
(a) czynnik zasadowy w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie od 1,5:1 do 5:1, (b) niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator w ilości około 1 do 10% wagowo w przeliczeniu na koń cową kompozycję , (c) 35 do 60% wagowo rozcieńczalnika rozpuszczalnego w wodzie i (d) ewentualnie 0 do 20% wagowo dalszych rozczynników i adiuwantów, w której suma składników daje 100%.
Wszystkie powyższe składniki od (a) do (d) wymienione poprzednio mogą być zastosowane w korzystnym wykonaniu, podczas gdy korzystnymi czynnikami zasadowymi są NaOH, KOH, arginina i meglumina, korzystne niejonowe środki powierzchniowo czynne lub emulgatory dobiera się spoś ród poloksamerów, glikoli polietylenowych, polietoksylowanego i uwodornionego oleju rącznikowego, korzystne rozcieńczalniki rozpuszczalne w wodzie dobiera się spośród sacharozy, erytrytolu, sorbitolu, mannitolu i ksylitolu i korzystne ewentualne dalsze rozczynniki i/lub adiuwanty dobiera się spośród krystalicznej celulozy, lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego, hydroksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, stearynianu magnezu, skrobi kukurydzianej, poliwinylopirolidonu, kopolimeru winylopirolidon-octan winylu, kwasu stearynowego, stearynianu magnezu, stearylofumaranu sodu, krzemionki koloidalnej, talku, powidonu i środków barwiących.
W bardziej korzystnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera 15 do 25% wagowo telmisartanu zdyspergowanego w matrycy rozpuszczającej zawierającej:
(a) czynnik zasadowy w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie od 2:1 do 3:1, (b) niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator w ilości około 2 do 7% wagowo w przeliczeniu na koń cową kompozycję , (c) 35 do 50% wagowo rozcieńczalnika rozpuszczalnego w wodzie i (d) ewentualnie 0 do 20% wagowo dalszych rozczynników i adiuwantów, w której suma składników daje 100%.
Wszystkie powyższe składniki od (a) do (d) wymienione powyżej mogą być zastosowane w bardziej korzystnym wykonaniu, podczas gdy najbardziej korzystnym czynnikiem zasadowym jest meglumina, najbardziej korzystne niejonowe środki powierzchniowo czynne są wybrane spośród poloksamerów, najbardziej korzystne rozcieńczalniki rozpuszczalne w wodzie są wybrane spośród mannitolu, erytrytolu, sorbitolu i sacharozy, najbardziej korzystne ewentualne dalsze rozczynniki i/lub adiuwanty są wybrane spośród krystalicznej celulozy, lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego, stearynianu magnezu.
W każdym wykonaniu wynalazku mogą być obecne jeden lub więcej niejonowych środków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów, rozcieńczalniki rozpuszczalne w wodzie i rozczynniki i/lub adiuwanty.
Drugi przedmiot wynalazku (formulacja gotowa do podania/połknięcia)
Drugi przedmiot wynalazku jest ukierunkowany na stałe doustne formulacje gotowe do podania/połknięcia, np. formulacje w postaci kapsułek i tabletek wytworzonych z wymienionych wyżej kom6
PL 206 396 B1 pozycji farmaceutycznych. Formulacje kapsułek mogą być otrzymywane poprzez proste wypełnienie konwencjonalnych kapsułek np. twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, proszkowymi lub granulowanymi w/w formulacjami farmaceutycznymi. Formulacje tabletek mogą być także sporządzone przy zastosowaniu konwencjonalnych technik, dla przykładu poprzez bezpośrednie sprasowanie proszkowych lub granulowanych w/w kompozycji farmaceutycznych.
Tak otrzymane tabletki mogą być dalej przetwarzane przy wykorzystaniu tradycyjnych technik, np. mogą być powlekane przez zastosowanie odpowiednich powłok znanych ze stanu techniki, które nie wpływają negatywnie na właściwości rozpuszczania się końcowej formulacji. Dla przykładu mogą być sporządzane tabletki ze szczelną powłoką dla ochrony przed wilgocią, przez zatopienie rdzenia tabletek w glikolu polietylenowym o wysokim ciężarze cząsteczkowym lub jakimkolwiek glikolu polietylenowym, stałym w temperaturze pokojowej (25°C). Nawet jeśli polimer jest rozpuszczalny w wodzie jego szybkość rozpuszczania jest na tyle powolna, że zapewnia rdzeniowi tabletki ochronę przed wilgocią. Mogą być również stosowane inne polimery, posiadające podobną rozpuszczalność w wodzie i oferują ce podobny stopie ń ochrony przed wilgoci ą .
Dodatkowo takie środki jak wosk pszczeli, szelak, ftalan octanu celulozy, ftalan octanu poliwinylu, zeina, polimery błonotwórcze, takie jak hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza i polimerowe metakrylany mogą być rozpuszczone w odpowiednim rozpuszczalniku i nałożone na tabletki, zapewniając, że powłoka nie będzie miała znaczącego wpływu na rozpad/rozpuszczanie się postaci dawki i że powleczona postać dawki jest fizykochemicznie stała.
Po uszczelnieniu postaci dawki, można nałożyć powłokę cukrową na uszczelnioną farmaceutyczną postać dawki. Powłoka cukrowa może zawierać sacharozę, dekstrozę, sorbitol, itp. lub ich mieszaniny. Na żądanie do roztworu cukru mogą być dodane barwniki lub substancje zmętniające.
Kompozycja obydwu formulacji kapsułek i (rdzenia) tabletek jest korzystnie taka sama jak wymieniona wyżej w odniesieniu do formulacji farmaceutycznych. Przed napełnieniem kapsułek proszkowymi lub granulowanymi formulacjami farmaceutycznymi lub ich sprasowaniem do postaci tabletek, alternatywnie, mogą być dodane dodatkowe ilości ewentualnych rozczynników i/lub adiuwantów wymienionych wyżej np. dla wyregulowania stężenia aktywnego związku do określonej wartości (np. przez dodanie większej ilości wypełniacza), dla polepszenia sypkości formulacji proszkowych, dla polepszenia zdolności do sprasowania (np. przez dodanie większej ilości środka smarującego lub substancji wiążącej) lub innych rutynowych procesów optymalizacji znanych specjalistom.
Stałe doustne formulacje według wynalazku, zawierają ogólnie 10 do 160 mg, korzystnie 20 do 80 mg telmisartanu. Obecnie preferowane postacie zawierają kolejno 20, 40 lub 80 mg telmisartanu.
Na przykład całkowita kompozycja kapsułek lub tabletek formulacji według wynalazku może różnić się w następującym zakresie, z klauzulą, że proporcjonalna kompozycja podana powyżej w odniesieniu do podstawowych farmaceutycznych kompozycji spe łnia następujące warunki:
10 do 160 mg 10 do 160 mg 2 do 33 mg 3 do 46 mg 4 do 80 mg 2 do 40 mg 20 do 200 mg telmisartanu; megluminy lub argininy lub NaOH, lub KOH, lub NaHCO3, KHCO3, K2CO3, Na2HPO4 lub K2HPO4; niejonowych środków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów; rozcieńczalników rozpuszczalnych w wodzie;
i 0 do 80 mg dalszych rozczynników i/lub adiuwantów; korzystnie
20 do 80 mg telmisartanu;
20 do 80 mg megluminy lub
4 do 16 mg NaOH, lub
6 do 23 mg KOH,
4 do 20 mg niejonowych środków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów wybranych
spośród poloksamerów, glikoli polietylenowych, polietoksylowanego i uwodornionego oleju rącznikowego przy szczególnie korzystnym zastosowaniu poloksamerów;
do 100 mg rozcieńczalników rozpuszczalnych w wodzie wybranych spośród glukozy, sacharozy, erytrytolu, sorbitolu, mannitolu i ksylitolu; i
0,2 do 40 mg dalszych rozczynników i/lub adiuwantów wybranych spośród krystalicznej celulozy, lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego, hydroksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, stearynianu magnezu, skrobi kukurydzianej,
PL 206 396 B1 poliwinylopirolidonu, kopolimeru winylopirolidon-octan winylu, kwasu stearynowego, stearynianu magnezu, stearylofumaranu sodu, krzemionki koloidalnej, talku, powidonu i środków barwiących; bardziej korzystnie do 45 mg telmisartanu;
do 45 mg megluminy lub do 10 mg niejonowych ś rodków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów wybranych spośród poloksamerów, przy szczególnie korzystnym zastosowaniu poloksameru 188;
do 90 mg rozcieńczalników rozpuszczalnych w wodzie wybranych spośród mannitolu, erytrytolu, sorbitolu i sacharozy; i
0,2 do 20 mg dalszych rozczynników i/lub adiuwantów wybranych spośród krystalicznej celulozy, lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego i stearynianu magnezu.
Należy mieć na uwadze, że dla formulacji kapsułek może być korzystne dodanie czynnika regulującego sypkość takiego jak krzemionka koloidalna, lekki bezwodny kwas krzemowy, krystaliczna celuloza, przed wypełnieniem kapsułek proszkową kompozycją farmaceutyczną w maszynie do wypełniania kapsułek, w celu polepszenia właściwości sypkości kompozycji. Dlatego też w formulacjach kapsułek zawartość dalszych rozczynników i/lub adiuwantów będzie korzystnie w górnym zakresie, np. w zakresie 10 do 20% wagowo całkowitej formulacji. Dla kontrastu, czynniki regulacji sypkości korzystnie nie są dodawane do produkcji tabletek według wynalazku, ponieważ czynniki te w połączeniu z dużymi siłami kompresji stosowanymi w produkcji tabletek, pogarszają rozpuszczanie lub rozpad tabletek. Dlatego też w formulacjach tabletek zawartość dalszych rozczynników i/lub adiuwantów będzie korzystnie w dolnym zakresie, np. w zakresie od 0,1 do 5% wagowo, korzystnie 0,3 do 2% wagowo, końcowej formulacji, ponieważ powinny być w niej obecne jedynie małe ilości środków smarujących.
Formulacje tabletek według wynalazku mogą być także stosowane do wytworzenia kombinacji produktów w ustalonych dawkach, np. razem ze środkiem moczopędnym jako drugim aktywnym składnikiem. Odpowiednimi środkami moczopędnymi są tiazyd i środki moczopędne analogi tiazydu takie jak: hydrochlorotiazyd (HCTZ), klopamid, ksypamid lub chlorotalidon i każdy inny środek moczopędny odpowiedni w leczeniu nadciśnienia taki jak np. furosemid i piretanid i ich połączenie z amilorydem i triamterenem. HCTZ jest niekompatybilny z czynnikami zasadowymi będącymi składnikiem formulacji tabletek telmisartanu według wynalazku. Problem ten można przezwyciężyć za pomocą dwuwarstwowych tabletek farmaceutycznych zawierających pierwszą warstwę tabletki zawierającą telmisartan wytworzoną z w/w kompozycji farmaceutycznej według pierwszego aspektu wynalazku i z drugiej warstwy tabletki zawierającej ś rodek moczopę dny w matrycy rozpadu tabletki.
Druga warstwa kompozycji tabletki ogólnie zawiera 1,5 do 35% wagowo, korzystnie 2 do 15% wagowo składnika aktywnego; 25 do 75% wagowo, korzystnie 35 do 65% wagowo wypełniacza; 10 do 40% wagowo, korzystnie 15 do 35% wagowo suchej substancji wiążącej; 0,5 do 5% wagowo, korzystnie 1 do 4% wagowo mokrej substancji wiążącej i 1 do 10% wagowo, korzystnie 2 do 8% wagowo czynnika dezintegracji. Inne rozczynniki i adiuwanty są ogólnie stosowane w tej samej ilości co w pierwszej warstwie kompozycji tabletki. Wypeł niacz moż e być wybrany spoś ród bezwodnej laktozy, suszonej rozpyłowo laktozy i monohydratu laktozy.
Tabletki według wynalazku wykazują tendencję bardzo niskiej higroskopijności i mogą być pakowane przy zastosowaniu spęcherzonej wypraski (ang. blister) z polichlorku winylu lub polichlorku winylidenu albo opakowań z materiału odpornego na wilgoć takiego jak pakiety spęcherzonych wyprasek z folią aluminiową, lub polipropylenowych, butelek szklanych i butelek z polietylenu o dużej gęstości.
Kompozycje według wynalazku zawierające telmisartan mogą być wytwarzane każdym odpowiednim sposobem znanym ze stanu techniki, np. przez liofilizację wodnych roztworów, powlekanie cząstek nośnika w złożu fluidalnym i przez usunięcie rozpuszczalnika w granulkach cukru lub w innych nośnikach. Kompozycje farmaceutyczne są wytwarzane z zastosowaniem procesu granulacji, np. procesu granulacji w złożu fluidalnym (A) lub alternatywnie procesu suszenia rozpyłowego (B) opisanych szczegółowo poprzednio. Mniej skomplikowany i tańszy jest proces granulacji w złożu fluidalnym (A).
Ponieważ podczas dalszego przerobu telmisartan jest normalnie rozpuszczony i przekształcony w postać amorficzną, jego początkowa krystaliczna morfologia i rozmiar cząstek mają małe znaczenie dla fizycznych i biofarmaceutycznych właściwości otrzymanej kompozycji farmaceutycznej.
W korzystnym wykonaniu procesu (B), wodny alkaliczny roztwór telmisartanu sporządza się przez rozpuszczenie aktywnego składnika w wodzie lub mieszanym roztworze etanolu i wody za po8
PL 206 396 B1 mocą jednego lub więcej czynników zasadowych jak wodorotlenek sodu lub meglumina. Ewentualnie może być dodany opóźniacz rekrystalizacji. Zawartość suchej masy w początkowym wodnym roztworze wynosi ogólnie 10 do 40% wagowo, korzystnie 20 do 30% wagowo.
Roztwór wodny następnie suszy się rozpyłowo w temperaturze pokojowej lub korzystniej w podwyższonych temperaturach, np. pomi ę dzy 50 a 100°C we współ prą dowej lub przeciwprą dowej suszarce rozpyłowej pod ciśnieniem rozpyłu np. od 0,1 do 0,4 MPa. Ogólnie mówiąc warunki suszenia rozpyłowego korzystnie dobiera się, w taki sposób, aby otrzymać suszony rozpyłowo granulat o resztkowej wilgotności 5% wagowo, korzystnie < 3,5% wagowo w odpylaczu cyklonowym. Do tego punktu temperaturę wylotowego powietrza suszarki rozpyłowej korzystnie utrzymuje się w wartościach pomiędzy 80 a 90°C, podczas gdy inne parametry procesu takie jak ciśnienie rozpyłu, szybkość rozpyłu, temperatura wlotowego powietrza itd, są odpowiednio regulowane. Otrzymany, suszony rozpyłowo granulat korzystnie jest w postaci drobnego proszku posiadającego rozkład wielkości cząstek:
d10: < 20 μm, korzystnie < 10 μm d50: < 80 μm, korzystnie 20 do 55 μm d90: < 350 μm, korzystnie 50 do 150 μm
Po suszeniu rozpyłowym, składnik aktywny (telmisartan) jak również rozczynniki zawarte w suszonym rozpyłowo granulacie znajdują się zasadniczo w amorficznym stanie bez wykrytej krystaliczności. Z fizycznego punktu widzenia, suszony rozpyłowo granulat jest zestalonym roztworem lub szkliwem posiadającym temperaturę zeszklenia Tg korzystnie > 50°C, korzystniej > 80°C.
Środek smarujący jest zwykle dodawany do przedmieszki w ilości od 0,1 do 5% wagowo, korzystnie od 0,3 do 2% wagowo, w przeliczeniu na ciężar końcowej kompozycji.
Mieszanie przeprowadza się w dwóch etapach, np. w pierwszym etapie mieszania suszony rozpyłowo granulat i rozcieńczalnik miesza się przykładowo za pomocą miksera wysokościnającego lub mieszarki swobodnego spadku, a w drugim etapie mieszania, środek smarujący miesza się z przedmieszką, korzystnie także w warunkach wysokościnających. Sposób według wynalazku nie jest jednakże ograniczony do tych procedur i ogólnie mogą być zastosowane alternatywne procedury mieszania na każdym etapie procesu obejmując procedury mieszania takie jak np. za pomocą pojemnika mieszającego z pośrednim przesiewem.
Porcje granulatów o różnej kompozycji otrzymane w procesie (A) lub (B) mogą być zmiksowane razem w celu dostosowania docelowej kompozycji i mogą być dodatkowo zmiksowane z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami takimi jak środki smarujące, jeżeli jest to wymagane do dostosowania składu końcowej kompozycji do dalszego przetwarzania w końcową formulację gotową do podania/połknięcia, np. dla wypełniania kapsułek przy zastosowaniu odpowiedniej maszyny do napełniania kapsułek lub do bezpośredniego sprasowania tabletek przy zastosowaniu odpowiedniej rotacyjnej tabletkarki.
Do bezpośredniego sprasowania końcowa kompozycja może być przygotowana przez suche mieszanie składowych komponentów, np. za pomocą miksera o dużej intensywności lub mieszarki swobodnego spadku. Alternatywnie końcowa kompozycja może być przygotowana przy zastosowaniu techniki mokrej granulacji, w której roztwór wodny lepiszcza stosowanego do mokrej granulacji dodaje się do przedmieszki i następnie otrzymany mokry granulat suszy się, np. w suszarce fluidyzacyjnej lub w komorze suszarniczej. Wysuszoną mieszankę przesiewa się, a następnie miesza ze środkiem smarującym, np. przy zastosowaniu mieszarki bębnowej lub mieszarki swobodnego spadku, po czym kompozycja jest gotowa do sprasowania.
Dwuwarstwowa tabletka wymieniona w drugim aspekcie wynalazku może być przygotowana w następującym procesie:
(i) dostarczenie pierwszej warstwy kompozycji tabletki zawierającej telmisartan przy zastosowaniu procesu granulowania w złożu fluidalnym (A) lub procesu suszenia rozpyłowego (B) opisanych powyżej, (ii) dostarczenie drugiej warstwy kompozycji tabletki przez
a) wymieszanie i/lub granulację środka moczopędnego ze składnikami matrycy dezintegrującej tabletki i ewentualnie dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami;
b) domieszaniu środka smarującego do otrzymania końcowej mieszanki do drugiej warstwy tabletki;
(iii) wprowadzenie pierwszej lub drugiej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki;
(iv) sprasowanie wymienionej warstwy kompozycji tabletki do uzyskania warstwy tabletki;
(v) wprowadzenie następnej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki i
PL 206 396 B1 (vi) sprasowanie obydwu warstw kompozycji tabletki do uzyskania postaci dwuwarstwowej tabletki.
Dla przygotowania dwuwarstwowej tabletki według wynalazku pierwsza i druga warstwa kompozycji tabletki mogą być sprasowane w zwykły sposób w dwuwarstwowej tabletkarce, np. w rotacyjnej prasie o dużej prędkości sposobem tabletkowania dwuwarstwowego.
Jednakże należy zwrócić uwagę na to by nie stosować nadmiernej siły kompresji dla pierwszej warstwy tabletki. Korzystnie stosunek siły kompresji zastosowanej podczas sprasowania obydwu pierwszej i drugiej warstwy tabletki pozostaje w zakresie od 1:10 do 1:2. Dla przykładu pierwsza warstwa tabletki może być prasowana ze zmienną siłą 4 do 8 kN, podczas gdy główne prasowanie pierwszej i drugiej warstwy razem przebiega z siłą 10 do 20 kN.
Podczas kompresji tabletki dwuwarstwowej odpowiednie powstawanie wiązania pomiędzy dwiema warstwami jest osiągane dzięki siłom przyciągania (siły międzycząsteczkowe) i mechanicznemu blokowaniu pomiędzy cząstkami.
W celu uniknię cia krzyżowego zanieczyszczenia pomi ę dzy pierwszą i drugą warstwą tabletki (co może prowadzić do dekompozycji HTCZ) jakiekolwiek pozostałości granulatu muszą być ostrożnie usunięte podczas tabletkowania przez intensywne odsysanie ze stołu tłocznika wewnątrz komory tabletkującej.
Badania nad uwalnianiem składnika aktywnego
Stałe doustne formulacje wynalazku uwalniają aktywny składnik telmisartan szybko i przy małej zależności od pH. Normalnie co najmniej 70%, a zwykle co najmniej 80% dawki leku rozpuszcza się po 30 minutach i uwalnia większą część występującej dawki w ciągu mniej niż 20 minut.
Tabela 1 przedstawia typową formulacje kapsułki zawierającą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku, oznaczoną jako formulacja A zawierająca jako niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator 8 mg Poloksameru 188 (glikol polioksyethlene[160]polioksypropylenowy[30]) i odpowiadającą wzorcową formulacje oznaczoną jako formulacja B zawierającą zamiast Poloksameru dodatkowo 8 mg D-mannitolu. Rozpuszczanie tych formulacji kapsułek oceniano w wodnym roztworze o pH 1,2 do 4,0 sposobem mieszania ł opatkowego JP, 100 prm, 900 ml, temperatura 37°C, środowisko rozpuszczania: 1,2 JP pierwszy płyn, pH 4,0 bufor z kwasem octowym; wykrywanie: UV/296.
Otrzymane wyniki przedstawiono na fig. 1 i 2 pokazujących uwalnianie aktywnego składnika telmisartanu przedstawionego jako „rozpuszczenie %. Uwalnianie telmisartanu było znacząco szybsze w obecności Poloksameru 188.
T a b e l a 1: kompozycja testowanych formulacji kapsułek
Formulacja A B
Telmisartan 40 mg 40 mg
Meglumina 40 mg 40 mg
Poloksamer 188 8 mg 0 mg
D-mannitol 81 mg 89 mg
Krystaliczna celuloza 30 mg 30 mg
(Avicel PH101)
Stearynian magnezu 1 mg 1 mg
Razem 200 mg/kapsułkę 200 mg/kapsułkę
PL 206 396 B1
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia profil uwalniania składnika aktywnego telmisartanu z formulacji kapsułki A zgodnie z wynalazkiem w porównaniu z odpowiadającą jej kapsułką formulacji B bez komponentu Poloksameru 188 w testowym roztworze wodnym (JP pierwszy płyn) w pH 1,2;
Fig. 2 przedstawia profil uwalniania telmisartanu z formulacji A w porównaniu do formulacji B w wodnym roztworze buforu z kwasem octowym w pH 4,0.
W celu dalszej ilustracji wynalazku, podano następujące nie ograniczające przykłady:
Następująca tabela przedstawia stałe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku. Formulacje C,D,E,F i G są granulowanymi formulacjami, które mogą wypełniać kapsułki, formulacje D,E,F i G mog ą być również sprasowane do postaci tabletek. Wszystkie formulacje zawierają 40 mg telmisartanu, podczas gdy alternatywne formulacje kapsułek i tabletek zawierających 20 lub 80 mg telmisartanu są formulacjami homologicznymi.
T a b e l a 2:
Formulacja C D E F G
Telmisartan 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg
Meglumina 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg
Poloksamer 188 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg
D-mannitol 81,5 mg 80,6 mg - 70,6 mg -
E ryt ryto l - - 80,5 mg - -
Sorbitol - - - 10,0 mg -
Sacharoza - - - 80,6 mg
Celuloza krystaliczna 30,0 mg - - - -
Lekki bezwodny kwas krzemowy - - 0,1 mg - -
Stearynian magnezu 0,5 mg 1,4 mg 1,4 mg 1,4 mg 1,4 mg
Razem 200,0 mg 170,0 mg 170,0 mg 170,0 mg 170,0 mg
Wytwarzanie
1. Granulacja ciekłego lub rozpylanego roztworu kg wody destylowanej o temperaturze 20 do 40°C odmierzono do odpowiedniego naczynia ze stali nierdzewnej. Kolejno rozpuszczono w intensywnie mieszanej wodzie destylowanej 8 kg Poloksameru 188 (glikol polioksyethlene[160]polioksypropylenowy[30]), 40 mg megluminy i 40 kg telmisartanu (mieszanina odmian polimorficznych A i B) aż do otrzymania niemal czystego roztworu. Całkowita objętość wynosiła około 160 l.
2. Granulacja
Alternatywa (a) do wytworzenia formulacji C:
81,5 kg D-mannitolu i 30 kg krystalicznej celulozy (np. Avicel PH101 lub 302) umieszczono w granulatorze ze złoż em fluidalnym, krótko zmieszano wstępnie i natryśnięto 178 kg cieczy do granulowania (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 l wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
Alternatywa (b) do wytworzenia formulacji D:
80,6 kg D-mannitolu umieszczono w granulatorze ze złożem fluidalnym i natryśnięto 178 kg cieczy do granulacji (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 l wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
Alternatywa (c) do wytworzenia formulacji E:
80,5 kg erytrytolu i 0,1 kg lekkiego bezwodnego kwasu krzemowego umieszczono w granulatorze ze złożem fluidalnym i natryśnięto 178 kg cieczy do granulacji (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 l wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
PL 206 396 B1
Alternatywa (d) do wytworzenia formulacji F:
70,6 kg erytrytolu i 10 kg sorbitolu umieszczono w granulatorze ze złożem fluidalnym i natryśnięto 178 kg cieczy do granulacji (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 l wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
Alternatywa (e) do wytworzenia formulacji G:
80,6 kg sacharozy umieszczono w granulatorze ze złożem fluidalnym i natryśnięto 178 kg cieczy do granulacji (o zawartości 88 kg suchej masy). Następnie natryśnięto 2 1 wody destylowanej, po czym przeprowadzono etap suszenia i etap przesiewania.
Dane procesu sporządzania przedmieszki:
Powietrze wlotowe: 80-100°C
Koniec: temperatura powlekania około 55°C
Dane procesu granulacji:
Powietrze wlotowe: 80-100°C
Szybkość natryskiwania: 500-900 ml/min
Dane procesu suszenia:
Powietrze wlotowe: 80-100°C
Koniec suszenia: temperatura powlekania powyżej 70°C
Czas suszenia: około 5 minut
Dane procesu przesiewania:
Granulki przesiewano, np. przy zastosowaniu oscylatora lub maszyny do przesiewania comil z siatką o wielkoś ci oczek 1,5 mm.
3. Końcowa mieszanka do wytworzenia formulacji kapsułek:
Dwie 199,5 kg partie przesianych granulek wytworzonych zgodnie z alternatywą granulacji (a) mieszano przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki z prędkością 10 obrotów na minutę przez 10 do 20 minut, w wyniku czego otrzymano 399 kilogramową zmieszaną porcję, którą na koniec zmiksowano z 1 kg stearynianu magnezu, przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki o prędkości 10 obrotów na minutę przez około 15 minut, wytwarzając w ten sposób końcową mieszankę.
4. Końcowa mieszanka do wytworzenia formulacji tabletek:
Dwie 199,5 kg partie przesianych granulek wytworzonych zgodnie z alternatywą granulacji (b), (c), (d) lub (e) mieszano przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki z prędkością 10 obrotów na minutę przez 10 do 20 minut, w wyniku czego otrzymano 399 kilogramową zmieszaną porcję, którą na koniec zmiksowano z 1 kg stearynianu magnezu, przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki o prędkości 10 obrotów na minutę przez około 15 minut, wytwarzając w ten sposób końcową mieszankę.
5. Napełnianie kapsułek
Końcową mieszanką formulacji kapsułek napełniono kapsułki za pomocą odpowiedniej maszyny do napełniania kapsułek (100, 200 lub 400 mg na kapsułkę).
6. Sprasowanie tabletek
Stosując odpowiednią rotacyjną tabletkarkę sprasowano w tabletki końcową mieszankę do sprasowywania tabletek. Docelowy ciężar wynosił 85, 170 lub 340 mg.
Parametry procesu tabletkowania:
Tabletkarka Fette 3090
Prędkość tabletkowania 100 000 (80 000 do 120 000) tabl./h
Prędkość ostrza mieszadła około 30 obrotów na minutę
Siła kompresji 7 (5-10) kN
Stopień twardości tabletek może być regulowany przez zróżnicowanie głównej siły kompresji.
8. Wytwarzanie formulacji suszonej rozpyłowo
Opisany powyżej roztwór do natryskiwania natryskiwano do odpowiedniej suszarki rozpyłowej, np. Niro P 6,3 wyposażonej w dysze rozpylające Schlicka średnicy 1,0 mm z przepływową wężownicą grzejną podłączoną przeciwprądowo do suszarki i suszono aż do otrzymania białego do białawego drobnego granulatu. Stosowano przeciwprądowy tryb natryskiwania pod ciśnieniem natryskiwania około 0,3 Mpa, z temperaturą wlotową około 125°C i szybkością natryskiwania około 11 kg/h, w wyni12
PL 206 396 B1 ku czego temperatura wylotowego powietrza wynosiła około 85°C. Temperaturę łaźni wodnej z przepływową wężownicą grzejną ustalono na około 80°C.
kg suszonego rozpyłowo granulatu zmieszano z 80, 6 kg sproszkowanego D-mannitolu przy zastosowaniu odpowiedniej mieszarki o prędkości 10 obrotów na minutę przez około 15 minut i na koniec zmiksowano z 1,4 kg stearynianu magnezu wytwarzając w ten sposób końcową mieszankę

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan, znamienna tym, że zawiera od 3 do 50% wag. telmisartanu zdyspergowanego w rozpuszczającej matrycy zawierającej:
    (a) czynnik zasadowy wybrany z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i meglumine (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie od 1:1 do 10:1, (b) niejonowy środek powierzchniowo czynny lub emulgator w ilości od 1 do 20% wag. w przeliczeniu na końcową kompozycję, (c) od 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, oraz (d) ewentualnie od 0 do 20% wag. dalszych rozczynników i adiuwantów, w której suma składników daje 100%.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e wodorotlenkiem metalu jest NaOH i KOH.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e jako ś rodek powierzchniowo czynny lub emulgator zawiera środki wybrane spośród poloksamerów lub pluroników, glikoli polietylenowych, monostearynianów glikolu polietylenowego, polisorbatów, laurylosiarczanu sodu, polietoksylowanego i uwodornionego oleju rącznikowego.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ś rodek powierzchniowo czynny lub emulgator wybrany jest spośród poloksamerów o średniej masie cząsteczkowej od 2000 do 12 000.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 4, znamienna tym, ż e poloksamer wybrany jest spośród poloksameru 182LF, poloksameru 331 i poloksameru 188.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e rozpuszczalne w wodzie rozcieńczalniki są wybrane spośród erytrytolu, sorbitolu, mannitolu, dulcytu, rybitolu i ksylitolu.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że inne rozczynniki i/lub adiuwanty są wybrane spośród środków wiążących, nośników, środków smarujących, czynników regulujących sypkość, opóźniaczy krystalizacji, środków zwiększających rozpuszczalność i barwników.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e jest w postaci kapsuł ki lub tabletki.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 8, znamienna tym, ż e w jednostce dawkowania zawiera od 10 do 160 mg telmisartanu.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że tabletka ma pierwszą warstwę zawierającą telmisartan, utworzoną z kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrz. 1 - 7 i drugą warstwę zawierając ą środek moczopędny w rozpadającej się matrycy tabletki.
  11. 11. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się proces granulowania w złożu fluidalnym (A) , który charakteryzują następujące etapy:
    (i) przygotowanie cieczy do granulowania w postaci wodnego roztworu przez rozpuszczenie w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu 3 do 50% wag. telmisartanu razem z nastę pują cymi skł adnikami:
    (a) czynnikiem zasadowym wybranym z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i megluminę (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnika zasadowego do telmisartanu w zakresie 1:1 do 10:1, (b) niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym lub emulgatorem w ilości około 1 do 20% wag.,
    PL 206 396 B1 (ii) umieszczenie 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika, wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, w granulatorze złoża fluidalnego, ewentualnie razem z 10 do 20% wag. suchej substancji wiążącej, włączając w to etap przedmieszki, (iii) przeprowadzanie granulacji w złożu fluidalnym przy zastosowaniu cieczy do granulacji poddanej pulweryzacji na składnikach umieszczonych w granulatorze, (iv) po zakończeniu granulacji osuszenie i ewentualnie przesianie otrzymanego granulatu, (v) ewentualne wymieszanie granulatu z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami w celu przygotowania końcowej kompozycji, i (vi) ewentualne zmielenie tak otrzymanego granulatu w celu wytworzenia proszkowej kompozycji o określonym składzie granulometrycznym cząstek; w którym wszystkie procentowe ilości podano w przeliczeniu na wytworzoną koń cową kompozycję .
  12. 12. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się proces suszenia rozpyłowego (B), który charakteryzują następujące etapy:
    (i) przygotowanie wodnego rozpyłowego roztworu przez rozpuszczenie w wodzie lub w mieszaninie wody i etanolu 3 do 50% wag telmisartanu razem z następującymi składnikami:
    (a) czynnikiem zasadowym wybranym z grupy obejmującej: wodorotlenek metalu, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, zasadowe aminokwasy, i megluminę (N-metylo-D-glukaminę), w stosunku molowym czynnik zasadowy: telmisartan w zakresie 1:1 do 10:1, (b) niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym lub emulgatorem w ilości około 1 do 20% wag., (ii) suszenie wymienionego tu wodnego roztworu rozpyłowego do otrzymania suchego rozpyłowego granulatu;
    (iii) wymieszanie wymienionego suchego rozpyłowego granulatu z 25 do 70% wag. rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika wybranego spośród monosacharydów, oligosacharydów i alkoholi wielowodorotlenowych, do otrzymania przedmieszki;
    (iv) ewentualne wymieszanie wymienionego granulatu ze środkiem smarującym;
    (v) ewentualne dodanie dalszych rozczynników i/lub adiuwantów w każdym z etapów (i) do (iv), w którym wszystkie procentowe iloś ci podano w przeliczeniu na wytworzoną koń cową kompozycję.
  13. 13. Sposób wytwarzania tabletki określonej w zastrz. 10, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy :
    (i) dostarczenie pierwszej warstwy kompozycji tabletki zawierającej telmisartan przy zastosowaniu sposobu określonego w zastrz. 11 albo 12, (ii) dostarczenie drugiej warstwy kompozycji tabletki przez a) wymieszanie i/lub granulację środka moczopędnego ze składnikami rozpadającej się matrycy tabletki i ewentualnie z dalszymi rozczynnikami i/lub adiuwantami; b) domieszaniu środka smarującego do otrzymania końcowej mieszanki do drugiej warstwy tabletki;
    (iii) wprowadzenie pierwszej lub drugiej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki;
    (iv) sprasowanie wymienionej warstwy kompozycji tabletki do uzyskania tabletki w postaci warstwy;
    (v) wprowadzenie następnej warstwy kompozycji tabletki do tabletkarki i (vi) sprasowanie obydwu warstw kompozycji tabletki do uzyskania postaci dwuwarstwowej tabletki.
PL374347A 2002-09-24 2003-09-18 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją PL206396B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10244681A DE10244681A1 (de) 2002-09-24 2002-09-24 Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374347A1 PL374347A1 (pl) 2005-10-17
PL206396B1 true PL206396B1 (pl) 2010-08-31

Family

ID=31984063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374347A PL206396B1 (pl) 2002-09-24 2003-09-18 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1545467B1 (pl)
JP (1) JP4606166B2 (pl)
KR (2) KR101188650B1 (pl)
CN (2) CN101785769A (pl)
AR (2) AR041370A1 (pl)
AT (1) ATE372765T1 (pl)
AU (1) AU2003270220B2 (pl)
BR (1) BR0314687A (pl)
CA (1) CA2499878C (pl)
CY (1) CY1107075T1 (pl)
DE (2) DE10244681A1 (pl)
DK (1) DK1545467T3 (pl)
EA (1) EA009237B1 (pl)
EC (1) ECSP055688A (pl)
ES (1) ES2294312T3 (pl)
HR (1) HRP20050280B1 (pl)
IL (1) IL167610A (pl)
ME (1) MEP46008A (pl)
MX (1) MXPA05003039A (pl)
MY (1) MY136524A (pl)
NO (1) NO334449B1 (pl)
NZ (1) NZ539522A (pl)
PE (1) PE20040418A1 (pl)
PL (1) PL206396B1 (pl)
PT (1) PT1545467E (pl)
RS (1) RS51756B (pl)
SI (1) SI1545467T1 (pl)
TW (1) TWI319319B (pl)
UA (1) UA81781C2 (pl)
UY (1) UY27995A1 (pl)
WO (1) WO2004028505A1 (pl)
ZA (1) ZA200501087B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
DE502004002443D1 (de) * 2004-04-15 2007-02-08 Helm Ag Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Valsartan-Adsorbaten
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
CA2581723A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
MX2007005348A (es) * 2004-11-03 2007-06-25 Teva Pharma Formas amorfas y polimorficas de sodio de telmisartan.
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
US9149433B2 (en) * 2004-11-30 2015-10-06 Basf Corporation Method for formation of micro-prilled polymers
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US8637078B2 (en) * 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
DE602007012692D1 (de) 2006-06-16 2011-04-07 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
GB0613925D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
FR2918277B1 (fr) * 2007-07-06 2012-10-05 Coretecholding Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
PE20110551A1 (es) 2008-07-31 2011-09-02 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que contiene un derivado de bencimidazol y un diuretico
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
CA2761576C (en) 2009-05-20 2017-08-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Oral suspension comprising telmisartan
WO2010146187A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of telmisartan
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
JP2011136908A (ja) * 2009-12-25 2011-07-14 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法
CA2706292A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-28 Pharmascience Inc. A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
TWI564008B (zh) * 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
CN102133189B (zh) * 2011-03-18 2012-06-27 海南美兰史克制药有限公司 替米沙坦脂质体固体制剂
WO2013100112A1 (ja) * 2011-12-28 2013-07-04 ニプロ株式会社 アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
WO2014068507A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Abbott Healthcare Pvt. Ltd. Solid oral pharmaceutical compositions of telmisartan, essentially free of surfactants
WO2014119767A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
JP6218664B2 (ja) * 2013-04-04 2017-10-25 沢井製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
JP6344678B2 (ja) * 2013-09-27 2018-06-20 キョーリンリメディオ株式会社 テルミサルタン含有製剤及びその製造方法
CN104688696B (zh) * 2013-12-04 2017-12-19 长春海悦药业股份有限公司 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物
JP6428340B2 (ja) * 2014-05-23 2018-11-28 ニプロ株式会社 テルミサルタンを含む医薬組成物の造粒方法
JP6440294B2 (ja) * 2014-07-01 2018-12-19 大原薬品工業株式会社 テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
WO2016080357A1 (ja) * 2014-11-19 2016-05-26 ニプロ株式会社 口腔内崩壊錠の製造方法
JP5827428B1 (ja) * 2015-01-15 2015-12-02 日新製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
CN104739833A (zh) * 2015-02-16 2015-07-01 江苏欧信医药化工有限公司 含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法
JP5956034B1 (ja) * 2015-07-27 2016-07-20 エルメッド エーザイ株式会社 テルミサルタン含有医薬組成物
CN107982232A (zh) * 2018-01-29 2018-05-04 威特(湖南)药业有限公司 替米沙坦片及其制备方法
CN109350604B (zh) * 2018-11-20 2020-04-21 广州迈达康医药科技有限公司 一种替米沙坦肠溶片及其制备方法
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN111265488B (zh) * 2020-03-18 2021-11-12 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦片及其制备方法
CN112870174A (zh) * 2021-02-08 2021-06-01 天方药业有限公司 一种替米沙坦片剂的制备方法
CN115245497A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 武汉伯睿科医药科技有限公司 替米沙坦胶囊及其制备工艺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
WO2000027397A1 (en) 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
FR2787330A1 (fr) * 1998-12-18 2000-06-23 Sanofi Sa Composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un immunosuppresseur pour la prevention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
JP2001139461A (ja) * 1999-11-10 2001-05-22 Ohta Pharmaceut Co Ltd 速崩壊性錠剤
JP2001278812A (ja) * 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
PT1854454E (pt) * 2002-01-16 2014-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Método para a preparação de telmisartan amorfo

Also Published As

Publication number Publication date
DE60316323D1 (de) 2007-10-25
DK1545467T3 (da) 2007-11-05
KR101188650B1 (ko) 2012-10-09
JP4606166B2 (ja) 2011-01-05
CA2499878C (en) 2012-03-13
CN1684665A (zh) 2005-10-19
HRP20050280B1 (hr) 2014-01-03
BR0314687A (pt) 2005-08-02
AR041370A1 (es) 2005-05-11
TW200418463A (en) 2004-10-01
ES2294312T3 (es) 2008-04-01
EP1545467A1 (en) 2005-06-29
HRP20050280A2 (en) 2006-05-31
ZA200501087B (en) 2006-11-29
MXPA05003039A (es) 2005-05-27
JP2006502194A (ja) 2006-01-19
NO20050688L (no) 2005-03-23
AR087239A2 (es) 2014-03-12
RS51756B (sr) 2011-12-31
SI1545467T1 (sl) 2008-02-29
PE20040418A1 (es) 2004-08-16
KR101107508B1 (ko) 2012-01-31
EA200500405A1 (ru) 2005-10-27
IL167610A (en) 2009-02-11
KR20050053690A (ko) 2005-06-08
CN101785769A (zh) 2010-07-28
KR20110122882A (ko) 2011-11-11
MY136524A (en) 2008-10-31
ATE372765T1 (de) 2007-09-15
EA009237B1 (ru) 2007-12-28
NO334449B1 (no) 2014-03-03
TWI319319B (en) 2010-01-11
UY27995A1 (es) 2004-05-31
AU2003270220B2 (en) 2009-06-04
AU2003270220A1 (en) 2004-04-19
NZ539522A (en) 2006-10-27
CY1107075T1 (el) 2012-10-24
RS20050239A (en) 2007-06-04
CA2499878A1 (en) 2004-04-08
UA81781C2 (uk) 2008-02-11
WO2004028505A1 (en) 2004-04-08
MEP46008A (en) 2011-02-10
EP1545467B1 (en) 2007-09-12
PL374347A1 (pl) 2005-10-17
DE10244681A1 (de) 2004-04-08
ECSP055688A (es) 2005-05-30
PT1545467E (pt) 2007-11-27
DE60316323T2 (de) 2008-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206396B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją
EP1467712B1 (en) Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
US8637078B2 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
PL205665B1 (pl) Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz sposób jej wytwarzania