JP5956034B1 - テルミサルタン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた溶出率を示し、かつ析出を防止することができるテルミサルタン含有医薬組成物を提供すること。【解決手段】テルミサルタンと、析出防止剤とを含み、前記析出防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかであるテルミサルタン含有医薬組成物である。析出防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである態様、界面活性剤を更に含む態様、界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びステアリン酸ポリオキシル４０の少なくともいずれかである態様などが好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、テルミサルタン含有医薬組成物に関する。

テルミサルタンは、高血圧症の治療に使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。テルミサルタンは、ｐＨ１〜７の胃腸管の生理的ｐＨ範囲の水性系において溶解性が非常に悪いことが知られている。

これまでに、テルミサルタンの溶出率を改善する方法として、テルミサルタンと少なくとも一種の塩基性物質とを含有する水溶液を調製する工程と、前記水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥顆粒を得る工程とを含む、実質的にアモルファスであるテルミサルタンの製造方法（例えば、特許文献１参照）、溶解媒体中に分散した３から５０重量％のテルミサルタンを含有する医薬組成物であって、（ａ）モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝１：１から１０：１の塩基性試薬、（ｂ）最終組成物に対して、約１から２０重量％の量の界面活性剤または乳化剤、および、（ｃ）２５から７０重量％の水溶性希釈剤を含有し、（ｄ）必要により、０から２０重量％のさらなる賦形剤および／または補助剤を含有してもよく、すべての成分の合計は１００％である、医薬組成物（例えば、特許文献２参照）などが提案されている。

一方、医薬組成物は、主薬の溶解性だけではなく、体内で吸収されるまでに析出しないことも重要である。

したがって、優れた溶出率を示し、かつ析出を防止することができるテルミサルタン含有医薬組成物の開発が強く求められている。

特開２００８−２８５５０１号公報 特表２００６−５０２１９４号公報

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、優れた溶出率を示し、かつ析出を防止することができるテルミサルタン含有医薬組成物を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ テルミサルタンと、析出防止剤とを含み、
前記析出防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかであることを特徴とするテルミサルタン含有医薬組成物である。
＜２＞ 析出防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである前記＜１＞に記載のテルミサルタン含有医薬組成物である。
＜３＞ 界面活性剤を更に含む前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のテルミサルタン含有医薬組成物である。
＜４＞ 界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びステアリン酸ポリオキシル４０の少なくともいずれかである前記＜３＞に記載のテルミサルタン含有医薬組成物である。
＜５＞ 界面活性剤の含有量が、０．３質量％以上である前記＜３＞から＜４＞のいずれかに記載のテルミサルタン含有医薬組成物である。
＜６＞ 塩基性物質を更に含む前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のテルミサルタン含有医薬組成物である。
＜７＞ 塩基性物質が、メグルミン及びアルギニンの少なくともいずれかである前記＜６＞に記載のテルミサルタン含有医薬組成物である。

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、優れた溶出率を示し、かつ析出を防止することができるテルミサルタン含有医薬組成物を提供することができる。

（テルミサルタン含有医薬組成物）
本発明のテルミサルタン含有医薬組成物は、テルミサルタンと、析出防止剤とを少なくとも含み、更に必要に応じて、界面活性剤、塩基性物質などのその他の成分を含む。

＜テルミサルタン＞
前記テルミサルタンは、化学名が４’−〔〔２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル〕−メチル〕−ビフェニル−２−カルボン酸である。
前記テルミサルタンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記テルミサルタンの前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、前記テルミサルタン含有医薬組成物が錠剤の場合には、１錠当たり、２０ｍｇ〜１６０ｍｇとすることができ、前記テルミサルタン含有医薬組成物が顆粒の場合には、顆粒の質量の２０質量％〜３０質量％とすることができる。

＜析出防止剤＞
前記析出防止剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかである。前記析出防止剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを単独で使用してもよいし、ヒプロメロースを単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記析出防止剤の中でも、テルミサルタンが析出するまでの時間をより遅くすることができる点で、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
前記析出防止剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記析出防止剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１質量％以上が好ましく、２質量％以上がより好ましく、３質量％以上が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、テルミサルタンが析出するまでの時間をより遅くすることができる点で、有利である。

前記析出防止剤を含有させることにより、テルミサルタンが溶解後に析出することを防止することができる。したがって、本発明は、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを含むテルミサルタンの析出防止剤、並びに前記析出防止剤を用いるテルミサルタンの析出防止方法にも関する。

＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、界面活性剤、塩基性物質、賦形剤、流動化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、界面活性剤、塩基性物質を含むことが好ましい。
前記その他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

−界面活性剤−
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン、マクロゴール、ラウロマクロゴール、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、テルミサルタン含有医薬組成物の溶出挙動がより優れる点で、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の少なくともいずれかが好ましく、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。

前記界面活性剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．３質量％以上が好ましく、０．３質量％〜７質量％がより好ましく、２質量％〜５質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、テルミサルタンの溶出率がより優れる点で、有利である。

−塩基性物質−
前記塩基性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、無機塩基、塩基性アミノ酸、アミノ糖などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記無機塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。前記塩基性アミノ酸の具体例としては、アルギニン（以下、「Ｌ−アルギニン」と称することがある）、リジン（以下、「Ｌ−リジン」と称することがある）などが挙げられる。前記アミノ糖の具体例としては、メグルミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、テルミサルタンの溶解性に優れる点で、メグルミン及びアルギニンの少なくともいずれかが好ましい。

前記塩基性物質の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、前記テルミサルタン含有医薬組成物が錠剤の場合には、１錠当たり、１０ｍｇ〜３２０ｍｇとすることができ、前記テルミサルタン含有医薬組成物が顆粒の場合には、顆粒の質量の１０質量％〜４０質量％とすることができる。

−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖、無水乳糖、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記賦形剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記流動化剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、部分アルファー化デンプン、酸化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ミツロウ、結晶セルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−懸濁化剤−
前記懸濁化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記懸濁化剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−乳化剤−
前記乳化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記乳化剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−安定化剤−
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、亜硫酸塩、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記安定化剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、白糖、ソルビトール、キシリトール、果糖ブドウ糖液糖、グリチルリチン酸二カリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記矯味剤の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記香料の前記テルミサルタン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

＜態様＞
前記テルミサルタン含有医薬組成物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、顆粒、錠剤などが挙げられる。

＜製造方法＞
前記テルミサルタン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記テルミサルタン含有医薬組成物が顆粒の場合は、例えば、流動層造粒装置を用いて、前記析出防止剤、前記賦形剤、前記流動化剤などを混合した混合物に、前記テルミサルタン、前記塩基性物質、前記界面活性剤などを溶解させた水溶液を噴霧し、造粒することにより製造することができる。前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記テルミサルタン含有医薬組成物が錠剤の場合は、例えば、前記顆粒に、前記滑沢剤などを添加、混合し、打錠機を用いて打錠したり、前記賦形剤、前記流動化剤などを混合した混合物に、前記テルミサルタン、前記塩基性物質、前記界面活性剤などを溶解させた水溶液を噴霧し、造粒した顆粒に、前記析出防止剤、前記滑沢剤などを添加、混合し、打錠機を用いて打錠したりすることにより製造することができる。前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に制限されるものではない。

（試験例１）
＜錠剤の製造＞
以下のようにして、錠剤１を製造した。

−造粒工程−
高速撹拌混合機（メカノミル、岡田精工株式会社製）を用いて、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ２４８．７５ｇと、軟質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製） １．２５ｇとを混合し、混合物を得た。

水を室温あるいは加温しながら、テルミサルタン（住友化学株式会社製） １００ｇと、メグルミン（メルク社製） １００ｇと、ステアリン酸ポリオキシル４０（日油株式会社製） １．３５ｇとを水 ３１２．５ｇに溶解させ、水溶液を得た。

給気温度を８５℃に設定した流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて、前記混合物に前記水溶液を噴霧し、造粒し、造粒物を得た。

−打錠工程−
前記造粒物に、１質量％のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を添加、混合し、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）を用いて、１錠中のテルミサルタンの量が８０ｍｇとなるように打錠し、錠剤１を得た。なお、界面活性剤の錠剤における含有量は、０．３質量％である。

＜溶出試験＞
前記錠剤１−１及び１−２について、日本薬局方試薬・試液の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により、溶出試験を行い、析出開始時間を目視にて測定した。
その結果、前記錠剤１は、優れた溶出率を示したものの、溶出試験開始１００分間後に析出が始まった。
したがって、テルミサルタンが体内で吸収されるまでの時間を考慮すると、テルミサルタンの析出を防止する必要があると考えられる。

（試験例２：析出防止剤の検討）
＜錠剤の製造＞
以下のようにして、錠剤２を製造した。

−造粒工程−
高速撹拌混合機（メカノミル、岡田精工株式会社製）を用いて、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ２４２．２ｇと、軟質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製） ０．２４２２ｇとを混合し、混合物を得た。

水を室温あるいは加温しながら、テルミサルタン（住友化学株式会社製） １１２ｇと、メグルミン（メルク社製） １１２ｇと、ステアリン酸ポリオキシル４０（日油株式会社製） ９．５２ｇとを水 ３５０ｇに溶解させ、水溶液を得た。

給気温度を８５℃に設定した流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて、前記混合物に前記水溶液を噴霧し、造粒し、造粒物を得た。

−打錠工程−
前記造粒物に、１質量％のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を添加、混合し、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）を用いて、１錠中のテルミサルタンの量が８０ｍｇとなるように打錠し、錠剤２を得た。なお、界面活性剤の錠剤における含有量は、２質量％である。

＜溶出試験＞
前記試験例１の溶出試験において、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）に、錠剤質量の３質量％の下記添加剤を添加した以外は、同様にして溶出試験を行い、析出開始時間を目視にて測定した。なお、添加剤を添加しなかった場合についても同様にして試験した。結果を表１に示す。
［添加剤］
・ ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）
・ ヒドロキシプロピルセルロース（グレードＳＳＬ、日本曹達株式会社製）
・ クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰ社製）
・ コポリビドン（プラスドンＳ−６３０、ＩＳＰ社製）
・ クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）
・ ポリビニルアルコール（ＥＧ−０３、日本合成化学工業株式会社製）

表１の結果から、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースを添加した場合には、テルミサルタンの溶解後の析出を十分な時間防止できることが確認された。

（試験例３：析出防止剤の量の検討）
＜錠剤の製造＞
前記試験例２の錠剤２の製造における打錠工程を以下のように変更した以外は、同様にして、錠剤３−１〜３−５を製造した。
−打錠工程−
前記造粒物に、錠剤における含有量が１質量％、２質量％、３質量％、又は５質量％となるようにヒドロキシプロピルセルロース（グレードＳＳＬ、日本曹達株式会社製、以下、「ＨＰＣ」と称することがある。）を添加、混合し、次いで、１質量％のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を添加、混合し、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）を用いて、１錠中のテルミサルタンの量が８０ｍｇとなるように打錠し、錠剤３−２〜３−５を得た。また、ヒドロキシプロピルセルロースを添加しなかった以外は同様にして製造した錠剤を錠剤３−１とした。

＜溶出試験＞
前記錠剤３−１〜３−５について、日本薬局方試薬・試液の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により、溶出試験を行った。結果を表２−１及び２−２に示す。

表２−１及び２−２の結果から、析出防止剤の錠剤における含有量は、１質量％でもテルミサルタンの析出を防止できることが確認され、２質量％以上の場合には、より優れた析出防止効果が確認された。

Claims (9)

1. テルミサルタンと、析出防止剤と、界面活性剤とを含み、
   前記析出防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかであり、
   前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びステアリン酸ポリオキシル４０の少なくともいずれかであることを特徴とするテルミサルタン含有医薬組成物。
2. 前記析出防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載のテルミサルタン含有医薬組成物。
3. 前記界面活性剤の含有量が、０．３質量％以上である請求項１から２のいずれかに記載のテルミサルタン含有医薬組成物。
4. 塩基性物質を更に含む請求項１から３のいずれかに記載のテルミサルタン含有医薬組成物。
5. 前記塩基性物質が、メグルミン及びアルギニンの少なくともいずれかである請求項４に記載のテルミサルタン含有医薬組成物。
6. 前記テルミサルタンが造粒物に含まれ、前記析出防止剤が前記造粒物に含まれない請求項１から５のいずれかに記載のテルミサルタン含有医薬組成物。
7. テルミサルタンと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びステアリン酸ポリオキシル４０の少なくともいずれかの界面活性剤とを含む医薬組成物に用いられ、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを含有することを特徴とするテルミサルタンの析出防止剤。
8. 請求項７に記載の析出防止剤を用いることを特徴とするテルミサルタンと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びステアリン酸ポリオキシル４０の少なくともいずれかの界面活性剤とを含む医薬組成物におけるテルミサルタンの析出防止方法。
9. 前記テルミサルタンを含有する造粒物と、前記析出防止剤とを混合する工程を含む請求項８に記載のテルミサルタンの析出防止方法。