CN102091047A - 一种替米沙坦口崩片及其制法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米沙坦口崩片及其制法和检测方法，由替米沙坦、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、润湿剂及其它适合于口崩片的辅料混合制备而成。具有临床使用方便、疗效确切，副作用少等特点，临床用于治疗各种高血压症。
Description
技术领域
本发明涉及替米沙坦口崩片及其制法和检测方法，属于医药技术领域。
背景技术
血管紧张素转换酶受体拮抗剂(ARB)(主要为沙坦类)是治疗高血压病的新型药品。该类药物以默克公司开发的氯沙坦为代表，其他先后上市的品种有厄贝沙坦、坎地沙坦等。替米沙坦为本类药物中的新产品，系由德国贝林格尔·因格海姆药厂开发，并于1997年上市，深受患者及临床医生的欢迎。高血压患者人数众多，人群广泛，病程长，开发适用各类患者的药物是医药研发的目的之一。口腔崩解片作为一种新的药物制剂，具有速效、高效，服用方便，减少药物对食管和胃肠道的刺激作用，部分药物可通过黏膜转运，适用于老人儿童的特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种既有确切疗效，又能较好地改善临床症状、副作用少、价格便宜的治疗各类高血压症的优良制剂及其制法和检测方法。
本发明技术方案是这样实现的：
一种替米沙坦口崩片，由活性成份的替米沙坦和适合制成口崩片的药物可接受的载体组成。其中每1000片含有替米沙坦40.0g和稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、润湿剂及其它适合于口崩片的辅料混合制成，稀释剂为糊精、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、纤维素、淀粉、预胶化淀粉、木糖醇、甘露醇中的一种或几种；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、处理琼脂中的一种或几种；助流剂或润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、硬石蜡中的一种或几种；助溶剂为苯甲酸钠、水杨酸钠枸橼酸钠、对氨基苯甲酸钠、尿素，菸酰胺，异菸酰胺、葡甲胺、葡萄糖中的一种或几种，矫味剂为甜菊糖、阿斯巴甜、木糖醇、高果糖、甜蜜素中的一种或几种，润湿剂可以是水或乙醇。
替米沙坦口崩片的具体处方和制备方法如下：每1000片含有替米沙坦40.0g、葡甲胺5.0g、乳糖40.0g、微晶纤维素20.0g、阿斯巴甜2.0g、交联聚乙烯吡咯烷酮55.0g、微粉硅胶4.0g、硬脂酸镁及90％乙醇溶液适量。
其制备方法如下：(a)取葡甲胺；(b)将替米沙坦与葡甲胺混合、搅拌；(c)将乳糖、微晶纤维素、阿斯巴甜及5.0g交联聚乙烯吡咯烷酮混合后再与(b)混合搅拌；(d)向(c)中加适量90％乙醇制软材，过筛，制颗粒，干燥，整粒；(e)取50.0g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁适量，加入(d)中，混合、压片，即得。
具体的：(a)取葡甲胺过60目筛，取处方量细粉；(b)取替米沙坦，等量递增法与葡甲胺混合，搅拌；(c)将乳糖、微晶纤维素、阿斯巴甜及5.0g交联聚乙烯吡咯烷酮混合后过80目筛，再与(b)混合搅拌；(d)向(c)中加适量90％乙醇，约40.0g，制软材，过30目筛，制颗粒，50-60℃干燥，22目筛整粒；(e)取50.0g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁适量，加入(d)中，混合、压片，即得。
根据上述的处方和制备方法制成的替米沙坦口崩片的检测方法如下：
(1)性状：本发明口崩片为白色片；
(2)鉴别：
(a)取本发明口崩片20片，精密称定，研细，精密称取约相当于替米沙坦10mg，加0.005mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml约含10μg的溶液，滤过，精密量取续滤液，按中国药典2000年版二部附录IV A的分光光度法测定，在227nm、295nm的波长处有最大吸收；
(b)取替米沙坦对照品，与(a)同法操作，即得对照片溶液，另取(a)项下的供试品溶液，照中国药典2000年版二部附录V D的高效液相色谱法测定，供试品主峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致；
(2)检查：
(a)崩解时限采用静态崩解时限测定法，用溶出度仪所配小杯，以水为介质，水温37℃±0.5℃，网篮入水2cm，从片剂接触水面开始，用秒表计时，1分钟内应全部崩解，并通过2号筛网。
(b)有关物质按中国药典2000年版二部附录V D的高效液相色谱法测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四丁基氢氧化铵磷酸盐缓冲液-乙腈＝78∶22，用四丁基氢氧化铵磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢铵0.43g，10％四丁基氢氧化铵5ml，加水至1000ml制得的磷酸调pH值至2.3，检测波长为295nm，理论塔板数按替米沙坦峰计算应不低于2000，取本发明口崩片细粉适量，加流动相制成每1ml含50μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液，量取适量，加流动相制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照溶液，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱的峰高为满量程的20～25％，再取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱中如有杂质峰，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积的1.0％；
(d)其他按中国药典2000年版二部附录IA的规定应符合片剂项下有关的各项规定；
(3)含量测定取本发明口崩片20片，精密称定，研细，精密称取约相当于替米沙坦10mg，加0.005mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml约含10μg的溶液，滤过，精密量取续滤液，按中国药典2000年版二部附录IV A的分光光度法在295nm处测定吸收度；另取替米沙坦对照品，同法操作，计算，即得。
为了更好地验证本发明口崩片治疗高血压症的临床效果，我们进行了一系列多剂量组的替米沙坦口崩片临床实验，现总结如下：
212例16-67岁的轻、中度患者随机分为4组，分别接受替米沙坦口崩片每日40mg、80mg、120mg及依钠普利片每日20mg的治疗，研究显示，替米沙坦口崩片的降压效应与依钠普利片无显著性差异，替米沙坦的降压谷/峰比大于依钠普利片，且依钠普利片在24小时投药间歇内舒张压会略有波动，替米沙坦口崩片较高的降压谷/峰比，对预防清血压急速蹿升有利，从而降低心血管事件的发生，尽管替米沙坦口崩片血药浓度个体差异较大，但并未发现与此相关的血压波动，显示替米沙坦口崩片的降压效果是平缓的，在替米沙坦口崩片治疗组，没有出现患者干咳的不良反应，而以往报道，ACEI干咳发生率为6～14％之间，总之替米沙坦口崩片能持久、平稳降压，使用安全，干咳等不良反应发生率低于ACEI制剂。
与安慰剂组比较，一组多中心、随机、双盲实验共289例II-III级高血压患者，用替米沙坦口崩片40～160mg，qd，共4周，结果显著降低卧位收缩压和舒张压，与安慰剂组相比，P＜0.05，T/P比，对舒张压为≥84％，对收缩压为≥64％，充分表明替米沙坦口崩片作用可维持24h以上。
与其他AT1受体拮抗剂比较，随机、双盲观察215例轻中度高血压患者，替米沙坦口崩片用40或80mg，qd，氯沙坦钾片50mg，qd，共6周，结果与安慰剂组相比，两药能显著降低24h动态血压，但在降压的后6h，替米沙坦口崩片作用明显大于氯沙坦钾片(P≤0.05)。
与钙拮抗剂比较，在一组285例轻中度高血压患者，用安慰剂对照观察，结果替米沙坦口崩片40～120mg与氨氯地平片5mg或10mg疗效相似，观察结束时，以平均24h动态血压相比，替米沙坦口崩片降低18/11mmHg，氨氯地平片组降低16/9mmHg，两组与安慰剂组相比，P＜0.05，但在降压后期4h以上时间内，替米沙坦口崩片降低舒张压作用更佳，P＜0.05。
替米沙坦口崩片耐受性良好。一组254例I-II级度高血压患者，服用20～160mg，qd，共4周，与安慰剂相比，本组不良反应发生率为30.1％，安慰剂组为30.3％，两组无差异。最常见的是头痛，分别为1.5％和2.0％，头晕分别为1.4％和0。另一组796例，替米沙坦口崩片用40～120mg，qd，与阿替洛尔片50～100mg，qd相比较，共用12或26周，结果两组不良反应相似，阿替洛尔片最常见的是阳萎和疲劳，发生率分别为4.2％和3.5％，替米沙坦口崩片则为1.1％和0.9％。替米沙坦口崩片与依那普利片相比，不良反应发生率分别为7.7％和13.2％，安慰剂组则为10.0％。与赖诺普利片相比，不良反应率分别为27％和38％(P＜0.001)，尤其是咳嗽，赖诺普利片组为6.8％，替米沙坦口崩片为2.5％(P＜0.018)，如患者原有服用ACEI的咳嗽史，则赖诺普利片的咳嗽发生率高达60％，而替米沙坦口崩片仅为16％(P＝0.01)，安慰剂组为10％，即替米沙坦口崩片与安慰剂组相似。
总之，作为一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，替米沙坦口崩片可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体尤其是涉及心血管系统的受体系统无影响，是一类作用极强而不良作用状况与安慰剂十分相似的抗高血压药。开发替米沙坦口崩片应有着重要的医学意义和广泛的社会效益。
具体实施方式
实施例1：
(1)取葡甲胺过60目筛，取5.0g细粉；(2)取替米沙坦40.0g，按等量递增法与葡甲胺混合，搅拌；(3)将乳糖40.0g、微晶纤维素20.0g、阿斯巴甜2.0g及5.0g交联聚乙烯吡咯烷酮混合后过80目筛，再与(2)混合搅拌；(4)向(3)中加适量90％乙醇，约40.0g，制软材，过30目筛，制颗粒，50-60℃干燥，22目筛整粒；(5)取50.0g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶4.0g、硬脂酸镁适量，加入(4)中，混合、压成1000片，即得。
Claims (9)
1.一种替米沙坦口崩片，其特征在于含有活性成份替米沙坦和适合制成口崩片的药物可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦口崩片，其特征在于：每1000片含有替米沙坦40.0g和稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、润湿剂及其它适合于口崩片的辅料制得。
3.根据权利要求2所述的替米沙坦口崩片，其特征在于：稀释剂为糊精、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、纤维素、淀粉、预胶化淀粉、木糖醇、甘露醇中的一种或几种；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、处理琼脂中的一种或几种；助流剂或润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、硬石蜡中的一种或几种，助溶剂为苯甲酸钠、水杨酸钠枸橼酸钠、对氨基苯甲酸钠、尿素，菸酰胺，异菸酰胺、葡甲胺、葡萄糖中的一种或几种，矫味剂为甜菊糖、阿斯巴甜、木糖醇、高果糖、甜蜜素中的一种或几种，润湿剂可以是水或乙醇。
4.根据权利要求1-3所述的替米沙坦口崩片，其特征在于：每1000片含有替米沙坦40.0g、葡甲胺5.0g、乳糖40.0g、微晶纤维素20.0g、阿斯巴甜2.0g、交联聚乙烯吡咯烷酮55.0g、微粉硅胶4.0g、硬脂酸镁及90％乙醇溶液适量。
5.根据权利要求4所述的替米沙坦口崩片的制备方法，其特征在于：
(a)取葡甲胺；
(b)将替米沙坦与葡甲胺混合、搅拌；
(c)将乳糖、微晶纤维素、阿斯巴甜及5.0g交联聚乙烯吡咯烷酮混合后再与(b)混合搅拌；
(d)向(c)中加适量90％乙醇制软材，过筛，制颗粒，干燥，整粒；
(e)取50.0g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁适量，加入(d)中，混合、压片，即得。
6.根据权利要求5所述的替米沙坦口崩片的制备方法，其特征在于：
(a)取葡甲胺过60目筛，取处方量细粉；
(b)取替米沙坦，等量递增法与葡甲胺混合，搅拌；
(c)将乳糖、微晶纤维素、阿斯巴甜及5.0g交联聚乙烯吡咯烷酮混合后过80目筛，再与(b)混合搅拌；
(d)向(c)中加适量90％乙醇，约40.0g，制软材，过30目筛，制颗粒，50-60℃干燥，22目筛整粒；
(e)取50.0g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁适量，加入(d)中，混合、压片，即得。
7.根据权利要求4所述的替米沙坦口崩片的鉴别方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种：
(a)紫外鉴别：取本发明口崩片20片，精密称定，研细，精密称取约相当于替米沙坦10mg，加0.005mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml约含10μg的溶液，滤过，精密量取续滤液，按中国药典分光光度法测定，在227nm、295nm的波长处有最大吸收；
(b)高效液相鉴别：取替米沙坦对照品，与(a)同法操作，即得对照片溶液，另取(a)项下的供试品溶液，照中国药典高效液相色谱法测定，供试品主峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。
8.根据权利要求4所述的替米沙坦口崩片的检查方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种：
(a)崩解时限：采用静态崩解时限测定法，用溶出度仪所配小杯，以水为介质，水温37℃±0.5℃，网篮入水2cm，从片剂接触水面开始，用秒表计时，1分钟内应全部崩解，并通过2号筛网；
(b)有关物质：按中国药典的高效液相色谱法测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四丁基氢氧化铵磷酸盐缓冲液-乙腈＝78∶22，用四丁基氢氧化铵磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢铵0.43g，10％四丁基氢氧化铵5ml，加水至1000ml制得的磷酸调pH值至2.3，检测波长为295nm，理论塔板数按替米沙坦峰计算应不低于2000；取本发明口崩片细粉适量，加流动相制成每1ml含50μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液，量取适量，加流动相制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照溶液，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱的峰高为满量程的20~25％，再取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱中如有杂质峰，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积的1.0％。
9.根据权利要求4所述的替米沙坦口崩片的含量测定方法，其特征在于：取本发明口崩片20片，精密称定，研细，精密称取约相当于替米沙坦10mg，加0.005mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml约含10μg的溶液，滤过，精密量取续滤液，按中国药典分光光度法在295nm处测定吸收度；另取替米沙坦对照品，同法操作，计算，即得含分子式为C33H30N402的替米沙坦应为标示量的90.0％～110.0％。
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