CN108289850A - 含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有改进的溶解性和稳定性的药物复合制剂,它包括含有氨氯地平与氯噻酮的第一混合物和含有氯沙坦的第二混合物。本发明的复合制剂,可以通过启动氨氯地平、氯噻酮、氯沙坦不同的机制,对心血管疾病的预防或治疗带来改善的效果,由于把药物的相互作用最小化,显示出较高的氯沙坦、氨氯地平、氯噻酮溶出率,以及改善的储存稳定性,因此它在医药和医学领域是有用的。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂,更具体地说,涉及一种具有改进的溶解性和稳定性的药物复合制剂,它包括含有氨氯地平与氯噻酮的第一混合物和含有氯沙坦的第二混合物。
背景技术
约90~95%的高血压患者患有未发现病因的原发性(原生的)高血压。虽然原发性高血压的根本原因尚不清楚,但心输出量的增加(每次心脏收缩时心脏泵出的血液体积)或外周血管阻力增加会引起原发性高血压。高血压的危险因素有生理和环境因素如饮酒、吸烟、年龄因素、缺乏运动、肥胖、吃咸的食物的饮食习惯、压力等。此外,由于高血压有家族史的倾向,如果父母两人都有高血压,80%的孩子以后可能是高血压,当有父母中有一人是高血压,25~50%的孩子可能是高血压。
高血压治疗的首要目标是通过保持血压在正常范围内来防止高血压引起的内脏器官损伤。因此,改善生活方式和服药一样重要。高血压患者的目标是把血压控制在小于140/90mmHg。如果患者患有糖尿病或肾脏疾病,血压的目标应小于130/80mmHg。
治疗高血压可降低中风或心血管疾病引起的死亡率。控制高血压患者的血压可使中风发生率降低35~40%,心肌梗死减少20~25%,心力衰竭发生率减少50%或更高。收缩压降低5mmHg可使中风死亡率降低14%,冠心病死亡率降低9%,总死亡率降低7%。此外,由于血压控制与痴呆有关,因此适当控制高血压患者的血压可以减少痴呆的发生。
因此,高血压患者通过持续控制血压来预防心血管并发症是很重要的。抗高血压药物需要长期地服用,而先进的疗法即使用两种或两种以上具有不同的药理作用的药物可改善预防或治疗的效果,通过减少剂量,降低因长期使用单一药物引起的副作用。
知名的降压药物根据其药理作用分为利尿剂、交感神经阻断剂和血管扩张剂。血管扩张剂是被广泛应用的抗高血压药物,它们根据其药理作用分成几组,包括ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻滞剂。
氨氯地平为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸的通用名称。氨氯地平苯磺酸盐目前在市场上以 (商标)销售。氨氯地平樟脑磺酸盐,与氨氯地平苯磺酸盐相比,具有优越的物理性能如溶解性、稳定性,它已在韩国专利注册号452491被披露,目前市场上以阿莫地平(商标)销售。氨氯地平是一种钙通道阻滞剂,可用于治疗心血管疾病,如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。
氯沙坦是2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名称,它已通过美国专利第5,608,075号、第5,138,069号、第5,153,197号被揭示。氯沙坦钾可在市场买到,如(商标)。氯沙坦阻断使血管收缩的血管紧张素II及其受体的相互作用,主要用于治疗高血压和心力衰竭。它还可用于治疗缺血性外周循环障碍、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病神经病变和青光眼,以及防止心肌梗死后心力衰竭的进展。
含有药理作用不同的氨氯地平与氯沙坦的组合制剂,具有一个优势,即它在预防或治疗高血压和心血管疾病方面比单一药物更有效,减少了单一药物产生的副作用,提高患者的依从性。组合制剂已在韩国专利注册第1160151号和第1232296被披露,它可在市场上买到,如安莫沙坦(商标)。
氯噻酮是苯磺酰胺-2-氯-5-(2,3-二氢-1-羟基-3-氧代-1H-异吲哚并-1-基)的通用名称,目前市场上以(商品名)销售。氯噻酮,噻嗪类利尿药,阻断肾远端小管的Na+/Cl-转运体,从而抑制Na+、Cl-再吸收并增加K+的排出,从而导致水滞留在尿内。最近,除了氢氯噻嗪是代表性的噻嗪类利尿药外,在国家健康与护理优化研究所(NICE)的治疗高血压的指导方针中,氯噻酮作为代替氢氯噻嗪的药物已被关注和推荐。
氯噻酮的半衰期为50至60小时且反应时间为48到72个小时,与半衰期为9至10小时且反应时间为16至24小时的氢氯噻嗪相比,由于具有更长的作用时间和反应时间,在夜间控制血压的效果更好。
虽然含有不同药理作用的氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的复合制剂作为有效的治疗方法日益被临床心血管疾病领域所需要,但由于药物的相互作用降低溶出率和稳定性,且复合制剂的发展非常困难,因此它无法被商业化。
为了解决复合制剂的上述问题进行研究时,本发明人发现溶解性和稳定性根据复合双层片剂的不同形式和制造方法会有很大的不同,由此开发了含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂,使其具有改进的溶解性和稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂,它通过启动不同机制而对治疗心血管疾病产生非常好的疗效,而且对氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮有很高的溶出率,还具有改善的储存稳定性。
本发明提供一种用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂,该制剂包括:
第一混合物,它包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;和
第二混合物,它含有氯沙坦或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂,
其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
根据本发明的含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的复合制剂,可以通过启动不同的机制,对心血管疾病的预防和治疗带来改善的效果,由于把药物的相互作用最小化,显示出较高的氯沙坦、氨氯地平、氯噻酮溶出率,以及改善的储存稳定性,因此它在医药和医学领域是有用的。
附图说明
图1是本发明的一个实施例的双层片剂的示意图;
图2是示出了在实施例1和比较实施例1中制备的片剂中观察到的氨氯地平的溶出率的图表;
图3是示出了在实施例1和比较实施例1中制备的片剂中观察到的氯噻酮的溶出率的图表;
图4是示出了在实施例1和比较实施例1中制备的片剂中观察到的氯沙坦的溶出率的图表;
图5是示出了在实施例1~3和比较实施例3~6中制备的片剂中观察到的氨氯地平溶出率的图表;
图6是示出了在实施例1~3和比较实施例3~6中制备的片剂中观察到的氯噻酮溶出率的图表;
图7是示出了在实施例1~3和比较实施例3~6中制备的片剂中观察到的氯沙坦溶出率的图表;
图8是示出了在实施例1和比较实施例7和8中制备的片剂中观察到的氨氯地平溶出率的图表;
图9是示出了在实施例1和比较实施例7和8中制备的片剂中观察到的氯噻酮溶出率的图表;
图10是示出了在实施例1和比较实施例7和8中制备的片剂中观察到的氯沙坦溶出率的图表;
图11是示出了在实施例4~6和比较实施例9~12中制备的片剂中观察到的氨氯地平溶出率的图表;
图12是示出了在实施例4~6和比较实施例9~12中制备的片剂中观察到的氯噻酮溶出率的图表;
图13是示出了在实施例4~6和比较实施例9~12中制备的片剂中观察到的氯沙坦溶出率的图表。
具体实施方式
本发明提供了用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂,制剂包括第一混合物,它含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;第二混合物,它包括氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂,其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。
在本发明的复合制剂中,第一混合物和第二混合物在物理上彼此分离。由于该制剂包含相互分隔的氨氯地平和氯沙坦,可以防止氨氯地平和氯沙坦的相互作用,以此达到高度稳定性。
在本发明的实施例中,该复合制剂可以是一个双层片剂,其中第一层含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;第二层含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂(见图1)。除了双层片剂外,本发明的制剂可以以各种形式(例如,核壳结构)制备,其中所述第一混合物与所述第二混合物被物理分隔开来。
本发明的复合制剂,在第一混合物(或第一层)中含有氨氯地平或其药学上可接受的盐。氨氯地平的药学上可接受的盐是从酸制备而形成的、包含药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐,包括例如,氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐类,但不限于此。在这些盐中,优选的是氨氯地平苯磺酸盐和樟脑磺酸盐,更优选的是氨氯地平樟脑磺酸盐。另外,本发明中使用的氨氯地平可包括氨氯地平消旋体和(S)-氨氯地平。虽然氨氯地平或其药学上可接受的盐的剂量因患者的年龄、性别或体重、疾病的严重程度、给药途径等而异,但成人(体重:60kg)典型的剂量可以在大约5~10mg/天的范围内。
本发明的复合制剂,在第一混合物中含有氯噻酮或其药学上可接受的盐。虽然氯噻酮或其药学上可接受的盐的剂量因患者的年龄、性别或体重、疾病的严重程度、给药途径等而异,但成人(体重:60kg)典型的剂量可在大约12.5~25mg/天的范围内。
本发明的复合制剂,在第二混合物(或第二层)中含有氯沙坦或其药学上可接受的盐。氯沙坦的药学上可接受的盐可以是氯沙坦钾,但不限于此。虽然氯沙坦或其药学上可接受的盐的剂量因患者的年龄、性别或体重、疾病的严重程度、给药途径等而异,但成人(体重:60kg)典型的剂量可在大约50~100mg/天的范围内。
在本发明的复合制剂中,氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐、氯沙坦或其药学上可接受的盐的使用量的重量比可以是1:1.25~5:5~20,最好是1:2.5~5:10~20。
在本发明的复合制剂中,可在第一混合物和第二混合物中使用的药学上可接受的添加剂可以是药学上可接受的载体或赋形剂。药学上可接受的载体或赋形剂可以包括例如,乳糖水合物、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸钙、甘氨酸、淀粉、崩解剂(例如,交联聚维酮、共聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和特定的复合硅酸盐)和黏合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)。
在一个实施例中,本发明的复合制剂的第一混合物,它包含的添加剂可选自乳糖水合物、微晶纤维素、甘露醇、淀粉及其组合物。优选添加剂包括乳糖水合物和/或微晶纤维素。以第一混合物的总量为基准,乳糖水合物可占20~60重量%。在本发明的另一实施例中,乳糖水合物和微晶纤维素的重量比可以是1:0.5到1:2的范围内。
当乳糖水合物在上述范围内作为水溶性赋形剂使用时,通过在制剂中形成润湿通道加速活性物质的溶解,从而导致快速溶解。低于上述范围的量不能完成快速溶解,而超过上述范围的量可延长乳糖水合物完全溶解的时间,从而延缓活性物质的溶解。当微晶纤维素的用量在上述范围内时,就可以在压片过程中完成光滑的剂型成型。低于上述范围会导致片剂压片困难,而超过上述范围的量会导致生产出过大的剂型。
因此,在上述范围内使用乳糖水合物、微晶纤维素,可使氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的溶出率明显提高。
在本发明的一个实施例中,该复合制剂的第一混合物和第二混合物通过传统造粒方法造粒,例如压缩造粒法,然后压片。在另一实施例中,第一混合物和第二混合物采用辊压法制备颗粒形式。本发明的测试实施例的结果表明,通过压缩造粒制备的包括第一混合物和第二混合物的双层片剂表现出增强的氨氯地平、氯噻酮、氯沙坦溶出率,同时氨氯地平和氯噻酮的溶解性非常好。
当含有氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的复合制剂,由药物的简单混合物制备而成时,会出现不利的情况即氯沙坦的凝胶化。氯沙坦在纯净水或相对较高的pH值(如pH4.0或pH6.8)下显示出非常好的溶解模式,但它在pH值较低的情况下(例如pH 1.2或pH 2.0),由于发生凝胶化,释放非常地缓慢。考虑到口服制剂首先在胃内分解和溶解,而胃内分泌低pH值的消化分泌液,因此氯沙坦的凝胶化对制剂的溶出率和药物的吸收有决定性的影响。此外,复合制剂中的氨氯地平、氯噻酮与氯沙坦混合,可能因氯沙坦的凝胶化被锁定在凝胶内,它们的溶解也会降低。这种溶解降低可通过本说明中的比较实施例1得到确认,比较实施例1中通过对三个成分的简单混合物进行干式直接压缩的方法制备出单层片剂,该片剂显示出的氨氯地平和氯噻酮的溶出率比一般溶解标准(在pH值为1.2的人工胃液中,经过30分钟的溶出率为80%或更高)低得多。
同时,本发明的复合制剂中,氯沙坦的凝胶化可以通过物理分隔含有氨氯地平与氯噻酮的第一混合物和含有氯沙坦的第二混合物,减少与氯沙坦的接触面积来阻止,从而达到提高氨氯地平、氯噻酮、氯沙坦的溶解性和稳定性。
此外,本发明提供了一种固定剂量的复合制剂用于预防或治疗心血管疾病,该制剂包括第一混合物,它含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;以及第二混合物,它包括氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂,其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。
在固定剂量的复合制剂中,氨氯地平或其药学上可接受的盐以氨氯地平游离酸形式存在,其量为5~10mg,氯噻酮或其药学上可接受的盐以氯噻酮游离酸形式存在,其量为12.5~25mg,氯沙坦或其药物可接受的盐以氯沙坦游离酸形式存在,其量为50~100mg。
本发明还提供了一种制备用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂的方法,该方法包括以下步骤:a)混合氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;和b)混合氯沙坦或其药学上可接受的盐和和药学上可接受的添加剂。
此外,本发明还提供了一种制备用于预防或治疗心血管疾病的双层片剂的方法,该方法包括以下步骤:a)混合氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂,获得混合物并将其制备成颗粒;b)混合氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂,获得混合物并将其制备成颗粒;和c)把通过a)和b)步骤制备得到的颗粒进行压片形成双层片剂。
在本发明的一个实施例中,心血管疾病可能是选自心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、心律失常、心肌肥厚、脑梗塞、充血性心力衰竭和心肌梗死组成的群,但不限于此。
下面通过实施例详细解释本发明。以下实施例旨在不限制本发明范围的情况下对本发明进行进一步的说明。
实施例1~3:用压缩造粒方法制备复合双层片剂
如表1所示,把氨氯地平樟脑磺酸盐、氯噻酮、乳糖水合物、微晶纤维素、交联聚维酮进行混合,该混合物过30目筛。筛选出的部分利用辊压机(辊压机wp200,Alexanderwerk)在20kN的最小压力和2~10rpm的滚筒转速下压紧成片状的颗粒部分。对上述颗粒部分用研磨机(Fitz研磨机BAS 06,Fitzpatrick,美国)进行剪切处理,再过20目筛后,加入硬脂酸镁混合,最后用搅拌机混合该混合物获得氨氯地平和氯噻酮的颗粒部分。
把氯沙坦钾、微晶纤维素、交联聚维酮混合,通过30目筛筛选。筛选出的部分利用辊压机(辊压机wp200,Alexanderwerk)在20kN的最小压力和2~10rpm的滚筒转速下压紧成片状的颗粒部分。对上述颗粒部分用研磨机(Fitz研磨机BAS 06,Fitzpatrick,美国)进行剪切处理,再过20目筛后,加入硬脂酸镁混合,最后用搅拌机混合该混合物获得氯沙坦颗粒部分。
随后,通过压片机(压片机,Kilian Synthesis 700,德国)制备由氨氯地平与氯噻酮颗粒部分(第一层;上层)和氯沙坦颗粒部分(第二层;下层)组成的复合双层片剂。
表1
比较实施例1:用干式直接压缩方法制备单层片剂
如表2所示,把氨氯地平樟脑磺酸盐、氯噻酮、氯沙坦钾、乳糖水合物,微晶纤维素、交联聚维酮进行混合后,把混合物通过30目筛筛选。将硬脂酸镁加入到经筛选的部分,最后用搅拌机混合。混合部分被按压以获得单层片剂。
表2
成分(mg) | 比较实施例1 |
氨氯地平樟脑磺酸盐 | 7.8(氨氯地平5mg) |
氯噻酮 | 25.0 |
氯沙坦钾 | 100.0(氯沙坦91.6mg) |
乳糖水合物 | 250.0 |
微晶纤维素 | 137.2 |
交联聚维酮 | 25.0 |
硬脂酸镁 | 5.0 |
比较实施例2:用干式直接压缩方法制备双层片剂
如表3所示,把氨氯地平樟脑磺酸盐、氯噻酮、乳糖水合物,微晶纤维素、交联聚维酮进行混合后,把混合物通过30目筛筛选。将硬脂酸镁加入到经筛选的部分,最后用搅拌机混合,获得氨氯地平与氯噻酮的混合物部分。
把氯沙坦钾、微晶纤维素、交联聚维酮进行混合后,把混合物通过30目筛筛选。将硬脂酸镁加入其中,最后通过搅拌机混合得到氯沙坦混合物部分。
随后,用压片机制备由氨氯地平与氯噻酮混合物部分(第一层;上层)和氯沙坦混合物部分(第二层;下层)组成的复合双层片剂。
表3
比较实施例3~6:用压缩造粒方法制备复合双层片剂
如表4所示,使用与实施例1相同的步骤,制备具有不同乳糖和纤维素比例的复合双层片剂。
表4
比较实施例7:含有多种成分的复合双层片剂的制备
如表5所示,根据与实施例1相同的步骤制备复合双层片剂,它包括含有氨氯地平与氯沙坦颗粒部分的第一层和含有氯噻酮颗粒部分的第二层。
表5
比较实施例8:含有多种成分的复合双层片剂的制备
如表6所示,根据与实施例1相同的步骤制备复合双层片剂,它包括含有氨氯地平颗粒部分的第一层和含有氯沙坦与氯噻酮颗粒部分的第二层。
表6
实施例4~6:制备含有不同含量活性成分的复合双层片剂
如表7所示,对实施例1~3的活性成分的使用量进行改变,制备复合双层片剂。
表7
比较实施例9~12:制备具有不同含量活性成分的复合双层片剂
如表8所示,根据与实施例1相同的步骤,制备复合双层片剂。
表8
测试实施例1:双层片剂和单层片剂的溶出试验
对实施例1和比较实施例1中制备的片剂进行溶解试验,根据以下测试条件,测试经过不同时间后氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的溶出率。
-溶解测试条件-
流出物:人工胃液900毫升(pH值1.2)
溶解试验系统:USP桨法,50rpm
温度:37℃
溶解时间:在5、10、15、30,45,60、90、120分钟测量溶出率后,桨叶转速由50rpm改为150rpm,然后在150分钟时测量最终溶出率。
-分析条件-
柱:用于3μm液相色谱法的填满十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径:4.6mm,长度:15cm)
流动相:*6mM的己烷磺酸钠/0.05%(v/v)磷酸:乙腈(60:40,v/v)
(*6mM己烷磺酸钠/0.05%(v/v)磷酸:把1.24g的己烷磺酸钠一水合物被放进一个1L烧瓶内,谨慎添加0.5mL的磷酸,然后加入纯净水溶解稀释)
检测器:紫外分光光度计(254nm)
流速:1.3mL/分钟
注射体积:10μL
柱温:45℃
-溶出率标准—
在30分钟时,80%或更高(对于氨氯地平和氯噻酮)
图2~4显示出溶出率的测试结果。如图2和3,实施例1中的氨氯地平与氯沙坦层与氯噻酮层分隔的双层片剂与比较实施例1中的干式直接压缩方法制备的单层片剂相比,具有较高的溶出率。与比较实施例1制备的单层片剂不同,实施例1中的双层片剂具有良好的溶解特性并满足氨氯地平和氯噻酮溶出率标准。
此外,如图4所示,比较实施例1中的单层片剂,氯沙坦的溶出率在60分钟时为20%或更低,而实施例1的双层片剂却显示出很高的氯沙坦溶出率。
以上结果表明,氨氯地平和氯噻酮的溶解减慢是由于当氯沙坦与氨氯地平或氯噻酮位于同一层时,发生氯沙坦的凝胶化引起的。
测试实施例2:用压缩造粒方法制备的的双层片剂和用干燥直接压缩方法制备的双层片剂的单位剂量均匀度
对于在实施例1中用压缩造粒方法制备的双层片剂和在比较实施例2中单纯混合后用干式直接压缩方法制备的双层片剂,测试其氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的质量变化和含量均匀度,结果见表9和表10。
表9
片剂 | 重量(mg) | 标准偏差 | 可接受值 |
实施例1 | 549.3 | 1.4 | 3.4 |
比较实施例2 | 548.7 | 3.5 | 8.4 |
表10
如表9所示,比较实施例2中的在不使用辊压机的情况下,用简单混合物的干式直接压缩方法制备的双层片剂,相对于实施例1中所制备的双层片剂,具有相对退化的质量变化。如表10所示,比较实施例2的双层片剂,其氨氯地平与氯噻酮的含量均匀度不满足标准(15或更低值)。此外,在比较实施例2中制备的双层片剂,未经压缩和筛选处理,由于压片时发生帽化而导致低生产率。另一方面,实施例1中利用辊压机制备的双层片剂,表现出良好的氨氯地平、氯噻酮含量均匀度,满足单位剂量均匀度标准。
上述结果表明,氨氯地平氯噻酮颗粒和氯沙坦颗粒的辊压方法影响三种活性成分的剂量单位均匀度以及压片过程的生产率。
测试实施例3:取决于氨氯地平与氯噻酮层中赋形剂比例的溶解变化
对于实施例1~3中制备的双层片剂和比较实施例3~6中制备的双层片剂,按测试实施例1相同的方法测量氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的溶出率。结果如图5~7。
如图7所示,在实施例1~3的双层片剂中,氯沙坦的溶出率与比较实施例3~6的差别不大。
然而,如图5和6所示,对氨氯地平、氯噻酮的溶出率,实施例1~3的双层片剂表现出快速和良好的溶解度并满足标准,而比较实施例3~6的双层片剂不满足溶解测试标准(在pH值1.2人的工胃液内30分钟时,80%或更高)。
以上结果表明,在氨氯地平与氯噻酮层中,乳糖水合物占20至60重量%和乳糖水合物和微晶纤维素的重量比为1:0.5至1:2时,获得较好的溶出率。
测试实施例4:比较实施例7制备的片剂(包括氨氯地平-氯沙坦层和氯噻酮层)和比较实施例8制备的片剂(包括氨氯地平层和氯沙坦-氯噻酮层)的溶解测试
对于实施例1中制备的双层片剂和比较实施例7~8中制备的双层片剂,按测试实施例1相同的方法测量氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的溶出率。结果如图8~10。
如图8~10所示,实施例1的由氨氯地平-氯噻酮层和氯沙坦层组成的双层片剂表现出快速、良好的溶解度,满足氨氯地平与氯噻酮的溶出率标准。另一方面,比较实施例7的由氨氯地平-氯沙坦层和氯噻酮层组成的双层片剂不满足氨氯地平溶出率标准,比较实施例8的由氨氯地平层和氯沙坦-氯噻酮层组成的双层片剂不满足氯噻酮溶出率标准。
上述结果表明,由于氯沙坦的凝胶化降低由氨氯地平-氯沙坦层和氯噻酮层组成的片剂或由氨氯地平层和氯沙坦-氯噻酮层组成的片剂的溶解度,因此由氨氯地平-氯噻酮层和氯沙坦层的组成的双层片剂是最合适的,也表明这三种药物的分隔对获得良好的溶解性是最重要的。
测试实施例5:加速储存条件下稳定性试验中含量的变化
对实施例1~3中制备的片剂,在以下加速储存条件下测量氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的含量的变化,以测试片剂稳定性。结果见表11。
-加速储存条件-
储存条件:在40℃、75%相对湿度下包装在HDPE(高密度聚乙烯)瓶中。
测试时间:0(初始)、1、2、4和6个月。
测试对象:氨氯地平、氯噻酮、氯沙坦
-分析条件-
柱:用于3μm液相色谱法的填满十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径:4.6mm,长度:15cm)
流动相:6mM的己烷磺酸钠/0.05%(v/v)磷酸:乙腈(6:4,v/v)
检测器:紫外分光光度计(254nm)
流速:1.3mL/分钟
注射体积:10μL
柱温:45℃
表11
如表11所示,因经过6个月的加速储存条件氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的含量下降很少,证实了实施例1~3制备的双层片剂有优良的稳定性。
测试实施例6:光和热应力条件下的存储测试
对于实施例1~3,比较实施例1~8制备的片剂,测量光和热应力条件下氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦所衍生的相关化合物含量的变化,以测试其稳定性。结果见表12。
-光稳定性试验箱条件(光应力状态)-
(1)仪器:xe-3-hc(Q-Lab)
(2)温度和湿度:25℃±2℃/60%±5%RH
(3)照明:0.80W/m2/nm,18.44小时
(1,200,000力士,依据ICH指南建议的光稳定性试验条件)
(4)样本:保存在培养皿中
(5)测试时间:测试开始和光照后(在1,200,000力士下光照后)
-热稳定性试验箱条件(热应力状态)-
(1)温度和湿度:50℃±2℃
(2)样本:包装在HDPE瓶中
(3)测试时间:测试开始和储存28天后
-分析条件-
柱:用于5μm液相色谱法的填满十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径:4.6mm,长度:25cm)
流动相:6mM的己烷磺酸钠/0.05%(v/v)磷酸:乙腈(6:4,v/v)
检测器:紫外分光光度计(239nm)
流速:1.0mL/分钟
注射体积:10μL
柱温:45℃
表12
如表12所示,证实了实施例1~3制备的片剂,在光或热应力条件下产生很少的氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦衍生的化合物,具有高度稳定性。然而,也可以证实,比较实施例1中的通过3个成分的简单混合物来制备的片剂,相比于实施例1到3,相关化合物增加了3~10倍。结果表明,简单混合物制备的片剂在光或热应力条件下,随着时间的推移,难以保证有足够的稳定性。
此外,比较实施例7和8的片剂中所产生的相关化合物与比较实施例1一样高。比较实施例7的结果表明,由氨氯地平-氯沙坦层和氯噻酮层组成的双层片剂因在光或热应力条件下随时间变化,很难保证具有足够的稳定性。比较实施例8的结果表明,由氨氯地平层和氯沙坦-氯噻酮层组成的双层片剂也因在光或热应力条件下随时间变化,很难保证具有足够的稳定性。
以上研究结果证实,实施例1~3中制备的含有氨氯地平-氯噻酮层和氯沙坦层的双层片剂是稳定的。
测试实施例7:根据含有不同量的活性成分的双层片剂中氨氯地平-氯噻酮层中的赋形剂占比的变化引起的溶解变化
对于使用不同量的活性成分制备的实施例4~6和比较实施例9~12的片剂,按测试实施例1相同的方法,测量氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的溶出率,结果如图11~13所示。
如图11~13所示,实施例4~6的片剂其溶解模式与实施例1~3相似,且满足标准,虽然氯沙坦和氯噻酮的量分别变更为50mg和12.5mg。
另一方面,比较实施例9~12的片剂,不满足对氨氯地平和氯噻酮的溶出率标准。
以上结果表明,片剂中氨氯地平-氯噻酮层含有乳糖水合物20~60重量%、乳糖水合物和微晶纤维素的重量比为1:0.5至1:2时,具有良好的溶出率,这与活性成分的含量无关。
Claims (12)
1.一种用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂,其特征在于,该制剂包括:
第一混合物,它包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;和
第二混合物,它含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂,
其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。
2.根据请求项1所述的药物复合制剂,其特征在于,所述复合制剂是双层片剂,其中
第一层含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;
第二层含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂。
3.根据请求项1所述的药物复合制剂,其特征在于,所述第一混合物的添加剂选自乳糖水合物、微晶纤维素、甘露醇、淀粉及其组合物。
4.根据请求项3所述的药物复合制剂,其特征在于,以第一混合物的总量为基准,所述乳糖水合物占20~60重量%。
5.根据请求项3所述的药物复合制剂,其特征在于,所述添加剂是乳糖水合物和微晶纤维素,其重量比在1:0.5到1:2的范围内。
6.根据请求项1所述的药物复合制剂,奇特在于,所述第一混合物和所述第二混合物是由辊压方法制备的颗粒形式。
7.一种固定剂量的复合制剂用于预防或治疗心血管疾病,其特征在于,该制剂包括
第一混合物,它含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;
第二混合物,它包括氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂,
其中第一混合物和第二混合物以物理上彼此分隔的形式存在。
8.根据请求项7所述的复合制剂,其特征在于,所述氨氯地平或其药学上可接受的盐以氨氯地平游离酸形式存在,其量为5~10mg。
9.根据请求项7所述的复合制剂,其特征在于,所述氯噻酮或其药学上可接受的盐以氯噻酮游离酸形式存在,其量为12.5~25mg。
10.根据请求项7所述的复合制剂,其特征在于,所述氯沙坦或其药物可接受的盐以氯沙坦游离酸存在,其量为50~100mg。
11.一种制备用于预防或治疗心血管疾病的药物复合制剂的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
a)混合氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂;
b)混合氯沙坦或其药学上可接受的盐和和药学上可接受的添加剂。
12.一种制备用于预防或治疗心血管疾病的双层片剂的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
a)混合氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的添加剂,获得混合物并将其制备成颗粒;
b)混合氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂,获得混合物并将其制备成颗粒;
把通过a)和b)步骤制备得到的颗粒进行压片形成双层片剂。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115666564A (zh) * | 2020-06-09 | 2023-01-31 | 韩美药品株式会社 | 在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的预防或治疗心血管系统疾病的药学上组合制剂 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101910902B1 (ko) * | 2016-11-03 | 2018-10-24 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제 |
KR20180053044A (ko) * | 2016-11-11 | 2018-05-21 | 주식회사유한양행 | 클로르탈리돈 또는 이의 염 및 암로디핀 또는 이의 염을 포함하는 단일 매트릭스 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
KR20200143914A (ko) * | 2019-06-17 | 2020-12-28 | 주식회사유한양행 | 암로디핀 또는 이의 염 및 클로르탈리돈 또는 이의 염을 포함하는 다층 정제 형태의 약학 조성물 |
KR20210074428A (ko) | 2019-12-11 | 2021-06-22 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
US20070237815A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Lawrence Solomon | Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone |
WO2009084040A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Once a day formulation of angiotensin receptor blockers |
US20120115854A1 (en) * | 2002-05-17 | 2012-05-10 | Suraj Shivappa Shetty | Pharmaceutical composition containing antihypertensive agents |
WO2013100630A1 (en) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5138069A (en) | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
EP0736021A4 (en) | 1993-12-23 | 1997-04-02 | Merck & Co Inc | LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE |
KR100452491B1 (ko) | 2001-03-29 | 2004-10-12 | 한미약품 주식회사 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
JP2009513543A (ja) * | 2003-07-16 | 2009-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | クロルタリドンの組み合わせ |
KR101247583B1 (ko) * | 2006-12-08 | 2013-03-26 | 한미사이언스 주식회사 | 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물 |
KR20090057538A (ko) * | 2007-12-03 | 2009-06-08 | 박사룡 | 안지오텐신 투 안타고니스트, 칼슘 안타고니스트 및이뇨제를 함유하는 고혈압 치료제 조성물 |
NZ594738A (en) | 2009-01-23 | 2013-11-29 | Hanmi Science Co Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |
KR101392364B1 (ko) * | 2012-04-17 | 2014-05-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물 |
-
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-
2017
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
US20120115854A1 (en) * | 2002-05-17 | 2012-05-10 | Suraj Shivappa Shetty | Pharmaceutical composition containing antihypertensive agents |
US20070237815A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Lawrence Solomon | Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone |
WO2009084040A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Once a day formulation of angiotensin receptor blockers |
WO2013100630A1 (en) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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