KR20160117055A - 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제 - Google Patents

암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀과 클로르탈리돈을 포함하는 제1혼합부와 로자탄을 포함하는 제2혼합부를 포함하는, 개선된 용출률 및 안정성을 나타내는 약제학적 복합 제제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 복합 제제는 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈의 서로 다른 메커니즘에 의해 심혈관계 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라 약물 간 상호반응이 최소화되어 우수한 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈의 용출률 및 보관 안정성을 나타내는 바, 제약분야에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제{PHARMACEUTICAL COMPLEX FORMULATION COMPRISING AMLODIPINE, LOSARTAN AND CHLORTHALIDONE}
본 발명은 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 암로디핀과 클로르탈리돈을 포함하는 제1혼합부와 로자탄을 포함하는 제2혼합부를 포함하는, 개선된 용출률 및 안정성을 나타내는 약제학적 복합 제제에 관한 것이다.
고혈압의 90~95% 정도는 원인 질환이 발견되지 않는 본태성(일차성) 고혈압이다. 본태성 고혈압이 생기는 근본 원인은 명확하지 않으나, 심박출량(심장이 한번 수축할 때마다 뿜어대는 혈액량)의 증가나 말초 혈관저항의 증가에 의한 것으로 알려져 있다. 고혈압과 관련된 위험인자로는 음주, 흡연, 고령, 운동부족, 비만, 짜게 먹는 식습관, 스트레스 등 심리적 및 환경적 요인 등이 있다. 가족적인 성향이 있어서 부모가 모두 고혈압 환자인 경우는 자녀의 80%가 향후 고혈압 환자가 될 수 있으며, 부모 중 한쪽이 고혈압 환자이면 자녀의 25~50%가 고혈압 환자가 될 수 있다.
고혈압 치료의 최대 목표는 적정 혈압을 유지함으로써 고혈압에 의해 발생하는 장기의 손상을 막는 것이다. 따라서 약물 복용만큼 생활습관의 개선이 중요하다. 고혈압 환자는 혈압을 140/90 mmHg 미만으로 조절하는 것을 목표로 한다. 당뇨병이 있거나 신장질환이 있으면 목표 혈압을 130/80 mmHg 미만으로 한다.
고혈압을 치료하면 뇌졸중, 심장 혈관 질환에 의한 사망률을 감소시킬 수 있다. 고혈압 환자의 혈압을 조절하면 뇌졸중을 35~40%, 심근경색을 20~25%, 심부전을 50% 이상 감소시킬 수 있다. 수축기 혈압을 5 mmHg만 낮추어도 뇌졸중의 사망률을 14%, 관상동맥 질환의 사망률을 9%, 총 사망률을 7% 낮출 수 있다. 또한 혈압의 조절은 치매와도 관계가 있어서 고혈압 환자의 혈압을 잘 조절하면 치매의 발생 위험을 줄일 수 있다.
이와 같이 고혈압 환자에게 있어 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준히 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용 투여하는 것이 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘하게 할 수 있다. 또한, 병용투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물은 약물의 작용 메커니즘에 따라 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제로 크게 구분되며 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE(Angiotension converting enzyme) 억제제, 앤지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 구분된다.
암로디핀(amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(-2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 이 중 암로디핀 베실레이트 염은 노바스크(Novasc®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 베실레이트 염보다 용해도, 안정성 등의 물리적 성질이 우수한 캄실레이트 염이 국내특허 제452491호에 개시되어 있으며, 이는 아모디핀(Amodipin®)이라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 암로디핀은 칼슘채널을 차단하여 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심혈관계 질환의 치료에 사용된다.
로자탄(losartan)은 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 미국특허 제5,608,075호, 제5,138,069호 및 제5,153,197호 등에 기술되어 있으며, 특히, 로자탄 칼슘이 코자(Cozaar®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 로자탄은 혈관수축 물질인 앤지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단하여 고혈압 및 심부전을 치료하는데 사용된다. 또한, 허혈성 말초 순환장애, 심근허혈(협심증)을 치료하고, 심근경색 후 심부전의 진행을 예방하며, 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하는데 사용된다.
서로 다른 작용 메커니즘을 가진 암로디핀 및 로자탄의 복합 제제는 기존의 단일 제제보다 고혈압 및 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 더욱 뛰어난 효과를 나타내고, 각각 사용되는 약물의 부작용을 감소시키며 환자의 순응도를 높이는 장점이 있다. 상기 복합 제제는 국내특허 제1160151호 및 제1232296호 등에 개시되어 있으며, 현재 아모잘탄(Amosartan®)이라는 상품명으로 판매되고 있다.
클로르탈리돈(Chlorthalidone)은 벤젠술폰아마이드-2-클로로-5-(2,3-다이히드로-1-히드록시-3-옥소-1H-아이소인돌-1-일)의 일반명으로, 하이그로톤(Hygroton®)이라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 클로르탈리돈은 티아지드 계열의 이뇨제로서 신장 원위세뇨관의 Na+/Cl- 동시 수송체를 차단하여, Na+와 Cl-의 재흡수를 억제하고 K+의 배설을 증가시켜 뇨에 수분을 저류하게 하는 작용을 한다. 최근에는 기존에 티아지드 계열 이뇨제를 대표했던 하이드로클로로티아지드와 별개로 클로르탈리돈이 새롭게 주목받고 있으며, 영국 국립 보건임상연구소의 고혈압 치료 가이드라인에서도 하이드로클로로티아지드가 아닌 클로르탈리돈을 사용할 것을 권장하고 있다.
클로르탈리돈은 반감기가 50 내지 60시간이고, 작용시간이 48 내지 72시간이므로, 반감기가 9 내지 10시간, 작용시간이 16 내지 24시간인 하이드로클로로티아지드에 비해 지속시간 및 작용시간이 길어 야간 혈압조절에 더 유용하다.
종래 심혈관계 질환을 효과적으로 치료하기 위하여, 서로 다른 메커니즘을 이용하는 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈의 복합 제제가 임상영역에서 점차 요구되는 추세이나, 상기 약물 간 상호작용으로 인해 용출률 및 안정성이 저하될 가능성이 있고 개발의 난이도가 높아 상용화되지 못하고 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 제제가 가지는 문제점을 보완하고자 연구하던 중, 복합 이층 정제의 형태와 제조 방법 및 조성물에 따라 용출률 및 안정성이 크게 달라짐을 발견하였고, 이를 통해 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 용출률 및 안정성이 개선된 복합 제제를 완성하였다.
대한민국 특허등록 제452491호 미국 특허등록 제5,608,075호 미국 특허등록 제5,138,069호 미국 특허등록 제5,153,197호 대한민국 특허등록 제1160151호 대한민국 특허등록 제1232296호
따라서, 본 발명의 목적은 서로 다른 메커니즘을 작동시켜, 심혈관계 질환의 치료 효과가 우수할 뿐만 아니라, 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈의 용출률이 개선되고 보관 안정성이 우수한 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함한 약제학적 복합 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1혼합부; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2혼합부를 포함하되, 상기 제1혼합부 및 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 복합 제제는 서로 다른 메커니즘에 의해 심혈관계 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라 약물 간 상호반응이 최소화되어, 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈의 용출률이 높고, 보관 안정성이 우수하므로, 제약 분야에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시양태에 따른 이층 정제의 모식도이다.
도 2는 실시예 1 및 비교예 1의 정제에 대한 암로디핀의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 정제에 대한 클로르탈리돈의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1 및 비교예 1의 정제에 대한 로자탄의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 6의 정제에 대한 암로디핀의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 6의 정제에 대한 클로르탈리돈의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 6의 정제에 대한 로자탄의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예 1과 비교예 7 및 8의 정제에 대한 암로디핀의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예 1과 비교예 7 및 8의 정제에 대한 클로르탈리돈의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 10은 실시예 1과 비교예 7 및 8의 정제에 대한 로자탄의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 11은 실시예 4 내지 6 및 비교예 9 내지 12의 정제에 대한 암로디핀의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 12는 실시예 4 내지 6 및 비교예 9 내지 12의 정제에 대한 클로르탈리돈의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
도 13은 실시예 4 내지 6 및 비교예 9 내지 12의 정제에 대한 로자탄의 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1혼합부; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2혼합부를 포함하되, 상기 제1혼합부 및 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 복합 제제는 상기 제1혼합부와 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리되어 있다. 즉, 암로디핀과 로자탄을 서로 분리시켜 포함함으로써 암로디핀과 로자탄의 상호반응을 방지할 수 있어 높은 안정성을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 복합 제제는 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1층; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2층으로 구성된 이층정일 수 있다(도 1 참조). 또한, 본 발명에 따른 제제는 이층정 외에도 제1혼합부와 제2혼합부가 물리적으로 분리될 수 있는 다양한 형태(예를 들어, 코어-쉘 구조)로 제조될 수 있다.
본 발명의 복합 제제는 제1혼합부(또는 제1층)에 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염이란 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어, 염산염, 브론화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 염 및 캄실레이트 염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 중 암로디핀 베실레이트 염 및 캄실레이트 염이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 캄실레이트 염이다. 또한, 본 발명의 암로디핀은 암로디핀 라세미체 및 (S)-암로디핀을 포함한다. 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중, 병증의 정도, 투여경로에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 성인(체중: 60 kg)을 기준으로 1일 5 내지 10 mg의 양을 투여할 수 있다.
본 발명의 복합 제제는 제1혼합부에 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중, 병증의 정도, 투여경로에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 성인(체중: 60 kg)을 기준으로 1일 12.5 내지 25 mg의 양을 투여할 수 있다.
본 발명의 복합 제제는 제2혼합부(또는 제2층)에 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 로자탄의 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 로자탄 칼륨염을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중, 병증의 정도, 투여경로에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 성인(체중: 60 kg)을 기준으로 1일 50 내지 100 mg의 양을 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 복합 제제에 포함되는 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1 : 1.25~5 : 5~20의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 1 : 2.5~5 : 10~20의 범위일 수 있다.
본 발명의 복합 제제에서, 제1혼합부 및 제2혼합부에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 첨가제는, 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제일 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로는 예를 들어 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 나트륨 시트레이트, 칼슘 포스페이트, 글리신 및 전분, 붕해제(예를 들면, 크로스포비돈, 코포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 특정 복합 실리게이트) 및 결합제(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아 검)이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 복합 제제는 제1혼합부에 첨가제로서 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 전분 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 유당수화물 및/또는 미결정셀룰로오스를 포함할 수 있다. 상기 유당수화물은 제1혼합부의 총량을 기준으로 20 내지 60 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 함량 범위 내에서 유당수화물과 미결정셀룰로오스의 중량비가 1:0.5 내지 1:2 일 수 있다.
유당수화물이 수용성 부형제로서 상기 함량 범위로 사용되는 경우 유당수화물이 제제 내에서 습윤 채널을 형성하여 활성 성분의 용해를 촉진시켜 빠른 용출 양상을 보이나, 상기 함량 범위보다 적으면 상기 빠른 용출 양상을 달성할 수 없고, 상기 함량 범위보다 많으면 유당수화물이 완전히 녹는데 걸리는 시간이 길어짐에 따라 활성 성분의 용해가 오히려 느려지는 문제가 발생한다. 또한, 미결정셀룰로오스의 경우 상기 함량 범위로 사용되는 경우 타정 작업시 원활한 제형 성형이 이루어지는데 반해, 상기 함량보다 적으면 타정 작업시 타정 장애가 발생하고, 상기 함량보다 많으면 필요 이상으로 큰 제형이 만들어지는 문제가 발생한다.
따라서, 유당수화물과 미결정셀룰로오스를 전술한 함량 범위로 사용함으로써 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 용출률을 현저히 개선할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 복합 제제 중 제1혼합부 및 제2혼합부는 통상의 과립화 방법, 예를 들어 압축과립법에 의해 과립화 후 타정될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 제1혼합부 및 제2혼합부는 롤러압축공정을 거친 과립형태일 수 있다. 본 발명의 실험 결과에 따르면, 압축과립화된 제1혼합부 및 제2혼합부를 이층정으로 타정하는 경우, 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 용출률이 우수하며, 암로디핀과 클로르탈리돈이 우수한 용출 양상을 나타낸다.
암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄을 단순 혼합하여 복합 제제를 제조할 경우 로자탄의 겔화(gelation)가 문제된다. 로자탄은 정제수, pH 4.0, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서 용출되는 경우에는 매우 양호한 용출 패턴을 나타낸다. 하지만, 로자탄은 낮은 pH(예를 들어 pH 1.2, pH 2.0 등)에서는 겔화가 되어 천천히 용출된다. 이러한 현상은 경구제제의 복용시 제일 처음 붕해 및 용출이 일어나는 곳이, 낮은 pH의 소화액이 분비되는 위라는 점에서 제제의 용출률에 큰 영향을 미치며, 나아가 약물의 생체 내 흡수에도 영향을 줄 수 있다. 또한, 상기와 같이 로자탄이 겔화됨에 따라 로자탄과 혼합된 암로디핀과 클로르탈리돈 역시 겔 내부에 갇혀 용출이 저하되는 문제가 발생한다. 이러한 현상은 본원에 기재된 비교예 1에서 확인할 수 있는데, 세 성분을 단순 혼합한 후 건식 직타한 비교예 1의 단층정의 경우 암로디핀 및 클로르탈리돈의 일반적인 용출기준(pH 1.2인 인공 위액에서 30분에 80% 이상의 용출률)에 훨씬 미치지 못하는 결과를 나타낸다.
이에 반해, 본 발명의 복합 제제는 암로디핀과 클로르탈리돈을 포함하는 제1혼합부와 로자탄을 포함하는 제2혼합부를 분리함으로써 로자탄과의 접촉면적을 감소시켜 낮은 pH 조건하에서도 로자탄의 겔화 현상을 막을 수 있으며, 이에 따라 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 우수한 용출률 및 안정성을 달성할 수 있다.
한편, 본 발명은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1혼합부; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2혼합부를 포함하되, 상기 제1혼합부 및 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정용량 복합제형(fixed-dose combination formulation)을 제공한다.
상기 고정용량 복합제형에서, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 암로디핀 자유 산 형태로 환산했을때 5 mg 내지 10 mg의 양으로 포함될 수 있으며, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 클로르탈리돈 자유 산 형태로 환산했을때 12.5 mg 내지 25 mg의 양으로 포함될 수 있고, 상기 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 로자탄 자유 산 형태로 환산했을때 50 mg 내지 100 mg의 양으로 포함될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 과립화하는 단계; b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 과립화하는 단계; 및 c) 상기 단계 a)의 과립부와 단계 b)의 과립부를 이층정으로 타정하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 이층정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 이로 인해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3: 압축과립법에 의한 복합 이층 정제의 제조
하기 표 1의 조성에 따라, 암로디핀 캄실레이트, 클로르탈리돈, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 혼합하고 30 메쉬 체로 정립한 후, 그리고 나서, 정립분을 롤러 압축기(Roller compactor WP200, Alexanderwerk)를 이용하여 최소 압력 20 kN 및 롤러 속도 2 내지 10 rpm 하에서 압착하여 플레이크상의 과립을 형성하였다. 상기 얻어진 과립을 피츠 밀(Fitz mill; BAS 06, Fitzpatrick, USA)로 전단시키고, 20 메쉬의 체를 통과시킨 후 스테아르산마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하여 암로디핀 및 클로르탈리돈 과립부를 제조하였다.
한편, 로자탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈을 혼합하고 30 메쉬 체로 정립하였다. 그리고 나서, 정립분을 롤러 압축기(Roller compactor WP200, Alexanderwerk)를 이용하여 최소압력 20 kN 및 롤러 속도 2 내지 10 rpm 하에서 압착하여 플레이크상의 과립을 형성하였다. 상기 얻어진 과립을 피츠 밀(Fitz mill; BAS 06, Fitzpatrick, USA)로 전단시키고, 20 메쉬의 체를 통과시킨 후 스테아르산마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하여 로자탄 과립부를 제조하였다.
이어서, 타정기(Tablet press; Kilian Synthesis 700, Germany)를 사용하여 암로디핀 및 클로르탈리돈 과립부(제1층; 상층) 및 로자탄 과립부(제2층; 하층)으로 구성된 복합 이층 정제를 제조하였다.
구분 성분(mg) 실시예 1 실시예 2 실시예 3
암로디핀 및 클로르탈리돈
함유층		 암로디핀 캄실레이트 7.8
(암로디핀으로서 5 mg)		 7.8 7.8
클로르탈리돈 25.0 25.0 25.0
유당수화물 58.0 87.0 116.0
미결정셀룰로오스 116.0 87.0 58.0
크로스포비돈 11.0 11.0 11.0
스테아르산 마그네슘 2.2 2.2 2.2
제1층의 중량 220.0 220.0 220.0
제1층 중 유당수화물의 비율 26.4% 39.5% 52.7%
제1층 중 유당수화물과
미결정셀룰로오스의 함량 비율 		1:2 1:1 2:1
로자탄 함유층 로자탄 칼륨 100.0
(로자탄으로서 91.6mg)		 100.0 100.0
미결정셀룰로오스 216.0 216.0 216.0
크로스포비돈 12.0 12.0 12.0
스테아르산 마그네슘 2.0 2.0 2.0
비교예 1: 건식직타법에 의한 단층 정제의 제조
하기 표 2의 조성에 따라, 암로디핀 캄실레이트, 클로르탈리돈, 로자탄 칼륨, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈을 혼합하고 30 메쉬 체로 정립한 후, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하였다. 상기 혼합분을 타정하여 단층 정제를 제조하였다.
성분 비교예 1
암로디핀 캄실레이트 7.8(암로디핀으로서 5mg)
클로르탈리돈 25.0
로자탄 칼륨 100.0(로자탄으로서 91.6mg)
유당수화물 250.0
미결정셀룰로오스 137.2
크로스포비돈 25.0
스테아르산 마그네슘 5.0
비교예 2: 건식직타법에 의한 이층 정제의 제조
하기 표 3의 조성에 따라, 암로디핀 캄실레이트, 클로르탈리돈, 유당 수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 혼합하고 30 메쉬 체로 정립한 후, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하여 암로디핀 및 클로르탈리돈의 혼합분을 제조하였다.
한편, 로자탄 칼륨, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 혼합하고 30 메쉬 체로 정립한 후, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하여 로자탄 혼합분을 제조하였다.
이어서, 타정기를 사용하여 암로디핀 및 클로르탈리돈 혼합분(제1층; 상층) 및 로자탄 혼합분(제2층; 하층)으로 구성된 복합 이층 정제를 제조하였다.
구분 성분(mg) 비교예 2
암로디핀 및 클로르탈리돈
함유층		 암로디핀 캄실레이트 7.8
(암로디핀으로서 5 mg)
클로르탈리돈 25.0
유당수화물 58.0
미결정셀룰로오스 116.0
크로스포비돈 11.0
스테아르산 마그네슘 2.2
로자탄 함유층 로자탄 칼륨 100.0
(로자탄으로서 91.6mg)
미결정셀룰로오스 216.0
크로스포비돈 12.0
스테아르산 마그네슘 2.0
비교예 3 내지 6: 압축과립법에 의한 복합 이층 정제의 제조
하기 표 4의 조성에 따라, 실시예 1의 과정을 거쳐 유당 및 셀룰로오스의 비율을 달리하여 복합 이층 정제를 제조하였다.
구분 성분(mg) 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
암로디핀 및 클로르탈리돈
함유층		 암로디핀 캄실레이트 7.8
(암로디핀으로서 5 mg)		 7.8 7.8 7.8
클로르탈리돈 25.0 25.0 25.0 25.0
유당수화물 - 29.0 145.0 174
미결정셀룰로오스 174 145.0 29.0 -
크로스포비돈 11.0 10.0 10.0 11.0
스테아르산 마그네슘 2.2 2.0 2.0 2.2
제1층의 중량 220.0 220.0 220.0 220.0
제1층 중 유당수화물의 비율 0% 13.2% 65.9% 79.1%
제1층 중 유당수화물과
미결정셀룰로오스의 함량 비율 		- 1:5 1:0.2 -
로자탄 함유층 로자탄 칼륨 100.0
(로자탄으로서 91.6mg)		 100.0 100.0 100.0
미결정셀룰로오스 216.0 216.0 216.0 216.0
크로스포비돈 12.0 12.0 12.0 12.0
스테아르산 마그네슘 2.0 2.0 2.0 2.0
비교예 7: 층을 구성하는 성분을 달리한 복합 이층 정제의 제조
하기 표 5의 조성에 따라, 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 암로디핀 및 로자탄 과립부를 제1층으로 하고, 클로르탈리돈 과립부를 제2층으로 하는 복합 이층 정제를 제조하였다.
구분 성분(mg) 비교예 7
암로디핀 및 로자탄
함유층		 암로디핀 캄실레이트 7.8
(암로디핀으로서 5 mg)
로자탄 칼륨 100.0
(로자탄으로서 91.6mg)
유당수화물 58.0
미결정셀룰로오스 116.0
크로스포비돈 11.0
스테아르산 마그네슘 2.2
클로르탈리돈함유층 클로르탈리돈 25.0
미결정셀룰로오스 216.0
크로스포비돈 12.0
스테아르산 마그네슘 2.0
비교예 8: 층을 구성하는 성분을 달리한 복합 이층 정제의 제조
하기 표 6의 조성에 따라, 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 암로디핀 과립부를 제1층으로 하고, 로자탄 및 클로르탈리돈 과립부를 제2층으로 하는 복합 이층 정제를 제조하였다.
구분 성분(mg) 비교예 8
암로디핀 함유층 암로디핀 캄실레이트 7.8
(암로디핀으로서 5 mg)
유당수화물 58.0
미결정셀룰로오스 116.0
크로스포비돈 11.0
스테아르산 마그네슘 2.2
로자탄 및 클로르탈리돈
함유층		 로자탄 칼륨 100.0
(로자탄으로서 91.6mg)
클로르탈리돈 25.0
미결정셀룰로오스 216.0
크로스포비돈 12.0
스테아르산 마그네슘 2.0
실시예 4 내지 6: 주성분의 용량이 변경된 복합 이층 정제의 제조
하기 표 7의 조성에 따라, 실시예 1 내지 3에서 주성분의 용량이 변경된 복합 이층 정제를 제조하였다.
구분 성분(mg) 실시예 4 실시예 5 실시예 6
암로디핀 및 클로르탈리돈 함유층 암로디핀 캄실레이트 7.8
(암로디핀으로서 5 mg)		 7.8 7.8
클로르탈리돈 12.5 12.5 12.5
유당수화물 52.8 79.2 105.5
미결정셀룰로오스 105.5 79.1 52.8
크로스포비돈 9.5 9.5 9.5
스테아르산 마그네슘 1.9 1.9 1.9
제1층의 중량 190.0 190.0 190.0
제1층 중 유당수화물의 비율 27.8% 41.7% 55.5%
제1층 중 유당수화물과
미결정셀룰로오스의 함량 비율 		1:2 1:1 2:16060
로자탄 함유층 로자탄 칼륨 50.0
(로자탄으로서 45.8mg)		 50.0 50.0
미결정셀룰로오스 108.0 108.0 108.0
크로스포비돈 6.0 6.0 6.0
스테아르산 마그네슘 1.0 1.0 1.0
비교예 9 내지 12: 주성분의 용량이 변경된 복합 이층 정제의 제조
하기 표 8의 조성에 따라, 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 복합 이층 정제를 제조하였다.
구분 성분(mg) 비교예 9 비교예 10 비교예 11 비교예 12
암로디핀 및 클로르탈리돈
함유층		 암로디핀 캄실레이트 7.8
(암로디핀으로서 5 mg)		 7.8 7.8 7.8
클로르탈리돈 12.5 12.5 12.5 12.5
유당수화물 - 26.4 131.9 158.3
미결정셀룰로오스 158.3 131.9 26.4 -
크로스포비돈 9.5 9.5 9.5 9.5
스테아르산 마그네슘 1.9 1.9 1.9 1.9
제1층의 중량 190.0 190.0 190.0 190.0
제1층 중 유당수화물의 비율 0% 14% 69% 83%
제1층 중 유당수화물과
미결정셀룰로오스의 함량 비율 		- 1:5 1:0.2 -
로자탄 함유층 로자탄 칼륨 50.0
(로자탄으로서 45.8mg)		 50.0 50.0 50.0
미결정셀룰로오스 108.0 108.0 108.0 108.0
크로스포비돈 6.0 6.0 6.0 6.0
스테아르산 마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0
시험예 1 : 이층정과 단층정의 용출 시험
실시예 1의 정제와 비교예 1의 정제를 이용하여 하기 조건으로 시간에 따른 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄 각각의 용출률을 측정하였다.
- 용출조건 -
용출액 : 인공위액 900 mL(pH 1.2)
장치 : USP 패들법, 50 rpm
온도 : 37℃
용출시간 : 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120분에 분석 후, 패들을 50 rpm에서 150 rpm으로 높여 30분 후인 150분 시점에서 마지막 용출률을 분석한다.
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6 ㎜ 길이 15 ㎝인 스테인레스관에 3 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : *6 mM 헥산설폰산나트륨/0.05% v/v 인산 : 아세토니트릴(60:40,v/v)
(*6 mM 헥산설폰산나트륨/0.05% v/v 인산 : 헥산설폰산나트륨(sodium 1-hexanesulfonate monohydrate) 1.24 g을 취하여 1 L 플라스크에 넣고, 인산 0.5 mL를 주의하여 첨가한다. 정제수를 넣어 녹이고 희석한 후 잘 섞어준다)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 254 ㎚)
유속 : 1.3 mL/분
주입량 : 10 μL
컬럼온도 : 45℃
- 판정기준 -
30분 시점에서 용출률이 80% 이상(암로디핀, 클로르탈리돈)
상기 용출률 측정 결과를 하기 도 2 내지 4에 나타내었다. 도 2와 3에서 보는 바와 같이, 암로디핀 및 클로르탈리돈의 층과 로자탄층이 분리된 실시예 1의 이층 정제는 건식직타법으로 제조된 비교예 1의 단층정에 비해 높은 용출률을 나타내었다. 또한, 실시예 1의 이층 정제는 비교예 1의 단층정과는 달리 암로디핀과 클로르탈리돈의 용출률이 판정 기준을 만족하는 양호한 용출 양상을 나타내었다.
나아가, 도 4에서 보는 바와 같이, 로자탄의 경우에도 비교예 1의 단층정은 60분에 20% 이하의 용출률을 나타내는데 반해, 실시예 1의 이층정은 현저히 높은 용출률을 나타내었다.
상기 결과는 로자탄이 암로디핀 또는 클로르탈리돈과 같은 층에 존재할 경우, 로자탄의 겔화(gelation)로 인해 암로디핀 또는 클로르탈리돈의 용출이 느려진다는 것을 보여준다.
시험예 2: 로자탄부의 압축과립 이층정과 건식직타 이층정의 제제균일성 시험
압축과립법으로 제조된 실시예 1의 이층 정제와 단순혼합하여 건식직타법으로 제조된 비교예 2의 이층 정제를 대상으로, 대한민국약전 제제균일성 시험법에 따라 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 질량편차 시험 및 함량균일성 시험을 실시하였다. 상기 측정 결과를 표 9 및 표 10에 나타내었다.
시료 질량 (mg) 표준편차 판정치
실시예1 549.3 1.4 3.4
비교예2 548.7 3.5 8.4
시료 성분 함량 (%) 표준편차 판정치
실시예1 암로디핀 100.0 1.7 4.1
클로르탈리돈 100.0 1.3 3.1
로자탄 100.0 0.6 1.4
비교예2 암로디핀 99.9 6.4 15.4
클로르탈리돈 99.8 6.8 16.3
로자탄 99.7 0.7 1.7
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 롤러 압축기를 사용하지 않고 단순 혼합하여 건식 직타한 비교예 2의 이층 정제는 실시예 1의 이층정과 비교하여 상대적으로 떨어지는 질량 편차를 나타내었다. 또한, 표 10에서 보는 바와 같이, 비교예 2의 이층 정제는 암로디핀과 클로르탈리돈의 함량균일성이 판정치 15 이하의 판정 기준을 만족하지 못하였다. 나아가, 압축 및 정립과정을 거치지 않은 비교예 2의 이층 정제는 타정시에도 캡핑(capping)이 발생하여 생산성이 떨어지는 문제가 있었다. 이에 반해, 롤러 압축기를 사용하여 제조된 실시예 1의 이층 정제의 경우 암로디핀과 클로르탈리돈의 함량균일성이 현저히 우수하였고, 상기 제제균일성 시험의 판정기준을 만족하였다.
상기 결과는 암로디핀-클로르탈리돈의 과립 및 로자탄 과립의 롤러 압축 공정이 세 가지 주성분의 제제균일성 뿐만 아니라 타정 공정의 생산성에 영향을 준다는 것을 입증한다.
시험예 3: 암로디핀 - 클로르탈리돈 층의 부형제 비율에 따른 용출의 변화
실시예 1 내지 3의 이층 정제와 비교예 3 내지 6의 이층 정제를 대상으로 하여, 시험예 1과 동일한 방법으로 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 용출률을 측정하였다. 상기 측정 결과를 도 5 내지 7에 나타내었다.
도 7에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 이층 정제와 비교예 3 내지 6의 이층 정제는 로자탄의 용출률에서 큰 차이를 나타내지 않았다.
하지만, 도 5 및 6에서 보는 바와 같이 암로디핀과 클로르탈리돈의 용출률 면에서, 실시예 1 내지 3의 이층 정제는 빠른 용출 및 판정 기준을 만족하는 양호한 용출 양상을 나타낸 반면, 비교예 3 내지 6의 이층 정제의 경우는 용출 양상이 판정기준(pH 1.2인 인공 위액에서 30분에 80% 이상의 용출률)을 만족시키지 못하였다.
상기 결과는 암로디핀-클로르탈리돈 층에 유당수화물이 20 내지 60 중량%의 비율로 포함되고, 유당수화물과 미결정셀룰로오스의 함량 비율이 1:0.5 내지 1:2인 것이 용출률 면에서 바람직함을 보여준다.
시험예 4: 비교예 7(암로디핀-로자탄 층과 클로르탈리돈 층으로 이루어진 정제) 및 비교예 8(암로디핀 층과 로자탄-클로르탈리돈 층으로 이루어진 정제)의 용출률 시험
실시예 1의 이층 정제와 비교예 7 및 8의 이층 정제를 대상으로, 시험예 1과 동일한 방법으로 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 용출률을 측정하였다. 상기 측정 결과를 도 8 내지 10에 나타내었다.
도 8 내지 10에서 보는 바와 같이, 암로디핀-클로르탈리돈 층과 로자탄 층으로 구성된 실시예 1의 이층 정제는 빠르고 높은 용출률을 나타내었고, 암로디핀과 클로르탈리돈 모두 판정 기준을 만족하는 양호한 용출 양상을 나타내었다. 이에 반해, 암로디핀-로자탄 층과 클로르탈리돈 층으로 구성된 비교예 7의 이층 정제는 암로디핀의 용출률이 판정기준을 만족시키지 못하였고, 암로디핀 층과 로자탄-클로르탈리돈 층으로 구성된 비교예 8의 이층 정제는 클로르탈리돈의 용출률이 판정기준을 만족시키지 못하였다.
상기 결과는, 암로디핀-로자탄 층과 클로르탈리돈 층 또는 암로디핀 층과 로자탄-클로르탈리돈 층으로 구성되는 경우 로자탄이 겔화를 일으켜 용출을 저하시키므로, 암로디핀-클로르탈리돈 층과 로자탄 층으로 이층 정제를 구성하는 것이 바람직하다는 것을 보여주며, 따라서 상기 세 약물을 분리하는 방식이 용출률 면에서 매우 중요하다는 것을 보여준다.
시험예 5: 가속보관 안정성 시험 따른 함량의 변화
실시예 1 내지 3의 정제를 대상으로 하기 가속 보관 조건 하에서 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 함량 변화를 측정하여 상기 정제의 안정성을 평가하였다. 상기 결과를 표 11에 나타내었다.
-가속보관 시험조건-
보관조건 : 40℃, 75% 상대습도에서 HDPE(High Density Polyethylene) 병 포장상태
시험시점 : 초기, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월
분석대상 : 암로디핀, 클로르탈리돈, 로자탄
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6 ㎜ 길이 15 ㎝인 스테인레스관에 3 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 6 mM 헥산설폰산나트륨/0.05%(v/v) 인산 : 아세토니트릴 (6:4, v/v)
검출기 : 자외부흡광 광도계(측정파장 254 ㎚)
유속 : 1.3 mL/분
주입량 : 10 μL
컬럼온도 : 45℃
성분 제제 초기 1개월 2개월 4개월 6개월
암로디핀 실시예 1 100.0% 99.7% 99.5% 99.2% 99.1%
실시예 2 100.0% 99.8% 99.7% 99.5% 99.3%
실시예 3 100.0% 99.8% 99.5% 99.4% 99.3%
클로르탈리돈 실시예 1 100.0% 99.6% 99.5% 99.3% 99.2%
실시예 2 100.0% 99.5% 99.4% 99.3% 99.1%
실시예 3 100.0% 99.6% 99.5% 99.4% 99.3%
로자탄 실시예 1 100.0% 99.8% 99.7% 99.3% 99.1%
실시예 2 100.0% 99.8% 99.6% 99.4% 99.2%
실시예 3 100.0% 99.8% 99.6% 99.4% 99.3%
상기 표 11에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 이층 정제는 가속 6개월간의 보관시 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 함량이 거의 감소하지 않아 안정성이 매우 우수한 것으로 확인되었다.
시험예 6: 광 및 열에 대한 가혹보관시험
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8의 정제를 대상으로 광 및 열에 대한 가혹보관 조건 하에서 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄에 기인한 유연물질의 함량 변화를 측정하여 안정성을 평가하였다. 상기 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
- 광안정성 챔버조건(광 가혹 조건)-
(1) 기기명 : Q-Lab사의 Xe-3-HC
(2) 온도 및 습도 : 25℃ ± 2℃ / 60% ± 5% RH
(3) 조명 : 0.80 W/㎡/㎚, 18.44시간
(120만 룩스, ICH 가이드 라인에서 제시된 광안정성 시험조건)
(4) 샘플 : 페트리디쉬 보관
(5) 시험시점 : 초기 및 광 노출 후(120만 룩스 노출 후)
- 가혹 안정성 챔버조건(열 가혹 조건)-
(1) 온도 및 습도 : 50℃ ± 2℃
(2) 샘플 : HDPE 병포장
(3) 시험시점 : 초기 및 28일 보관 후
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6 ㎜ 길이 25 ㎝인 스테인레스관에 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 6 mM 헥산설폰산나트륨/0.05%(v/v) 인산 : 아세토니트릴(6:4, v/v)
검출기 : 자외부흡광 광도계(측정파장 239 ㎚)
유속 : 1.0 mL/분
주입량 : 10 μL
컬럼온도 : 45℃
시료 초기 광 노출, 120만 Lux 50℃, HDPE 병포장
28일간 보관
암로디핀 기인 유연물질(%) 클로르탈리돈 기인 유연물질 (%) 로자탄 기인 유연물질(%) 암로디핀 기인 유연물질(%) 클로르탈리돈 기인 유연물질 (%) 로자탄 기인 유연물질(%) 암로디핀 기인 유연물질(%) 클로르탈리돈 기인 유연물질 (%) 로자탄 기인 유연물질(%)
실시예 1 0.02 0.01 0.01 0.13 0.10 0.04 0.08 0.10 0.04
실시예 2 0.01 0.02 0.02 0.14 0.15 0.05 0.06 0.13 0.04
실시예 3 0.03 0.01 0.01 0.11 0.11 0.05 0.09 0.11 0.05
비교예 1 0.10 0.05 0.03 1.25 0.33 0.10 1.01 0.45 0.57
비교예 2 0.03 0.02 0.02 0.17 0.15 0.06 0.10 0.13 0.05
비교예 3 0.02 0.01 0.01 0.14 0.16 0.04 0.09 0.14 0.04
비교예 4 0.02 0.02 0.01 0.12 0.17 0.05 0.08 0.12 0.04
비교예 5 0.01 0.02 0.01 0.10 0.17 0.04 0.11 0.14 0.05
비교예 6 0.02 0.01 0.01 0.11 0.16 0.05 0.10 0.13 0.06
비교예 7 0.09 0.02 0.04 1.14 0.19 0.10 0.97 0.13 0.34
비교예 8 0.01 0.06 0.04 0.15 0.30 0.08 0.10 0.42 0.20
상기 표 12에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 정제는 광 또는 열에 의한 가혹조건에서 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄 유연물질의 생성이 적어 매우 안정한 것으로 확인되었다. 그러나, 세 성분을 단순혼합하여 제조한 비교예 1의 정제는 유연물질의 생성이 실시예 1 내지 3의 정제에 비해 3 내지 10배 이상 증가한 것을 확인할 수 있었다. 이는 단순혼합의 방법으로 제조된 정제의 경우, 광 또는 열에 의한 가혹조건에서 경시변화에 따른 충분한 안정성 확보가 어려움을 보여준다.
또한, 비교예 7 및 8의 경우에도 유연물질의 발생량이 비교예 1의 경우와 같이 높게 나타났다. 비교예 7의 결과는 암로디핀-로잘탄 층과 클로르탈리돈 층으로 이루어진 이층정의 구성이 광 또는 열에 의한 가혹조건에서 경시변화에 따른 충분한 안정성 확보가 어려움을 보여준다. 비교예 8의 결과는 암로디핀 층과 로자탄-클로르탈리돈 층으로 이루어진 이층정 역시 광 또는 열에 의한 가혹조건에서 경시변화에 따른 충분한 안정성 확보가 어려움을 보여준다.
이는 실시예 1 내지 3과 같이 암로디핀-클로르탈리돈 층과 로잘탄 층으로 이루어진 이층정의 형태가 안정하다는 것을 보여준다.
시험예 7 : 주성분의 용량이 변경된 이층 정제에서 암로디핀-클로르탈리돈 층의 부형제 비율에 따른 용출의 변화
주성분의 용량이 변경된 실시예 4 내지 6 및 비교예 9 내지 12를 대상으로, 시험예 1과 동일한 방법에 의해 암로디핀, 클로르탈리돈 및 로자탄의 용출률을 측정하였다. 상기 결과를 도 11 내지 13에 나타내었다.
도 11 내지 13에서 보는 바와 같이, 실시예 4 내지 6의 정제는 로자탄의 용량이 50 mg으로 그리고 클로르탈리돈의 용량이 12.5 mg으로 변하여도 실시예 1 내지 3의 정제와 유사한 패턴으로 판정기준에 적합한 용출양상을 나타내었다.
이에 반해, 비교예 9 내지 12의 정제는 암로디핀과 클로르탈리돈의 용출률이 판정기준을 만족시키지 못하였다.
상기 결과는 주성분의 용량이 변경되어도, 암로디핀-클로르탈리돈 층에 유당수화물이 20 내지 60 중량%의 비율로 포함되고, 유당수화물과 미결정셀룰로오스의 함량 비율이 1:0.5 내지 1:2인 것이 용출률 면에서 바람직함을 보여준다.

Claims (12)

  1. 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈(chlorthalidone) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1혼합부; 및
    로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2혼합부를 포함하되,
    상기 제1혼합부 및 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 복합 제제가 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1층; 및
    로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2층
    으로 구성된 이층정인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1혼합부의 첨가제가 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 전분 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 유당수화물이 제1혼합부의 총량을 기준으로 20 내지 60 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 첨가제가 유당수화물과 미결정셀룰로오스이고, 이들의 중량비가 1:0.5 내지 1:2인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1혼합부 및 제2혼합부가 롤러압축공정을 거친 과립형태인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  7. 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제1혼합부; 및
    로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제2혼합부를 포함하되,
    상기 제1혼합부 및 제2혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정용량 복합제형.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 암로디핀 자유산 형태로 환산하여 5 mg 내지 10 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 고정용량 복합제형.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 클로르탈리돈 자유 산 형태로 환산하여 12.5 mg 내지 25 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 고정용량 복합제형.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 로자탄 자유 산 형태로 환산하여 50 mg 내지 100 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 고정용량 복합제형.
  11. a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및
    b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계
    를 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제의 제조방법.
  12. a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 과립화하는 단계; 및
    b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 과립화하는 단계; 및
    c) 상기 단계 a)의 과립부와 단계 b)의 과립부를 이층정으로 타정하는 단계
    를 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 이층정의 제조 방법.
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