KR101160151B1 - 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물 - Google Patents

암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀 및 로자탄을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고형 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택되는 2종 이상의 붕해제를 함유하는 것을 특징으로 하며, 이러한 본 발명의 암로디핀 및 로자탄-함유 고형 약제학적 조성물은 우수한 로자탄 및 암로디핀 용출률을 나타낸다.

Description

암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물{SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND LOSARTAN}
본 발명은 낮은 pH의 용액에서도 로자탄과 암로디핀의 용출률이 높고 안정적인, 용출률이 개선된 로자탄 및 암로디핀을 함유하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기하게 된다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘할 수 있고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물은 약물의 작용 메커니즘에 따라 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제로 크게 구분되며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE (angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 구분된다.
암로디핀(amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 이 중 암로디핀 베실레이트 염은 노바스크(Novasc？)란 상품명으로 판매되고 있다. 암로디핀은 칼슘 채널을 차단하여 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 사용된다.
로자탄(losartan)은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 미국특허 제5,608,075호; 제5,138,069호; 및 제5,153,197호 등에 기술되어 있다. 특히, 로자탄 포타슘은 코자(Cozaar？)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 로자탄은 혈관 수축물질인 안지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단하여 고혈압 및 심부전을 치료하고, 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈 (협심증)을 치료하고, 심근 경색 후 심부전의 진행을 예방하고, 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하는데 사용된다.
본 발명자들은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 암로디핀 및 로자탄의 복합 제제가 고혈압 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고, 암로디핀 및 로자탄의 복합제의 제제화 연구를 수행하였다.
그러나, 암로디핀 및 로자탄의 복합 제제를 제조할 경우 로자탄의 겔화(gelation)가 문제된다. 즉, 로자탄은 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서 용출될 경우에는 매우 양호한 용출패턴을 나타내지만, 낮은 pH (예를 들어, pH 1.2, pH 2.0 등)에서는 겔화가 되어 매우 천천히 용출된다. 시판중인 로자탄 제제인 코자(cozaar) 역시 pH 1.2 내지 2.0에서 초기 30분의 용출율이 30%에도 못 미치는 문제점이 있다. 이러한 로자탄의 특성으로 인해 암로디핀과 복합 제제화할 경우, 로자탄이 겔화됨에 따라 함께 포함된 암로디핀 역시 겔 내부에 갇혀 용출이 저하될 수 있는 문제점이 야기된다.
낮은 pH(pH 1 내지 2)에서 용출률이 저하되는 문제점은 경구제제 복용 시 제일 처음 붕해 및 용출이 일어나는 장기가 낮은 pH를 갖는 위장이라는 점에서 제제의 생체 이용률에 큰 영향을 미칠 수 있다. 정상 성인의 위내 pH가 1.0 내지 3.5 범위로 다양하고 또한 식사 후 로자탄의 Cmax가 약 10% 정도 감소(PDR)되는 것으로 보아 위내 pH 변동에 크게 변하지 않는 제제를 설계해야만 약물의 흡수를 최대화할 수 있으며, 개인내 또는 개인간 약물의 흡수편차를 최소화하여 최대한의 약물의 효과를 기대할 수 있다. 이러한 관점에서 로자탄과 암로디핀 복합제의 경우 정상적인 위내 pH 변동에서 용출률 차이가 없는 제제, 즉 낮은 pH 조건에서도 로자탄의 겔화가 방지되어 높은 용출률을 나타내는 제제의 개발이 반드시 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성성분인 로자탄과 암로디핀의 용해성을 향상시켜 pH 변화에 따른 용출률의 변화가 적으면서 신속하고 높은 용출률을 나타내는 로자탄 및 암로디핀-함유 고형 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로자탄 및 암로디핀을 활성성분으로서 포함하고, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택되는 2종 이상의 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고형 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 로자탄 및 암로디핀 복합제 조성물은 pH 변화에 따른 용해성의 변화가 작아 낮은 pH에서도 높은 용출률을 나타내는 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 로자탄 및 암로디핀-함유 고형 약제학적 조성물은 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 크로스포비돈 중에서 선택된 2종 이상의 붕해제를 포함함으로써 충분한 강도를 나타내면서도 다양한 pH에서 높은 용출률을 나타낸다.
본 발명에 사용하는 로자탄은 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 의 형태이며, 로자탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 칼륨염이 대표적이다.
단위 제형(고체 투여 형태)을 기준으로, 예컨대 로자탄 칼륨은 통상적으로 약 10mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 25mg 내지 약 250mg, 더욱 바람직하게는 약 50mg 내지 약 200mg 범위의 양으로 사용되고, 가장 바람직하게는 약 50mg 내지 약 100mg의 양으로 사용된다.
본 발명에 사용하는 암로디핀은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이며, 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 및 캄실레이트 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 중 암로디핀 베실레이트 염 및 캄실레이트 염이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 캄실레이트 염이다. 또한, 본 발명의 암로디핀은 암로디핀 라세미체 및 S-암로디핀을 포함한다.
단위 제형(고체 투여 형태)을 기준으로, 예컨대 암로디핀은 통상적으로 약 1.25mg 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 1.875mg 내지 약 15mg, 더욱 바람직하게는 약 2.5mg 내지 약 10mg 범위의 양으로 사용되고, 가장 바람직하게는 약 5mg 내지 약 10mg의 양으로 사용된다. 상기 기재된 암로디핀의 양은 당해 고체 투여 형태에 존재하는 유리 암로디핀의 양을 말한다.
본 발명의 조성물은 로자탄과 암로디핀의 조합물의 고체 투여 제형으로서 적절한 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는데, 그 중 특징적으로 특정 붕해제를 포함한다. 본 발명자들은 약제학적으로 허용가능한 첨가제 중 사용되는 붕해 제의 종류 및 수에 따라 로자탄 및 암로디핀의 용출률, 특히 낮은 pH에서의 용출률이 달라지는 것을 발견하였으며, 따라서, 본 발명은 최적의 용출률을 나타내는 붕해제의 종류와 붕해제의 수를 갖는 고형 약제학적 조성물을 제공한다.
붕해제는 소화액 중에서 고형 조성물의 붕해를 촉진시켜 충분한 용출률을 달성하도록 도와주는 물질을 지칭하는데, 고형제제, 특히 정제의 용해성을 개선하기 위하여 적절한 종류의 붕해제를 선정하고 적절한 양의 붕해제를 사용하는 것은 중요하다. 붕해 지연에 의한 용출 저하가 있을 경우 붕해제의 사용량을 높여 용출 저하를 개선시킬 수 있으나, 붕해제를 과도하게 사용하게 되면 고형제제의 제조와 포장 공정 시 또는 이송과 보관 중에 정제의 성상을 충분히 유지할 수 있을 만큼 정제가 강한 강도를 나타낼 수 없게 된다. 따라서, 적절한 붕해제의 선택은 매우 중요하며, 붕해제의 사용량에도 제한이 있다.
본 발명의 조성물에서 사용가능한 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 크로스포비돈 중에서 선택되는 둘 이상의 혼합물이며, 바람직하게는 전분 글리콜산 나트륨과 크로스포비돈의 혼합물, 및 전분 글리콜산 나트륨과 크로스카르멜로즈 나트륨의 혼합물을 사용할 수 있다. 붕해제는 조성물 총 중량을 기준으로 약 2.5 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명자들은 상술한 3종류의 붕해제 중 2종 이상의 붕해제를 복합 사용함으로써 로자탄과 암로디핀의 복합제제가 충분한 강도를 나타내면서도 충분한 용출양상을 나타낼 수 있음을 밝혔다. 나아가, 본 발명은 고형제제에 사용될 붕해제의 사용량을 감소시켜 타정성을 향상시킬 수 있다. 크로스포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 전분 글리콜산 나트륨을 단독으로 과량 사용할 경우에도 겔화 등에 의한 용출의 지연을 완전히 억제할 수 없어 충분한 용출률을 나타내지 못할 뿐만 아니라, 경우에 따라서는 경구투여 형태를 유지하기 위한 충분한 압축력을 가지지 못하여 마손도가 증가하는 등 제조공정상에 어려움이 있을 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서 적절한 희석제를 포함할 수 있는데, 그 예로는 미결정셀룰로오스, 락토스, 만니톨, 나트륨 시트레이트, 인산이수소칼슘, 글리신, 전분 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 희석제는 조성물 총 중량을 기준으로 약 15 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 70 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
그 외에도, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서 예를 들어 안정화제, 결합제 및 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 안정화제는 바람직하게는 항산화제이다. 항산화제의 사용은 로자탄과 암로디핀의 복합제제가 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제들과 혼합되어 성형될 때 활성성분의 안정성을 증가시켜 높은 안정성을 가진 제품이 생산될 수 있도록 할 뿐만 아니라 온도 및 수분에 의한 활성성분의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 증가시킨다.
상기 항산화제의 구체적인 예로는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 파이로설파이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있 다. 특히, 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔이 바람직하다.
상기 결합제의 구체적인 예로는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
상기 활택제의 구체적인 예로는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당지방산에스테르, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 고형 약제학적 조성물은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전, 심근경색 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 고형 약제학적 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 정제, 캡슐, 다중입자 등의 형태로 제제화되어 경구, 구강, 설하 등의 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 정제의 형태로 제제화되어 경구투여될 수 있으며, 본 발명의 조성물을 구성하는 성분들을 간단히 혼합한 후 타정함으로써 쉽게 정제의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물로부터 제조된 정제에는 고분자 필름 코팅층을 형성시키는 것이 바람직한데, 정제의 경우 적절한 경도를 나타낼 필요가 있으며 5kp 내지 30kp 범위의 평균 경도를 나타내는 것이 바람직하다. 평균 경도의 측정은 정제에 임의의 필름 코팅층을 형성하기 전에 수행한다.
필름 코팅층에 사용되는 고분자로는 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자가 사용될 수 있다. 고분자의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공하고 효과적인 제조를 하기 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 중량%가 적합하다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 복합정제의 제조 Ⅰ
-혼합부-
로자탄 칼륨 100.0mg
암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
미결정셀룰로오스 250.0mg
만니톨 63.16mg
전분 글리콜산 나트륨 15.0mg
크로스포비돈 15.0mg
폴리비닐피롤리돈 5.0mg
-활택제-
스테아르산 마그네슘 4.0mg
상기와 같은 조성에 따라 로자탄 칼륨, 암로디핀 캄실레이트, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈 및 폴리비닐피롤리돈을 20호 체에 통과시켜 V-형 혼합기에 넣은 다음 30분간 혼합하였다. 활택제로 스테아르산 마그네슘을 넣고 5분간 혼합하여 활택한 후 얻어진 혼합분말을 로터리타정기(세종파마텍, MRC-45)를 사용하여 약 20kN의 힘이 가해지도록 타정하여 로자탄 100mg - 암로디핀 5mg 복합정제를 제조하였다.
이렇게 얻어진 정제에 대해 Erweka 경도 측정계 및 마손도 측정계를 사용하여(25rpm, 100회 자유낙하) 경도 및 마손도를 측정하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균 경도는 19.7kp이고 마손도는 0.1%로서 정제의 강도는 양호하였다.
실시예 2: 복합 정제의 제조 II
크로스포비돈 15mg 대신 크로스카르멜로즈 나트륨 15mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 18.5kp이고 마손도는 0.0%로서 정제의 강도는 양호하였다.
실시예 3: 복합 정제의 제조 Ⅲ
전분 글리콜산 나트륨과 크로스포비돈을 각각 25mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 15.3kp이고 마손도는 0.2%로서 정제의 강도는 양호하였다.
실시예 4: 복합 정제의 제조 Ⅳ
전분 글리콜산 나트륨을 25mg 사용하고 크로스포비돈 대신 크로스카르멜로즈 나트륨을 25mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 14.5kp이고 마손도는 0.1%로서 정제의 강도는 양호하였다.
실시예 5: 복합 정제의 제조 Ⅴ
전분 글리콜산 나트륨 대신 크로스카르멜로즈 나트륨 25mg을 사용하고 크로스포비돈을 25mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 17.1kp이고 마손도는 0.1%로서 정제의 강도는 양호하였다.
실시예 6: 복합 정제의 제조 Ⅵ
전분 글리콜산 나트륨과 크로스포비돈을 각각 25mg 사용하고 크로스카르멜로즈 나트륨 25mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 11.7kp이고 마손도는 0.3%로서 정제의 강도는 양호하였다.
실시예 7: 복합 정제의 제조 Ⅶ
전분 글리콜산 나트륨과 크로스포비돈을 각각 40mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 11.2kp이고 마손도는 0.2%로서 정제의 강도는 양호하였다.
실시예 8: 복합 정제의 제조 Ⅷ
로자탄 칼륨을 50mg의 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 로자탄 50mg - 암로디핀 5mg 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 16.9kp이고 마손도는 0.3%로서 정제의 강도는 양호하였다.
비교예 1: 복합 정제의 제조 Ⅸ
-혼합부-
로자탄 칼륨 100.0mg
암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
미결정셀룰로오스 250.0mg
만니톨 63.16mg
전분 글리콜산 나트륨 40.0mg
폴리비닐피롤리돈 5.0mg
-활택제-
스테아르산 마그네슘 4.0mg
상기와 같은 조성에 따라 실시예 1과 동일한 공정으로 로자탄 100mg - 암로디핀 5mg 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 14.3kp이고 마손도는 0.3%로서 정제의 강도는 양호하였다.
비교예 2: 복합 정제의 제조 Ⅹ
전분 글리콜산 나트륨을 80mg의 양으로 사용한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 4.7kp이고 마손도는 1.2%로서 충분한 경도가 얻어지지 않았으며 마손도가 불량하였다.
비교예 3: 복합 정제의 제조 XI
전분 글리콜산 나트륨 40mg 대신 크로스카르멜로즈 나트륨 40mg을 사용하여 비교예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 12.5kp이고 마손도는 0.2%로서 정제의 강도는 양호하였다.
비교예 4: 복합 정제의 제조 XII
전분 글리콜산 나트륨 40mg 대신 칼슘카르복시메틸셀룰로오스 40mg을 사용하여 비교예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 14.9kp이고 마손도는 0.2%로서 정제의 강도는 양호하였다.
비교예 5: 복합 정제의 제조 XIII
전분 글리콜산 나트륨 40mg 대신 칼슘카르복시메틸셀룰로오스 25mg과 옥수수전분 25mg을 사용하여 비교예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균경도는 15.3kp이고 마손도는 0.1%로서 정제의 강도는 양호하였다.
이상 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 5에서 얻어진 제제의 조성 및 경도와 마손도를 비교 정리하면 하기 표 1과 같다.
Figure 112009058786726-pat00001
시험예 1: 암로디핀 용출시험
실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 5에서 얻어진 로자탄과 암로디핀의 복합정제에 대해 아래의 조건에서 암로디핀의 용출시험을 실시하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
- 용출조건 -
용출액 : 인공위액 (pH 1.2) 900mL
장치 : USP 패들법, 50rpm
온도 : 37℃
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 메탄올 : 0.03M 인산이수소칼륨액 (600 : 400, v/v)
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 350nm)
유속 : 1.5 mL/분
주입량 : 20 uL
Figure 112009058786726-pat00002
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 8의 경우 30분 후의 암로디핀 용출률이 모두 75% 이상이며, 60분 후의 결과 역시 90% 이상으로 매우 높은 용출률을 나타낸 반면, 비교예 1 내지 5의 경우는 30분 시점과 60분 시점 모두 실시예에 비해 현저히 낮은 용출률을 나타내었다. 특히, 비교예 2의 경우 4.7kp의 낮은 경도임에도 불구하고 30분 시점에 60%에도 미치지 못하는 낮은 용출률을 나타낸 것을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 로자탄 용출시험
실시예 3, 4와 비교예 1, 5에서 얻어진 복합정제 및 코자정(Cozaar) 100mg에 대해 아래의 조건에서 로자탄의 용출시험을 실시하여 그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.
- 용출조건 -
용출액 : 인공위액(pH 1.2) 또는 0.01N HCl액(pH 2.0), 900mL
장치 : USP 패들법, 50rpm
온도 : 37℃
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 :
이동상 A : 인산완충액 : 아세토니트릴 (850 : 150, v/v)
이동상 B : 아세토니트릴
농도구배(gradient) 시스템
시간(분) 이동상 A % 이동상 B %
0 80 20
10 40 60
11 80 20
15 80 20
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 250nm)
유속 : 1.5 mL/분
주입량 : 10 uL
- 결과 -
일반적으로 경구제제에서 가장 많이 시험하는 용출시험조건인 패들법 및 50rpm에서 위장관과 가장 유사한 pH인 인공위액(pH 1.2) 또는 0.01N HCl액(pH 2.0)을 용출액으로 선정하여 로자탄의 용출률을 시험하였을 때, 도 1과 2에서 보는 바와 같이, 실시예 3 및 4의 복합정제가 비교예 1 및 5의 정제 및 코자정에 비해 현저히 높은 로자탄 용출률을 나타내었다.
도 1 및 2는 각각 실시예 3, 4와 비교예 1, 5에서 얻어진 복합정제 및 코자정(Cozaar) 100mg의 시간에 따른 로자탄 용출률 시험결과로서, 용출액으로서 각각 인공위액(pH 1.2) 및 0.01N HCl액(pH 2.0)을 사용한 경우를 나타낸다.

Claims (6)

  1. 로자탄 및 암로디핀을 활성성분으로서 포함하고, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택되는 2종 이상의 붕해제를 포함하되,
    상기 로자탄, 암로디핀 및 2종 이상의 붕해제를 분말 형태로 동시에 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는,
    협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택되는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고형 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 붕해제가 전분 글리콜산 나트륨과 크로스포비돈의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 붕해제가 전분 글리콜산 나트륨과 크로스카르멜로즈 나트륨의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 붕해제를 조성물 총 중량 기준으로 2.5 내지 30 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 붕해제를 조성물 총 중량 기준으로 5 내지 15 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  6. 삭제
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