KR20070085801A - 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 2층 정제 - Google Patents
텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 2층 정제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 2층 정제는 용해성 정제 매트릭스로부터 안지오텐신 II 수용체 길항제인 텔미사르탄의 순간 방출을 위해 제형화된 제1 층과 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스로부터 칼슘 채널 차단제인 암로디핀의 순간 방출을 위해 제형화된 제2 층을 포함한다.
용해성 정제 매트릭스, 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 텔미사르탄, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 2층 정제, 고혈압
Description
본 발명은 용해성 정제 매트릭스 중의 안지오텐신 II 수용체 길항제인 텔미사르탄의 제1 층 및 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스 중의 칼슘 채널 차단제인 암로디핀의 제2 층을 포함하는 약제학적 정제에 관한 것이다.
텔미사르탄은 EP-A 제502314호에 기재된 바와 같은 고혈압 및 기타 의학적 징후를 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 이의 화학명은 화학식 
의 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산이다.
텔미사르탄은 유리산 형태로 제조되어 공급된다. 이는 pH 1 내지 7의 위장관의 생리학적 pH 범위에서 수성 시스템에 대한 매우 불량한 용해도를 특징으로 한 다. 국제공개공보 제WO 00/43370호에 기재된 바와 같이, 결정성 텔미사르탄은 융점이 상이한 2개의 다형태로 존재한다. 열 및 습도의 영향하에, 저융점 다형태 B는 고융점 다형태 A로 비가역적으로 변형된다.
암로디핀은 EP-A 제89167호에 최초로 기술되었다. 이는 칼슘 채널 차단제 그룹에 속하고, 이의 화학명은 화학식 
의 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카복실레이트, C20H25ClN2O5, MR 408.88이다.
약제학적 암로디핀은 말레에이트((C24H29ClN2O9; MR 524.96), 벤젠설포네이트 또는 베실레이트(C26H31ClN2O8S; MR 567.10; EP-A 제244944호) 및 메실레이트 염(C21 H26ClN2O8S; MR 502.01)로서 사용된다.
"칼슘 채널 차단제"는 또한 "칼슘 길항제" 또는 "칼슘 차단제"로서 칭명된다. 이들은 심장 박동력을 감소시키고 혈관을 완화시키는 약물이다. 이들은 고혈압, 협심증(가슴 통증 또는 심장 근육으로 혈액 공급이 감소됨에 따라 유도되는 불편함) 및 일부 부정맥을 치료하는데 사용된다.
발명의 목적
텔미사르탄 및 암로디핀의 작용 메카니즘은 특히 표적 혈압이 약물 중의 하나로만 달성될 수 없는 환자에게서 고혈압을 치료하는데 유리하게 협력하는 것으로 간주된다. 활성 성분 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 고정된 투여 배합 생성물에 대한 요구가 증가되고 있다. 그러나, 텔미사르탄 및 암로디핀 둘 다는 취급하기가 어려운 화학적 화합물이다. 따라서, 약물학적 효능, 적합한 약물 안정성 및 신뢰가능하고 확고한 제조 방법의 특성을 결합하는 고정된 투여량의 경구용 배합 투여 형태는 다수의 기술적 문제를 극복해야 한다. 본 발명의 목적은 이러한 고정된 투여량의 배합 투여 형태를 제공하는 것이다.
상상할 수 있는 각종 형태의 고정된 투여량의 배합 투여 형태가 있지만, 생성물 안정성, 약물학적 효능 및 신뢰가능한 제조방법을 결합하는 최선의 투여 형태를 예측할 수 없다. 일반적으로, 2개의 약제학적 활성 성분의 배합물은 경구용 고체 또는 경구용 액체 투여 제형, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 피복되거나 당피복된 정제, 과립제, 경구용 액제, 유제 또는 현탁제, 시럽제 및 로젠지제로서 제형화될 수 있다. 텔미사르탄의 액체 투여 형태에 의한 경험과 관련하여, 경구용 액체 투여 형태는 본 발명에 따르는 바람직한 양태로 간주되지 않는다. 2개의 약물을 함유하는 순간 방출성 경구용 고체 투여 형태는 분말 혼합물 또는 2개의 활성 성분과 필요한 부형제와의 공-과립을 제조함으로써 제조될 수 있다. 그러나, 텔미사르탄 및 암로디핀의 배합물을 위해, 이러한 접근은 생성물 안정성이 충분한 투여 형태를 생성하지 않는다. 허용되는 생체내 성능을 갖는 텔미사르탄 제형은 수산화나트륨 또는 메글루민과 같은 염기성 성분을 포함해야 하는 반면, 암로디핀은 놀랍게도 텔 미사르탄 제형에 사용되는 부형제와 직접 접촉시킬 경우에 충분히 안정하지 않다. 암로디핀 분자 중의 에스테르 결합은 알칼리성 환경에 노출시 가수분해되는 것으로 나타난다. 따라서, 활성 성분을 필요한 부형제와 직접 혼합하는 표준 접근법은 텔미사르탄과 암로디핀의 고정된 투여량 배합물에 적용될 수 없고, 암로디핀 약물 물질로부터 염기성 텔미사르탄 제형을 분리하는데는 보다 더 복잡한 기술이 필요하다. 이러한 환경하에, 퍼롱겟(perlonget), 피복 또는 2층 정제 기술이 사용될 수 있다.
퍼롱겟 접근법은 캡슐에 충전될 수 있을 정도의 크기 및 형상으로 텔미사르탄 및 암로디핀에 대한 각각의 필름 피복된 정제를 제공한다. 이는 0 또는 훨씬 더 큰 거대한 캡슐 크기가 고투여량 배합물에 대해 필요함을 나타내고, 이는 환자 순응성 면에서 바람직하지 않다.
또 다른 접근법은 필름 피복물을 순수한 암로디핀 약물 물질에 또는 암로디핀을 함유하는 과립/펠릿에 적용하는 것이다. 놀랍게도 그렇게 피복된 입자는 텔미사르탄 제형의 알칼리성 및 흡습성 환경에서 안정하지 않다.
본 발명은 텔미사르탄 및 암로디핀의 배합물에 대해, 적당한 약물 안정성, 두 활성 성분의 최적 약물 방출, 약물학적 효능 및 신뢰가능한 제조방법을 결합하는 최선의 투여 제형이 2층 정제라는 인지를 기초로 한다.
발명의 요약
본 발명에 따라서, 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 고정된 투여량 배합 약물과 관련된 문제는 용해성 정제 매트릭스 중의 바람직하게는 실질적으로 무정형 형태의 텔미사르탄의 제1 층 및 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스 중의 암로디핀의 제2 층을 포함하는 2층 약제학적 정제에 의해 가장 잘 취급될 수 있다.
본 발명에 따르는 정제는 불량한 수용해성 텔미사르탄의 매우 pH-비의존성 용해성을 제공하고, 따라서 생리학적 pH 수준에서 약물의 용해 및 암로디핀의 적당한 안정성 및 약물 방출을 촉진시킨다. 정제 구조는 또한 암로디핀의 텔미사르탄 제형의 염기성 성분과의 비적합성에 의해 발생되는 안정성 문제를 해결한다.
정의
본원에 사용된 "실질적으로 무정형"이란 용어는 X-선 분말 회절 측정에 의해 측정할 경우, 무정형 성분을 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 비율로 포함하는 생성물을 의미한다.
용어 "용해성 정제 매트릭스"는 생리학적 수성 매질에 용이하게 용해되는 순간 방출(신속한 용해) 특성을 갖는 약제학적 정제 기제 제형을 의미한다.
용어 "붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스"는 생리학적 수성 매질에서 용이하게 붕해되거나 침식되는 순간 방출 특성을 갖는 약제학적 정제 기제 제형을 의미한다.
본 발명에 따르는 고정된 투여 배합물은 실질적으로 무정형 형태의 텔미사르탄의 제1 층 및 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스 중의 암로디핀의 제2 층을 포함하는 약제학적 2층 정제를 나타낸다.
활성 성분 텔미사르탄은 일반적으로 이의 유리 산 형태로 공급되지만, 나트륨 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염도 사용될 수 있다. 후속적인 처리 공정 동안 텔미사르탄은 일반적으로 용해되어 실질적으로 무정형 형태로 변형되기 때문에, 이의 초기 결정 형태학 및 입자 크기는 수득되는 2층 정제 제형의 물리적 및 생물 약제학적 특성에는 중요하지 않다. 그러나, 예를 들어, 체질에 의해 출발 물질로부터 응집물을 제거하여 추가의 처리 공정 동안 습윤 및 용해를 촉진시키는 것이 바람직하다.
실질적으로 무정형 텔미사르탄은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 방법, 예를 들어, 수용액의 냉동 건조, 유동 상 중에서 담체 입자의 피복 및 당 펠릿 또는 기타 담체 상의 용매 침착으로 제조될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 실질적으로 무정형 텔미사르탄은 국제공개공보 제WO 03/059327호에 기재된 특이한 분무-건조 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 따르는 2층 정제는 일반적으로 텔미사르탄을 10 내지 160mg, 바람직하게는 20 내지 80mg 또는 40 내지 80mg 및 암로디핀을 1 내지 20mg, 바람직하게는 2.5 내지 10mg 함유한다. 텔미사르탄의 바람직한 투여 농도는 20mg, 40mg 및 80mg이고, 바람직한 암로디핀의 투여 농도는 2.5mg, 5mg 및 10mg이다. 특히 바람직한 형태는 텔미사르탄과 암로디핀을 각각 20/10mg, 40/10mg, 80/10mg, 20/5mg, 40/5mg, 80/5mg, 20/2.5mg, 40/2.5mg 및 80/2.5mg 포함하는 2층 정제이다.
제1 정제 층은 순간 방출(신속한 용해) 특성을 갖는 용해성 정제 매트릭스 중에 분산된 실질적으로 무정형 형태의 텔미사르탄을 함유한다.
용해성 정제 매트릭스는 중성 또는 염기성 특성을 가질 수 있지만, 염기성 정제 매트릭스가 바람직하다.
이러한 바람직한 양태에서, 텔미사르탄 층의 용해성 매트릭스는 염기성 제제, 수용해성 희석제 및, 임의로, 기타 부형제 및 보조제를 포함한다.
적합한 염기성 제제의 구체적인 예에는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, NaOH 및 KOH; 염기성 아미노산, 예를 들어, 아르기닌 및 라이신; 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)이 있고, NaOH 및 메글루민이 바람직하다.
적합한 수용해성 희석제의 구체적인 예에는 탄수화물, 예를 들어, 모노사카라이드, 예를 들어, 글루코스; 올리고사카라이드, 예를 들어, 수크로스, 무수 락토스 및 락토스 일수화물; 및 당 알콜, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 에리트롤 및 크실리톨이 있다. 소르비톨이 바람직한 희석제이다.
기타 부형제 및/또는 보조제는, 예를 들어, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되고, 이의 구체적인 예는 제2 정제 층 조성물과 관련하여 이하 제시된다. 제1 정제 층 조성물용 부형제 및/또는 보조제는 바람직하게는 비산성 신속 용해성 정제 매트릭스가 수득되도록 선택된다.
제1 정제 층 조성물은 일반적으로 활성 성분 3 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 35중량%; 염기성 제제 0.25 내지 20중량%, 바람직하게는 0.40 내지 15중량%; 및 수용해성 희석제(충전제) 30 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량%를 포함한다. 기타 (임의의) 성분은, 예를 들어, 지시된 양으로 다음 부형제 및/또는 보조제 중의 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:
수용해성 희석제를 치환하는 결합제, 담체 및 충전제 10 내지 30중량%, 바람직하게는 15 내지 25중량%;
윤활제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%;
유동 조절제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량%;
결정화 지연제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
가용화제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
착색제 0.05 내지 1.5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.8중량%;
pH 조절제 0.5 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
계면활성제 및 유화제 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량%.
제2 정제 층 조성물은 순간 방출(신속한 용해) 특성을 갖는 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스 중에 분산된 암로디핀을 포함한다. 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스는 약산성, 중성 또는 약염기성일 수 있고, 중성 정제 매트릭스가 바람직하다.
바람직한 양태에서, 붕해성 또는 침식성 매트릭스는 하나 이상의 충전제, 붕해제, 윤활제 및, 임의로, 유동 조절제, 결합제 또는 중합체, 기타 부형제 및 보조제를 포함한다.
제2 층용으로 바람직한 충전제는 예비젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스, 만니톨, 에리트리톨, 락토스 일수화물, 이염기성 무수 인산칼슘, 소르비톨 및 크실리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예비젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 무수 인산칼슘 및 락토스 일수화물이 특히 바람직하다.
바람직한 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트이다. 마그네슘 스테아레이트가 특히 바람직하다.
바람직한 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨(가교결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 나트륨 글리콜레이트 및 크로스포비돈이 특히 바람직하다.
바람직한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 예비젤라틴화 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 포비돈이 특히 바람직하다.
제2 정제 층 조성물의 특히 바람직한 충전제는 이들 충전제가 추가로 결합제 또는 붕해제의 목적으로 작용할 수 있기 때문에, 예비젤라틴화 전분 및/또는 미세결정성 셀룰로스이다.
바람직한 유동 조절제는 콜로이드성 이산화규소 및 활석이다. 콜로이드성 이산화규소가 특히 바람직하다.
기타 부형제 및 보조제는, 사용될 경우, 예를 들어, 염료 및 안료를 포함하는 착색제, 예를 들어, 철 산화물이다.
제2 정제 층 조성물은 일반적으로 암로디핀 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량% 및 충전제 50 내지 99.5중량%, 바람직하게는 80 내지 99중량%를 포함한다. 기타 부형제 및/또는 보조제는, 예를 들어, 결합제(0 내지 7중량%, 바람직하게는 1 내지 5중량%), 붕해제(0 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 5중량%), 윤활제(0.25 내지 3중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2중량%), 유동 조절제(0.25 내지 3중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2중량%) 및 착색제(0.05 내지 3중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1중량%)로부터 선택되고, 이의 구체적인 예는 또한 이하에 제시된다. 제2 정제 층 조성물을 위한 부형제 및/또는 보조제는 바람직하게는 중성의 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스가 수득되도록 선택된다.
휘발성 성분으로서, 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 과립화 액체용 용매로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 정제수가 사용될 수 있고, 바람직한 용매는 에탄올 및 정제수이다.
당해 층은 상이한 색상을 사용함으로써 차별화될 수 있다.
본 발명에 따르는 2층 정제를 제조하기 위해, 제1 및 제2 정제 층 조성물은 통상적 방식으로 2층 정제 프레스, 예를 들어, 2층 정제화 방식으로 고속 회전 프레스로 압착시킬 수 있다. 그러나, 제1 정제 층에 과도한 압착력을 사용하지 않도록 주의해야 한다. 바람직하게는, 제1 정제 층의 압착 동안 인가되는 압착력 대 제1 및 제2 정제 층 둘 다의 압착 동안 인가된 압착력의 비는 1:10 내지 1:2이다. 예를 들어, 제1 정제 층은 4 내지 8kN의 완만한 힘으로 압착시킬 수 있지만, 제1 층 + 제2 층의 주요 압착은 10 내지 20kN의 힘에서 수행된다. 2층 정제 압착 동안 두층 사이에 적당한 결합 형성은 거리 유인력(분자간 힘) 및 입자 사이의 기계적 인터로킹(interlocking)에 의해 달성된다.
수득된 2층 정제는 활성 성분을 신속하게 매우 pH 비의존성 방식으로 방출시키고, 완전한 방출은 60분 미만내에 발생하고, 주요 단편 방출은 15분 미만내에 일어난다.
본 발명에 따라서, 활성 성분 및, 특히 텔미사르탄의 실질적으로 증가된 용해율이 달성된다. 일반적으로, 70% 이상, 통상적으로 90% 이상의 약물 부하량이 30분 후에 용해된다.
본 발명의 2층 정제는 약간 흡습성이 되는 경향이 있고, 따라서, 바람직하게는 방습 패킹재, 예를 들어, 알루미늄 호일 블리스터 팩, 또는 바람직하게는 건조제를 함유하는 폴리프로필렌 튜브 및 HDPE 병을 사용하여 패킹된다.
본 발명에 따르는 2층 정제를 제조하는 바람직한 방법은
(i) a) 텔미사르탄, 하나 이상의 염기성 제제 및, 임의로, 가용화제 및/또는 결정화 지연제의 수용액을 제조하고,
b) 상기 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하고,
c) 상기 분무 건조된 과립과 수용해성 희석제를 혼합하여 예비혼합물을 수득하고,
d) 상기 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 제1 층용 최종 블렌드를 수득하고,
e) 임의로, 기타 부형제 및/또는 보조제를 단계 a) 내지 d) 중의 하나에 가하여 제1 정제 층 조성물을 제공하는 단계;
(ii) a) - 활성 성분 암로디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 하나 이상의 충전제, 유동 조절제 및 붕해제 및/또는 기타 부형제를 혼합기 중에서 블렌딩하는 단계,
- 임의로, 혼합물을 스크린을 통해 건식 스크리닝하여 응집성 입자를 분리하고 함량 균일성을 향상시키는 단계,
- 혼합물을 잔류성 부형제, 예를 들어, 윤활제와 혼합기에서 블렌딩시켜 최종 조성물을 수득하는 단계를 포함하는 직접 압착 공정;
b) - 활성 성분 암로디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 하나 이상의 충전제, 결합제, 붕해제 및 임의로 기타 부형제를 혼합기 중에서 블렌딩하는 단계,
- 혼합물을 과립화 액체, 바람직하게는 물을 가하여 과립화하는 단계,
- 과립을 스크린을 통해 습식 스크리닝하여 거대한 응집물을 분리하는 단계,
- 과립을 유동상 건조기 또는 진공 트레이 건조기에서 건조시키는 단계,
- 임의로, 과립을 스크린을 통해 무수 스크리닝하여 응집성 입자를 분리하고 함량 균일성을 향상시키는 단계,
- 과립을 잔류성 부형제, 예를 들어, 윤활제(들)와 혼합기에서 블렌딩시켜 최종 조성물을 수득하는 단계를 포함하는 습식 과립화 공정;
c) - 활성 성분 암로디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 충전제(들), 붕해제(들), 결합제(들), 유동 조절제(들) 및 윤활제(들) 중의 일부 또는 부형제 모두와 혼합기에서 블렌딩하는 단계,
- 혼합물을 적합한 롤러 압착기 상에서 압착하는 단계,
- 이전 단계에서 수득된 리본을 적합한 분쇄 또는 체질 단계에 의해 작은 과립으로 감소시키는 단계,
- 임의로, 과립을 혼합기에서 잔류성 부형제와 블렌딩하여 최종 조성물을 수득하는 단계를 포함하는 건식 과립화 공정에 의해 제2 정제 층 조성물을 제공하는 단계,
(iii) 단계 (i) 및 (ii)로부터의 제1 및 제2 정제 층 조성물을 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 2층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
제1 정제 층 조성물을 제공하기 위해서, 텔미사르탄의 알칼리성 수용액은 활성 성분을 하나 이상의 염기성 제제, 예를 들어, 수산화나트륨 및 메글루민의 도움으로 정제수에 용해시킴으로써 제조된다. 임의로, 가용화제 및/또는 재결정화 지연제를 가할 수 있다. 출발성 수용액의 무수 물질 함량은 일반적으로 10 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 30중량%이다. 이어서, 수용액을 실온에서, 바람직하게는, 예를 들어 50 내지 100℃의 증가된 온도에서, 예를 들어, 1 내지 4bar의 분무 압력에서 병류 또는 역류 분무 건조기에서 분무 건조시킨다. 일반적으로 말하면, 분무 건조 조건은 바람직하게는 잔류 습도가 5중량% 이하, 바람직하게는 3.5중량% 이하인 분무 건조된 과립이 분리 사이클론으로 수득되는 방식으로 선택된다. 그 목적을 위해, 분무 건조기의 유출구 공기 온도는 바람직하게는 약 80 내지 90℃ 사이의 값으로 유지시키면서, 기타 공정 변수, 예를 들어, 분무압, 분무 속도, 유입구 공기 온도 등을 적절히 조정한다.
수득된 분무 건조된 과립은 바람직하게는 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는 미세 분말이다:
d10: ≤ 20㎛, 바람직하게는 ≤ 10㎛
d50: ≤ 80㎛, 바람직하게는 20 내지 55㎛
d90: ≤ 350㎛, 바람직하게는 50 내지 150㎛.
분무 건조후, 분무 건조된 과립 중에 함유된 활성 성분 텔미사르탄 및 부형제는 결정화도가 전혀 검출되지 않는 실질적으로 무정형 상태로 존재한다. 물리적 관점으로부터, 분무 건조된 과립은 고화된 용액 또는 유리전이온도(Tg)가 바람직하게는 50℃ 초과, 보다 바람직하게는 80℃ 초과하는 유리이다. 활성 성분 텔미사르탄 100중량부를 기준으로 하여, 분무 건조된 과립은 바람직하게는 염기성 제제 및, 임의로, 가용화제 및/또는 결정화 지연제를 5 내지 200중량부 함유한다. 수용해성 희석제는 일반적으로 제1 정제 층 조성물의 중량을 기준으로 하여, 30 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량%의 양으로 사용된다. 윤활제는 일반적으로, 제1 정제 층 조성물의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량%의 양으로 예비혼합물에 가한다. 혼합은 2단계, 즉, 제1 혼합 단계로, 분무 건조된 과립 및 희석제를, 예를 들어, 고전단 혼합기 또는 자유 낙하 블렌더를 사용하여 혼합하고, 제2 혼합 단계로, 윤활제를, 바람직하게는 또한 고전단 조건하에, 예비혼합물과 블렌딩시켜 수행된다. 그러나, 본 발명의 방법은 이들 혼합 절차에 제한되지 않고, 일반적으로 다른 혼합 절차를 단계 c), d), 및 또한 후속 단계 f) 및 g)로, 예를 들어, 중간체 스크리닝에 의한 용기 혼합을 사용할 수 있다.
암로디핀을 포함하는 제2 정제 층 조성물을 제공하기 위해, 다수의 상이한 제조 방법, 예를 들어, 직접 압착, 습식 과립화 또는 롤러 압밀 방법이 사용될 수 있다.
본 발명은 바람직하게는
(1) 성분들을 혼합기에서 혼합하여 활성 성분 암로디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 하나 이상의 충전제, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 무수 인산칼슘 또는 예비젤라틴화 전분, 붕해제, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈, 유동 조절제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소 및/또는 기타 부형제로 이루어진 조성물을 생성하는 단계;
(2) 임의로, 단계 (1)의 조성물을 스크린을 통해 건식 스크리닝하여 응집성 입자를 분리하고 함량 균일성을 향상시키는 단계 및
(3) 단계 (2)의 조성물을 잔류성 부형제, 예를 들어, 윤활제인 마그네슘 스테아레이트와 혼합기에서 혼합하는 단계를 포함하는 직접 압착 공정에 의해 암로디핀의 제2 정제 층 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
습식 과립화의 경우, 암로디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 고전단 과립화기에서 적합한 충전제, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 락토스 일수화물 또는 이염기성 무수 인산칼슘, 및 습식 결합제, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 포비돈, 붕해제, 예를 들어, 크로스포비돈 및 임의로 기타 적합한 부형제와 예비혼합시킨다. 분말의 응집은 과립화 액체(예를 들어, 정제수 또는 에탄올)의 첨가를 통해 촉진된다. 고전단 과립화 후, 과립을 적합한 체를 통해 습식 스크리닝한 후, 유동상 건조기 또는 진공 트레이 건조기를 사용하여 건조시킨다. 건조된 과립을 임의로 적합한 체를 통해 건식 스크리닝한다. 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 및/또는 기타 부형제의 첨가 후, 혼합물을 자유 낙하 블렌더 또는 고전단 혼합기에서 블렌딩한다.
활성 성분 및 윤활제와 과립화 액체를 습식 과립화하기 위한 다른 방법은 유동상 과립화 또는 원 포트 과립화이다.
롤러 압밀, 또는 바꾸어 말하면, 건식 과립화의 경우, 직접 압착 공정에 사용된 부형제의 일부와 암로디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 혼합물 또는 모든 부형제를 함유하는 완전한 혼합물을 통상의 롤러 압착기를 통해 처리하여 리본을 형성하고, 이를 이후 과립으로 하향 스크리닝하고, 이를 임의로 기타 부형제, 예를 들어, 활탁제, 윤활제 및 항부착제와 혼합시킨다.
상기한 제1 및 제2 정제 층 조성물은 적합한 정제 프레스를 사용하여 적합한 크기 및 파쇄 강도를 갖는 표적 정제 중량의 2층 정제로 압착시킬 수 있다. 다이 및 펀치용으로 임의로 적합한 외부 윤활제 분무 시스템을 정제 제조 동안 사용하여 윤활성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 2층 정제의 생성을 위해, 개별적 정제 층 조성물을 2층 정제 프레스에서, 예를 들어, 회전 프레스에서 상기한 방식인 2층 정제화 방식으로 압착시킬 수 있다. (암로디핀의 분해를 유도할 수 있는) 정제 층 사이의 교차 오염을 피하기 위해, 과립 잔사를 정제화 챔버내에서 다이 테이블의 긴밀한 흡인에 의해 정제화 동안 조심스럽게 분리시켜야 한다.
상기한 방법은 단독으로 고혈압을 치료하거나, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸증, 심근 경색증, 일시적 허혈 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관 질환, 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, C-반응성 단백질의 증가된 혈청 농도, 지질단백질(a)의 증가된 혈청 농도, 호모시스테인의 증가된 혈청 농도, 저밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤의 증가된 혈청 농도, 지질단백질 관련 포스포리파제(A2)의 증가된 혈청 농도, 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, HDL(2b)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, 아디포넥틴의 감소된 혈청 농도, 인지기능 저하 및 치매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하면서 고혈압을 치료하기 위한 본 발명에 따르는 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 당뇨병, 이상지질혈증 또는 치매의 추가 치료 또는 예방이 특히 바람직하다.
본 발명을 추가로 예시하기 위해, 다음과 같은 비제한적 실시예를 제시한다:
제형 실시예
Claims (15)
- 용해성 정제 매트릭스 중의 텔미사르탄의 제1 층 및 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스 중의 암로디핀의 제2 층을 포함하는 약제학적 정제.
- 제1항에 있어서, 텔미사르탄이 실질적으로 무정형 형태인 정제.
- 제1항에 있어서, 용해성 정제 매트릭스가 순간 방출 특성을 갖는 정제.
- 제1항에 있어서, 용해성 정제 매트릭스가 염기성 제제, 수용해성 희석제 및, 임의로, 기타 부형제 및 보조제를 포함하는 정제.
- 제4항에 있어서, 염기성 제제가 알칼리성 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택되는 정제.
- 제4항에 있어서, 수용해성 희석제가 모노사카라이드, 예를 들어, 글루코스; 올리고사카라이드, 예를 들어, 수크로스 및 락토스; 및 당 알콜, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨 및 크실리톨로부터 선택되는 정제.
- 제4항에 있어서, 기타 부형제 및 보조제가 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는 정제.
- 제1항에 있어서, 텔미사르탄의 제1 정제 층 조성물이, 텔미사르탄 및 염기성 제제를 포함하는 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하고, 당해 분무 건조된 과립을 수용해성 희석제와 혼합하여 예비혼합물을 수득하고, 당해 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득함으로써 제조되는 정제.
- 제1항에 있어서, 제2 층의 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스가 하나 이상의 충전제, 붕해제, 윤활제 및, 임의로, 결합제, 유동 조절제 또는 기타 부형제 및 보조제를 포함하는 정제.
- 제9항에 있어서, 암로디핀의 제2 정제 층 조성물이 직접 압착, 습식 과립화 또는 롤러 압밀 방법에 의해 제조되는 정제.
- 제1항에 있어서, 제1 층이 텔미사르탄을 10 내지 160mg, 바람직하게는 20 내지 80mg 또는 40 내지 80mg 함유하는 정제.
- 제1항에 있어서, 제2 층이 암로디핀을 1 내지 20mg, 바람직하게는 2.5 내지 10mg 함유하는 정제.
- 제1항에 있어서, 방습 패킹재, 예를 들어, 알루미늄 호일 블러스터 팩, 또는 폴리프로필렌 튜브 및 HDPE 병으로 패킹된 정제.
- 단독으로 고혈압을 치료하거나, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸증, 심근 경색증, 일시적 허혈 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관 질환, 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, C-반응성 단백질의 증가된 혈청 농도, 지질단백질(a)의 증가된 혈청 농도, 호모시스테인의 증가된 혈청 농도, 저밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤의 증가된 혈청 농도, 지질단백질 관련 포스포리파제(A2)의 증가된 혈청 농도, 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, HDL(2b)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, 아디포넥틴의 감소된 혈청 농도, 인지기능 저하 및 치매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하면서 고혈압을 치료하기 위한 제1항의 정제를 제조하는 방법.
- 제14항에 있어서, 치료되거나 예방될 상태가 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 당뇨병, 이상지질혈증 또는 치매인 방법.
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