CN101947219B - 一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物，本品为片剂，该片剂是将苯磺酸氨氯地平采用固态分散技术制备成固体分散体后再与替米沙坦制成的，本片剂改善了主药的溶解性，促进药物的快速崩解，防止葡甲胺对苯磺酸氨氯地平的溶出影响，同时增加了在血液中的吸收性，提高了主药的生物利用度，该片剂对高血压症状具有良好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及替米沙坦苯磺酸苯磺酸氨氯地平药物组合物及其新的制备方法。
背景技术
替米沙坦
化学名称为：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸
分子式：C33H30N4O2
分子量：514.62
替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂。替米沙坦与其它类抗高血压药物相比有以下特点：具有受体作用的专一性，抗高血压作用显著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狭窄障碍，用药安全，耐受性良好1日1次，服用方便。
苯磺酸氨氯地平
化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐
分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S
分子量：567.1
苯磺酸氨氯地平为钙通道阻滞剂(亦即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。
本发明人对替米沙坦苯磺酸氨氯地平在口服药物组合物中的应用进行了研究，然而意想不到的是，由于主药两者理化性质导致药物相互作用，使得苯磺酸氨氯地平很难溶出，因此，这样的组合物证明不能充分满足药物效果。
由于是因为药物间相互作用引起的苯磺酸氨氯地平的溶出度很低，所以常规的类似粉碎等提高药物溶解性的方法不能够起到应有的作用。
因此，本发明的目的是提高替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物中苯磺酸氨氯地平的溶出度，因此包含提供包含替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的药物组合物，这种组合物具有优良的溶解稳定性，提高生物利用度。
CN1679954A公开了一种替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂，所述的钙离子拮抗剂为氨氯地平或左旋氨氯地平。本发明人发明中为苯磺酸氨氯地平。CN101052381A公开了采用片剂技术制备该药物制剂，但没有提出采用固体分散技术解决苯磺酸氨氯地平的溶出度低的技术问题。本发明人通过大量试验研究发现，采用聚维酮K30作为药物的亲水载体，加入适量的表面活性剂制备苯磺酸氨氯地平固体分散体，可以有效解决苯磺酸氨氯地平溶解性差，替米沙坦影响苯磺酸氨氯地平溶出等问题，改善了药物的溶解性，提高了药物的生物利用度，同时也增加了主药的稳定性。
经过大量的试验，我们在研究过程中发现，对苯磺酸氨氯地平采用固态分散体技术，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水载体中，并加入一定量的表面活性剂。是苯磺酸氨氯地平以分子、胶态、亚稳态、微晶或无定形状态在载体材料中存在，而有利于药物的溶出与吸收，由于载体材料提高了药物的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。通过加入表面活性剂，则能显著增加难溶性药物的溶解度，且更有效地降低了药物表面的接触角，提高药物的润湿性，从而增加药物的溶解度。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使替米沙坦苯磺酸氨氯地平制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。
为清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。
本发明的所述的提供一种替米沙坦苯磺酸氨氯地平片新的制备工艺，是指苯磺酸氨氯地平采用固体分散技术，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水性载体中，而有利于苯磺酸氨氯地平的溶出与吸收，由于载体材料提高了苯磺酸氨氯地平的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。
本发明所述的固体分散技术是指固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗糖、葡萄糖等，有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；其它亲水性辅料，如改性淀粉、微晶纤维素等。
固体分散体的常用制备方法有：熔融法，溶剂法，熔融溶剂法，表面分散法等。
本发明提供了复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，是将苯磺酸氨氯地平采用固态分散技术制备成固体分散体后制成颗粒A和替米沙坦与适宜惰性辅料制成的颗粒B压制成的片剂，由其特征在于，所述的复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂中所述的颗粒A和颗粒B由如下重量配比的主辅料组成，每1000片组成如下：
颗粒A
苯磺酸氨氯地平固体分散体 21.874-174.989g
微晶纤维素 10-80g
低取代羟丙甲基纤维素 5-30g
水 适量
苯磺酸氨氯地平固体分散体组成
苯磺酸氨氯地平 3.472-27.776g
聚维酮K30 17.360-138.880g
聚山梨酯80 1.042-8.333g
颗粒B
替米沙坦 40-80g
葡甲胺 4-80g
氢氧化钠 2-20g
乳糖 10-60g
交联羧甲基纤维素钠 5-30g
水 适量
硬脂酸镁 0.5-5g
优选的一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，每1000片组成如下：
颗粒A
苯磺酸氨氯地平固体分散体 43.747g
微晶纤维素 62.253g
低取代羟丙甲基纤维素 12g
水 适量
苯磺酸氨氯地平固体分散体组成
苯磺酸氨氯地平 6.944g
聚维酮K30 34.720g
聚山梨酯80 2.083g
颗粒B
替米沙坦 40g
葡甲胺 12g
氢氧化钠 4g
乳糖 50g
交联羧甲基纤维素钠 10g
水 适量
硬脂酸镁 1g
本发明中，聚维酮K30作为固体分散体的亲水性载体基质，加入适量的聚山梨酯80作为表面活性剂，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水性载体中，而有利于苯磺酸氨氯地平的溶出与吸收，由于载体材料提高了苯磺酸氨氯地平的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。
本发明中，乳糖和微晶纤维素作为填充剂，交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙甲基纤维素作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂。
本发明提供了该片剂的制备方法，制备1000片，包括以下步骤：
1)苯磺酸氨氯地平固体分散体的制备：分别称取苯磺酸氨氯地平，聚维酮K30及聚山梨酯80，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。
2)颗粒A制备：称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，微晶纤维素，低取代羟丙甲基纤维素，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。
3)颗粒B制备：称取替米沙坦，葡甲胺，氢氧化钠，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。
4)总混：将苯磺酸氨氯地平颗粒A和替米沙坦颗粒B加入外加润滑剂，混合均匀。
5)压片：根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压制片剂，即得。
以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。
通过大量实验和稳定性试验研究表明，由于替米沙坦和苯磺酸氨氯地平两个主药相互作用，导致才用常规制备方法，无法得到质量可靠稳定的药物制剂，故改变思路，采用新的制备工艺-固体分散技术，对其进行进一步的处方设计和筛选。
详细生产工艺：
将替米沙坦和苯磺酸氨氯地平各过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取处方量的替米沙坦、苯磺酸氨氯地平和除硬脂酸镁外的其它辅料。混合过100目筛，以使其充分混合均匀。用5％聚维酮K30水溶液作为粘合剂，以30目筛网制粒，在55±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片即得。考察溶出试验结果：
溶出度测定结果
本发明通过研究试验，对不同亲水性载体进行筛选，选择聚维酮K30和PEG6000为亲水载体，药物与亲水载体的质量比为1∶5，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。
测定替米沙坦和苯磺酸氨氯地平溶出度测定结果：
由试验结果可知：采用固体分散技术，明显增加了苯磺酸氨氯地平的溶出度，相同的试验方案条件下，苯磺酸氨氯地平：聚维酮K30固体分散体其溶出度高于苯磺酸氨氯地平：PEG6000固体分散体。在试验结果中发现，虽然提高了一定的溶出度，但还需要进一步改进处方提高溶出度，我们选择加入一定量的表面活性剂在苯磺酸氨氯地平：聚维酮K30固体分散体的基础上进行进一步筛选。
测定替米沙坦和苯磺酸氨氯地平溶出度测定结果：
由试验结果可知：处方3氨氯地平溶出度明显改善，处方4较处方未有明显改善，故确定苯磺酸氨氯地平固体分散体处方组成为：苯磺酸氨氯地平：聚维酮K30：聚山梨酯80固体分散体(1∶5∶0.3)。
本发明人采用本发明方法和最优选的处方试制了三批复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片，对其进行稳定性的初步考察。按照(中国药典2005年版二部附录XIXC)“药物稳定性指导原则”项下要求，分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片在光照条件下稳定，高温60℃和相对湿度75％考察10天，40℃加速试验6个月，长期试验条件下存放6个月，各理化指标没有明显变化。
本发明经过处方筛选，质量研究及稳定性研究，结果表明本发明的替米沙坦苯磺酸氨氯地平的处方合理，工艺可行，生产成本降低，产品质量标准经检验，可以控制产品质量，产品质量在拟定条件下稳定，且生物利用度，吸收速度，工业化等方面均优于现有技术，取得了意想不到的技术效果。
附图说明
图1为实施例和1200580033928.9实施例11溶出曲线比较图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
片剂处方组成，每1000片组成如下：
颗粒A
苯磺酸氨氯地平固体分散体 43.747g
微晶纤维素 62.253g
低取代羟丙甲基纤维素 12g
水 适量
苯磺酸氨氯地平固体分散体组成
苯磺酸氨氯地平 6.944g
聚维酮K30 34.720g
聚山梨酯80 2.083g
颗粒B
替米沙坦 40g
葡甲胺 12g
氢氧化钠 4g
乳糖 50g
交联羧甲基纤维素钠 10g
水 适量
硬脂酸镁 1g
制备工艺
1)苯磺酸氨氯地平固体分散体的制备：分别称取苯磺酸氨氯地平，聚维酮K30及聚山梨酯80，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。
2)颗粒A制备：称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，微晶纤维素，低取代羟丙甲基纤维素，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。
3)颗粒B制备：称取替米沙坦，葡甲胺，氢氧化钠，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。
4)总混：将苯磺酸氨氯地平颗粒A和替米沙坦颗粒B加入外加润滑剂，混合均匀。
5)压片：根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压制片剂，即得。
实施例2-5中药物活性成分及药物辅料的用量见附表，制备方法同实施例1。
【试验例1】本发明复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片的稳定性考察
按照《中华人民共和国要药典》2005年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则，对自制的复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片样品进行了初步稳定性考察。
影响因素试验结果
由试验数据表明，本品在光照、高温、高湿条件下较为稳定。
下面通过比较例来说明本发明的有益效果。
【比较例1】本发明复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片与现有技术的复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片的溶出度比较。
本比较例对本发明实施例1所制备的样品与200580033928.9实施例11进行苯磺酸氨氯地平溶出曲线的比较。
溶出方法：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以500ml 0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在30分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品27.7mg，精密称定，置100ml的量瓶中，加甲醇适量溶解后加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算氨氯地平的溶出量。
可见，本发明的溶出曲线优于对比文件。
Claims (2)
1.一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，是将苯磺酸氨氯地平采用固态分散技术制备成固体分散体后制成颗粒A和替米沙坦与适宜惰性辅料制成的颗粒B压制成的片剂，其特征在于，所述的复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片剂中所述的颗粒A和颗粒B由如下重量配比的主辅料组成，每1000片组成如下：
颗粒A
苯磺酸氨氯地平固体分散体组成
苯磺酸氨氯地平6.944g
聚维酮K30 34.720g
聚山梨酯80 2.083g；
颗粒B
2.如权利要求1所述的片剂的制备方法，其特征在于，制备1000片，包括以下步骤：
1)苯磺酸氨氯地平固体分散体的制备：分别称取苯磺酸氨氯地平，聚维酮K30及聚山梨酯80，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用；
2)颗粒A制备：称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，微晶纤维素，低取代羟丙甲基纤维素，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用；
3)颗粒B制备：称取替米沙坦，葡甲胺，氢氧化钠，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用；
4)总混：将苯磺酸氨氯地平颗粒A和替米沙坦颗粒B加入外加润滑剂，混合均匀；
5)压片：根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压制片剂，即得。
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