CN102379855A - 格列美脲分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种格列美脲分散片及其制备方法,该分散片是先将药物格列美脲经过微粉化处理,使其粒径控制在10μm以下,再加入辅料制备而成。所制得的分散片可以显著提高药物的稳定性和吸收速率,提高了生物利用度及疗效,从而降低了服药剂量,减轻了药物引起的毒副作用,解决了现有格列美脲片剂溶出度低等问题。本发明适用于格列美脲分散片,该药主要用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的II型糖尿病。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种格列美脲制剂及其制备方法,具体地说是一种格列美脲分散片及其制备方法。
技术背景
格列美脲化学名:1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲,分子式:C24H34N4O5S,具有下式结构:
格列美脲是一种新的磺酰脲类降糖药,由德国Hoechst MarionRoussel(HMR)公司研制开发,1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市,1996年经FDA批准进入美国市场,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的II型糖尿病,它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。
本品为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药,其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合,此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道耦连,促使KATP通道关闭,从而引起细胞膜的去极化,使电压依赖性钙通道开放,Ga2+内流而促使胰岛素的释放,并抑制肝葡萄糖的合成。此外,格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取量,其原因为葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加。由于格列美脲对心血管KATP通道的作用强度小于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪,因此心血管的不良反应亦很少。
目前国内上市销售的有片剂、胶囊、分散片、口腔崩解片和滴丸等剂型。但由于格列美脲是多晶型化合物,晶体在氯仿中较易溶解,在甲醇或乙醇中极微溶解,在水或乙醚中不溶,属于难溶性药物,其溶出度一直是制剂需解决的关键问题。将格列美脲做为分散片、口腔崩解片虽然能使其在空腔中快速崩解,但并不能代表格列美脲药物能够完全溶出,从而导致吸收不完全。虽然滴丸能大幅度减小药物的粒度,同时增大其扩散面积,有利于药物的溶出,使生物利用度提高,但是由于滴丸剂本身的特点和格列美脲对湿、热、酸、碱的不稳定性,在生产和储存过程中会产生较多的杂质。
专利号ZL200510200565.5中公开了一种格列美脲分散片的制备方法,将格列美脲粉碎过100目筛,辅料过80目筛,与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合制备软材后,将软材过筛制粒并烘干,将烘干颗粒过筛整粒,加润滑剂混合均匀,取颗粒检测含量,折算片重,压片。专利号ZL200910023340.5和ZL200810207446.6也均是通过过筛方法对格列美脲原料药进行处理,然后用于压片,这种方法所得原料粒径过大,造成压片后溶出度较低,药物吸收不完全,且服药剂量高会带来较大的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种使格列美脲溶出性好、生物利用度高且稳定性能较优的格列美脲分散片。
为实现上述目的,本发明的格列美脲分散片,其有效成分及辅料的重量如下:
经微粉化的格列美脲 10-20g;
稀释剂 120-1500g;
崩解剂 40-200g;
粘合剂 15-90g;
润滑剂 5-10g;
其中,上述原辅料的重量为制备10000片所需,且所述的格列美脲的粒径D50小于3μm,D90小于10μm。
作为对上述方式的限定,所述的格列美脲的粒径D50为1μm~2.5μm,D90小于5μm;
作为对上述方式的进一步限定,格列美脲的粒径D50为1μm~1.5μm,D90小于3.6μm。
作为对上述方式的限定,所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖中的至少一种。常用的稀释剂有淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐和糖醇类等。本发明适宜的稀释剂包括单独或组合的乳糖、微晶纤维素,它们与格列美脲是化学相容的。乳糖可压性好,压成的药片光洁美观,性质稳定,可增加格列美脲在储藏期的稳定性,是本发明优选的稀释剂。微晶纤维素可用于湿法制粒也可用于直接压片,不仅可以作为填充剂,而且有一定的润滑和崩解作用。
作为对上述方式的限定,所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。单独或组合使用低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠,能够使组合物快速崩解。低取代羟丙纤维素具有很大的表面积和孔隙率,有很好的吸水速度和吸水量,是国内应用较多的一种崩解剂。交联羧甲纤维素钠能吸收数倍于本身重量的水而膨胀,膨胀体积为原体积的4~8倍,具有较好的崩解作用。交联羧甲纤维素钠与羧甲淀粉钠合用时,崩解效果更好。
作为对上述方式的限定,所述粘合剂为聚维酮K30或K29/32。粘合剂能给压片粉末提供足够的粘度,以容许正常的操作,如调整大小、润滑、压片和包装,并能使所述片剂崩解,使所述组合物能被吸收。聚维酮是优选的用在格列美脲组合物中的粘合剂。
作为对上述方式的限定,所述润滑剂为硬脂酸镁。采用润滑剂,使在压片过程种用于减小设备和制粒混合物之间的摩擦。
此外,本发明还提供了一种格列美脲分散片的制备方法,该方法按照下列步骤顺序进行:
步骤一,将格列美脲微粉化,使其D90小于10μm,且D50小于3μm;
步骤二,将微粉化的格列美脲与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合制备软材;
步骤三,将软材过筛制粒并烘干;
步骤四,将烘干颗粒过筛整粒,加剩余辅料混合均匀;
步骤五,取颗粒检测含量,折算片重,压片。
作为对上述方法的其中一种形式的限定,上述步骤四中的剩余辅料为润滑剂。该限定使得在步骤二中,将微粉化的格列美脲与全部用量的稀释剂、崩解剂、粘合剂进行混合以制备软材。
作为对上述方法的另一种形式的限定,所述的步骤二中,将微粉化的格列美脲与95-99.9%处方量的稀释剂、20-30%处方量的崩解剂和5-15%处方量的粘合剂以等量递加的方式进行混合,(该部分可称作内加辅料),然后加入剩余处方量的粘合剂制备软材;步骤四中,将烘干颗粒过筛整粒,加入剩余处方量的稀释剂和崩解剂及处方量的润滑剂混合均匀(该部分可称作外加辅料)。对于该两步骤的改进,采用“内外加辅料”的方法,制粒时加入一定量的崩解剂和稀释剂,制好粒后再加入一些崩解剂和稀释剂,进行压片。崩解剂的“内外加”使药物经过两次的崩解:分散片崩解成粗颗粒、粗颗粒崩解成细颗粒,更有利于提高分散片的崩解速度和分散均匀性,溶出效果更好。
作为对上述方式的限定,步骤一中格列美脲微粉化粒径D50为1μm~2.5μm,D90小于5μm。
作为对上述方式的进一步限定,步骤一中格列美脲微粉化粒径D50为1μm~1.5μm,D90小于3.6μm。
本发明对格列美脲组合物中所用赋形剂进行了选择和组合,所选用的赋形剂能在功效、生物利用度、稳定性、与主药的相容性、溶出情况、安全性和物理性质等方面显示出有效改进。
此外,对难溶性药物或溶出速率很慢的药物来说,药物的溶出过程往往成为吸收的限速过程。药物的粒径降低时其比表面积增大,药物与介质的有效接触面积增加,将提高药物的溶出度和溶出速度,因此降低粒径是提高难溶性药物生物利用度的行之有效的方法。
经研究表明,药物的溶出度除与药物的溶解度有关外,还与物料的比表面积有关,一定温度下固体的溶解度和溶解速度与其比表面积成正比。而比表面积主要与药物粉末的粗细、粒子形态以及表面状态有关,对片剂和胶囊剂来说与崩解后的粒子状态有关。因此药物粒度大小可以直接影响药物溶解度、溶解速度,进而影响到临床疗效。本发明通过将格列美脲微粉化,增加了难溶主药的表面积,显著增加了组合物的溶出度,特别是将格列美脲经微粉化,使其粒径分布最大范围D90(90%以上的粒径)小于10μm,D50(平均粒径)小于3μm,优选D90小于5μm,D50在2.5μm~1μm之间,最优选D90小于3.6μm,并且D50在1.5μm~1μm之间时,与国内其他格列美脲制剂相比,本发明组合物在使用的溶出测定条件更为严格的前提下,组合物依然有较高溶出度。
此外,储藏期间,制剂稳定性有显著改善,将本发明制得的格列美脲组合物进行6个月的加速和长期稳定性试验,其外观、质量均未发生明显变化,依然符合质量标准规定。
附图说明
下面结合说明书附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明:
图1为不同D50粒径下格列美脲溶出度曲线图;
图2为D50为2.98μm下,不同的D90粒径下的格列美脲溶出度曲线图。
具体实施方式
溶出度测定方法比较:
1)国家药品标准WS1-(X-044)-2004Z:照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法),以0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液100ml(1mg规格)或200ml(2mg规格)为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经45分钟时取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取格列美脲对照品10mg,精密称定,置100ml量瓶中,加无水乙醇20ml,超声处理使溶解,放冷加上述溶剂稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用上述溶剂稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。HPLC法测定,限度为标示量的75%,应符合规定。
2)原研产品万安特公司质量标准:板浆法,以pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经15分钟时取溶液适量,高速离心(4000r/min)5min,取上清液作为供试品溶液,HPLC法测定,限度为标示量的80%,应符合规定。
3)本发明使用的YHB06782010标准:以pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经15分钟时取溶液适量,过滤,取续滤液作为供试品溶液;另取格列美脲对照品10mg,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇超声处理使溶解,放冷加甲醇稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置100ml量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。HPLC法测定,限度为标示量的80%,应符合规定。
以下实施例中涉及的本发明组合物所使用的标准YHB06782010,溶出介质使用了pH7.8的磷酸盐缓冲液,较国家药品标准WS1-(X-044)-2004Z中将0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液作为溶出介质,条件更为严格。取样时间也由45min改为15min,溶出限度由75%提高为80%,与原研厂家标准更接近。
实施例一:格列美脲分散片(规格:1mg/片;以10000片计)
制备方法采用传统的制备方法,其步骤如下:
(1)将格列美脲微粉化,制得不同粒径范围的原料药,备用;
(2)取处方量的聚维酮K30置打浆桶中,加40%乙醇制成1%聚维酮K30乙醇溶液,搅拌使溶解完全,备用;
(3)将备用的原料与处方量的乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠,以等量递加方式进行混合。混合均匀后,加入粘合剂,制软材。制得的软材湿度、粘度适宜,以“轻捏成团,触之即散”为宜;
(4)将软材12目筛网制粒,40℃烘干;
(5)整粒,筛网目数为10目。整粒后加入硬脂酸镁,混合均匀;
(6)检测颗粒含量,计算片重,压片;
(7)全检,包装后即得成品。
稳定性数据:将不同粒径的格列美脲原料用上述工艺分别试制产品101101、101102、101103,与未经微粉化格列美脲原料(原料过150目筛)用上述工艺试制的产品101104,拟上市包装,在温度40±2℃、相对湿度75±5%的条件下,放置6个月。
在温度25±2℃、相对湿度60±10%的条件下放置6个月,数据如下:
结论:四批样品在经过6个月的加速和长期试验后,经过微粉化的原料制得的样品溶出度无明显变化,含量稍有下降,有关物略有升高,符合质量标准规定,产品在加速和长期实验条件下稳定。未经微粉化的原料(原料过150目筛)制得的样品溶出度不合格且随时间增加明显呈下降趋势,含量较稳定,有关物略有升高。
实施例二:格列美脲分散片(规格:2mg/片;以10000片计)
上述成分的内加和外加是采用本发明的“内外加辅料”方法中内加辅料的用量和外加辅料的用量,其制备方法如下:
(1)将格列美脲微粉化,制得不同粒径范围的原料药,备用;
(2)取处方量的聚维酮K29/32置打浆桶中,加纯化水制成10%聚维酮K29/32水溶液,搅拌使溶解完全,备用;
(3)将备用的原料与处方量的内加辅料乳糖、羧甲淀粉钠、聚维酮,以等量递加方式进行混合。混合均匀后,加入粘合剂,制软材。制得的软材湿度、粘度适宜,以“轻捏成团,触之即散”为宜;
(4)将软材14目筛网制粒,40℃烘干;
(5)整粒,筛网目数为24目。整粒后加入外加的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁,混合均匀;
(6)检测颗粒含量,计算片重,压片;
(7)全检,包装后即得成品。
稳定性数据:将不同粒径的格列美脲原料用上述工艺分别试制产品101107、101108、101109,与未经微粉化格列美脲原料(原料过150目筛)用上述工艺试制的产品101110,拟上市包装,在温度40±2℃、相对湿度75±5%的条件下,放置6个月。
在温度25±2℃、相对湿度60±10%的条件下放置6个月,数据如下:
结论:四批样品在经过6个月的加速和长期试验后,经过微粉化的原料制得的样品溶出度无明显变化,含量稍有下降,有关物略有升高,符合质量标准规定,产品在加速和长期实验条件下稳定。未经微粉化的原料(原料过150目筛)制得的样品溶出度不合格且随时间增加明显呈下降趋势,含量较稳定,有关物略有升高。实施例二中样品较实施例一中样品,溶出度提高了。
上述实施例中结合图1可以看出,D50在25μm至3.186μm之间变化时,其溶出度曲线的变化较为趋缓,而当D50小于3μm(尤其是图1中的D50为2.98μm)时,其溶出度出现陡然增长,如在2.98μm时,溶出度为80.1%;结合图2可以看出,在D50为2.98μm时,D90在15.637μm至11.631μm之间的溶出度曲线成缓慢斜率曲线变化,而当D90为9.756μm时,此时的溶出度由72.3%陡增至80.1%。
因此,格列美脲经微粉化后,其粒径分布范围在D90小于10μm,D50小于3μm,溶出度在80%以上,符合标准要求。在D90小于3.6μm,并且D50在1.5μm~1μm之间,溶出度在90%以上。如果D50大于3μm小于4μm,溶出度会大幅降至60%左右;如果D50=2.98μm,D90大于10μm,溶出度也会不符合标准要求。可见,粒径的关键控制点是D50,对溶出度影响较大,D90也同时起到辅助作用。
实施例三:格列美脲分散片(规格:1mg/片;以10000片计)
制备方法如下:
(1)将格列美脲微粉化,使其D90小于3.6μm,D50在1.5μm~1μm之间,备用;
(2)取处方量的聚维酮K30置打浆桶中,加40%乙醇制成1%聚维酮K30乙醇溶液,搅拌使溶解完全,备用;
(3)将备用的原料与处方量的乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠,以等量递加方式进行混合。混合均匀后,加入粘合剂,制软材。制得的软材湿度、粘度适宜,以“轻捏成团,触之即散”为宜;
(4)将软材12目筛网制粒,40℃烘干;
(5)整粒,筛网目数为10目。整粒后加入硬脂酸镁,混合均匀;
(6)检测颗粒含量,计算片重,压片;
(7)全检,包装后即得成品。
实施例四:格列美脲分散片(规格:1mg/片;以10000片计)
制备方法如下:
(1)将格列美脲微粉化,使其D90小于3.6μm,D50在1.5μm~1μm之间,备用;
(2)取处方量的聚维酮K30置打浆桶中,加40%乙醇制成1%聚维酮K30乙醇溶液,搅拌使溶解完全,备用;
(3)将备用的原料与处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠,以等量递加方式进行混合。混合均匀后,加入粘合剂,制软材。制得的软材湿度、粘度适宜,以“轻捏成团,触之即散”为宜;
(4)将软材12目筛网制粒,40℃烘干;
(5)整粒,筛网目数为10目。整粒后加入硬脂酸镁,混合均匀;
(6)检测颗粒含量,计算片重,压片;
(7)全检,包装后即得成品。
实施例五:格列美脲分散片(规格:1mg/片;以10000片计)
制备方法如下:
(1)将格列美脲微粉化,使其D90小于3.6μm,D50在1.5μm~1μm之间,备用;
(2)取处方量的聚维酮K29/32置打浆桶中,加纯化水制成10%聚维酮K29/32水溶液,搅拌使溶解完全,备用;
(3)将备用的原料与处方量的内加辅料乳糖、羧甲淀粉钠、聚维酮,以等量递加方式进行混合。混合均匀后,加入粘合剂,制软材。制得的软材湿度、粘度适宜,以“轻捏成团,触之即散”为宜;
(4)将软材14目筛网制粒,40℃烘干;
(5)整粒,筛网目数为24目。整粒后加入外加的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁,混合均匀;
(6)检测颗粒含量,计算片重,压片;
(7)全检,包装后即得成品。
实施例三、四使用格列美脲粒径D90小于3.6μm,D50在1μm~1.5μm之间的原料,以实施例一的工艺制作样品,实施例五使用格列美脲粒径D90小于3.6μm,D50在1μm~1.5μm之间的原料,以实例二的工艺制作样品,批号分别为101111、101112、101113,与实例一样品0天作对比,溶出度、含量、有关物等稳定性数据如下表:
结论:实施例三、四、五制备的样品与实施例一所制备样品相比,溶出度、含量、有关物数据无明显变化。
Claims (9)
1.一种格列美脲分散片,其特征在于该分散片的有效成分及辅料的重量如下:
经微粉化的格列美脲 10-20g;
稀释剂 120-1500g;
崩解剂 40-200g;
粘合剂 15-90g;
润滑剂 5-10g;
其中,上述原辅料的重量为制备10000片所需,且所述的格列美脲的粒径D50小于3μm,D90小于10μm。
2.根据权利要求1所述的格列美脲分散片,其特征在于:所述的格列美脲的粒径D50为1μm~2.5μm,D90小于5μm。
3.根据权利要求2所述的格列美脲分散片,其特征在于:所述的格列美脲的粒径D50为1μm~1.5μm,D90小于3.6μm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的格列美脲分散片,其特征在于:所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖中的至少一种;崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种;粘合剂为聚维酮K30或K29/32;润滑剂为硬脂酸镁。
5.一种格列美脲分散片的制备方法,其特征在于该制备方法包括如下步骤:
步骤一,将格列美脲微粉化,使其D90小于10μm,且D50小于3μm;
步骤二,将微粉化的格列美脲与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合制备软材;
步骤三,将软材过筛制粒并烘干;
步骤四,将烘干颗粒过筛整粒,加剩余辅料混合均匀;
步骤五,取颗粒检测含量,折算片重,压片。
6.根据权利要求5所述的格列美脲分散片的制备方法,其特征在于:步骤四中的剩余辅料为润滑剂。
7.根据权利要求5所述的格列美脲分散片的制备方法,其特征在于:所述的步骤二,将微粉化的格列美脲与95-99.9%处方量的稀释剂、20-30%处方量的崩解剂和5-15%处方量的粘合剂以等量递加的方式进行混合,加入剩余处方量的粘合剂制备软材;步骤四中,所述的剩余辅料为剩余处方量的稀释剂和崩解剂以及润滑剂。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的格列美脲分散片的制备方法,其特征在于:步骤一中格列美脲微粉化粒径D50为1μm~2.5μm,D90小于5μm。
9.根据权利要求8所述的格列美脲分散片的制备方法,其特征在于:步骤一中格列美脲微粉化粒径D50为1μm~1.5μm,D90小于3.6μm。
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