CN106983726A - 阿齐沙坦片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了阿齐沙坦片的制备方法，属医药技术领域。本发明所述的阿齐沙坦片，包括阿齐沙坦、缓释材料、填充剂、润滑剂、95％乙醇溶液组成。其中主要成分阿齐沙坦属血管紧缩素Ⅱ受体抑制剂，具有降低血压作用，2012年在日本获批上市。本方法提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可缓慢释放药物的缓释制剂。

Description

阿齐沙坦片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及阿齐沙坦片的制备方法，本发明提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可缓慢释放药物的缓释制剂。

背景技术

阿齐沙坦，化学名为2-乙氧基-1-{[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-羧酸，结构式为：

分子式：C₂₅H₂₀N₄O₅

分子量：456.45

阿齐沙坦（azilsartan）是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）类抗高血压药，由日本武田药品工业株式会社开发，2012年1月阿齐沙坦已经获得在日本的上市批准。阿齐沙坦属血管紧缩素Ⅱ受体抑制剂，通过阻断血管紧缩素II受体的活动而达到降低血压的效果。对于很多患者，已上市的多个ARBs中，仅抑制肾素-醛固酮系统（RAS）活性并不能很好的控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。而新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。目前已经上市的阿齐沙坦有两种形式，一种为阿齐沙坦片，在日本上市；一种为阿齐沙坦酯片，在欧美上市，上市公司同为日本武田药品工业株式会社。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂(AECI)后又一类抗高血压药物，主要通过阻断 AT1 受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。自 1994 年第一个沙坦类药物氯沙坦在瑞典上市以来，国际上已先后上市了此类药物的 8 个单方和 5 个复方产品。此类药物尤其适用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合症、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。

阿齐沙坦对高血压模型动物同样显示有强力降压效果，其降压效果与坎地沙坦酯及奥美沙坦酯相比较，在24 小时后则依然有持续稳定的降压效果，因此可以确认本剂的降压效果有良好的持续性。另外，由于比奥美沙坦酯更好改善了对胰岛素抵抗性和比坎地沙坦更强的抑制尿中蛋白排泄作用，因此认为阿齐沙坦有强力脏器保护作用。目前，阿齐沙坦已上市制剂存在片剂、滴丸、注射液及透皮贴等，相对于这些来说，阿齐沙坦缓释片的效果会更好，缓释是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果。

目前已知的阿齐沙坦缓释剂制备方法，CN104721147A涉及一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法、药物组合物，通过研磨得到混悬液，再将混悬液干燥粉碎而得到固体分散体；CN105030711A、CN104523632A、CN103933000A、CN104306344A、CN104490835A涉及一种阿齐沙坦片剂的制备方法，均为普通制片方法；以上方法基本采用控制粒度、直接压片等方法加速溶出，目前尚无阿齐沙坦缓释制剂，现有的方法与本发明相比，本发明为缓释片剂，可降低给药频率，增强患者顺应性，缓慢释放药物，且工艺简单，生产条件易满足，更适合工业化大生产。

发明内容

本发明提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可缓慢释放药物的缓释制剂。

本发明为了解决现有阿齐沙坦制剂服用不便、生物利用度低的缺点，发明了阿齐沙坦片，减少服药次数，减慢吸收速率，延长生物半衰期，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，从而减少副作用，提高患者的顺应性。

申请人发现，现将阿齐沙坦结合特定的辅料制备成缓释片剂，具有稳定性高、缓释效果好和生物利用度高的优点。

本申请提供一种阿齐沙坦的片剂，其中包括：

在本申请中，选用特定辅料制备阿齐沙坦片。其中所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的组合物，二者最佳重量比例为5:2，填充剂为微晶纤维素、乳糖或者两者的组合，二者最佳重量比为4:1，润滑剂选自硬脂酸镁或者滑石粉。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备阿齐沙坦片，选用此特定辅料制备得到的阿齐沙坦片在释放度、稳定性、药物动力学等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的阿齐沙坦片。

优选地，片剂的处方为（按重量计）：

本发明有效发挥了缓释制剂在降血压上的作用，效果良好，服用次数少，一天一次，服用后药物缓慢均匀释放，能够保持平稳血药浓度，且成本低廉，患者顺应性好。

阿齐沙坦片剂制备方法如下（制成1000粒）：

a．阿齐沙坦过200目筛备用，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁分别过80目筛，备用；

b．按处方量称取阿齐沙坦，微晶纤维素、乳糖和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇混合均匀；加入5%羟丙基纤维素水溶液湿混，物料略成块时停机出料，用18目尼龙筛网制粒；

c．将湿颗粒置于烘干盘中，厚度一般在2-3cm，送入烘箱，温度50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网整粒；

d．颗粒物料放入三维运动混合机内，加入硬脂酸镁，总混20-30分钟，压片，包装。

本发明涉及的阿齐沙坦片具有以下有益效果：

(1) 药物释放缓慢，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；

(2) 所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。

具体实施方式

发明人采用如下方法筛选处方，将各处方制成片剂，制成1000粒：

a．阿齐沙坦过200目筛备用，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁分别过80目筛，备用；

b．按处方量称取阿齐沙坦，微晶纤维素、乳糖和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇混合均匀；加入5%羟丙基纤维素水溶液湿混，物料略成块时停机出料，用18目尼龙筛网制粒；

c．将湿颗粒置于烘干盘中，厚度一般在2-3cm，送入烘箱，温度50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网整粒；

d．颗粒物料放入三维运动混合机内，加入硬脂酸镁，总混20-30分钟，压片，包装。

实施例1-6阿齐沙坦片的制备：

按下表的原辅料，按上述制备方法，制得两规格各6个实施例的阿齐沙坦片。

表1 实施例1-6（20mg）

实施例7-12阿齐沙坦片的制备：

表2 实施例7-12（40mg）

按照溶出度与释放度测定法（参照中国药典2015年版四部通则特性检查法0931），分别测定实施例1-12所制得的阿齐沙坦片在24小时内的阿齐沙坦溶出度。测试结果见表3、表4。

表3 实施例1-6溶出度测定结果

表4 实施例7-12溶出度测定结果

从表3、表4可知，实施例1（20mg）和实施例7（40mg）的阿齐沙坦片在24小时内释放缓慢且匀速，可以看出微晶纤维素和乳糖的比例对溶出的影响偏小，但二者重量比例为4:1时效果较好。尤其当缓释材料羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的重量比例为5:2、微晶纤维素和乳糖重量比例为4:1时所制得的阿齐沙坦片的缓释效果最好。

阿齐沙坦片稳定性试验

对实施例1-12的片剂的外观、含量进行了影响因素考察。

（1）高温试验：取实施例1-12样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3。

（2）高湿试验：取实施例1-12样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH70%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3。

（3）强光照射试验，取实施例1-12样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表5。

表5 各实施例片剂高温高湿及强光下稳定性

实施例2、实施例3及实施例8、实施例9中改变了两种缓释材料的比例，实施例4-6、实施例10-12改变了两种填充剂的比例，由溶出度试验和稳定性试验结果可以看出，两种缓释材料比例发生了改变，或是两种填充材料比例发生改变，制备得到的阿齐沙坦片（实施例2-6、实施例8-12）的稳定性相对于实施例1和实施例7均显著降低。

Claims (3)

1.一种阿齐沙坦片，其特征在于，按重量份数比记，各组分含量为：

其中所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的组合物，二者最佳重量比例为5:2，填充剂为微晶纤维素、乳糖或者两者的组合，二者最佳重量比为4:1，润滑剂选自硬脂酸镁或者滑石粉。

2.按照权利要求1所述的阿齐沙坦片，其特征在于，优选地，按重量份数比记，处方为：

。

3.按照权利要求1和2所述的阿齐沙坦片，其制备方法如下：

a．阿齐沙坦过200目筛备用，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁分别过80目筛，备用；

b．按处方量称取阿齐沙坦，微晶纤维素、乳糖和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇混合均匀；加入5%羟丙基纤维素水溶液湿混，物料略成块时停机出料，用18目尼龙筛网制粒；

c．将湿颗粒置于烘干盘中，厚度一般在2-3cm，送入烘箱，温度50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网整粒；

d．颗粒物料放入三维运动混合机内，加入硬脂酸镁，总混20-30分钟，压片，包装。