CN102397278A - 一种抗高血压药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗高血压药物组合物,具体涉及一种含有阿折地平或其可药用盐和非马沙坦的药物组合物,属于医药领域。药物组合物中,阿折地平或其可药用盐与非马沙坦的重量比为1∶0.1-500,优选为1∶1-50。阿折地平非马沙坦药物组合物在治疗高血压时有明显的协同作用,且治疗成本低,副作用小,能够实现平稳降血压,有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物组合物及其用途,具体的说,涉及一种以阿折地平或其可药用盐和非马沙坦为活性成分的药物组合物,及其在制备抗高血压药物中的用途。
背景技术
高血压是世界最常见的心血管疾病,也是最大的流行病之一,常引起心、脑、肾等脏器的并发症,严重危害着人类的健康,因此提高对高血压病的认识,对早期预防、及时治疗具有极其重要的意义,进而研究开发治疗心血管疾病的药物成为医药研究领域的热点之一。
高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症,一经确诊,即需终身用药。目前,国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告,这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物,也可作为一线药物用于高血压的治疗,尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的2004年中国高血压防治指南(实用本)认为,采用固定配比复方,其优点是方便,有利于提高患者的依从性。
阿折地平(Azelnidipine)是日本三共公司最新推出的新一代钙拮抗剂。该药由日本三共制药与宇部(Ube)株式会社联合开发,属1,4-二氢吡啶钙拮抗剂(DHP)。2003年,阿折地平获准在日本上市,商品名“Calblock”。阿折地平作用于L型Ca通道拮抗作用,导致血管扩张而具有降压作用。阿折地平的化学式如下所示。
阿折地平(Azelnidipine)化学式
阿折地平的降压作用与第三代的DHP类CCB类药物氨氯地平十分相似,作用持续时间长而且作用和缓。但是,阿折地平在对心脏的影响和血管组织亲和性等药理特性方面和氨氯地平存在差异,不容易引起心动过速等交感神经系统的兴奋和肾素血管紧张素(RA)系统的活性化。另外,研究表明阿折地平具有利尿作用、心保护作用、肾保护作用以及抗动脉硬化作用。有着这些特点的阿折地平作为理想的该通道阻滞药物对于高血压治疗具有划时代意义。临床上广泛用于轻症或中等症状的原发性高血压,伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。
非马沙坦,CAS登录号为247257-48-3,化学名为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮,化学式如下所示。
非马沙坦(Fimasartan)的化学式
非马沙坦由韩国保宁制药株式会社开发,是一种新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂,具有选择性阻滞AT1受体的效果。临床前研究表明,非马沙坦耐受性很好,与氯沙坦相比降压起效更快,降压效果更好。与其他最新研究ARB类药物降低siDBP或24ABP结果相比,非马沙坦组siDBP下降幅度比其他药物更大,其24ABP下降幅度也与ARB类药物降低24ABP最强的奥美沙坦有可比性。非马沙坦可以提高肾素和血管紧张素II的活性。非马沙坦吸收迅速,连续给药7天未发现药物积累。临床前研究及临床实验表明,非马沙坦可能比其他ARB类药物安全性更高,在降低心脏舒张压方面更有效,非马沙坦很有潜力成为未来二十年内最优异的ARB药物。
中国专利CN01823745.2“嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法”公开了以非马沙坦为药物活性成分的抗高血压药物组合物的制备方法。专利WO2009/125168A1公开了含有吡嘧斯特钾和非马沙坦的药物组合物在制备治疗炎症疾病方面的用途。中国专利CN200910015526.6公开了一种治疗高血压症的口服药物组合物,药物组合物中含有阿折地平和坎地沙坦酯。
目前的抗高血压药物中,尚无阿折地平和非马沙坦联合用于高血压及其并发症的治疗的报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足,特别是现有的高血压药物治疗成本高、副作用大,降压过程中血压波动较大的缺陷,本发明提供一种新型的高血压治疗用药物组合物,该药物组合物以阿折地平或其可药用盐和非马沙坦为药物活性成分,药物组合物用于高血压治疗的优点是成分明确,作用全面、对心脑血管刺激小,副作用更小,能够实现平稳降压。
本发明通过一系列科学的处方设计,发现以阿折地平或其可药用盐和非马沙坦为药物活性成分的药物组合物在抗高血压方面,显著优于阿折地平单药组和非马沙坦单药组对高血压的治疗效果,也显著优于两单药组高血压治疗效果的叠加,两种药物联合在高血压治疗方面存在协同作用。所述药物组合物中,阿折地平的可药用盐包括其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。本发明药物组合物中,阿折地平或其可药用盐以游离阿折地平的重量计,阿折地平或其可药用盐和非马沙坦的重量比为1∶0.1-500,进一步优选为1∶1-50。
本发明的药物组合物剂型可以为片剂、缓控释片剂、胶囊剂、颗粒剂。所述片剂含有一种或多种如下辅料:淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁,微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料:可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。所述缓释剂或控释剂含有一种或多种如下辅料:可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡波姆、海藻酸钠、海藻酸钙、甲壳素。
按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物剂型中,所述制剂中每一制剂单位含有阿折地平或其可药用盐的有效量为2mg-100mg,含有非马沙坦的有效量为10mg-600mg。
本发明的另一目的是公开药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。本发明药物组合物在制备成抗高血压药物用于治疗高血压时,优选口服给药。口服给药时,可将药物组合物制备成常规的口服给药剂型,如片剂、缓控释片剂、胶囊剂、颗粒剂等。组合物用于高血压的治疗时,对于体重为60kg的高血压患者,阿折地平或其可药用盐的口服给药剂量为2mg-20mg,优选为8mg-16mg;非马沙坦的口服给药剂量为10mg-600mg,优选为40mg-180mg。
本药物组合物的优势体现在下列方面:
(1)首先,在治疗过程中,合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果,同时照顾到高血压发病机制中的不同环节,使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制,更有利于高血压靶器官结构和功能的保护,进一步降低心血管事件的发生率;
(2)其次,由于在组成固定复方时,各单药的剂量均有减少,因而药物副作用的发生率降低;关于治疗费用,由于所用药物剂量比单独使用时降低,且生产和包装成本降低,因此,治疗费用不仅不会增加,反而会有下降,使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加,生活质量也就明显改善。
(3)每天仅服药一次,即可实现24小时平稳降血压的效果。用本发明所制备的药物组合物,只需每天清晨醒后服用1次,可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化,使血压处于比较平衡状态。对于患者来说,解决了传统的每日3次服药的缺陷,方便了患者的使用。阿折地平非马沙坦药物组合物没有血管紧张素原-血管紧张素-醛固酮系统激活作用,因此其在降低全身血管阻力的同时,并不影响血压的正常变化。
(4)第四,本发明的复方药物对治疗高血压引起的慢性肾功能衰竭效果较好,可延缓肾脏疾病的进展,保护肾功能。另外,我们在药效学实施例7中通过对高血压模型大鼠心肌肥厚指数的测定证明了其在防治心血管疾病方面的优势。
具体实施方式
现通过如下实施例进一步说明本发明的内容,其中实施例1~6为制剂实施方式,实施例7~8为药效学实施方式,但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。
实施例1阿折地平非马沙坦复方片剂的制备
阿折地平 8g
非马沙坦 0.8g
可压性淀粉 120g
环糊精 10g
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂酸镁 0.6g
5%PVP的无水乙醇溶液 适量
制备工艺:先将阿折地平和环糊精放入研钵中研磨混合均匀,依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀,最后加入非马沙坦混匀,用5%PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒,40℃干燥,整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片,即得。
实施例2阿折地平非马沙坦复方片剂的制备
阿折地平 8g
非马沙坦 8g
可压性淀粉 130g
环糊精 10g
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂酸镁 0.6g
5%PVP的无水乙醇溶液 适量
制备工艺:先将阿折地平和环糊精放入研钵中研磨混合均匀,依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀,最后加入非马沙坦混匀,用5%PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒,40℃干燥,整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片,即得。
实施例3阿折地平非马沙坦复方片剂的制备
阿折地平 0.1g
非马沙坦 50g
微晶纤维素 150g
β-环糊精 10g
羧甲基淀粉钠 15g
微粉硅胶 0.8g
制备工艺:先将阿折地平和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀,依次加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀,最后加入非马沙坦混匀,粉末直接压片,即得。
实施例4阿折地平非马沙坦胶囊剂的制备
阿折地平 5g
非马沙坦 250g
微晶纤维素 200g
β-环糊精 10g
微粉硅胶 1g
制备工艺:先将阿折地平和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀,依次加入微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀,最后加入非马沙坦混匀,装填胶囊壳,即得。
实施例5阿折地平非马沙坦颗粒剂的制备
阿折地平 16g
非马沙坦 180g
交联羧甲基纤维素钠 10g
甲基纤维素 10g
β-环糊精 15g
微晶纤维素 200g
阿斯巴甜 1.5g
十二烷基硫酸钠 50g
5%聚维酮乙醇液 适量
甜橙香精 5g
制备工艺:先将阿折地平与β-环糊精混合均匀,然后加入非马沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠过16目筛后混合,后再与甜橙香精、阿斯巴甜混合均匀。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒,干燥,整粒,分装,即得。
实施例6阿折地平非马沙坦缓释片剂的制备
阿折地平 20g
非马沙坦 480g
β-环糊精 10g
卡波姆 180
羟丙基纤维素 15g
8%淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5g
制得 1000片
制备工艺:称取处方量的阿折地平、非马沙坦、卡波姆、羟丙基纤维素、β-环糊精混合均匀。另取适宜量的8%淀粉浆溶液,加入混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混和均匀,压片,即得。
实施例7高血压复方对自发性高血压大鼠血压和心肌肥厚的治疗效果
1.实验动物及实验分组
自发性高血压大鼠80只,雄性,山东新时代药业有限公司新药药理中心提供,体重(300±20)g,适应性饲养一周后,随机分为8组,每组10只。
模型对照组:灌胃给予同体积生理盐水;
非马沙坦低组(FD组):给予0.35mg/kg非马沙坦;
非马沙坦高组(FG组):给予16.8mg/kg的非马沙坦;
阿折地平低组(AD组):给予0.035mg/kg阿折地平;
阿折地平高组(AG组):给予0.7mg/kg阿折地平;
组合物A组:给予0.35mg/kg非马沙坦+0.7mg/kg阿折地平;
组合物B组:给予16.8mg/kg非马沙坦+0.035mg/kg阿折地平;
组合物C组:给予16.8mg/kg非马沙坦+0.7mg/kg阿折地平;
各组药物均用适量生理盐水溶解,给药方式均为灌胃给药,每天一次,共10周。实验过程中,每日观察动物饮食、存活情况及行为活动,每日测量体重,根据体重调整药物用量。10周后处死动物,取心脏测左室重量,计算左室指数。
2.实验方法和实验结果
2.1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响
温度控制在18℃-22℃,湿度45%-65%,室内自然光线。用BP-2006A智能无创血压计(北京软隆有限公司提供)测量大鼠清醒状态下尾动脉压。在给药后的第一周、第三周以及第六周分别测量血压,均在灌胃给药后2小时到5小时之间测量5次,取其均值作为该样本的血压。
●与模型组比较p<0.05,●●与模型组比较p<0.01;
★与FG组比较p<0.05,★★与FG组比较p<0.01;
◆与AD组比较p<0.05,◆◆与AD组比较p<0.01;
▲与AG组比较p<0.05,▲▲与AG组比较p<0.01
由以上结果可知,阿折地平非马沙坦复方对自发性高血压大鼠的降压效果上取得了很好的协同作用。阿折地平单药高组(AG组)、阿折地平单药低组(AD组)、非马沙坦单药高组(FG组)、非马沙坦单药低组(FD组)对自发性降血压大鼠也有一定降压效果,但降压效果不明显,且用药过程中血压波动明显。组合物A组,组合物B组以及组合物C组在第3周对自发性高血压大鼠的降血压效果,显著优于组合物中各成分单独使用的降压效果(p<0.05)。组合物A组,组合物B组以及组合物C组在第6周对自发性高血压大鼠的降血压效果,极显著优于组合物中各成分单独使用的降压效果(p<0.01),也极显著优于组合物各成分单独使用的降压效果加和。从第3周和第6周对大鼠的血压测量数据可以看出,阿折地平和非马沙坦两种药物的联合使用,不但在降血压效果取得了很好的协同作用,更难能可贵的是,二者联合使用可以实现平稳降血压,从而大大降低了药物的毒副作用。
2.2心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定:
各药物治疗10周后,用10%氯化钾(2mmol/L,1ml/只)处死大鼠后,测体重,取出心脏,去除大血管及心脏外结缔组织,冲洗干净,滤纸吸干后称量心脏重量;再去除心房称左室重量,计算左室重量与体重比值。
表2高血压复方对自发性高血压大鼠心肌肥厚的影响(n=10)(g)
●与模型组比较p<0.05,●●与模型组比较p<0.01;
★与FG组比较p<0.05,★★与FG组比较p<0.01;
▲与AG组比较p<0.05,▲▲与AG组比较p<0.01
结果表明,阿折地平非马沙坦药物组合物能够有效逆转高血压大鼠左室心肌肥厚,两药联用取得了很好的协同作用。各组合物治疗组的左室肥厚指数均显著小于各单药治疗组治疗高血压大鼠的左室肥厚指数(p<0.01),可见两种药物各剂量组联用对自发性高血压大鼠心肌肥厚的治疗都取得了很好的协同作用。
实施例8高血压复方对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白和颈动脉内中膜厚度的治疗效果
1.实验动物及实验分组
自发性高血压大鼠80只,雄性,山东新时代药业有限公司新药药理中心提供,体重(300±20)g,适应性饲养一周后,随机分为8组,每组10只。
模型对照组:灌胃给予同体积生理盐水;
非马沙坦低组(FD组):给予0.35mg/kg非马沙坦;
非马沙坦高组(FG组):给予16.8mg/kg非马沙坦;
阿折地平低组(AD组):给予0.035mg/kg阿折地平;
阿折地平高组(AG组):给予0.7mg/kg阿折地平;
组合物A组:给予0.35mg/kg非马沙坦+0.7mg/kg阿折地平;
组合物B组:给予16.8mg/kg非马沙坦+0.035mg/kg阿折地平;
组合物C组:给予16.8mg/kg非马沙坦+0.7mg/kg阿折地平;
各组药物用适量生理盐水溶解,各治疗组均灌胃给药,每天一次,同时本实验的所有大鼠给予高糖高脂饲料喂养,共6个月。实验过程中,每日观察动物饮食、存活情况及行为活动,每周测量体重,根据体重调整药物用量。
2.实验方法和实验结果
2.1尿中微量白蛋白的测定:
试剂:
1、10%(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。
2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0):称取22.72g甘氨酸,用10%冰醋酸溶液稀释成1000ml,加NaN3100mg,室温密封可稳定1年。
3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液:精确称取257、36mgBPB,用无水乙醇溶至200ml,4℃冰箱可稳定1年。
4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂:取60mlBPB贮存液,加入2.5mlTriton X-100,用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml,室温密封可保存1年。
标本的采集和检测.于第4、8、12和16周将大鼠分别放于代谢笼中饲养,收集隔夜12小时尿,准确记录尿量。取4ml,叠氮钠处理后,离心(2000r/min)10min,取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。量取储存的大鼠尿液2ml,各加显色剂1ml,混匀(防止产生气泡),用紫外分光光度计于600nm下测定吸光度A。
●与模型组比较p<0.05,●●与模型组比较p<0.01;
与FD组比较p<0.01,◆与AD组比较p<0.05;
★与FG组比较p<0.05,★★与FG组比较p<0.01;
▲与AG组比较p<0.05,▲▲与AG组比较p<0.01
结果表明,阿折地平非马沙坦组合物能够降低尿微量白蛋白,降低了高血压对肾脏的损害。在影响自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面,两种药物的联合使用的效果,显著优于单药的治疗效果,也优于两种药物单独使用治疗效果的加和。阿折地平非马沙坦组合物在降低尿微量白蛋白方面取得了很好的协同作用。
2.2颈动脉内中膜厚度的测定
动物麻醉和固定后,经股动脉注入Even’s蓝染料(60mg/kg),30min后用0.9%生理盐水为灌注液,采用经心灌注法,灌注压力13.3kPa,至流出液清亮后,改用4%多聚甲醛生理盐水灌注10min,进行原位固定(压力同上)。取Even’s蓝着色颈动脉段,放入福尔马林液进一步固定后,取前、中、后三部分进行石蜡包埋,非连续切片8~10层,行HE染色,随机取3个血管断面输入计算机图像处理系统,进行计算机图像测量,计算最大内膜厚度、中膜厚度、内膜/中膜厚度比值。
●与模型组比较p<0.05,●●与模型组比较p<0.01;
★与FG组比较p<0.05,★★与FG组比较p<0.01;
▲与AG组比较p<0.05,▲▲与AG组比较p<0.01
结果表明,阿折地平非马沙坦组合物能有效改善自发性高血压大鼠内中膜厚度,在影响自发性高血压大鼠颈动脉内中膜厚度方面有很好的协同作用。无论是阿折地平高量组联合非马沙坦低量组,阿折地平高量组联合非马沙坦低量组,还是阿折地平高量组联合非马沙坦低量组,其对大鼠内中膜厚度的改善效果均显著优于组合物中各单药组对大鼠内中膜厚度的改善效果,也显著各单药组对大鼠内中膜厚度的改善效果的叠加,即阿折地平联合非马沙坦在改善自发性高血压大鼠内中膜厚度取得了很好的协同作用。
Claims (8)
1.一种药物组合物,其特征在于含有如下药物活性成分:
1)阿折地平或其可药用盐;和
2)非马沙坦。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于阿折地平的可药用盐包括其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,阿折地平或其可药用盐以游离阿折地平的重量计,阿折地平或其可药用盐和非马沙坦的重量比为1∶0.1-500。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于阿折地平或其可药用盐和非马沙坦的重量比为1∶1-50。
5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物,其特征在于药物组合物为口服制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于所述口服制剂为片剂、缓控释片剂、胶囊剂、颗粒剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物,阿折地平或其可药用盐以游离阿折地平的重量计,非马沙坦或其可药用盐以游离非马沙坦计,其特征在于所述口服制剂中每一制剂单位含有阿折地平的有效量为2mg-100mg,含有非马沙坦的有效量为10mg-600mg。
8.权利要求1所述的药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。
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