CN104971052A - 含有非马沙坦钾三水合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物组合物，其片剂形式及制备方法，所述药物组合物包含下式I表示的非马沙坦钾三水合物，无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、高取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁

Description

含有非马沙坦钾三水合物的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗高血压药物非马沙坦钾三水合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是当今世界上最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好，沙坦家族包括非马沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦等。在这些抗高血压药物中，非马沙坦是非常重要的一种药物。

非马沙坦钾由韩国保宁制药株式会社开发，是一种新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有选择性阻滞ATl受体的效果。临床前研究表明，非马沙坦钾耐受性很好，与氯沙坦相比降压起效更快，降压效果更好。与其他最新研究沙坦类药物降低舒张压平滑指数(siDBP)或24小时动态血压(24hABP)结果相比，非马沙坦钾组siDBP下降幅度比其他药物更大，其24hABP下降幅度也与血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)类药物降低24hABP最强的奥美沙坦有可比性。非马沙坦钾可以提高肾素和血管紧张素II的活性。非马沙坦钾吸收迅速，连续给药7天未发现药物积累。临床前研究及临床实验表明，非马沙坦钾可能比其他ARB类药物安全性更高，在降低心脏舒张压方面更有效，非马沙坦钾很有潜力成为未来二十年内最优异的ARB药物。2011年在韩国上市，商品名为Kanarb(韩国保宁制药株式会社)。非马沙坦钾三水合物(Fimasartan potassium trihydrate，分子式：C₂₇H₃₀N₇OSK·3H₂O，分子量：593.79)的化学式如下：

专利WO2014/058268 A1公开了非马沙坦钾三水合物在不同温度下的干燥失重(减少百分率)。详见下表。

表1 非马沙坦钾三水合物不同温度下减压干燥后的含水量(数据来源于WO2014/058268 A1)

表2 非马沙坦钾三水合物不同温度下的常压干燥失重情况

(数据来源于WO2014/058268 A1)

从表1结果可以看出，非马沙坦钾三水合物在40℃、60℃、80℃条件下减压放置一段时间，不同温度下失水情况均比较严重，两小时后，40℃条件下非马沙坦钾三水合物水分从9.31％减少至0.48％，60℃、80℃条件下，失水情况更严重，减少至0.33％。

从表2结果可以看出，非马沙坦钾三水合物在50℃-60℃时结晶水有所消失，随着时间延长，50℃120分钟条件下非马沙坦钾三水合物将失去2.75％的水分，而60℃120分钟条件下非马沙坦钾三水合物将失去9.05％的水分，根据分子量计算，几乎是失去全部的结晶水。

目前非马沙坦钾三水合物上市的制剂商品名Kanarb，剂型为片剂。

专利WO2012/141385A1中公开了非马沙坦钾三水合物和苯磺酸氨氯地平的复方片剂的处方及制备工艺。该制备工艺采用湿法制粒的方法，将原辅料混合均匀后，加入羟丙基纤维素和水作为粘合剂制软材，然后在烘干器内烘干，整粒，加入硬脂酸镁总混，然后压片，即得。

虽然在专利WO2012/141385A1中尚未给出颗粒烘干的具体温度和时间，但是，较低的烘干温度颗粒不容易烘干，如果温度提高至常规大生产的烘干温度，55℃±5℃，势必引起原料结晶水的损失。根据表1的数据结果，40℃减压干燥，药物也不稳定，容易失去结晶水。因此，按照专利WO2012/141385A1中公开的方法制备非马沙坦钾三水合物复方制剂，制剂中原料药容易失去结晶水。

本专利发明人在制备非马沙坦钾三水合物单方片剂时，曾根据专利WO2012/141385A1实施例公开的原辅料比例进行验证性操作，湿颗粒50℃烘干1小时，然后检测颗粒水分，结果显示四组处方颗粒的水分维持2％左右，见实施例1；根据非马沙坦三水合物水分的理论含量9.31％，折算66毫克非马沙坦钾三水合物中含水量为6.14mg，片重148.5mg，因此，每片中水分含量至少为4.13％(尚未计算辅料中含的水分)。根据上述的数据，可以看出颗粒烘干后，制剂中原料的结晶水有所损失。

同样根据专利WO2012/141385A1实施例公开的原辅料比例进行验证性操作，制备非马沙坦钾三水合物苯磺酸氨氯地平复方片剂，湿颗粒50℃烘干1小时，然后检测颗粒水分，结果仍显示四组处方颗粒的水分维持2％左右，见实施例2，上述数据说明非马沙坦钾三水合物容易失去结晶水为药物本身固有特性，与辅料以及是否加入苯磺酸氨氯地平无关。

根据专利WO2014/058268A1公开的数据，非马沙坦钾及水合物存在晶型，实际研究中，非马沙坦钾盐三水合物确实存在晶型，药物的XRD见图1。

研究过程中，同时研究非马沙坦钾的晶型，将非马沙坦钾三水合物置于60℃条件下干燥5小时，检测水分为0.31％，然后检测药物的XRD，见图2。

从图1、图2的XRD区别可以看出，非马沙坦钾三水合物在失水过程中，晶型发生转变。

由此可知，湿法制粒过程中，非马沙坦钾三水合物除了失去结晶水，晶型亦发生转变。

非马沙坦钾三水合物在乙醇中易溶，在水中略溶。采用湿法制粒制备非马沙坦钾三水合物片剂，无论是采用水还是乙醇，均会在一定程度上引起非马沙坦钾盐三水合物的溶解，然后随着干燥过程中水或者乙醇的挥发，非马沙坦钾会再次析出而粘附在辅料上，因为制粒过程中有辅料的参与干扰，不同批次颗粒之间以及同一批次不同部位之间非马沙坦钾溶解的程度存在差异；烘干过程中，所铺湿颗粒厚薄的不均一、不同部位湿颗粒(比如湿颗粒表面和底部)中水或者乙醇的挥发速度不同、烘箱不同部位热空气对流的差异，上述各种原因引起同一批颗粒之间以及不同批颗粒之间溶解部分的非马沙坦钾重新结晶析出的速度、粒径等存在明显差异，而这种差异无法控制。

因此，湿法制粒存在明显缺陷。

非马沙坦原研制剂属于速释制剂，口服后在胃内迅速吸收，Tmax为0.5～3小时。药物这种吸收特性，决定研究制剂溶出的时候，首选pH1.0的盐酸介质筛选处方，这样才能体现药物在体内的吸收实际情况。

另外，参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局2015年第3号通告)和《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法考察原研制剂Kanarb在四种介质中的溶出情况，为处方摸索筛选溶出条件。

Kanarb在水及pH6.8的磷酸盐介质中，50转/分钟条件下，15分钟溶出度大于90％。Kanarb在pH4.5醋酸盐介质中，50转/分钟条件下，崩解快，但溶解较慢，加入增溶剂后，15分钟溶出度大于90％。制剂在这三种溶出介质中迅速释放，无明显区别度，不利于制剂处方的筛选。

Kanarb在pH1.0的盐酸介质中溶出较慢，需加入3％的十二烷基硫酸钠，桨法，控制转速75转/分钟才能保证制剂中主药成分的溶出。用上述条件研究原研制剂的溶出曲线，发现一个奇怪的现象就是原研制剂在3％十二烷基硫酸钠pH1.0的盐酸介质溶出行为个体差异大，尤其是120毫克规格的原研制剂个体差异更大。

专利CN1266428A公开了一种通过制粒方法制备片剂和胶囊的方法。该制粒过程会增加物料的曝露时间，增加工序，造成物料不必要的损失。

总的来说，WO2012/141385A1和CN 1266428A中提到的制剂制备技术存在明显不足和缺点。技术人员希望制剂能达到这些效果：制备的工艺经济适用，产品质量稳定可控。

发明内容

因此，本发明提供了一种质量稳定可控的含有非马沙坦钾三水合物药物组合物及其制备方法。

本发明的非马沙坦钾药物组合物剂型为片剂。所述片剂中的活性成分为非马沙坦钾三水合物，该片剂含有一种或多种如下辅料：无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、高取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁。本发明提供的制备方法为干粉混合直接压片。

直接压片可以有效避免制剂中非马沙坦钾三水合物中结晶水损失，可以有效避免药物晶型发生转变。

按照本发明所提供的药物组合物制成的片剂，用于治疗高血压时有2个规格：60mg、120mg。

溶出度是片剂内在质量的外在表现，本专利通过溶出曲线和f2因子来考察实施例的质量。

在进行溶出曲线的研究过程中，意外发现本发明申请提供的含有非马沙坦钾三水合物药物组合物及其制备方法所制得的片剂溶出数据重现性良好，与韩国原研制剂Kanarb相比，累积溶出度的RSD更小，且f2＞50，保证了片剂质量稳定，从而提高了药物的安全性和有效性。

具体地，本发明涉及药物组合物，其包含非马沙坦钾三水合物和药用辅料，其中所述药用辅料包括无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、高取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

在具体的实施方案中，非马沙坦钾三水合物与无水直压乳糖的重量比是1∶0.5-1∶1.0；优选1∶0.5-1∶0.8，更优选1∶0.5或1∶0.78；最优选1∶0.5。

在具体的实施方案中，非马沙坦钾三水合物与部分预胶化淀粉的重量比是1∶0.2-1∶0.7；优选1∶0.5-1∶0.7，更优选1∶0.7或1∶0.6；最优选1∶0.6。

在具体的实施方案中，非马沙坦钾三水合物与交联羧甲基纤维素钠的重量比是1∶0.2-1∶0.3；优选1∶0.2。

在具体的实施方案中，非马沙坦钾三水合物与交联聚维酮的重量比是1∶0.05-1∶0.3；优选1∶0.05-1∶0.11，更优选1∶0.11。

在具体的实施方案中，非马沙坦钾三水合物与高取代羟丙基纤维素的重量比是1∶0.05-1∶0.2；优选1∶0.05-1∶0.1，更优选1∶0.1。其中高取代羟丙基纤维素的黏度范围为3-5.9厘泊或6-10厘泊，优选3-5.9厘泊；优选高取代羟丙基纤维素为L或SL型号。

在具体的实施方案中，非马沙坦钾三水合物与硬脂酸镁的重量比是1∶0.01-1∶0.05；优选1∶0.02。

在具体的实施方案中，所述药物组合物是通过将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀后直接压片制得。

本发明还涉及制备上述任一项药物组合物的方法，包括将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀后直接压片制得。

优选地，其中非马沙坦钾三水合物与无水直压乳糖的重量比是1∶0.5-1∶1.0，优选1∶0.5-1∶O.8，更优选1∶0.5或1∶0.78，最优选1∶0.5；非马沙坦钾三水合物与部分预胶化淀粉的重量比是1∶0.2-1∶0.7，优选1∶0.5-1∶0.7，更优选1∶0.7或1∶0.6；最优选1∶0.6；非马沙坦钾三水合物与交联羧甲基纤维素钠的重量比是1∶0.2-1∶0.3，优选1∶0.2；非马沙坦钾三水合物与交联聚维酮的重量比是1∶0.05-1∶0.3，优选1∶0.05-1∶0.11，更优选1∶0.11；非马沙坦钾三水合物与高取代羟丙基纤维素的重量比是1∶0.05-1∶0.2，优选1∶0.05-1∶0.1，更优选1∶0.1；非马沙坦钾三水合物与硬脂酸镁的重量比是1∶0.01-1∶0.05，优选1∶0.02。

更优选地，其中高取代羟丙基纤维素的黏度范围为3-5.9厘泊或6-10厘泊，优选3-5.9厘泊；优选高取代羟丙基纤维素为L或SL型号。

进一步优选地，所述药物组合物为60mg或120mg的片剂。

附图说明：

图1.非马沙坦钾三水合物XRD图谱。

图2.非马沙坦钾XRD图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的内容做详细的叙述。

以下实施例中所用原料均为本公司自制产品。

以下实施例中所用辅料玉米淀粉，来源于法国罗盖特；无水直压乳糖，来源于美国Kerry；部分预胶化淀粉，来源于日本旭化成；微晶纤维素，来源于日本旭化成；交联聚维酮，来源于德国巴斯夫；高取代羟丙纤维素(型号为L、SL)，来源于日本曹达株式会社；一水乳糖，来源于美国Foremost；硬脂酸镁，来源于湖州展望；交联羧甲基纤维素钠，来源于日本旭化成。

实施例1(湿法制粒)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、玉米淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用3％(W/V)高取代羟丙纤维素溶液制粒，50℃干燥1小时，整粒即得。测定水分。

实施例2(湿法制粒)

处方(100片)

实施例2的处方来源于专利WO2012/141385A1表2。

制备工艺：按照WO2012/141385A1表2项下的制备方法，将非马沙坦钾三水合物、苯磺酸氨氯地平、玉米淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，然后加入高取代羟丙纤维素、水制软材，然后制粒，于烘箱中50℃干燥1小时，整粒即得。测定水分。

实施例3(湿法制粒)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、一水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用3％(W/V)高取代羟丙纤维素溶液制粒，50℃干燥1小时，整粒(颗粒水分分别为1.98％，2.27％)，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例4(湿法制粒)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、一水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用3％(W/V)高取代羟丙纤维素溶液制粒，50℃干燥1小时，整粒(颗粒水分分别为2.09％，2.22％)，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例5(直接压片)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例6(直接压片)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例7(直接压片)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例8(直接压片)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、交联羧甲基纤维素钠、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例9(直接压片)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联聚维酮混匀，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例10(直接压片)

处方(100片)

制备工艺：将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、交联羧甲基纤维素钠、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

溶出统计结果如下：

表1 原研制剂的溶出曲线

讨论：Kanarb(60mg)10分钟、15分钟累积溶出度的RSD偏大。

表2 Kanarb(60mg)和实施例3中处方9-1、处方9-2比较f2

讨论：Kanarb(60mg)以及处方9-1和处方9-2溶出行为差异均偏大，尤其是三者10分钟的累积溶出度RSD数值已经超过规定的10％。

处方9-1与处方9-2的辅料的配方比例完全相同，制备工艺也完全相同，但处方9-1和Kanarb比较的f2为44.06，而处方9-2和Kanarb比较的f2为54.57，说明采用相同来源辅料与配方，采用湿法制粒所制备的片剂溶出行为批间差异大，重复性不好。

表3 Kanarb(60mg)和实施例4中处方10-1、处方10-2比较f2

讨论：采用湿法制粒，优化处方比例后，虽然整体f2提高，与原研溶出行为更相似，但是溶出行为差异大，尤其是10分钟的RSD数值超过规定的10％的这一现象并没有得到有效改善。

表4 Kanarb(60mg)和实施例5中处方11-1、处方11-2比较f2

讨论：处方11-1和Kanarb比较，f2为62.65；处方11-2和Kanarb比较，f2为77.06；该处方和Kanarb溶出行为接近。改用干粉直压后溶出度RSD较小，表明批内差异小。

表5 Kanarb(60mg)和实施例6中处方12-1、处方12-2比较f2

讨论：处方12-1和Kanarb比较，f2为70.49；处方12-2和Kanarb比较，f2为69.40；该处方和Kanarb溶出行为接近。改用干粉直压后溶出度RSD较小，表明批内差异小。

表6 Kanarb(60mg)和实施例7中处方13-1、处方13-2比较f2

讨论：处方13-1和Kanarb比较，f2为60.90；处方13-2和Kanarb比较，f2为60.52；该处方和Kanarb溶出行为接近。改用干粉直压后溶出度RSD较小，表明批内差异小。

表7 Kanarb(60mg)和实施例8中处方14-1、处方14-2比较f2

讨论：处方14-1和Kanarb比较，f2为53.92；处方14-2和Kanarb比较，f2为63.07；该处方和Kanarb溶出行为接近。改用干粉直压后溶出度RSD较小，表明批内差异小。

表8 Kanarb(120mg)和实施例9中处方15-1、处方15-2比较f2

讨论：处方15-1和Kanarb比较，f2为59.18；处方14-2和Kanarb比较，f2为69.27；该处方和Kanarb溶出行为接近。改用干粉直压后溶出度RSD较小，表明批内差异小。

表9 Kanarb(120mg)和实施例10中处方16-1、处方16-2比较f2

讨论：处方16-1和Kanarb比较，f2为56.54；处方16-2和Kanarb比较，f2为63.80；该处方和Kanarb溶出行为接近。改用干粉直压后溶出度RSD较小，表明批内差异小。

实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、Kanarb(规格：60mg、120mg)溶出条件：3％SLS的pH1.0盐酸溶液(介质体积900ml)；75rpm；浆法。其余参照《中国药典2010版》第二部。

以上实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明的限制。本领域技术人员应当了解，本发明并不限于这些实施例。而且本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.药物组合物，其包含下式I表示的非马沙坦钾三水合物，无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、高取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁

2.权利要求1的药物组合物，其中非马沙坦钾三水合物与无水直压乳糖的重量比是1∶0.5-1∶1.0，优选1∶0.5-1∶0.8，更优选1∶0.5或1∶0.78，最优选1∶0.5；非马沙坦钾三水合物与部分预胶化淀粉的重量比是1∶0.2-1∶0.7，优选1∶0.5-1∶0.7，更优选1∶0.7或1∶0.6；最优选1∶0.6；非马沙坦钾三水合物与交联羧甲基纤维素钠的重量比是1∶0.2-1∶0.3，优选1∶0.2；非马沙坦钾三水合物与交联聚维酮的重量比是1∶0.05-1∶0.3，优选1∶0.05-1∶0.11，更优选1∶0.11；非马沙坦钾三水合物与高取代羟丙基纤维素的重量比是1∶0.05-1∶0.2，优选1∶0.05-1∶0.1，更优选1∶0.1；非马沙坦钾三水合物与硬脂酸镁的重量比是1∶0.01-1∶0.05，优选1∶0.02。

3.权利要求1或2的药物组合物，其中高取代羟丙基纤维素的黏度范围为3-5.9厘泊或6-10厘泊，优选3-5.9厘泊；优选高取代羟丙基纤维素为L或SL型号。

4.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂形式。

5.权利要求4的药物组合物，其中所述药物组合物为60mg或120mg的片剂。

6.权利要求4-5任一项的药物组合物，其中所述药物组合物是通过将 非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀后直接压片制得。

7.制备权利要求1-6任一项的药物组合物的方法，包括将非马沙坦钾三水合物、无水直压乳糖、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、高取代羟丙纤维素混匀，加入硬脂酸镁混匀后直接压片制得。

8.权利要求7的方法，其中非马沙坦钾三水合物与无水直压乳糖的重量比是1∶0.5-1∶1.0，优选1∶0.5-1∶0.8，更优选1∶0.5或1∶0.78，最优选1∶0.5；非马沙坦钾三水合物与部分预胶化淀粉的重量比是1∶0.2-1∶0.7，优选1∶0.5-1∶0.7，更优选1∶0.7或1∶0.6；最优选1∶0.6；非马沙坦钾三水合物与交联羧甲基纤维素钠的重量比是1∶0.2-1∶0.3，优选1∶0.2；非马沙坦钾三水合物与交联聚维酮的重量比是1∶0.05-1∶0.3，优选1∶0.05-1∶0.11，更优选1∶0.11；非马沙坦钾三水合物与高取代羟丙基纤维素的重量比是1∶0.05-1∶0.2，优选1∶0.05-1∶0.1，更优选1∶0.1；非马沙坦钾三水合物与硬脂酸镁的重量比是1∶0.01-1∶0.05，优选1∶0.02。

9.权利要求7-8任一项的方法，其中高取代羟丙基纤维素的黏度范围为3-5.9厘泊或6-10厘泊，优选3-5.9厘泊；优选高取代羟丙基纤维素为L或SL型号。

10.权利要求7-9任一项的方法，其中所述药物组合物为60mg或120mg的片剂。